HU211458A9 - Sustained release microcapsule for water soluble drug - Google Patents

Description

A találmány nyújtott fel szabadulása mikrokapszulákra vonatkozik, amelyek vízben oldható hatóanyagokat tartalmaznak.

Különböző kiszerelési formákat ajánlottak olyan hatóanyagokhoz, amelyeket hosszú időtartamon át kell adagolni. így például az EP-A 0052510 számú szabadalmi leírásban mikrokapszulázást ismertetnek, amely fáziszszétváláson alapul és amelynél koacerváló szerként ásványi olajat vagy növényi olajat alkalmaznak. Azonban az ily módon előállított mikrokapszulák hajlamosak az összetapadásra a részecskék közötti kochézió következtében vagy repedések, hézagok alakulnak ki az előállítás során, amely csökkent mértékű eloszlathatósághoz és megnövekedett kezdeti repedésekhez (burst) vezet. Különösen fennállnak ezek, ha a hatóanyag vízben oldható, ilyenkor a kezdeti repedések alig elkerülhetők.

Az EP-A-0145240 számú szabadalmi leírásban eljárást ismertetnek, amely vízben való szárításon alakul, e szerint a hatóanyagot igen hatásosan lehet a mikrokapszulákba befoglalni a viszkozitásnak a belső vizes fázisban való növelésével vagy a viszkozitásnak a v/o (víz/olaj) emulzióban egy hordozóanyag adagolása révén való növelésével vagy pedig az alkalmazott hatóanyaggal bekövetkező kölcsönhatás révén.

Az EP-A-0190833 számú szabadalmi leírásban eljárást ismerteinek vízben oldható hatóanyagot tartalmazó mikrokapszulák előállításához. Ennél a megoldásnál a belső vizes fázis viszkozitását lehet növelni azáltal, hogy egy hatóanyag-visszatartó anyagot adagolnak. erre példaképp természetes vagy szintetikus gumikat vagy nagy molekulatömegű vegyületeket említenek.

Az EP-A-0263490 számú szabadalmi leírásban nyújtott felszabadulású szemcsés készítményt ismertetnek, amelynél élő szervezetben lebomlani képes polimervegyülelet, gyógyászatilag elfogadható hatóanyagot és egy természetes, cukor-eredetű nagy molekulatömegű vegyületet vagy ennek származékát alkalmazzák.

A hatóanyagoknak az organizmusokba való adagolására alkalmas mikrokapszulákkal szembeni követelmények igen különbözőek, mivel a mikrokapszulák hatása nagymértékben függ az organizmus funkciójával való kölcsönhatástól. Ami a gyógyszereket illeti, régóta szükség van olyan mikrokapszulákra, amelyek a lehető legnagyobb mértékben kielégítik a különböző követelményeket.

Ilyen körülmények közölt tehát nem mondható ki, hogy az ismert mikrokapszulákkal a kívánt hatást mindig el lehet érni.

így például a vízben oldható, az alacsonyabb molekulatömegű hatóanyagok és bizonyos esetekben a vízben oldható polimer hatóanyagok is, amelyeket mikrokapszulákba foglaltak, esetenként túl nagy mértékben szabadulnak fel a szükséges mennyiségen felül röviddel az adagolás után és így a felszabadulás nagy mértékben eltér az egyenletes mértékű, nyújtott felszabadulástól. amely a gyógyszerek gyakorlati alkalmazásánál problémákat okozhat.

A jelen találmány megalkotói a különböző, vízben oldható hatóanyagokat tartalmazó nyújtott felszabadulású készítmények kifejlesztésére irányuló kutatásaik során azt találták, hogy kiváló tulajdonságú mikrokapszulákat lehet előállítani - ami a kis mértékű kezdeti repedéseket illet - bázikus hatóanyag-visszatartó anyag alkalmazásával.

A fentiek alapján a találmányunk nyújtott felszabadulású, vízben oldható hatóanyagot tartalmazó mikrokapszulára vonatkozik, amely vízben oldható hatóanyagot és egy hatóanyag-visszatartó anyagot tartalmaz, a fala polimer anyagú és jellemzője, hogy a hatóanyag-visszatartó anyag egy szerves bázikus anyag, amelynek pKa értéke 8 vagy több és a pH-ja 1 t/tf%-os vizes oldatban 7 vagy több.

A találmány szerinti megoldásnál alkalmazott, vízben oldható hatóanyagok igen nagy mértékben hidrofilek és alacsony az olaj-víz megoszlási koefficiensük. Az ilyen alacsony olaj-víz megoszlási koefficiens azt jelenti, hogy a koefficiens értéke például oktanol/víz esetén 0,1 vagy kevesebb.

A vízben oldható hatóanyagok közé tartoznak a fiziológiailag aktív polipeptidek, más egyéb antibiotikumok, tumorellenes szerek, lázcsillapítók, analgetikumok, antiflogisztikumok, köhögéscsillapítók és köptetők, nyugtatok, izomlazítók, epilepsziaellenes szerek, fekélyellenes szerek, depresszióellenes szerek, allergiaellenes szerek, szívműködést elősegítő szerek, antiaritmiás szerek, értágítók. hipotenzív diuretikumok, antidiabetikus szerek, véralvadást gátlók, hemosztatikumok, tuberkolózis elleni szerek, hormonkészítmények, valamint narkotikum anlagonisták.

A fiziológiailag aktív polipeptidek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek két vagy több aminosavból állnak és a molekulatömegük 200 és 100 000 közötti érték.

