HU212574B - Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane - Google Patents
Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane Download PDFInfo
- Publication number
- HU212574B HU212574B HU599790A HU599790A HU212574B HU 212574 B HU212574 B HU 212574B HU 599790 A HU599790 A HU 599790A HU 599790 A HU599790 A HU 599790A HU 212574 B HU212574 B HU 212574B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- trimethylbicyclo
- heptane
- heptan
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Találmányunk tárgya javított eljárás az (I) képletű (lR,2S)-(-)-2-fenil-2-(2’-dimetil-amino-etoxi)-l,7,7trimetil-biciklo[2.2.1]heptán és gyógyászatilag alkalmas sói előállítására.
Az (I) képletű vegyület előállítását a szakirodalomban ténylegesen nem ismertették. Ez a vegyület a 179 164 Isz. magyar szabadalmi leírás általános képlete alá tartozik ugyan, azonban a példákban nem szerepel. A 179 164 számú magyar szabadalomban ismertetett általános eljárás szerint kámfort a megfelelő fém-organikus vegyülettel reagáltatnak, a kapott adduktot hidrolizálják, majd az ily módon nyert tennék hidroxilcsoportjára a bázikus oldalláncot éterezéssel felviszik. Fém-organikus vegyületként Grignard-vegyületet vagy szerves alkálifém-vegyületet - célszerűen lítium- vagy nátrium-vegyületet - alkalmaznak.
A Grignard-reakció termelését a halogén-vegyület szerkezete szabja meg. Az irodalom tanúsága szerint ez 20-95% között változik. Több szerző egybehangzó tapasztalata szerint a fenil-magnézium-bromid, valamint fenil-lítium a (II) képletű racém vegyülettel reagálva 2030%-os termeléssel eredményezi a (ΙΠ) képletű alkoholt [Nometkin, s. s., Kichkina, A. A. és Kutsanov, D. N.: J. Prak. Chem 124 144 (1930) és Bemstein, D.: Chem. Bér. 99, 1742 (1966)]. Az alacsony termelés nem javítható, mert a (Π) képletű vegyület enolizációja gyorsabb, mint a Grignard-vegyület addíciója. Az igen alacsony termelés miatt gondot jelent a (ΙΠ) képletű alkohol tisztán történő előállítása. A reakció során kapott, tisztítás előtti tennék összetétele a következő (gázkromatográfiás és tömegspektrum vizsgálat alapján):
D-(+)-l ,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán2-on: 55%;
(lR,2S)-(-)-2-fenil- 1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-ol: 28%;
2-fenil-l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.2]hept2-én;
1.7.7- trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-ol, bifenil, trifenil stb.: 17%.
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a reakcióelegyből az (lR,2S)-(-)-(2-fenil-l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-ol elkülönítése akár frakcionált vákuum-desztillációval, akár oszlopkromatográfiával nagy nehézségekbe ütközik. A frakcionált vákuumdesztilláció során a jelentős mennyiségű D-(+)-1,7,7trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-on előpárlatként történő eltávolítása okoz gondot, mert nagy tenziója révén a desztilláló berendezés páracsövét, a vákuum-vezetéket eltörni, a vákuum-szivattyúba kerülve azt tönkreteszi. A (III) képletű alkohol csupán 30-50%-os veszteséggel nyerhető csak ki.
Oszlopkromatográfiával való tisztítás annyira gazdaságtalan, hogy a végtermék gyógyszerként való alkalmazásának gazdaságosságát veszélyezteti.
A 179 164 Isz. magyar szabadalom 20. példája szerint a racém (I) képletű 2-(dimetil-amino-etoxi)-2-fenil1.7.7- trimetil-biciklo[2.2. l]heptánt állítanak elő. Fém-lítiumot brómbenzollal vízmentes éteres közegben, forrás közben reagáltatnak, majd lehűtés után a lítiumfölösleget szűréssel eltávolítják, a kapott oldatot a (Π) képletű racém- 1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-on vízmentes éterrel képezett oldatával reagáltatják forralás közben, majd l-(dimetil-amino)-2-klór-etán vízmentes éterrel képezett oldatát adják hozzá. A reakcióelegyet néhány órás forralás után lehűtik, majd az (I) képletű racém bázisból fumársavval sót képeznek.
