HU216194B

HU216194B - Eljárás hatóanyagként N-(4-trifluor-metil-fenil)-karboxamid-származékokat tartalmazó pszoriázis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Publication number: HU216194B
Application number: HU9400908A
Authority: HU
Inventors: Robert Ryder Bartlett; Ellen Smith Kurtz; Klaus Ulrich Weithmann
Original assignee: Hoechst Ag.
Priority date: 1993-03-31
Filing date: 1994-03-30
Publication date: 1999-05-28
Also published as: KR100310665B1; ATE183088T1; AU670491C; KR940021060A; CA2120319A1; RU2151597C1; US5504084A; CY2207B1; IL109151A; AU670491B2; AU5915794A; DE69419954T2; IL109151A0; HUT70757A; ES2135500T3; DK0617959T3; CA2120319C; TW314467B; DE69419954D1; EP0617959B1

Abstract

A találmány tárgya eljárás gyógyszerkészítmények előállítására,amelyek hatóanyagként egy (I) vagy (II) általánős képletnek megfelelővegyületet vagy a (II) általánős képletű vegyület gyógyá zatilagelfőgadható sóját tartalmazzák – a képletekben R3 jelentése 1–4szénatőmős alkilcsőpőrt vagy hidrőgénatőm–, őly módőn, hőgy az ismert módőn előállítőtt hatóanyagőtgyógyszerészetileg elfőgadható hőrdőzóanyaggal elkeverik, és a kapőttkeveréket pszőriázis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé aakítják. ŕ

Description

A találmány bőrbetegségek, közelebbről pszoriázis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.

Az EP 13 376 számú szabadalmi leírásban N-(4-trifluor-metil-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamid (1. vegyület) vegyületet, annak gyulladásgátló hatását, valamint a vegyület előállítási eljárását ismertetik.

Ismert továbbá, hogy az N-(4-triíluor-metil-fenil)-2ciano-3-hidroxi-krotonamid (2. számú vegyület) immunomodulációs tulajdonságokkal rendelkezik, és így alkalmas különböző krónikus, transzplantációval kapcsolatos betegségek esetén, valamint autoimmun rendellenességek esetén, különösen szisztémás lupus erythemás betegségek kezelésére (EP 217 206).

Az US 4061 767 számú szabadalmi leírásban a 2hidroxi-etilidén-ciano-acetanilid-származékok alkalmazását, valamint a gyulladásgátló és analgetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítását ismertetik.

A pszoriázis egy speciális bőrbetegség, amely vöröses plakkok kialakulásával jellemezhető, amelyek száradásra és pikkelyesedésre hajlamosak. A pszoriázis leggyakrabban felnőtteknél fordul elő. A pszoriázis kialakulását néhány sebtől egészen a teljes körű betegségig terjedő tünetek jellemzik. A pszoriátikus sebeket abnormálisán növekvő epidermális sejtproliferáció okozza, így például a keratinociták proliferációja fokozott. A betegség hámlást vált ki, amely - bár igen csúnya és érzelmileg stresszhatásokat okoz - ritkán veszélyezteti a teljes egészségi állapotot. Az Amerikai Egyesült Államokban 1992-ben 4-8 millióra becsülik a pszoriázisos megbetegedések számát. Évente 200 000 új esetet diagnosztizálnak. A pszoriázis az egész Földön probléma, Európában a népesség 1-2%-a szenved ebben a betegségben. A pszoriázis etiológiája még mindig meghatározhatatlan, bár úgy tűnik, hogy szerzett komponense is van. A pszoriázis ismert típusai a következők:

Közönséges (plakkos pszoriázis vulgáris):

A krónikus plakkos pszoriázis általában otthon kezelhető különböző puhítóanyagokkal, kátránnyal, dithranollal és topikális kortikoszteroidokkal. A hatásmechanizmus nagy valószínűséggel a keratinociták szaporodásának és differenciálódásának közvetlen szabályozása. A betegek gyakran éreznek bőrirritációt, de igen ritkán szükséges a kezelést megszakítani.