Ilyen peptidek például a következők: luleinizáló hormon-felszabadító hormon (LH-RH), valamint ezek származékai (US P 3 853 837, US P 4 008 209, US P 3 972 859. valamint az US P 4 234 571 számú, a GB 1 423 083 számú szabadalmi leírások, valamint [Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 78.. 6509-6512 (1981)], LH-RH anlagonisták (US P 4 086 219,

US P 4 124 577, US P 4 253 997 és

US P 4 317 815 számú szabadalmi leírások), inzulin, szomatosztati n. szomatosztatin-származékok (US P 4 087 390. US P 4 093 574, US P 4 100 117 és US P 4 253 998 számú szabadalmi leírások), növekedési hormon, szomatomedin, prolaktin, adrenokortikotropikus hormon (ACTH), melanocita-stimuláló hormon (MSH), tirotropin felszabadító hormon (TLH), valamint ezek sói és származékai (121273/1975 és 116465/1977 számú japán nyilvánosságrahozatali irat), tiroid stimuláló hormon (THS), luteinizáló hormon (LH), tüsző stimuláló hormon (FSH), vazopresszin, vazopresszin-származékok [dezmopresszin, Acta. Med. Scand . 192., 21-27 (1972)]. oxitocin. kalcitonin, paratiroid hormon, glukagon, gasztrin, vazoaktív bélpeptid (VIP), lipokortin. vazokorlin, atriális natriuretikus hormon (ANP), szekrélin, pankreozimin, kolecisztokinin, angiotenzin, humán placentális laktogén, humán korionikus gonadotropin (HCG), enkefalin, enke2

HU 211 458 A9 falin-szártnazékok (EP 31967 számú közzétételi irat), endorfin, kiotorfin, interferon (α, β és γ), interleukin (I, II, III, IV, V, VI), tuftsin, timopoietin, timozin, timostimulin, timusz Immorális faktor (THF), facteur thymic sérique (FTS), valamint származékaik [Proc. Natl. Acad. Sci, USA, 78., 1162-1166 (1981)], tumor nekrózis faktor (TNF), kolónia stimuláló faktor (CSF), módiin, dinorfin, bombezin, neurotenzin, cerulein, bradikinin, urokináz, aszparagináz, kallikrein, P anyag, neuronövekedési faktor, vérkoagulációs faktor VEI és IX, lizozim-klorid, polimixin B, kolisztin, gramicidin és baktiracin.

Az antibiotikumok közé tartoznak például a következők: gentamicin, dibekacin, kanendomicin, lividomicin, tobramicin, amikacin, fradiomicin, tetraciklin-hidroklorid, oxi-tetraciklin-hidroklorid, rolitetraciklin, doxiciklin-hidroklorid, ampicillin, piperacillin, ticarcillin, cefalotin, cefaloridin, cefotiam, cefsulodim, cefmenoxim, cefmetazol, cefazolin, cefotaxim, cefoperazon, ceftizoxim, moxalaklán, tienamicin, szulfazecin, valamint aztreonám.

A tumorellenes szerek közé tartoznak például a következők: belomicin hidroklorid, metotrexát, actinomicin D, mitomicin C, vinblasztin-szulfát, vinkrisztinszulfát. daunorubicin-hidroklorid, adriamicin, neokarzinosztatin, citozin arabinozid. 5-fluoruracil, tetrahidrofuril-5-fluoruracil. kresztin, picibanil, lentinán. levamizol, besztatin, azímexon, glicirrizin, poli:C, poliA:U és polilCLC.

A lázcsillapítók, analgetikumok, antiflogisztikumok közé tartoznak például következők: nátrium-szalicilát, szulpirin, nátrium-fulfenamát, nátrium-diklofenác. nátrium-indometacin, morfin-hidroklorid, petidinhidroklorid, levorfanol-tartarát és oximorfon; köhögéscsillapító. kötető anyagok közé tartoznak például a következők: efedrin-hidroklorid, metilefedrin-hidroklorid. noszkapin-hidroklorid, kodein-foszfát, dihidrokodein-foszfát, alloklamid-hidroklorid, klofedanol-hidroklorid, picoperidamin-hidroklorid, kloperasztin, protokilol-hidroklorid, izoproterenol-hidroklorid, szalbutamol-szulfát, valamint terubutalin-szulfát; a nyugtatók közé tartoznak például a következők: klórpromazinhidroklorid, proklórperazin, trilfuoperazin, atropinszulfát. valamint szkopolamin-metil-bromid; az izomlazítók közé tartoznak például a következők: piridinolmetánszulfonát, tubocurarin-klorid, valamint pancuronium-bromid; az epilepszia elleni szerek közé tartoznak például a következők: fenitoin-nátrium, etoszuximid, acetazolamid-nátrium, valamint klór-diazepoxidhidroklorid: a fekélyellenes szerek közé tartoznak például a következők: metoklopramid és hisztidin-hidroklórid; a depresszióellenes szerek közé tartoznak például az imipramin, klomipramin, noxiptilin, valamint fenelzin-szulfát; az allergiaellenes szerek közé tartoznak például a difenidramin-hidroklorid, klórfeniraminmaleál, tripelennamin-hidroklorid, metodilazin-hidroklorid. klemizol-hidroklorid, diefnil-piralin-hidroklorid, valamint metoxifenamin-hidroklorid; a szívműködést fokozó szerek közé tartoznak például a következők: transz-Jt-oxokámfor, teofillol. aminofillin, valamint etilefrin-hidroklorid; az antiaritmiás szerek közé tartoznak a következők: propranolol-hidroklorid, alloprinolhidroklorid, bufetolol-hidroklorid, valamint oxiprinolhidroklorid; az értágító anyagok közé tartoznak például a következők: oxifedrin-hidroklorid, diltiazem-hidroklorid, tolazolin-hidroklorid, hexobendin, valamint bametán-szulfát; a hipotenzív diuretikumok közé tartoznak például a hexametonium-bromid, pentolinium, mecamilamin-hidroklorid, ecarazin-hidroklorid, valamint a klonidin-hidroklorid; az antidiabetikumok közé tartozik a glimidin-nátrium, glibizid, fenformin-hidroklorid, buformin-hidroklorid, valamint a metoformin; a véralvadást gátló anyagok közé tartoznak a heparin-nátrium és a nátrium-citrát; a hemosztatikumok közé tartozik a tromboplasztin, trombin, menadion-nátrium-biszulfit, acetomenafton, ε-amino-kapronsav, tranexaminsav, karbazokróm-nátrium-szulfonát, valamint az adrenokróm-monoaminoguanidin-metánszulfonát; a tuberkolózis elleni szerek közé tartozik az izoniazid, etánbutol, valamint a nátrium-p-amino-szalicilát; a hormonok közé tartozik a prednizolon-szukcinát, prednizolon-nátrium-foszfát, dexametazon-nátrium-szulfát, betametazon-nátrium-szulfát, hexoextrol-foszfát, hexoextrolacetát, valamint a metimazol; a narkotikum antagonisták közé tartozik például a levallofán-tartarát, malorfin-hidroklorid, valamint a naloxon-hidroklorid.