Az eljárás ipari méretekben történő megvalósítása komoly nehézségekbe ütközik. A fenil-lítium előállítása méretnövelés során a reakcióidőt jelentősen megnöveli, a melléktermékek száma és mennyisége számottevően emelkedik és a fenil-lítium termelés számottevő csökkenéséhez vezet. A lítium szűrése az oxigén és nedvesség kizárása biztonságtechnikai szempontból problémákat okoz. További hátrány, hogy az l-(dimetil-amino)-2-klór-etánnal végzett éterezés a laboratóriumi lépték esetén szükséges néhány óráról 20-25 órára emelkedik. A legnagyobb nehézségeket azonban a kapott termék minősége okozza. A jelentős veszteségekkel járó átkristályosítás után is nagynyomású folyadékkromatográfiás és vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint a gyógyszerkönyvi előírások által a megengedettnél lényegesen több és nagyobb mennyiségű szennyezést tartalmazó terméket nyerünk.
A 179 164 Isz. magyar szabadalom szerinti eljárást 1979 előtt dolgozták ki. A jelen szabadalmi leírás 1990. évi elsőbbség időpontjáig a gyógyszeripari minőségi előírások komolyan megszigorodtak és a gyógyszerkönyvek a megengedett szennyezések mennyisége és minősége terén egyre komolyabb követelményeket támasztanak. Az 1979. évi analitikai előírásoknak megfelelő termék az 1990. évi gyógy szerkönyvi előírásokat már nem elégíti ki.
Találmányunk célkitűzése az ismert eljárás hátrányainak kiküszöbölésével olyan új eljárás kidolgozása, amelynek a segítségével a kívánt (I) képletű vegyület ipari körülmények között jól megvalósítható módon, kitűnő termeléssel és a gyógyszerkönyvi követelményeket kielégítő nagy tisztaságban állítható elő.
Találmányunk tárgya eljárás (I) képletű (1RS,2S)(-)-2-(2’-dimetil-amino-etoxi)-l,7,7-trimetil-biciklo[2 .2.1]heptán és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, (II) képletű D-(+)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-on bróm-benzolból fémmagnéziummal készített Grignard-vegyülettel történő reagáltatása és a kapott (ΠΙ) képletű (lR,2S)-(-)-2-fenil-l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-ol 2-(dimetil-amino)-etilkloriddal inért oldószerben, bázikus kondenzálószer jelenlétében végrehajtott éterezése útján oly módon, hogy a (II) képletű vegyület Grignard-vegyülettel történő reagáltatása után kapott addukt hidrolízise után az oldószert eltávolítjuk; a maradékot további tisztítás nélkül 2-(dimetil-amino)-etil-kloriddal reagáltatjuk; a reakció lejátszódása után az (I) képletű bázist a reakcióelegy borkősavas extrakciója, a borkősavas extraktum meglúgosítása, szerves oldószeres extrakciója és az extraktum bepárlása útján kinyerjük; az (I) képletű bázist kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk; a borkősavas extrakció után visszamaradó elegyet oldószermentesítjük; a maradékot a (Π) képletű vegyülettel dúsítjuk, majd a fentiekben megha2
HU 212 574 Β tározott módon a Grignard-vegyülettel reagáltatjuk, majd észterezzük; és az eljárást tetszés szerinti számban megismételjük.
Ismeretes [J. Org. Chem. 32, 3521 (1967)], hogy a D-(+)-l ,7,7-trimetil-biciklo-[2.2.1]heptán-2-on könynyen enolizál, és a keletkező (IV) képletű 1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-én-ol a (III) képletű vegyülethez hasonlóan, az éterezés körülményei között tovább reagálhat.