Eruptív/csepp alakú (pszoriázis eruptív):

Az eruptív pszoriázis gyermekeknél és fiatal felnőtteknél fordul elő, és jellemzője a sok cseppszerű seb kialakulása, amelyet a felső légúti traktus β-hemyticus streptococcus fertőzése követ.

Erythrodermia (pszoriázis erythrodermia):

A pszoriázis komoly krónikus tünetekké fejlődik ki, amely bőrpirosságot és a teljes bőr hámlását jelenti, ezt valószínűleg a Koebner-jelenség okozza.

Hólyagos (pszoriázis pustular):

A hólyagos pszoriázis, amely leginkább felnőtteknél fordul elő, lehet lokalizált vagy krónikus, vagy komoly esetekben teljesen kiterjedt. A kiváltó faktorok mind a lokális, mind a kiterjedt formánál például a következők: különböző gyógyszerek (például lítium, hidroklorokin), irritációs topikális kezelések (például szénkátrány), fog- és felső légúti fertőzések, terhesség és napsugárzás. A kezelés első lépése a kiváltó faktorok megszüntetése.

A pszoriázis kezelése nem teljesen kielégítő. Igen nagy számú, különböző kenőcsöket és krémeket használnak, de az ezekre adott reakció előre nem megjósolható. Igen gyakran a nap vagy ultraviola sugárzás a tünetek javulását okozza, gyakran viszont a pszoriázis a különböző kezelések ellenére sem javul.

A pszoriázis kezelésében egy igen ígéretes terápiás szemek mutatkoztak az immunoszuppresszív anyagok. Humán kísérletek során orálisan adagoltak ciklosporin A-t pszoriázis kezelésére, ezek a kísérletek már 9 éve folyamatban vannak. A komoly pszoriázismegbetegedésben szenvedő betegek ezreit kezelték szerte a világon nagy sikerrel. Más egyéb hatásos szerekhez hasonlóan azonban a ciklosporin A is számos mellékhatással rendelkezik, amelynek túlnyomó része átmeneti és nem komoly. A legkorlátozóbb mellékhatás, a vesediszíunkció, azonban továbbra is megmarad [Mason J., Pharmacol. rév., 41: 423, 1989; Boréi and Kis, Transplantation Proc., 23: 1867-1874, 1991].

Az immunoszuppresszív szerekkel való kezelést gyakran komoly mellékhatások is kísérik, így például a toxicitás, beleértve a neurotoxicitást, magas vérnyomás, hipomagnezemia, anémia, leukopénia, trombocytopenia, hajlam a fertőzések szerzésére, renális működési elégtelenségek és teratogenicitás.

A pszoriázis kezelésére alkalmas minél jobb gyógyszerek fejlesztése során azt tapasztaltuk, hogy az (I) vagy (II) általános képletnek megfelelő vegyületek alkalmasak a keratinociták proliferációjának hatásos gátlására. Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületeket a humán betegek jól elviselik. A humán betegek kezelése során nem mutatkozott rezisztenciakialakulás, vese diszfunkció, a laborértékekben változás, így például a máj enzimekben, a véijellemzőkben történő változás, valamint testsúlyváltozást sem figyeltek meg. Az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek rizikófaktora viszonyítva más immunoszuppresszív szerekhez jobb, hosszan tartó hatása van a megvonás után is, és lehetőséget ad a rövid idejű kezelésre, és a hosszabb javulási szakaszokra.

A fentieknek megfelelően a találmány pszoriázis kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik, amelyek az (I) vagy (II) általános képletnek megfelelő vegyületek hatásos menynyiségét tartalmazzák - a képletben

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom.

A fenti (II) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sói is alkalmasak a találmány szerinti célra.

Előnyösek azok az (I) vagy (Π) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése metilcsoport vagy hidrogénatom.