A találmány szerinti megoldásnál a vízben oldható hatóanyagok oldata lehet savas, semleges vagy bázikus és ezért ezeket az anyagokat savas, semleges vagy bázikus hatóanyagok nyújtott felszabadulásához alacsony koncentrációban lehet alkalmazni.

A találmány különösen előnyös hatóanyagként semleges vagy bázikus polipeptideket, így például LHRH-t, TRH-t vagy ezek származékait tartalmazó nyújtott felszabadulású készítmények előállításánál.

A vízben oldható hatóanyagok mennyisége a hatóanyag természetétől, a kívánt farmakológiai hatástól, a hatás időtartamától, stb függ. Általában a vízben oldható hatóanyagot tartalmazó mikrokapszulákat vízben szárító eljárással vagy fázisszétválasztási módszerrel állítjuk elő és a hatóanyag koncentrációja a belső vizes fázisban vagy a vizes fázisban 0,01-90 t%, előnyösen 0,1-80 t%.

A találmány szerinti hatóanyag-visszatartó anyag nem szükséges, hogy nagy viszkozitású legyen a belső vizes fázisban vagy nem kell, hogy szilárd vagy félszilárd legyen, és lehet bármilyen szerves anyag, amenynyiben az pozitív töltésű bázikus csoportot tartalmaz, farmakológiai hatása az alkalmazott dózisban nincs és kölcsönhatásba lép a polimerrel.

Ilyen szerves, bázikus anyagok azok, amelyek pKa értéke 8 vagy ennél több, előnyösen 8,5-13 közötti érték, valamint az 1 t/tf%-os vizes oldatának pH-ja 7 vagy ennél több. előnyösen 7,6-13 közötti érték.

Az ilyen hatóanyag-visszatartó anyagok lehetnek például a következők: bázikus aminosavak, bázikus aminosavakat tartalmazó polipeptidek vagy más szerves bázisok, így például szacharidok bázikus származékai. valamint természetes vagy szintetikus bázikus makromolekulák.

HU 211 458 A9

Az említett bázikus aminosavak közé tartozik az arginin (pK₃=12,48, pH=10,8), a lizin (pK₃=10,53, pH=10), a hisztidin (pK₃=9,17, pH=7,8), valamint ezek származékai.

Az említett, bázikus aminosavakat tartalmazó polipeptidek közé tartoznak például a következők: L-AlaL-His-L-Lys, L-Arg-L-Phe, Gly-L-His, Gly-L-His-Gly, Gly-L-His-L-Lys, L-His-Gly, L-His-Leu, L-His-L-Val. L-Lys-L-Tyr-L-Lys, L-His-L-Val, L-Lys-L-Lys-L-Lys. Az aminosav-csoportokat az 1UPAC nomenklatúrának megfelelően neveztük el.

Az említett szerves bázisok közé tartozik például az N-metil-glukamin és a dietanol-amin.

Az említett természetes vagy szintetikus bázikus makromolekulák közé tartozik például a citozán, poliL-lizin és a protamin.

Ezen említett vegyületek közül előnyösek a bázikus aminosavak, így például az arginin, lizin és hisztidin, a monoszacharidok bázikus származékai, így például Nmetil-glukamin.

Az említett vegyületeket alkalmazhatjuk külön-külön vagy kombinációban, a mennyiségük széles határok között változhat a vegyülettől függően, értéke előnyösen 0,1-90 tömegfí. még előnyösebben 0,5-75 tömegár a (belső) vizes fázisban.

Az említett polimerek olyanok, amelyek savas csoportot tartalmaznak a molekulában és gyakorlatilag oldhatatlanok vagy oldhatatlanok vízben és a szervekkel szemben kompatibilisek, ilyenek például a biológiailag lebomlani képes polimerek, például a következők: poli-zsírsav-észterek (politejsav. políglikolsav, policitromsav. polialmasav. politejsav-kaprolakton stb.), poli-a-cianoakrilészterek, ροΐί-β-hidroxi-tejsav. és poliaminosavak (poli-y-benzil-L-glutamát, poli-y-metilL-glutamát stb.). Egyéb, a szervekkel kompatibilis makromolekulák közé tartozik a poliakrilsav, a polimetakrilsav, az akrilsav és metakrilsav kopolimerje, valamint a maleinsavanhidrid-kopolimerek. Ezeket a polimereket alkalmazhatjuk külön-külön vagy kopolimerek formájában vagy ezek közül kettő vagy több egyszerű keverékének formájában.