Nem volt előre látható, és ezért meglepő, hogy a (KI) képletű alkohol éterezése zavartalanul végrehajtható a (Π) képletű l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán2-on és más, korábban említett idegen anyagok jelenlétében.
Ugyancsak meglepő, hogy az éterezés során keletkező anyalúgot (amely a korábban ismertetett melléktermékeket és tetemes mennyiségű 1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-on-t tartalmaz), a (II) képletű vegyülettel történő dúsítás után ismételten Grignardreakcióba vihetjük, és ezáltal a (Π) képletű vegyületre számított konverzió jelentősen megjavul. Az éterezési reakció során kapott anyalúgot többször visszavihetjük a Grignard-reakcióba, a (II) képletű vegyülettel történő dúsítás után. Ha a színező szennyezések mennyisége egy kívánt értéket meghalad, egyszerű vákuum-desztillációs tisztítás után a folyamat tovább folytatható.
Eljárásunk igen nagy előnye, hogy a (ΠΙ) képletű alkohol tisztán történő kinyerését feleslegessé teszi, így a nagyon nehézkes, ipari méretekben gazdaságosan megoldatlan tisztítási művelet elmarad (pl. frakcionált vákuum-desztilláció, oszlopkromatografálás stb.). Ugyancsak jelentős előnnyel jár, hogy a nagyon kényes Grignard-reakció zavartalanul végrehajtható az anyalúg D-(+)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-on-nal történő dúsítása után.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint úgy járunk el, hogy bróm-benzolból, fém magnéziummal ismert módon Grignard-vegyületet készítünk, amelyet (Π) képletű D-(+)l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2on-nal reagáltatunk, az addukt hidrolízise után az oldószert eltávolítjuk, a maradékot [amely a (ΠΙ) képletű (—)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-ol-on kívül l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-on-t is tartalmaz] - további tisztítás nélkül - inért oldószerben, valamely bázikus kondenzálószer jelenlétében 2-(dimetil-amino)-etil-kloriddal reagáltatjuk, majd a reakció végén az (I) képletű bázist eltávolítjuk a reakcióelegyből, kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk, a reakcióelegyet oldószer-mentesítjük, és a maradékot D-(+)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-onnal történő dúsítás után a fentiekben leírt módon Grignard-vegyülettel reagáltatjuk, majd éterezzük, és az eljárást tetszés szerinti számban megismételjük.
A találmányunk szerinti eljárás előnyös kiviteli alakja szerint bróm-benzolból és fémmagnéziumból Grignard-vegyületet készítünk, majd a kapott terméket a (II) képletű vegyület inért szerves oldószerrel képezett oldatával reagáltatjuk. Oldószerként előnyösen étereket - különösen dietil-étert - alkalmazhatunk. Az ily módon kapott adduktot ezután előnyösen vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk. Az oldószeres fázis elválasztása, szárítása és bepárlása után olajos terméket kapunk, amely a (ΙΠ) képletű vegyület mellett jelentős mennyiségű (II) képletű vegyületet és egyéb melléktermékeket is tartalmaz. Az olajos maradék összetételét az 1. példa A.) bekezdésében tüntetjük fel.
A kapott nyersterméket további tisztítás nélkül közvetlenül éterezzük. A (III) képletű vegyületet tartalmazó nyersterméket inért szerves oldószerben oldjuk. Előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzol, toluol vagy xilol, előnyösen toluol) alkalmazhatunk. Az oldatot szerves bázissal (előnyösen alkálifém-hidrid, különösen nátrium-hidrid) reagáltatjuk, majd forralás után hozzáadjuk a 2-(dimetil-amino)-etil-klorid szerves oldószerrel képezett oldatát. Célszerűen a (ΙΠ) képletű vegyület feloldására használt oldószert alkalmazzuk. A reakció néhány órás forralás után teljessé válik.