HU 216 194 Β

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R³ jelentése hidrogénatom, (N-[4-trifluor-metil-fenil]-5-metil-izoxazol-4-karoboxamid), vagy amelynek képletében R³ jelentése metilcsoport, (N-[(3-metil-4-trifluor-metil)-fenil]-5-metil-izoxazol-4-karboxamid) vagy az a (II) általános képletű vegyület, amelynek képletében R³ jelentése hidrogénatom, [N-(4-trifluor-metil-fenil)-2-ciano-3-hidroxikrotonamid].

A (II) általános képletü vegyületek alkalmas fiziológiailag elfogadható sói például az alkálifém-, alkáliföldfém- vagy ammóniumsók, beleértve a fiziológiailag elfogadható szerves ammóniumbázisokat is.

Az (I) vagy (II) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletü vegyületet a képletben Y jelentése halogénatom, előnyösen klórvagy brómatom - egy (IV) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, amikor is az (I) általános képletü vegyületet nyerjük, amelyet ezután egy bázikus szer jelenlétében (II) általános képletü vegyületté alakítunk.

A fenti eljárást ismert módon, ismert körülmények között végezzük (EP 13 376, EP 484223, EP 538 783, US 4061 767 számú szabadalmi leírások).

A fenti reakcióknál felhasználásra kerülő kiindulási anyagok ismertek, vagy ismert módon könnyen előállíthatók.

A találmány szerinti készítmények alkalmasak továbbá a keratinociták proliferációjának gátlására is, amely során az (I) vagy (II) általános képletü vegyület vagy a (II) általános képletü vegyület fiziológiás sójának hatásos mennyiségét tartalmazó készítményt adagoljuk.

A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények az (I) és/vagy (II) általános képletü vegyületet vagy az utóbbiak fiziológiailag elfogadható sójának hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyászatilag és fiziológiailag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyagokkal és/vagy más hatóanyagokkal és adalékanyagokkal együtt.

A találmány különösen a pszoriázis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítási eljárásra vonatkozik, amelynél az (I) vagy (II) általános képletü vegyületeket és/vagy a (II) általános képletü vegyület fiziológiailag elfogadható sóját gyógyászatilag és fiziológiailag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb adalékanyagokkal és kívánt esetben más hatóanyaggal keverjük el, és adagolásra alkalmas formára hozzuk.

A találmány szerinti gyógyászati készítményeket adagolhatjuk orálisan, topikálisan, rektálisan vagy parenterálisan.

Alkalmas szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmények, például a granulátumok, porok, bevonatos tabletták, tabletták, kapszulák, mikrokapszulák, kúpok, szirupok, juicok, szuszpenziók, emulziók, cseppek vagy injekciózható oldatok, továbbá nyújtott felszabadulású készítmények, amely gyógyszerkészítmények a szokásos adalékanyagokat, így például vivőanyagokat, dezintegrátorokat, kötőanyagokat, bevonószereket, duzzasztószereket, csúsztatóanyagokat, ízesítő- és édesítőanyagokat vagy szolubilizálóanyagokat alkalmazzuk. Példaképpen említjük a következő anyagokat: magnézium-karbonát, titán-dioxid, laktóz, mannit vagy más cukorfélék, talkum, tejprotein, zselatin, keményítő, cellulóz és származékai, állati és növényi eredetű olajok, polietilénglikol és különböző oldószerek, így például steril víz vagy mono- vagy polialkoholok, igy például glicerin.