Ezen polimerek közül különösen előnyösek a biológiailag lebomlani képes polimerek injekció esetén, a legelőnyösebben felhasználható polimer a politejsav, a tejsav és a glikolsav kopolimerjei, valamint ezek keveréke.

A találmány értelmében felhasználásra kerülő polimerek átlagos molekulatömege előnyösen 1000 és 800 0000, még előnyösebben 2000 és 200 000 közötti érték.

Ha politejsav-glikolsavat alkalmazunk nagy molekulatömegű polimerként, ezek mólaránya előnyösen 100/0 és 40/60 közötti érték.

A felhasználásra kerülő polimer mennyisége függ a vízben oldható hatóanyag farmakológiai hatásától, a hatóanyag felszabadulásának mértékétől és időtartamától, így például a polimer mennyisége a készítményben alkalmazott vízben oldható hatóanyag mennyiségének 1/5-10000-szerese (tömegben), még előnyösebben a polimer mennyisége l-1000-szeres a mikrokapszulában felhasznált hatóanyaghoz viszonyítva.

A polimer koncentrációja az olajos fázisban 0,590t%, előnyösen 2-601%.

A polimert tartalmazó oldat (az olajos fázis) az az oldat, amelyben a polimer az olajos fázisban van oldva.

Az említett oldószer lehet bármilyen oldószer, amennyiben a forráspontja 120 °C alatti érték, vízzel nem keveredik, a polimert oldja, és lehet például valamely következő anyag: halogénezett alkánok (például diklór-metán, kloroform, klór-etán, diklór-etán, triklóretán, szén-tetraklorid stb.), etil-acetát, etil-éter, ciklohexil, benzol, π-hexán, valamint toluol, vagy ezek bármilyen keveréke.

A koacerváló szer lehet bármilyen nagy molekulatömegű ásványi olaj, növényi olaj, amennyiben az a polimer oldószerével elkeverhető és nem oldja a kapszulázáshoz alkalmazott polimert, ilyenek például a szilikonolaj, szezámolaj, szójababolaj, kukoricaolaj, gyapotmagol aj, kókuszdióolaj, lenmagolaj, valamint az ásványi olajok, és ezeket kombinációban is alkalmazhatjuk.

A találmány szerinti nyújtott felszabadulású mikrokapszulákat például a következő eljárással (vízben szárító eljárás) állítjuk elő. Közelebbről úgy járunk el, hogy először a vízben oldható hatóanyagot vízben oldjuk a fentiekben említett koncentrációban, majd ebben oldjuk, vagy szuszpendáljuk a hatóanyag-visszatartó anyagot a fentiekben említett koncentrációban, ez adja a belső vizes fázist.

A belső fázishoz szénsavat, ecetsavat, oxálsavat. borkősavat, borostyánkősavat, almasavat vagy ezek nátrium- vagy kálium-sóját, sósavat vagy nátrium-hidroxidot adagolhatunk annak érdekében, hogy a pH értékét beállítsuk a vízben oldható hatóanyag stabilitásának és oldhatóságának biztosítására. Továbbá, a vízben oldható hatóanyag stabilizálása céljából albumint, zselatint, citromsavat, nátrium-etilén-diamin-tetra-acetátot, dextrint vagy nátrium-biszulfitot vagy konzerválószert, így például p-hidroxi-benzoát-észtert (metilparaben, propil-paraben stb.), benzil-alkoholt, klór-butanolt vagy timerozált adagolhatunk.

Az így kapott belső fázishoz adagoljuk a polimert tartalmazó oldatot (olajos fázis), majd ezt emulgeálva nyerjük a v/o emulziót.

Az emulgeálást a diszeprgálás ismert módszerével végezzük. Ennél az eljárásnál rázási módszert alkalmazunk, amelyet keverőben, így például propelleres keverőben vagy turbinás keverőben végzünk, vagy alkalmazhatjuk a kolloidőrléses, a homogenizálásos vagy az ultrahangos, besugárzásos módszert is.

Az így kapott v/o emulziót alkalmazzuk ezután a mikrokapszulák előállításához a vízben szárítás módszer vagy a fázis szétválasztás módszer alkalmazásával. A vízben szárításos módszernél a v/o emulziót egy harmadik vizes fázishoz adagoljuk, így egy v/o/v három fázisú emulziót nyerünk, majd ezután az oldószert az olajos fázisba deszorbeáljuk.

A külső vizes fázisba emulgeálószert adagolhatunk, ez lehet bármely olyan anyag, amellyel stabil v/o emulziót nyerhetünk, ilyenek például a következők: anionos felületaktív anyagok (nátrium-oleát. nátrium-sztearát.

HU 211 458 A9 nátrium-lauril-szulfát stb.), nemionos felületaktív anyagok, poli(etilén-oxi)-szorbitán zsírsav-észterek (például Tween 80, Tween 60, Atlas Powder CO), poli(etilén-oxi), ricinusolaj-származékok (például HCO60, HCO-50, Nikko Chemicals Co. stb.), továbbá poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), karboxi-metilcellulóz, lecitin vagy zselatin, ezeket alkalmazhatjuk külön-külön vagy kombinációban. Az emulgeáló anyag mennyisége előnyösen 0,01-20 %, még előnyösebben 0,05-10%.

Az oldószernek az olajos fázisba való deszorbeálását ismert módon végezzük, a deszorpció a nyomás fokozatos csökkenésével megy végbe propeller típusú vagy mágneses keverővei végzett egyidejű keveréssel, vagy a vákuum mértékét rotációs párologtatóval beállítva. stb. Ehhez a művelethez szükséges időt rövidíthetjük, ha a v/o/v emulziót az oldószer deszorpciójának elősegítésére enyhén melegítjük, amikor a polimer bizonyos mértékig megszilárdult és a hatóanyag veszteség a külső vizes fázisból való felszabadulás következtében csökkent.