A reakcióelegyből az (I) képletű bázist előnyösen oly módon nyerjük ki, hogy a reakcióelegyet borkősavval extraháljuk, a vizes savas extraktumot meglúgosítjuk, majd megfelelő szerves oldószerrel extraháljuk. A lúgosításhoz előnyösen ammónium-hidroxidot, míg szerves oldószerként előnyösen halogénezett alifás szénhidrogéneket (pl. diklór-etán) alkalmazhatunk. A szerves extraktumot szárítás után bepároljuk.
A kapott (I) képletű bázist kívánt esetben önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakíthatjuk. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szervetlen (pl. sósav) vagy szerves (pl. fumársav) savakat alkalmazhatunk.
A borkősavas extrakció után visszamaradó szerves oldószeres (előnyösen toluolos) anyalúgot bepároljuk. A (II) képletű vegyületet tartalmazó maradékhoz további mennyiségű (Π) képletű vegyületet adunk, majd a korábbiakban leírt módon a Grignard-reakciónak, s utána éterképzésnek vetjük alá. Ezt a műveletet tetszés szerinti sorrendben - pl. 2-5 alkalommal, előnyösen kétszer - megismételjük.
Eljárásunk előnye, hogy ipari körülmények között is egyszerűen megvalósítható, a készülékek és berendezések fajlagos kihasználása lényegesen javul, a végtermék egységére számított kulcsfontosságú kiindulási vegyület felhasználása jelentősen, mintegy 45%-kal csökken, a termelés megnő, és a termék tisztasága kifogástalan.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk (a példákban szereplő op. és fp. adatok korrigálatlanok).
Példa
A) Keverővei, csepegtető tölcsérrel és visszafolyató hűtővel felszerelt háromnyakú, 4 literes gömblombikba 55,2 g (2,3 g atom) magnéziumból és 360,14 g (2,3 mól) brómbenzolból Grignard-vegyületet állítunk elő, amelyet 304,4 g (2,0 mól) D-(+)-l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-on 500 cm3 vízmentes éterrel készült oldatával reagáltatunk, majd a Grignard-komplexet 200 g ammónium-klorid jeges-vizes oldatával megbontjuk. Az éteres oldatot elválasztjuk, háromszor 200
HU 212 574 Β cm3 vízzel mossuk, elválasztás után izzított magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd oldószermentesítjük. Maradék: 400 g színtelen, jellegzetes szagú olaj. Gázkromatográfiás vizsgálatok szerint: D-(+)- 1,7,7-trimetilbiciklo[2.2.1]heptán-2-on-tartalom: 55-65%; 2-fenil1.7.7- trimetil-bicikIo[2.2.1]heptán-2-ol-tartalom: 3035%: l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-ol, 2-fenil1.7.7- trimetil-biciklo[2.2.1]hep-2-én, bróm-benzol, difenil- stb. tartalom összesen: 10-15%.
B) Keverővei, visszafolyó hűtővel, hőmérővel és adagoló tölcsérrel felszerelt kétliteres, négy nyakú gömblombikba bemérünk 34,19 g (0,67 mól) 47%-os nátrium-hidrid ásványolajos diszperziót, 500 cm3 vízmentes toluolt, majd forrásponton 400 g nyers 2-fenil1.7.7- trimetiI-bicikIo[2.2.1]heptán-2-ol 300 cm3 vízmentes toluollal készült oldatát. Egy órás visszafolyató hűtő alatt történő forralás után 68,44 g (0,67 mól)
2-(dimetil-amino)-etil-klorid 70 cm3 toluollal készült oldatát adjuk az elegyhez. Néhány órás forralás után a reakció teljessé válik. Ezt követően háromszor 50 cm3 vízzel kimossuk a reakcióelegyet, majd 180 g borkősav 400 cm3 vízzel készült oldatával három részletben extraháljuk, a vizes borkősavas oldatokat egyesítés után tömény ammónium-hidroxid vizes oldatával lúgosítjuk (pH 10-ig) háromszor 200 cm3 diklór-etánnal extraháljuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal történő szárítás után 100 torr nyomáson oldószermentesítjük. Maradék: 140 g bázis.