A találmány szerinti készítményeket előnyösen egységdózisok formájában állítjuk elő és adagoljuk, mindegyik egység az (I) és/vagy (II) képletnek megfelelő vegyületek vagy a (II) képletnek megfelelő vegyületek fiziológiailag elfogadható sóinak meghatározott dózisát tartalmazzák. Szilárd egységdózisok, így például tabletták, kapszulák vagy kúpok esetén a készítmények 500 mg körüli, előnyösen 5-400 mg, 5-200 mg, 10-100 mg és 10-25 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Egy 70 kg átlagos testtömegű beteg esetében a pszoriázis kezelésére a korai fázisban legfeljebb 600 mg/nap, előnyösen 300 mg/nap dózist alkalmazunk, a későbbi rehabilitációs fázisban orálisan háromszor naponta 200 mg/nap dózist, előnyösen egyszer naponta 20 mg dózist alkalmazunk az N-(4-trifluor-metil-fenil)-5-metilizoxazol-4-karboxamid és/vagy N-(4-trifluor-metil-fenil)-2-ciano-3-hidroxi-krotonamid esetén.

Bizonyos körülmények között azonban a fentieknél magasabb vagy alacsonyabb dózisok is alkalmazhatók. Ezen dózisokat adagolhatjuk egyszerre is egy külön egységdózis formájában, vagy több kisebb dózisban, és többszöri adagolásra meghatározott időtartamokon belül.

A megelőző kezeléshez tartozik a pszoriázisra hajlamos emlősök profilaktikus kezelése, amelynél meggátolható a kifejlődés, és lassítható a továbbfejlődés a pszoriázisra hajlamos emlősöknél.

A találmány szerinti (I) vagy (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket és/vagy a megfelelő sókat a fenti gyógyszerkészítményekben kombináltan alkalmazhatjuk más egyéb alkalmazható anyagokkal, így például antiurikopatikumokkal, trombocitaaggregációt gátló anyagokkal, analgetikumokkal és szteroid- vagy nem-szteroid gyulladásgátló szerekkel, amelyek szinergetikus hatást nem váltanak ki.

1. példa

N-(4-trifluor-metil-fenil)-5-metil-izoxazol-4karboxamid (1. számú vegyület) előállítása g, 0,05 mól 5-metil-izoxazol-4-karbonil-kloridot feloldunk 20 ml acetonitrilben, és cseppenként szobahőmérsékleten 150 ml acetonitrilben oldott 16,1 g, 0,1 mól 4-trifluor-metil-anilinhez adagoljuk, majd 20 percen át keverjük, a kiváló 4-trifluor-metil-anilinhidrokloridot leszívatjuk, 2x20-20 ml acetonitrillel átmossuk, a szűrleteket egyesítjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 12,8 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyag formájában.

2. példa

N-(4-trifluor-metil-fenil)-2-ciano-3-hidroxikrotonamid (2. számú vegyület) előállítása

100 ml metanolban feloldunk 0,1 mól N-(4-trifluormetil-fenil)-5-metil-izoxazol-4-karboxamidot, és

HU 216 194 Β + 10 °C hőmérsékleten 4,4 g, 0,11 mól, 100 ml vízben oldott nátrium-hidroxiddal kezeljük. A keveréket 30 percen át keveijük, majd vízzel hígítjuk, koncentrált sósavval megsavanyítjuk, a kiváló kristályos anyagot leszívatjuk, vízzel átmossuk, és levegőn szárítjuk. Ily módon nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 24,4 g, olvadáspont metanolból: 205-206 °C.

3. példa

N-[3-metil-4-(trifluor-metil)-fenil]-5-metil-izoxazol-4-karboxamid előállítása (3. számú vegyület)

A vegyületet az 1. példa szerint állítjuk elő. Op.:

156 °C.

4. példa

A következő kísérlettel bemutatjuk a vegyületek azon képességét, hogy gátolják az in vitro DNS-szintézist, mérjük a timidin analóg 5-bróm-2’-dezoxi-uridin (BRDU) beépülését a replikáló sejtek DNS-ébe sejtkultúrában.

Anyagok:

Sejtek: normál humán epidermális keratinociták (NHEK, Clonetics Corp., San Diego, Ca).

Jelzőreagens:

5-bróm-2’-dezoxi-uridin és 5-fluor-2’-dezoxiuridin vizes oldat (Amersham Corp., II).

Nukleázt tartalmazó anti-bróm-dezoxi-uridin-antitest (Clone BU-1, Amersham Corp., II). Peroxidáz-anti-egér immunoglobulin [(lg egyesített birka antiszérumból), Amershem Corp., II)]. Peroxidázszubsztrátum:

ABTS [(2,2’-azino-di-(3-etil-benztiazolinszulfonát)] Amersham Corp., II).

Vegyületek:

A vizsgálandó vegyületeket abszolút etanolban oldjuk (végső koncentráció <0,1%). Különböző hatóanyag-koncentrációkat készítünk timidinmentes keratinocita tápközegben (KGM hidrokortizon nélkül, Clonetics Corp., CA) BrdU jelenlétében.

Dynatech MR 7000 mikrolemezes leolvasó, 410 nm szűrővel.

Foszfáttal pufferolt sóoldat (PBS) 1 liter H₂O-ban.

11,5 gNa₂HP04 2,96 gNaH₂P04 -2H₂0 5,84 g NaCl

Tween-20 (Sigma)

Szarvasmarha-szérumalbumin (BSA; Sigma) Ecetsav/etanol fixáló ml jégecet 900 ml etanol 50 ml víz

Megszakítószer (100 ml)

0,01 g nátrium-azid

2,10 g citromsav-monohidrát

Eljárás:

5000 sejt/lyuk mennyiségben keratinocitákat helye15 zünk egy 96 lyukú lapos tenyésztőedény lyukaiba (6,4 mm átmérő), a sejteket 2-3 napon át hagyjuk növekedni, majd különböző koncentrációjú vegyületet adagolunk hozzá KGM oldatban, amely nem tartalmaz timidint, hidrokortizont, de tartalmaz BrdU-t (1:200). A sej20 teket ezután 18-24 órán át 37 °C hőmérsékleten 5% CO₂jelenlétében inkubáljuk, majd meleg PBS-oldattal átmossuk, ecetsav/etanol-eleggyel fixáljuk 30 percen át szobahőmérsékleten. Ezután a lyukakat PBS/0,1% Tween-20oldattal átmossuk, a polisztirol lemezen megmaradó elektrosztatikus helyeket 3% BSA-tartalmú PBS/0,1% Tween-20 oldattal blokkoljuk. Ezután mindegyik lyukba nukleázt tartalmazó bróm-dezoxi-uridin-antitest oldatot adagolunk a DNS denaturálására, és az inkubálást még 2 órán át 37 °C hőmérsékleten 5% CO₂ jelenlétében foly30 tatjuk. A lemezeket ezután PBS/0,1 % Tween-20 oldattal átmossuk, majd szobahőmérsékleten inkubáljuk, peroxidázt tartalmazó anti-egér immunoglobulinnal (1:600). A második antitest kimosása után 1 mmol ABTS szubsztrát oldatot adagolunk minden lyukba, addig, amíg a kí35 vánt színintenzitást (zöld) eléijük. A színkifejlődést ezután a megszakítószer adagolásával megállítjuk. Az abszorbciót 410 nm-en mikrolemezes leolvasó segítségével megméijük, a vakpróba a BrdU-t nem tartalmazó minta.

Eredmények

A színreakció intenzitása arányos a proliferáló sejtekbe beépült BrdU mennyiségével. A kezelt sejtekbe beépült BrdU mennyiségét a kezeletlen kontrolihoz viszonyítjuk a következőképpen:

%-os eltérés a kontrolitól=

X a kezelt sejtek abszorpciója 410 nm-en

X a kontroll abszorpciója 410 nm-en x100(-100)

1. táblázat

Az nhek proliferáció gátlása (BRDU)

Vegyület	Dózis (mól)	%-os gátlás	Szignifikancia	IC50 (pmol) (mól)
1.	io-⁴	87	p<0,01
	10-5	22	NS
	10 ⁶	12	NS	18,0
2.	10-⁴	84	p<0,01
	10-5	49	p<0,05	15,5

HU 216 194 Β

1. táblázat (folytatás)

Vegyület	Dózis (mól)	%-os gátlás	Szignifikancia	1C50 (pmol) (mól)
3.	10⁴	85	p<0,01
	10 ⁵	40	p<0,001	17,0
	10-⁶	15	NS

IC₅₀ jelentése a gátlási koncentráció; NS jelentése nem szignifikáns.