Az így kapott mikrokapszulákat centrifugálással vagy szűréssel elválasztjuk, majd többször desztilláltvízzel mossuk a szabad, vízben oldható hatóanyag, valamint a kapszula felületéhez abszorbeálódott hatóanyag-visszatartó anyag eltávolítására, majd - ha szükséges - csökkenteti nyomáson melegítjük a mikrokapszulákban a víz komplett deszorpciója érdekében, valamint a mikrokapszulák membránjában az oldószer deszorpciójának tökéletesítésére.

Ha a mikrokapszulákat fázis szétválasztásos módszerrel állítjuk elő, a fentiekben említett koacerváló szert lassan adagoljuk a v/o emulzióhoz keverés közben úgy, hogy a polimer kiváljon és megszilárduljon.

Az így kapott mikrokapszulákat ezután szűréssel elválasztjuk. majd ismételten heptánnal mossuk a koacerválószer eltávolítására. Ezután a szabad hatóanyagot eltávolítjuk és elvégezzük az oldószer deszorpcióját a fentiek szerinti vízben szárításos módszer szerint. A mosás közben a részecskék aggregációjának megakadályozása érdekében aggregációt gátló szert adagolhatunk.

A találmány szerinti nyújtott felszabadulásé készítményt injekciók, orális készítmények, transzdermális készítmények, transznazális készítmények, továbbá rektális, uretrális vagy vaginális készítmények céljára alkalmazzuk.

A fentiek szerinti mikrokapszulákat ezután pontjuk, majd szitáljuk úgy, hogy a nagyméretű mikrokapszulákat eltávolíthassuk szükség esetén. A mikrokapszulák részecskemérete függ a kívánt felszabadulás mértékétől, és általában olyan tartományban van, hogy a mikrokapszulák megfelelően diszpergálódjanak és az injekcióstűn keresztül jussanak, így például az átlagos részecskeátmérő előnyösen 0,5—400 pm, még előnyösebben 2-200 pm.

A fentieknek megfelelően a találmány lehetővé teszi a vízben oldható hatóanyag befoglalásának növelését, szilárd falmembránú mikrokapszulák előállítását, amely ritkán engedi meg a felesleges mértékű, kezdeti felszabadulást.

Továbbá, a találmány szerinti mikrokapszulák számos előnnyel rendelkeznek, így például a mikrokapszulák igen ritkán aggregálódnak az előállítási eljárás során és ily módon egyenletes, gömbformájú mikrokapszulákat nyerünk egy adott részecskemérettel, továbbá előny, hogy az oldószer átvitelét az olajos fázison könnyen szabályozhatjuk és így a mikrokapszulák felületi szerkezete, amely a hatóanyag felszabadulásának mértékét határozza meg (például a pórusok számát és méretét, amelyeken keresztül a hatóanyag felszabadul) módosíthatjuk.

A találmány szerint előállított mikrokapszulákat további feldolgozás nélkül adagolhatjuk injekciók vagy pelletek formájában az izomba, subcutisba, véredénybe, szervekbe, ízületi üregekbe, károsodott helyekre, így például tumorokba stb. Adagolhatjuk további készítményekké való feldolgozás után is, így például ezeket kiindulási anyagként alkalmazhatjuk ezen készítmények előállításánál.

így például a találmány szerinti mikrokapszulákat a gyakorlatban alkalmazható nyújtott felszabadulású injekciókészítménnyé alakíthatjuk úgy. hogy egy vizes szuszpenziót készítünk egy vizes diszpergálószerrel (például Tween 80. HCO-60, karboxi-metil-cellulóz, nátrium-alginát), egy konzerválószerrel (például metilparaben, propil-paraben) és egy tonizálószerrel (például nátrium-klorid, mannit, szorbit. glükóz) vagy pedig olajos szuszpenziót állítunk elő úgy, hogy növényi olajjal, így például szezámolajjal vagy kukoricaolajjal együtt diszpergáljuk.

A mikrokapszulákat tartalmazó nyújtott felszabadulású injekciókészítményt egy még stabilabb nyújtott felszabadulású injekciókészítménnyé alakíthatjuk ismételt diszperzóval, amelynél egy kötőanyagot mint további szuszpendálőszert (például mannit, szorbit, laktóz, glükóz) adagolunk, majd a kapott anyagot fagyasztva szárítjuk vagy porlasztással szárítjuk és az injekciókészítményt injekció céljára alkalmas desztilláltvízzel vagy egy megfelelő diszpergálószerrel kezeljük a felhasználás előtt.

A találmány szerinti nyújtott felszabadulású készítmények dózisa függ a vízben oldható hatóanyag természetétől és mennyiségétől, a készítmény formájától, a hatóanyag felszabadulási időtartamától, a kezelt betegtől (például melegvérű emlősök, például egér, patkány, ló, szarvasmarha, humán egyed), valamint a kezelés céljától. így például egy melegvérű állat esetében a fentiekben már említett egységdózis előnyösen 0,1 mg-100 mg mikrokapszula/tesltömeg kg, előnyösen 0,2 mg-50 mg/testtömeg kg.

Mint már a fentiekben leírtuk, a míkrokapszula formájú gyógyszerkészítmény vízben oldható hatóanyagot tartalmaz olyan hatásos dózisban, amely a szokásos egységdózist meghaladja, továbbá egy polimert, amely a szervekkel kompatibilis és amely készítményből a hatóanyag tartósan, hosszú időtartamon át kis mértékű kezdeti repedéssel (burst) szabadul fel.