A borkősavas extrakció után maradt toluolos anyaglúgot vizes mosás után bepároljuk. Nyeredék: 260 g, amely 51,7% (134,70 g) D-(+)-l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-on-t tartalmaz.
A kinyert 140 g nyers bázist 150 cm3 etil-alkoholban oldjuk, és 50,7 g (0,436 mól) fumársavval sóvá alakítjuk. Az elegyet kihűtjük, a terméket szűrjük, majd 500 cm3 dimetilformamidból kristályosítjuk.
Nyeredék: 140 g (lR,2S)-(-)-2-(2’-dimetil-aminoetoxi)-l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán (E)-2-buténdioát (1/1), fehér kristályok.
Op.: 216-219’C.
[α]β = -46’ ±1 (c = etil-alkohol) víz
C.) A toluolos anyalúg bepárlása során kapott maradékot (260 g), amely 134,70 g D-(+)l ,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-on-t tartalmaz, további 169 g D(+)-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-on hozzáadásával összesen 304,4 g-ra egészítjük ki, és az A) pontban ismertetett módon Grignard-reakcióba visszük. A továbbiakban az A) és B) pont szerint járunk el.
A reakció végén: 140 g (lR,2S)-(-)-2-fenil-2-(2’dimetil-amino-etoxi)-l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]hept án (E)-2-buténdioát (1/1 )-et kapunk.
Ezt a folyamatot még egyszer megismételjük.
A kapott termék elemzési adatai:
a) ismeretlen szennyezés (HPLC): 0,2%, 0,25%; ismert szennyezés (HPLC): 2x0,05%, 0,01%;
b) a termék színe: fehér
c) elemanalízis a C^H^NOj % (417,55) összegképletre:
számított: C 69,03%, H 8,45%, N 3,35%;
talált: C 69,00%, H 8,38%, N 3,30%;
d) op.: 182-184 ’C.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) képletű (lRS,2S)-(-)-2-(2’-dimetilamino-etoxi)- l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, (II) képletű D-(+)-l,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1]heptán2-on bróm-benzolból fémmagnézíummal készített Grignard-vegyülettel történő reagáltatása és a kapott (III) képletű (lR,2S)-(—)-2-fenil-1,7,7-trimetil-biciklo[2.2.1 ]heptán-2-ol 2-(dimetil-amino)-etil-kloriddal inért oldószerben, bázikus kondenzálószer jelenlétében végrehajtott éterezése útján, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyület Grignard-vegyülettel történő reagáltatása után kapott addukt hidrolízise után az oldószert eltávolítjuk; a maradékot további tisztítás nélkül 2-(dimetil-amino)-etiI-kloriddaI reagáltatjuk; a reakció lejátszódása után az (I) képletű bázist a reakcióelegy borkósavas extrakciója, a borkősavas extraktum meglúgosítása, szerves oldószeres extrakciója és az extraktum bepárlása útján kinyerjük; az (I) képletű bázist kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk; a borkősavas extrakció után visszamaradó elegyet oldószermentesítjük; a maradékot a (II) képletű vegyülettel dúsítjuk, majd a jelen igénypont jellemző részében meghatározott módon a Grignard-vegyülettel reagáltatjuk, majd éterezzük; és az eljárást tetszés szerinti számban megismételjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászatilag alkalmas savaddíciós só képzéséhez fumársavat alkalmazunk.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU599790A HU212574B (en) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU599790A HU212574B (en) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU905997D0 HU905997D0 (en) | 1991-03-28 |
| HUT60996A HUT60996A (en) | 1992-11-30 |
| HU212574B true HU212574B (en) | 1996-08-29 |
Family