5. példa

Akut toxicitás intraperitoneális adagolás után A vizsgálandó vegyületek akut toxicitását intraperitoneális adagolás után NMRI egereken (20-25 g) és 15 SD patkányokon (120-195 g) határoztuk meg. A vizsgálandó vegyületeket 1%-os nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldatban szuszpendáltuk. A vizsgálandó vegyületekből különböző dózisokat adagoltunk az egereknek 10 ml/kg testtömeg mennyiségben, a patkányoknak pe- 20 dig 5 ml/kg testtömeg mennyiségben. Minden dózisnál 10 kísérleti állatot alkalmaztunk. 3 hét elteltével az akut toxicitást Litchfield és Wilcox módszerével határoztuk meg. A kapott eredményeket a következő 2. táblázatban foglaljuk össze.

2. táblázat

	Az 1. vegyület akut toxieitása intraperitoneálisan LD₅₀ (mg/kg)	A 2. vegyület akut toxieitása intraperitoneálisan LD₅₀ (mg/kg)
NMRI egér	185 (163-210)	150(100-200)
SD patkány	170(163-189)

6. példa

Kettős vakpróba humán egyedekkel Véletlenszerű eloszlásban kettős vakpróbát végeztünk 400 humán beteggel, akiknek 5, 10 és 25 mg 1. vegyületet adagoltunk naponta hat hónapon keresztül, amelyet egyetlen indítódózis előzött meg 50, 100, illetve 100 mg mennyiségben. A kísérlet alatt a humán betegek vizeletvizsgálata nem mutatott ki vesediszfunkciót (nefrotoxicitás nem volt).

Ugyanakkor ismert, hogy a ciklosporin A, amely az egyik leggyakrabban alkalmazott hatóanyag a pszoriázis kezelésére, komoly vesezavarokat okoz, csak állandó ellenőrzés, vesegyógyász felügyelete mellett szedhető. (Drug and Markét Development, 1993, Vol. 4/5, 91. oldal)

7. példa

Az 1. és 2. vegyületek citotoxicitásának és 25 keratinociták proliferációjának gátlására kifejtett hatásának vizsgálata

Kísérleteink során vizsgáltuk az 1. és 2. vegyületek proliferációgátlását (BrdU) Magaud és munkatársai módszerével (Magaud JP, Sargent I. Mason DY, Detection of humán white cell proliferative responses by immunoenzymatic measurement of bromodeoxyuridine uptake, J. Immunoi Meth 1988:106:95-100) és a citotoxikus hatásukat (NRB, neutral red bioassay) Borenfreund és munkatársai módszerével (Borenfreund E, Puernen JA,

A simple quantitative procedure using monolayer cultures fór cytotoxicity assays, J. Tissue Cult. Meth 1984:9:7-9.) különböző hatóanyag-mennyiségeknél. A BrdU-értékeket 410 nm-nél, az NRB-értékeket 540 nm-nél mutatott abszorpciók alapján adtuk meg, az eredményeket a következő 3. táblázatban foglaljuk össze.

3. táblázat

Antiproliferációs hatás és citotoxicitás

Hatóanyag [μΜ]	0,1 ng/ml EGF	EGF nélkül
1. vegyület	2. vegyület	1. vegyület	2. vegyület
	NRB	BrdU¹	NRB	BrdU²	NRB	BrdU¹	NRB	BrdU²
100	-17	-81	-29	-95	-30	-50	-40	-90
30	-10	-13	-14	-64	-26	-10	-40	-43
10	20	-16	8	-56	-0,2	14	-21	-46
1	26	-10	6	-22	20	14	7	11
	>IC₅₀~66,5 μΜ	²IC₅₀~7,02 μΜ	3IC_s„~100 μΜ	⁴1C_SO~19,5 μΜ

A számértékek a kontrolitól való%-os eltérést jelentik NRB=Neutral Red Bioassay (élő sejtek meghatározása) BrdU=5-bróm-2’-dezoxi-uridin (sejtprolifcráció meghatározása)

HU 216 194 Β

A kapott eredményekből kitűnik, hogy az (1) és (2) képletű vegyületek gátolják a keratinociták proliferációját, anélkül, hogy citotoxikusak lennének, és ez a hatás epidermális növekedési faktor jelenlétében is megmarad.

8. példa

1. vegyület pszoriázis elleni hatásának vizsgálata

A vizsgálat során 149 fehér bőrű, 18-70 év közötti nőt és férfit kezeltünk, akik a diagnózis szerint komoly mértékű, állandósult, krónikus plakkos pszoriázisban (psoriasis vulgáris) szenvedtek. A kezelést orálisan végeztük, filmbevonatú tabletták adagolásával, amelyek 510-25-100 mg 1. vegyületet (N-(4-trifluor-metil-fenil)5-metil-izoxazol-4-karboxamid, jele HWA486, márkaneve Leflunoamide) tartalmaztak, összehasonlításul, hasonló kiszerelésű placebotablettát alkalmaztunk.

A kezelést 4 héten át végeztük, az első három napon placebot és 50 mg, 200 mg és 300 mg 1. vegyületet adagoltunk indítódózisként, majd a 4-28. napokon napi 5-10-20 mg-os dózisokat, illetve placebot adagoltunk a kísérleti csoportoknak. A tablettákat minden esetben reggelinél adagoltuk.

A hatást a Psoriasis Area és Severity Index (PASI) alapján határoztuk meg, ezt a klinikai tünetek és a fejen, törzsön és végtagokon meghatározott beteg területek összességéből számoltuk.

A négyhetes vizsgálati periódus után mind a négy vizsgálati csoportnál a tünetek csökkenése volt megfigyelhető. Legnagyobb mértékű javulás a 10 mg 1. vegyülettel kezelt betegeknél volt megfigyelhető, itt az átlagos geometriai PASI-érték 0,54, míg ugyanez a placebocsoportnál 0,68, ami jelentős különbséget jelent. A pszoriázisban szenvedő betegek általános állapotának javulása legnagyobb mértékben a 20 mg 1. vegyülettel kezelt csoportnál jelentkezett, statisztikus szignifikanciája a placebohoz viszonyítva p=0,012.

A betegek a kezelést mindhárom dózis esetén jól tolerálták. Az elvégzett vizsgálatokkal (vér, vizelet, széklet, bőrfelszín, vese, vérnyomás stb.) sem szöveti, sem immunológiai változások nem mutathatók ki.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként egy (I) vagy (II) általános képletnek megfelelő vegyületet vagy a (II) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák - a képletekben

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal elkeveqük, és a kapott keveréket pszoriázis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely következő vegyületet alkalmazunk : N-(4-trifluor-metil-fenil)-2-ciano-3-hidroxikrotonamid, N-(4-trifluor-metil-fenil)-5-metil-izoxazol4- karboxamid, vagy N-[3-metil-4-(trifluor-metil)-fenilj5- metil-izoxazol-4-karboxamid.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményt a következő bőrbetegségek elleni készítménnyé alakítjuk ki: pszoriázis vulgáris, pszoriázis eruptive, pszoriázis eiythrodermic, pszoriázis pustular.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményt intravénásán, orálisan, topikálisan vagy parenterálisan adagolható készítménnyé alakítjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyszerkészítményt adagolásra alkalmas szilárd dózisegység formájában alakítjuk ki.