A találmány szerinti megoldásnál úgy gondoljuk, hogy a mikrokapszulákban egy szilárd membrán alakul ki azáltal, hogy a polimer savas csoportjai és a ható5

HU 211 458 A9 anyag-megtartó anyag bázikus csoportjai között kölcsönhatásjön létre, továbbá, hogy a befoglalás mértéke nő, és a nemkívánatos kezdeti felszabadulás visszaszorul azáltal, hogy a mikrokapszulák felületéhez közel a diffúzió mértéke csökkent értékű. Ezért, minél nagyobb a bázicitás értéke és minél nagyobb a hatóanyag-visszatartó anyag csoportjainak száma, annál hatásosabban képes a hatóanyag-visszatartó anyag megakadályozni a felesleges kezdeti felszabadulást. Ha a befoglalt, vízben oldható hatóanyag bázikus csoportokat tartalmaz, vagy ha a vízben oldható hatóanyagban prodrugként egy bázikus csoportot vittünk be egy reakció révén, maga a vízben oldható hatóanyag is szolgálhat hatóanyag-visszatartó anyagként és az így kapott mikrokapszulák ugyanolyan kiváló tulajdonságunk, mint amilyeneket a fentiekben ismertettünk.

A találmány szerinti nyújtott felszabadulású készítményekre a következők a jellemzők:

1. különböző hatóanyagok esetében kiváló nyújtott felszabadulást lehet biztosítani vízben oldható hatóanyagoknak a legkülönbözőbb készítményeknél; különösen fennáll ez injekciók esetén, amelyeknél szükséges, hogy hosszú időn át adagoljuk a kívánt terápiás hatás elérése érdekében, a kívánt farmakológiái hatást mindig heti egyszeri, havi egyszeri, évi egyszeri adagolással biztosítjuk a napi adagolás helyett. így egy stabilabb, hosszú időtartamon át tartós felszabadulást lehel biztosítani az ismert, nyújtott felszabadulású készítményekhez viszonyítva.

2. A biológiailag tebomlani képes polimerek felhasználásával készült injekcióknál nem szükséges sebészeti beavatkozás, így például inplantáció, ezeket lehet szubkután, intramuszkulárisan a szervbe vagy a károsodás helyére adagolni hasonlóan, mint a szokásos szuszpenziós injekciókat és nem szükséges a szervből eltávolítani.

3. Az ismert előállítási eljáráshoz viszonyítva, amely egy v/o/v emulzió előállításából, majd ezt követően egy vízben-szárítással történik, a vízben oldható hatóanyagot sokkal hatásosabban lehet a mikrokapszulákba beépíteni és egyidejűleg finomeloszlású, egységes, gömbformájú mikrokapszulákat nyerünk.

4. Az ismert előállítási eljáráshoz viszonyítva, amely v/o/v emulzió készítéséből, majd ezt követően egy vízben szárításos műveletből vagy egy fáziselválasztási műveletből áll, olyan mikrokapszulákat állíthatunk elő, amelyeknél a nemkívánatos kezdeti felszabadulás csökkent mértékű és biztonságosabb készítménnyé alakítható, amelynél a felszabadulás mértéke nagyobb mértékben stabilizált.

A következő példákkal a találmány szerinti megoldást illusztráljuk közelebbről.

/. Példa mg TRH-t (szabad forma) feloldunk 0,05 ml vízben. amelyben 30 vagy 50 mg N-metil-glukamint oldottunk vagy diszpergáltunk hatóanyag-visszatartó anyagként. A kapott oldatot vagy szuszpenziót ezután 1,6 g diklór-metánban oldott 1 g tejsav-glikolsav kopolimerhez adagoltuk (tejsav/glikolsav=75/25, tömeg szerinti molekulatömeg 14000, továbbiakban rövidítve PLGA), majd a kapott anyagot egy kis homogenizátorban (Polytron gyártócég, Chinematica Co., Svájc) 3060 percig kevertük, így nyertük a v/o emulziót. Ezt az emulziót ezután 100 ml 0,1 %-os vizes poli(vinil-alkohol) oldaba (PVA) öntöttük és a kis homogenizálóval elkevertük, így nyertük a v/o/v emulziót. Ezután a diklór-metánt elpárologtattuk a v/o/v emulzióból keveréssel, amikoris a belső v/o emulzió megszilárdult, ezt centrifugál ássál elválsztottuk. A kapott pelletet ismételten desztilláltvízben diszpergáltuk, majd ismételten centrifugáltuk, majd a szabad hatóanyagot és a szabad hatóanyag-visszatartó anyagot mosással eltávolítottuk.

Az elválasztott mikrokapszulákat fagyasztva szárítottuk az oldószeréi a víz teljes eltávolítása érdekében, amikor is a mikrokapszulákat por formájában nyertük.

A következő 1. táblázatban összefoglaljuk a hatóanyag befoglalás mértékét (az aktuális mennyiség szá zalékos értéke, viszonyítva a felhasznált mennyiséghez), valamint a mikrokapszulában visszamaradó százalékos mennyiséget 1 nap eltelte után az in vitro kioldást teszttel meghatározva 37 °C hőmérsékleten foszfátpufferben, pH=7, ezek az adatok az előzőekben leírtak szerint előállított TRH-tartalmú mikrokapszulákra vonatkoznak, összehasonlításul N-metil-glukamint nem tartalmazó mikrokapszulákat alkalmaztunk.

1. táblázat

Minta jele	N-metil-glukamin koncén trációjaa)	Befoglalás mértéke (%)	Visszamaradó %-os mennyiség 1 nap utánt>)
A-200T	0	88.7	32,7
M-203T	3	76,2	59,9
M-205T	5	80,5	89,9

a) az N-metil-glukamin tömege viszonyítva a PLGA-hoz (%)

b) 1/30 móló*, foszfáipuffer, pH=7.37 °C hőmérsékleten.

Ha N-metil-glukamint nem alkalmaztunk, a hatóanyag befoglalás mértéke elegendően magas volt, mivel bázikus TRH-t alkalmaztunk hatóanyagként, bár az 1 nap után visszamaradó százalékos érték 32,7% volt, jelezve, hogy a TRH mennyiségének 67,3%-a felszabadult.

Ezzel szemben, ha N-metil-glukamint alkalmaztunk 3 vagy 5% mennyiségben, az I nap elteltével mért felszabadulás (kezdeti felszabadulás) csökkent, ez a csökkenés a koncentráció függvényében növekedett, és ily módon jobb minőségű mikrokapszulát lehetett előállítani.

2. Példa

A vízben oldható hatóanyag helyett fenol-vöröst alkalmaztunk, amelyet általában markerként alkalmaznak.

mg fenol-vöröst feloldottunk 0,05 ml vízben, amelyben 30 vagy 50 mg arginint oldottunk vagy szuszpendáltunk hatóanyag-visszatartó anyagként. Az így kapott oldatot vagy szuszpenziót ezután az 1. példában leírtak szerint kezeltük, amikor is fenol-vöröst tartalmazó mikrokapszulákat nyertünk.

HU 211 458 A9

A következő, 2. és 3. táblázatban összefoglaljuk a befoglalás mértékét, a kezdeti repedés mértékét, valamint a visszamaradó anyag százalékos értékét 1, 2, illetve 4 hét elteltével.

2. táblázat

Minta jele	Arginin koncentráció8’	Befoglalás ménéke (%)	Visszamaradó %-os mennyiség 1 nap után’1
A-200P	0	73,6	35,7
M-2O3P	3	80.8	75,2
M-205P	5	87,4	91,0

a) az arginin tömege a PLGA-hoz viszonyítva (%).

3. táblázat

Minta jele		Visszamaradó (%)
	1 hét	2 hét	4 hét
A-200P	30,0	31,8	9,4
A-2O3P	72.0	67,3	31,9
A-205P	75,3	61,7 _	36,4

Az arginint tartalmazó mikrokapszulák esetén látható a befoglalás mértékének növekedése, amely függ az adagolt arginin koncentrációjától, továbbá jelentős mértékű növekedés mutatkozik a visszamaradó százalékos értékben egy nap után. A 3 vagy 5% arginin adagolásával előállított vörösfenolt tartalmazó mikrokapszulák esetén a kezdeti felszabadulás kis mértékű és ezt kb. nullarendű felszabadulás követi 4 héten vagy még hosszabb időn át.

3. Példa mg TRH-t feloldunk 0,05 ml vízben, amelyben 10, 50, 90 vagy 150 mg hisztidint oldottunk vagy szuszpendáltunk hatóanyag-visszatartó anyagként. A továbbiakban a szuszpenzióval az 1. példában leírtak szerint jártunk el, így nyertük a TRH-t tartalmazó mikrokapszulákat.

A következő 4. táblázatban összefoglaljuk a mikrokapszulák esetében meghatározott kezdeti repedés mértékét.

4. táblázat

Minta jele	Hísztídín koncentrációja’’	Visszamaradó anyag %-a 1 nap után
A-200T	0	32,7
A-201T	1	55,2
A-205T	5	71,0
A-209T	9	73,7
A-215T	15	75,5

a) a hisztidin tömege viszonyítva a PLGA tömegéhez (%).

A kezdeti repedés mértéke 1 nap után jelentős mértékben csökkent a hisztidin adagolásával, az 5-15% mennyiségű hisztidin adagolása esetén a kívánt felszabadulású mikrokapszulákat nyerjük.

4. Példa mg metotrexátot feloldunk 0,1 ml vízben, amelyben 20 vagy 30 mg lizint oldottunk hatóanyag-visszatartó anyagként. A kapott oldatot ezután az 1. példában leírtak szerint kezeltük, így nyertük a metotrexátot tartalmazó mikrokapszulákat.

A következő 5. táblázatban összefoglaljuk a kapott mikrokapszulák kezdeti repedést értékét.

5. táblázat

Minta jele	Lizin koncentrációja8*	Visszamaradó anyag %-a 1 nap után
A-200M	0	14,5
A-202M	2	81,2
A-203M	3	92,4

a) a lizin tömege a PLGA-hoz viszonyítva (%).

Az 1 nap után mért kezdeti repedés mértéke jelentős mértékben csökken a lizin adagolásával, a 2-3%-os lizin adagolás esetén a kívánt felszabadulású mikrokapszulákat nyerjük.

5. Példa mg 5-fluor-uracilt feloldunk 0,1 mi vízben, amelyben 20 vagy 30 mg lizint oldottunk hatóanyagvisszatartó anyagként. Az oldatot ezután az 1. példában leírtak szerint kezeltük, így nyertük az 5-fluor-uracilt tartalmazó mikrokapszulákat.

A következő 6. táblázatban összefoglaljuk a kapott mikrokapszulák kezdeti repedezési értékét.

6.táblázat

Minta jele	Lizin koncentrációja’’	Visszamaradó anyag %-a 1 nap után
K-200F	0	25,4
K-202F	2	66,9
K-203F	3	71,2

a) a lizin tömege a PLGA-hoz viszonyítva (%).

Az 1 nap után meghatározott kezdeti repedezés mértéke jelentős mértékben csökkent a lizin adagolásával, a 2 vagy 3% mennyiségű lizin adagolásával a kívánt felszabadulású mikrokapszulákat nyerjük.

6. Példa mg bleomicin-hidrokloridot feloldunk 0,1 ml vízben. amelyben 20 vagy 30 mg lizint oldottunk hatóanyag-visszatartó anyagként. A kapott oldatot ezután az 1. példában leírlak szerint kezeltük. így nyertük a bleomicin-hidrokloridot tartalmazó mikrokapszulákat.

HU 211 458 A9

A következő 7. táblázatban összefoglaljuk a kapott mikrokapszulák kezdeti repedezési értékéi.

7. táblázat

Minta jele	Lizin koncenirációjaa>	Visszamaradó anyag %-a l nap után
K-200B	0	29,8
K-202B	2	69,7
K-2O3B	3	74,8

a) a lizin tömege a PLGA-hoz viszonyítva (%).

Az 1 nap után meghatározott kezdeti repedés mértéke jelentős mértékben csökkent a lizin adagolásával, a 2 vagy 3% mennyiségű lizin hatására a kívánt felszabadulású mikrokapszulákat nyertük.

7. Példa mg metotrexátot feloldunk 0,1 ml vízben, amelyben 20 vagy 30 mg L-Lys-L-Lys-L-Lys anyagot oldottunk hatóanyag-visszatartó anyagként melegítés közben. A kapott oldatot ezután az 1. példában leírtak szerint kezeltük, így nyertük a metotrexátot tartalmazó mikrokapszulákat.

A következő 8. táblázatban összefoglaljuk a kapott mikrokapszulák kezdeti repedezési értékét.

8.táblázat

Minta jele	L-Lys-L-Lys-LLys koncentrációja2’	Visszamaradó anyag %-a 1 nap után
LL-200M	0	21.8
LL-2O2M	2	72,9
LL-2O3M	3	85,4

a) a L-Lys-L-Lys-L-Lys tömege a PLGA-hoz viszonyítva (Sí).

Claims (14)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Nyútott felszabadulású, vízben oldható hatóanyagot tartalmazó mikrokapszula, amely vízben oldható hatóanyagot és egy hatóanyag-visszatartó anyagot tartalmaz és amelynek fala polimer anyagú, amelyben a hatóanyag-visszatartó anyag egy szerves bázikus anyag, amelynek pKa értéke 8 vagy több és amelynek pH-ja 1 t/tf%-os vizes oldatban 7 vagy ennél több.
2. 2. Az I. igénypont szerinti mikrokapszula. amelyben a szerves bázikus anyag valamely következő anyag: szerves bázis, bázikus aminosav, bázikus aminosavat tartalmazó polipeptid, szacharid bázikus származéka, természetes bázikus markomolekula, vagy szintetikus bázikus makromolekula.
3. 3. A 2. igénypont szerinti mikrokapszula, amelyben a szerves bázis N-metil-glukamin vagy dietanol-amin.
4. 4. A 2. igénypont szerinti mikrokapszula, amelyben a szerves bázikus aminosav arginin, lizin vagy hisztidin.
5. 5. A 2. igénypont szerinti mikrokapszula, amelyben a természetes bázikus makromolekula citozán, poli-Llizin vagy protamín.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszula, amelyben a vízben oldható hatóanyag egy fiziológiailag aktív polipeptid, antibiotikum vagy tumorellenes szer,
7. 7. A 6. igénypont szerinti mikrokapszula, amelyben a fiziológiailag aktív polipeptid egy luteinizáló hormon-felszabadító hormon, luteinizáló hormon-felszabadító hormon-származék, tirotropin-felszabadító hormon vagy tirotropin-felszabadító hormon-származék.
8. 8. A 6. igénypont szerinti mikrokapszula, amelyben a tumorellenes szer bleomicin vagy metotrexát.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszula. amelyben a polimer egy biokompatibilis polimer.
10. 10. A 9. igénypont szerinti mikrokapszula. amelyben a biokompatibilis polimer egy savas csoportot tartalmazó polimer és ez valmely következő anyag: polizsírsavészter, poli-a-cianoakrilsavészter, ροΐί-β-hidroxi-vajsavészter vagy poliaminosav.
11. 11. A 9. igénypont szerinti mikrokapszula, amelyben a biokompatibilis polimer egy tejsav homopolimer vagy egy tejsav-glikolsav kopolimer.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti mikrokapszula, amelyben a szerves bázikus anyag koncentrációja 0,1-90 tömeg% a belső vizes fázisban.
13. 13. Eljárás az igénypont szerinti mikrokapszulák előállítására, azzal jellemezve, hogy a vízben oldható hatóanyagot vízben oldjuk, a kapott oldatban a szerves, bázikus anyagot oldjuk vagy szuszpendáljuk a belső vizes fázis előállítására, majd ezt a fázist egy polimert és emulgeáló anyagot tartalmazó olajos fázishoz adagoljuk a v/o emulzió előállítására, majd

    i) a v/o emulzióhoz egy harmadik vizes fázist adagolunk a v/o/v háromfázisú emulzió előállítására. majd a kapott v/o/v emulziót szárítjuk, vagy ii) a v/o emulzióhoz keverés közben egy koacerváló anyagot adagolunk a v/o emulzió kiváltására vagy megszilárdítására, majd a kapott mikrokapszulákat szűrjük és mossuk, majd szárítjuk.
14. 14. A pKa 8 vagy ennél több értékű és 1 t/tf%-os vizes oldatban pH=7 vagy ennél nagyobb pH értékű szerves, bázikus anyagok alkalmazása hatóanyag-visszatartó anyagként az 1. igénypont szerinti nyújtott felszabadulású mikrokapszulákban, amely mikrokapszulák vízben oldható hatóanyagot és hatóanyag-visszatartó anyagot tartalmaznak és amelyek fala polimer anyagú.