ID=10971097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU599790A HU212574B (en) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU212574B (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BG64442B1 (en) * | 1999-05-11 | 2005-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-[n,n-dimethylamino]-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and its pharmaceutically acceptable salts, method for the preparation of these compounds and medicaments containing them |
-
1990
- 1990-09-21 HU HU599790A patent/HU212574B/hu unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BG64442B1 (en) * | 1999-05-11 | 2005-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | High purity (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-[n,n-dimethylamino]-ethoxy)]-2-[phenyl]-1,7,7-tri-[methyl]-bicyclo[2.2.1]heptane and its pharmaceutically acceptable salts, method for the preparation of these compounds and medicaments containing them |
| BG64673B1 (bg) * | 1999-05-11 | 2005-11-30 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Метод за получаване на (1r,2s,4r)-(-)-2-[(2'-{n,n- диметиламино}- етокси)]-2-[фенил]-1,7,7-три-[метил]-бицикло[2.2.1] хептан и негови фармацевтично приемливи с киселина соли |
| KR100581489B1 (ko) * | 1999-05-11 | 2006-05-22 | 에지스 지오기스제르기아르 알티. | 고순도의 (１ｒ, ２ｓ, ４ｒ)-(-)-２-〔(２'-｛ｎ,ｎ―디메틸아미노｝-에톡시)〕-２-〔페닐〕-１,７,７-트리-〔메틸〕-비시클로〔２.２.１〕헵탄, 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 이들 화합물을 제조하는 방법, 이들 화합물을 하나 이상 함유하는 약제 및 이들의 용도 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU905997D0 (en) | 1991-03-28 |
| HUT60996A (en) | 1992-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS5927350B2 (ja) | シス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法 | |
| US3106564A (en) | 1-(2-phenoxy-2-phenylethyl) pyrrolidine | |
| HU212574B (en) | Process for producing (1r,2s)-(-)-2-phenyl-(2'-dimethyl-amino-etoxy)-1,7,7-trimethyl-bicyclo[2.2.1.]heptane | |
| JPH0432063B2 (hu) | ||
| CA1060039A (fr) | Derives des acides 3-benzoyl-phenylalcanoiques et-alcenoiques | |
| CH479552A (fr) | Procédé pour la préparation de cétimines | |
| EP0169688A1 (en) | Process for preparing anti-inflammatory cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivatives | |
| JP3553118B2 (ja) | シクロペンテノンの製造方法 | |
| US4542235A (en) | Method for producing an optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid | |
| JP3883354B2 (ja) | トリフルオロメチルカルビノール誘導体の製造方法 | |
| US3931291A (en) | Preparation of optically active allethrorone via allethronyl acid phthalate | |
| US2691044A (en) | Ketol compounds and method for making same | |
| US4686301A (en) | Process for the preparation of 2,4-dinitrophenol alkoxyalkyl ethers | |
| US2510732A (en) | Method of making 6-methyldihydrocodeine | |
| FI106795B (fi) | Menetelmä ketoni-enantiomeerin valmistamiseksi, välituotteet ja sertraliinin valmistaminen | |
| EP0366842B1 (en) | Purification of phenyl ethyl alcohol | |
| JPH07242589A (ja) | 光学活性な（ｚ）−５−ヒドロキシ−７−デセン酸の製造法及び光学活性なジャスミンラクトンの製造法 | |
| EP0282913B1 (en) | Process for the preparation of aromatic sulfones | |
| US2841609A (en) | Dextro-6-dimethylamino-4, 4-diphenyl-5-methyl-3-hexanone, salts thereof, and preparation thereof | |
| JP2687939B2 (ja) | ジヒドロジャスモン酸の光学分割方法 | |
| JPS601145A (ja) | 光学活性プロパルギルアルコール誘導体及び光学分割剤 | |
| JP2002522520A (ja) | アトロパ酸エチルエステルの製造方法 | |
| HU192763B (en) | Process for resolving d,1-trans-chrysanthemic acid with l-/-/-ephedrine | |
| JP2970161B2 (ja) | ２−アルキルレゾルシノールの製造法 | |
| SU1122658A1 (ru) | Способ получени адамантилпроизводных тиофена или фурана |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |