HU211052B - Method for preparing 2-aryl-propionic acids in stereo-specific form, pharmaceutical compositions containing them and microorganisms for preparation - Google Patents

Method for preparing 2-aryl-propionic acids in stereo-specific form, pharmaceutical compositions containing them and microorganisms for preparation Download PDF

Info

Publication number
HU211052B
HU211052B HU862401A HU240186A HU211052B HU 211052 B HU211052 B HU 211052B HU 862401 A HU862401 A HU 862401A HU 240186 A HU240186 A HU 240186A HU 211052 B HU211052 B HU 211052B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
compound
process according
microorganism
Prior art date
Application number
HU862401A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41840A (en
Inventor
Arthur Friedrich Marx
Hein Simon Koger
Mauro Attilio Bertola
Gereth Thomas Phillips
Brian William Robertson
Peter Douglas Watts
George William John Matcham
Original Assignee
Shell Int Research
Gist Brocades Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shell Int Research, Gist Brocades Nv filed Critical Shell Int Research
Publication of HUT41840A publication Critical patent/HUT41840A/hu
Publication of HU211052B publication Critical patent/HU211052B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
    • C12N1/145—Fungal isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Magnetic Record Carriers (AREA)
  • Wire Bonding (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R, jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy Ιό szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilvagy naftilcsoport és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint 1-4 szénatomos alkilésztereik, például alkálifém sóik, vagy alkáliföldfém sóik, illetve metil- vagy etilésztereik sztereospecifikus formában való előállítására.
Ismeretes, hogy számos biológiailag aktív vegyület sztereoizomerek keverékeként fordul elő. Még most is gyakran magukat ezeket a keverékeket használják a mezőgazdaságban és a gyógyászatban. Általában a kívánt biológiai aktivitással csak az egyik sztereoizomer rendelkezik, így két vagy több sztereoizomer keveréke esetén a keverék hatásossága legalább a felére csökken. Sztereoizomerek keverékeinek használata esetén a fő ok még mindig az, hogy a sztereoizomerek elválasztásának költsége nagyobb, mint a lehetséges aktivitásnövekedés potenciális előnye. Nyilvánvaló azonban, hogy a modem farmakológusok egyre inkább kezdik felismerni a keverékek beadásának egyéb bonyodalmait, amennyiben egy vagy több sztereoizomert olyan szennyezésnek kell tekinteni, amely nemhogy nem rendelkezik a kívánt gyógyászati hatással, hanem még egyéb nemkívánatos fiziológiai hatásai is vannak, például toxikus.
Vizsgálatok során kiderült, hogy a 2-(6-metoxi-2naftil(-propionsav (naproxen), valamint a 2-(4-izobutil-fenil)-propionsav (ibuprofen) in vitro gyulladáscsökkentő hatása az S-enantiomemek (optikailag aktív sztereoizomernek) tulajdonítható, amely 150-szer olyan hatásos, mint az antipódja, ahogy a szakirodalomból ismeretes [S. Adams et al., J. Pharm. Pharmac.. 28, 256 (1976) és A. J. Hűlt és J. Caldwell, Clinical Pharmacokinetics 2, 371 (1984)].
Az ibuprofen hatástalan R-enantiomerének 1-izobutil-4-(r-metil-oktil)-benzolból, egy megfelelő nem funkcionális alifás oldallánccal rendelkező aromás szénhidrogénből mikrobiológiai oxidáció útján való szelektív előállítása T. Sugai és K. Móri [Agric. Bioi. Chem., 48, 2501 (1984)] közleményéből ismert. Ennélfogva még mindig nagy szükség van egy olyan ipari méretű eljárásra, amely a fenti S-sztereoizomerek előállítása esetén gazdaságilag kedvező kitermeléseket ad. A találmány feladata az, hogy ilyen eljárást biztosítson.
Kiterjedt kutatás és kísérletezés eredményeképpen egy előnyös szintézist fedeztünk fel az (I) általános képletű vegyületek S-enantiomereinek előállítására, amely eljárás lényege, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében
R, jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos olyan mikroorganizmus hatásának tesszük ki, amely (II) általános képletű vegyületek legalább 70 tömegárban S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületekké való sztereoszelektív oxidációjára képes, és az (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sójává vagy észterévé alakítjuk.
Részletesebben kifejtve a jelen találmány (I) általános képletű 2-aril-propionsavak - a képletben R] jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport és gyógyszerészetileg elfogadható sóik és 1—4 szénatomos alkil-észtereik túlnyomórészt sztereospecifikusn S-konfigurációban olyan módon való előállítására vonatkozik, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a Cordiceps, Graphium vagy Exophiala nemzetségbe tartozó olyan mikroorganizmus hatásának teszünk ki, amely képes a (II) általános képletű vegyületet sztereóspecifikusán legalább 70 tömeg%-ban S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületté oxidálni.
A jelen találmány szerinti eljárással előnyösen naproxent vagy ibuprofent állítunk elő legalább 70 tömeg%-ban, előnyösen 90 tömeg%-ban S-konfigurációban.
Egy előnyös megvalósítás szerint az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy olyan említett alkalmas mikroorganizmust szelektálunk, amely legalább 70 tömeg%-ban S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületet képez. A (II) általános képletű vegyületek naproxenné vagy ibuprofenné oxidálására képes mikroorganizmusok a Cordyceps nemzetséghez, mégpedig különösen a Cordyceps militaris fajhoz (a faj egy törzsét példaként a CBS-nél 1985. június 7-én, 26 785 számon letétbe helyeztük) tartozó gombák vagy ezek variánsainak vagy mutációinak tenyészetei.
A találmány egyik megvalósításában a (II) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyületté való sztereoszelektív oxidálóképességgel rendelkező mikroorganizmusokat szénforráskénl valamilyen 2-(Rjbalkánt - amelyben
R, jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos tartalmazó alkalmas táptalajon szelektáljuk. A naproxen termelésére képes mikroorganizmusok szelekciójához alkalmasan 2-(6-metoxi-2-naftil)-alkánokat használunk, amelyekben az alkán előnyösen pentán, heptán vagy nonán. Alkalmas táptalaj például valamilyen vitaminoldattal és/vagy 0,01% élesztőkivonattal dúsított PS ΠΙ-só táptalaj.
Számos természetes forrásból, különösen talajmintákból izolált mikroorganizmust szelektáltunk az előbbi kiszűréses eljárással, és mikor az alábbiakban leírt további vizsgálatoknak alávetettük, kimutattuk (II) általános képletű vegyület sztereoszelektíven (I) általános képletű vegyületté oxidálására való képességüket.
A találmány szerinti újonnan felfedezett mikroorganizmusokat izoláltunk talajmintákból szénforrásként 2,5 g/liter 2-(6-metoxi-2-naftil)-heptánt tartalmazó, vitaminoldattal és/vagy 0,01% élesztőkivonattal dúsított PS ΙΠ-só táptalaj alkalmazásával.
A PS ΙΠ-só táptalaj a következő alkotórészeket tartalmazza:
kálium-dihidrogén-foszfát 2,1 g/liter, diammónium-hidrogén-foszfát 1,0 g/liter ammónium-szulfát 0.9 g/liter, kálium-klorid 0,2 g/liter
HU 211 052 B
kalcium-szulfát-dihidrát 0,005 g/liter
magnézium-szulfát-heptahidrát 0,2 g/liter
vs(H)-ammónium-szulfát-hexahidrát 2,5 mg/liter
cink-szulfát-heptahidrát 0,5 mg/liter
mangán(II)-szulfái-pentahidrát 0,15 mg/liter
réz(II)-szulfát-pentahidrát 0,15 mg/liter
kobalt(II)-klorid-hexahidrát 0,15 mg/liter
bórsav 0,05 mg/liter
nátrium-molibdenát-dihidrát 0,055 mg/liter
kálium-jodid 0,1 mg/liter
A pH-t 6,8-ra állítjuk. A táptalajt 120 °C-on 20 percig sterilizáljuk.
A vitaminoldat összetétele a következő:
biotin 0,002 mg/liter
kalcium-pantotenát 0,4 mg/liter
inozit 2,0 mg/liter
nikotinsav 0,4 mg/liter
tiamin-hidroklorid 0,4 mg/liter
piridoxin-hidroklorid 0,4 mg/liter
p-amino-benzoesav 0,2 mg/liter
riboflavin 0,2 mg/liter
fólsav 0,01 mg/liter
A pH-t 7,0-re állítjuk, és a táptalajt membránszűrő alkalmazásával sterilizáljuk.
Az újonnan felfedezett mikroorganizmusokat szilárd agar táptalajon tisztítjuk.
Ilyen tenyészetek példányait helyeztük letétbe a CBS-nél.
Az előbb említett izolálási és szelektálási módszerrel kapott, 2-(6-metoxi-2-naftil)-propán naproxenné oxidálására képes mikroorganizmusok a Graphium fructicola (a faj egy törzsét mintaként a CBSnél 25 686 számon, 1986. május 15-én helyeztük letétbe), Exophiala mansoniy (a faj egyik törzsét mintaként a CBS-nél 25 786 számon, 1986. május 15-én helyeztük letétbe, a faj egy másik törzsét a CBS-nél 25 986 számon, 1986. május 15-én helyeztük letétbe), Exophiala jeanselmei, var. jeanselmei (a faj egy törzsét a CBS-nél 25 886 számon, 1986. május 15-én helyeztük letétbe) tenyészetei és ezek variánsai vagy mutánsai.
A találmány szerinti eljárás céljára a mikroorganizmusokat előnyösen valamilyen polimer gélen immobilizált formában használjuk.
A jelen találmány szerinti eljárás egy előnyös megvalósítása szerint egy (II) általános képletű vegyület legalább 70 tömeg%-ban S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületté való átalakítására képes mikroorganizmust körülbelül 0,5-10 napig kell tenyészteni, utána a sejteket valamilyen folyékony táptalajban, előnyösen valamilyen folyékony minimáltáptalajban kell szuszpendálni, és a (II) általános képletű vegyületet a sejtek hatásának kell kitenni. Az előbb említett körülbelül 1-10 napos tenyésztés után a sejteket a izoláljuk a táptalajból, mielőtt a sejteket a folyékony minimáltáptalajban szuszpendálnánk. A (II) általános képletű vegyület szelektív oxidációjára hasznát mikroorganizmusok szaporítására valamilyen asszimilálható szénforrást (például glükózt, laktózt, szacharózt stb.), nitrogénforrást (például ammóniumszulfátot, ammónium-nitrátot, ammónium-kloridot stb.), valamilyen szerves tápanyagforrást (például élesztőkivonatot, malátakivonatot, peptont, húskivonatot stb.) és valamilyen szervetlen tápanyagforrást (például foszfátot, nyomnyi mennyiségű magnéziumot, káliumot, cinket, vasat és más fémeket) tartalmazó közönséges tenyésztáptalajt használunk. Előnyösen adott esetben egy vagy több alkotórésszel dúsított Czapek-Dox, BHI vagy YEPD táptalajt használunk.
A mikroorganizmusok szaporítása alatt 0 °C és 45 °C közötti hőmérsékletet és 3,5 és 8 közötti pH-t tartunk fenn. A mikroorganizmusok előnyösen 20 °C és 37 ”C közötti hőmérsékleten és 4 és 7 közötti pH-nál tenyésznek.
A mikroorganizmusok tenyésztése alatt szükséges aerob körülmények a jól bevált eljárások bármelyike szerint biztosíthatók, feltéve hogy az oxigénellátás elegendő a mikroorganizmusok anyagcsere-szükségletének kielégítéséra. Az aerob körülmények legcélszerűbben oxigénellátással, előnyösen levegő formájában biztosíthatók. A (II) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyületté való átalakítása alatt a mikroorganizmusok az előbb említett közönséges tenyésztáptalajon növekedési szakaszban lehetnek.
A (II) általános képletű vegyület (1) általános képletű vegyületté való átalakítása alatt előnyösen a mikroorganizmust minimál tenyésztáptalaj alkalmazásával lényegében nem-növekedési szakaszban tartjuk. Minimál tenyésztáptalajként valamilyen közönséges tenyésztáptalaj használható, amely szükség szerint valamilyen asszimilálható szénforrást (például glükózt, laktózt, szacharózt stb.), szükség szerint valamilyen nitrogénforrást (például ammónium-szulfátot, ammónium-nitrátot, ammónium-kloridot stb.), szükség szerint valamilyen szerves tápanyagforrást (például élesztőkivonatot, sósavkivonatot, peptont, húskivonatot stb.) és szükség szerint valamilyen szervetlen tápanyagot (például foszfátot, nyomnyi mennyiségű magnéziumot, káliumot, cinket, vasat és más fémeket) tartalmaz. A mikroorganizmusok, például az asszimilálható szénforrás vagy a nitrogénforrás megvonásával tarthatók a nem-növekedési szakaszban. Ebben a szakaszban a hőmérsékletet 0 °C és 45 °C között és a pH-t 3,5 és 8,0 között tartjuk. A mikroorganizmusokat előnyösen 20 °C és 37 °C közötti hőmérsékleten és 4 és 7 közötti pH-η tartjuk. Az ebben a szakaszban igényelt aerob körülmények az előbbiekben említett eljárások szerint tarthatók fenn, feltéve hogy az oxigénellátás elegendő nemcsak a mikroorganizmus anyagcsere-szükségletéhez, hanem a (II) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyületté alakításához is. Az előbb említett mikroorganizmusok által termelt (I) általános képletű vegyület az ilyen termékek kinyerésére és tisztítására önmagukban ismert eljárások szerint kinyerhető és megtisztítható.
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük, anélkül azonban, hogy a találmány oltalmi körét csak ezekre korlátoznánk.
HU 211 052 Β
1. példa
2-(6-Metoxi-2-naftil)-propán átalakítása S-2-(6metoxi-2-naftil)-propionsavvá Cordyceps militaris (CBS 26 785) segítségével.
A Cordyceps militarist Czapek-Dox ferde agaron tartjuk. Ezekről oltunk át dúsított Czapek-Dox táptalajra, amelynek összetétele a következő:
g/liter nátrium-nitrát, 1 g/liter dikálium-hidrogénfoszfát, 0,5 g/liter magnézium-szulfát-heptahidrát, 0,01 g/liter vas(II)-szulfát-heptahidrát, 1 g/liter malátakivonat, 1 g/liter élesztőkivonat és 20 g/liter szacharóz; a pH 6,5-re állítva.
A gombát 100 ml táptalajt tartalmazó 500 ml-es lombikban rázatással és aerob körülmények fenntartásával 25 °C-on 6 napig tenyésztjük.
A 6 napos tenyészethez 20 mg 2-(6-metoxi-2-naftil)-propán tetradekános oldatát (50 mg anyag/ml tetradekán) adjuk. A tenyészetet további 6 napig 25 ’C-on inkubáljuk rázatás és aerob körülmények fenntartása közben.
A tenyészetek analízise céljából 85%-os foszforsavoldattal pH 2,0-re savanyítunk, kevés ammónium-szulfátot adunk a mintákhoz, és utána az elegyet diklór-metánnal extraháljuk.
A diklór-metános extratumokat vékonyréteg-kromatográfiával (Merck kész Silicagel 60 F-254 fluoreszkáló indikátoros lemezek) analizáljuk. A lemezeket etil-acetát/hexán (1:5 tf./tf.) eleggyel eluáljuk. Azokat az extraktumokat, amelyekben a Naproxenével azonos Rrű vegyületeket találunk, naftil-metil-amid-származékokká alakítjuk, és HPLC-vel (nagynyomású folyadékkromatográfia) választjuk szét.
Származék-készítési eljárás:
ml diklór-metános extraktumot nitrogénáramban megszárítunk. A száraz mintát 200 pl benzol és 10 pl tionil-klorid elegyével 60 °C-on 10 percig reagáltatjuk.
A reakcióelegyet nitrogénáramban szárazra pároljuk.
Utána hozzáadunk 200 pl 5%-os diklór-metános naftil-metil-amin oldatot, és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet nitrogénáramban szárazra pároljuk, és utána 2 ml izooktán : kloroform (2:1) térfogatarányú eleggyel és 2 ml In sósavoldattal extraháljuk.
A HPLC-analízis eredményei azt mutatják, hogy tenyészetenként 8,2 mg S-naproxent és 0,09 mg R-naproxent találunk. Ez 98,9% S- és 1,1% R-naproxen enantiomer-eloszlásnak felel meg.
2. példa
Az 1. példával párhuzamos kísérletben 6 napos tenyészetből veszünk micéliumot, és 50 ml ASM táptalajon inkubáljuk rázatás és aerob körülmények fenntartása közben.
Az ASM ammóniumsós táptalaj összetétele a következő:
0,54 g/liter ammónium-klorid, 0,53 g/liter káliumdihidrogén-foszfát, 0,87 g/liter dinátrium-hidrogénfoszfát, 0,17 g/liter kálium-szulfát, 0,07 g/liter magnézium-szulfát-heptahidrát, 0,073 g/liter kalcium-kloriddihidrát, 1 ml/l TK3 nyomelemoldat, és autoklávozás után 0,019 g/liter vas(II)-szulfát-heptahidrátot adunk hozzá, majd a pH-t 7,0-re állítjuk. A szubsztrátot, 20 mg 2-(6-metoxi-2-naftil)-propánt tetradekánban oldva adjuk a tenyészethez, és 25 ’C-on további 6 napig inkubáljuk. Az extrakció, vékonyréteg-kromatográfiás analízis, származékkészítés és HPLC-analízis az 1. példában leírtakhoz hasonló.
Tenyészetenként összesen 6,4 mg S-naproxent és 0,03 mg R-naproxent találunk. Ez 99,5% S- és 0,5% R-naproxen enantiomer-eloszlásnak felel meg.
3. példa
2-(4-lzobutil-fenil)-propán átalakítása S-2-(4-izobutil-fenil)-propionsavvá Cordyceps militaris (CBS 26 785) segítségével.
Néhány 500 ml-es Cordyceps militaris adagot tenyésztünk kiegészített Czapek-Dox táptalajon 25 ’Con aerob körülmények között 5 napig rázatva. A „The Oxoid Manual” nyomán készített Czapek-Dox táptalaj összetétele a következő: 1,0 g/liter nátrium-nitrát, 0,5 g/liter kálium-klorid, 0,5 g/liter magnézium-foszfoglicerát, 0,01 g/liter vas(II)-szulfát, 0,35 g/liter káliumszulfát és 30 g/liter szacharóz. Egy liter fermentlevet megszűrünk (Whatman No. 1.), és a kiszűrt tenyészetet 500 ml ASM táptalajban reszuszpendáljuk, és 0,34 g (0,4 ml) 2-(4-izobutil-fenil)-propánnal 25 ’C-on aerob körülmények között rázatva öt napig inkubáljuk. Az inkubációs elegyet megszűrjük, és a szűrletet 1 n sósavoldattal 2,0 pH-ra savanyítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A termékeket gáz-folyadék kromatográfiával azonosítjuk, ami a kívánt sav jelenlétét jelzi. A diklór-metános oldatot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal extraháljuk, amelyet utána 1 n sósavoldattal megsavanyítunk, és diklór-metánnal reextrahálunk. Az oldószert eldesztillálva 2-(4-izobutil-fenil)-propionsavat kapunk nyerstermékként. A nem tiszta terméket 30 mg-os adagokban tisztítjuk hexánnal készített szilikagél oszlopon eluálószerként 5% dietil-étert tartalmazó hexánt használva. A termékként kapott S-2-(4izobutil-fenil)-propionsav gázkromatográfiás és vékonyréteg-kromatográfiás analízissel egyetlen komponensnek bizonyul.
A kapott összesen 43 mg S-2-(4-izobutil-fenil)-propionsav gázkromatográfiával és vékonyréteg-kromatográfiával analizálva egyetlen komponensnek bizonyul, és protonmágneses magrezonancia spektruma megegyezik a racém komponensével. A protonmágneses magrezonancia spektrum adatai (CDClj) δ: 0,9 [d, 6H, CH-(C//,)2]; 1,5 (d, 3H, CH-Ctfj); L85 [m, IH, C//-(CH3)2]; 2,45 (d, 2H, -C//2-); 3,7 (q, IH, -CHCH3); 7,1-7,25 (m, 4H, aromás).
A szennyezés nyomait Spherisorb S 5 NH oszlopon (25 cmx4,9 mm belső átm.) 2 ml/perc 20% izopropanolt tartalmazó hexán : diklór-metán (60 : 40) térfogatarányú eleggyel végzett preparatív HPLC-vel távolítjuk el. Ismételt injektálásokkal gyűjtünk össze 4 mg S-2-(4-izobutil-fenil)-propionsavat, amely 3,2 percnél eluálódik.
Az S-2-(4-izobutil-fenil)-propionsav enantiomer tisztaságát az S-(-)-ot-metil-benzil-aminnaI képzett
HU 211 052 Β diasztereoizomer amidok összetételének analízisével határozzuk meg. A HPLC-analízis eredményei 90% S-2-(4-izobutil-fenil)-propionsavnak megfelelő
2,89 perc retenciós idejű diasztereoizomer és 10% R-2(4-izobutil-fenil)-propionsavnak megfelelő 2,48 perc retenciós idejű diasztereoizomer jelenlétét mutatják.
4. példa
Cordyceps militaris (CBS 26 785) alkalmazásával végzett preparatív méretű átalakítás A 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav előállítására szolgáló általános eljárás több adag mikroorganizmus 0,1% malátakivonattal és 0,1% élesztőkivonattal kiegészített Czapek-Dox táptalajra 5 napig 25 C-on való tenyésztését igényli. A 2x500 ml-es tenyészetből származó micéliumot kiszűrjük (Whatman No. 1. papír), 500 ml ammóniumsós táptalajban (ASM) reszuszpendáljuk, és 200 mg 2-(6-metoxi-naftil)-propán 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatával elegyítjük. Egyes esetekben egy 500 ml-es tenyészetből származó micéliumot szűrünk ki, és reszuszpendálunk 500 ml táptalajban 100 mg 2-(6-metoxi-2-naftil )-propán 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatával együtt. Az inkubáció 25 °C-on 6 napig tart rázóasztalos inkubátorban.
Az inkubációkból származó szűrletet 2 n sósavoldattal 2,0 pH-ra savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatból 1%-os nátriumhidrogén-karbonát oldattal extraháljuk a savakat. A hidrokarbonátos extraktumot 2 n sósavoldattal 2,0 pH-ra savanyítjuk, és a kivált savat kiszűrjük. A nyers savat adagonként tisztítjuk, amennyiben körülbelül 30-50 mg szennyezett 2-(6-metoxi-2-naftil)propionsavat tisztítunk egy (1 cmx7 cm-es méretű) szilikagéllel (60-120 mesh) töltött és hexánnal készített oszlopon. A tiszta 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat 3 : 7 térfogatarányú dietil-éter : hexán eleggyel eluáljuk, és tisztaságát az előbb említett vékonyrétegkromatográfiás rendszer segítségével ellenőrizzük. A sav tiszta mintáit aceton/hexán elegyből kristályosítjuk át.
S-2-(6-Metoxi-2-naftil)-propionsav előállítása Cordyceps militaris (CBS 26 785) segítségével:
800 mg 2-(6-metoxi-2-naftil-propán átalakítása 50 mg hidrokarbonátos extraktumot szolgáltat, amelyből kromatografálás után 40 mg S-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapunk, mely gázkromatográfiás és vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint egy komponenst tartalmaz.
[a]p = +58,1° (c = 124; kloroform).
Átkristályosítással 152-153 °C olvadáspontú anyagot kapunk (irodalmi o. p.: 152-154 °C).
[a] d = +62,2° (c = 1,08; kloroform);
irodalmi [α]^ = +66°.
A protonmágneses rezonanciaspektrum (kloroform): δ 1,6 (d, 3H, CH-CH,), 3,92 (s, 3H, OCH ff 3,88 (q, 1H, CH) és 7-8 (m, 6H, aromás) azonos a kereskedelmi S-naproxenével.
A gyors atom bombázásos tömegspektrum jelei: m/z 231 (M+H)+, 185 (M-HCO2H+H)+, 323 (M+G+H)+, 115 (G+Na)+ és 229 (M-H)', 321 (M+GH). (G = glicerin).
R- és S-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav optikai tisztaságának mérése S-(-)-a-metil-benzil-aminnal képzett diasztereoizomer amidokká való átalakítással és HPLC-elválasztással.
A Cordyceps militaris tenyészetéből elkülönített 2(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat S-(-)-a-metil-benzilamin alkalmazásával a leírt körülmények között az amiddá alakítjuk át. A terméket HPCL segítségével analizáljuk, és a következő eredményeket kapjuk:
A keletkező diasztereoizomerek kromatográfiás összetétele 3,4% R-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid (5,73 perc) és 96,6% S-2-(6-metoxi-2-naftil)propionamid (6,78 perc); a kereskedelmi Naproxen 5% R-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamidot (4,08 perc) és 95% S-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamidot (4,83 perc) tartalmaz.
Nagy hatékonyságú folyadékkromatográfiás rendszer RS, R vagy S-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav Rvagy S-a-metil-benzil-aminnal képzett diasztereoizomer amidjainak elválasztására.
Gilson izokratikus HPCL rendszert használunk 250 nm-nél mérő ultraibolya detektorral. Spherisorb S5NH oszlopot (25 cmx4,9 mm belső átm.) alkalmazunk szokásos körülmények között. Mozgó fázisként 25% diklór-metán : izopropanol (9:1) elegyet tartalmazó hexánt használunk 2 ml/perc átfolyási sebességgel. A retenciós idő 4,0 perc az S,R- és R,S-diasztereoizomerekre és 4,8 perc az S,S- és R,R-diasztereoizomerekre.
5. példa
A Graphium fructicola (CBS 25 686). Exophiala mansonii (CBS 25 786), Exophiala jeanselmei, vas. jeanselmei (CBS 25 886) és Exophiala mansonii (CBS 25 986) törzseket megvizsgáljuk 2-(6-metoxi-2naftil )-propánt oxidáló képességükre. A törzseket 100 ml táptalajban 30 °C-on 48 óra hosszat tenyésztjük. Utána 20 mg 2-(6-metoxi-2-naftil)-propán 0,4 ml tetradekánnal készített oldatát adjuk a tenyészetekhez, és további 3 vagy 4 napig inkubálunk. Azonos időpontban kétszer 200 ml tenyészetet extrahálunk diklór-metánnal minden egyes mikroorganizmus esetében. A keletkezett naproxent naftil-metil-amid-származékká alakítjuk, és HPLC-vel analizáljuk (lásd 1. példa).
/. táblázat
Mikroorganizmus Használt táptalaj* Időpont (nap) Kelet- kezett napro- xen mg/ml** %S %R
Graphium fructicola (CBS 25 686) Cza- pek- Dox 3 4 3.7 7.8 98 95 2 5
Exophiala mansonii (CBS 25 786) YEPD 3 4 4,2 6,9 81 84 19 16
HU 211 052 B
Mikroorganizmus Használt táptalaj* Időpont (nap) Kelet- kezett napro- xen mg/ml** %S %R
Exophiala jeanselmei, var. jeanselmei (CBS 25 886) BHI 3 4 2,6 1,9 83 83 17 17
Exophiala mansonii (CBS 25 986) YEPD 3 4 2,9 3,1 72 72 28 28
* Czapek-Dox táptalaj az I. példánál megadottal azonos. Agyszív leves (Brain-Heart Infusion, BH1) összetétele: 37 g/liter BHI (OxoidR), a pH-t 7,0-re állítjuk, és a táptalajt 20 percig 120 ’C-on sterilizáljuk
YEPD táptalaj összetétel: 10 g/liter élesztőkivonat, 20 g/liter Bactopepton. 20 g/liter glükóz, a pH-t 7,0-re állítjuk, és a táptalajt 110 ’C-on 30 percig sterilizáljuk.
** A megadott érték a származékképzés után kapott naproxen mennyisége Minden egyes mennyiség két érték átlaga.
6. példa (S)-2-(4-Izobutil-ferul)-pmpionsav-nátriumsó 1 g (S)-2-(4-izobutil-fenil)-propionsavat feloldunk metanolban, és hozzácsepegtetünk 0,9 egyenérték 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk, és a kristályos maradékot kloroformmal, majd acetonnal mossuk és szárítjuk. Kitermelés 0,7 g nátriumsó. Olvadáspont 229-230 °C.
[a]g = -6(c = 1, vízben).
H-NMR-spektruma (360 MHz, D->O-ban): δ (ppm): 0,78 (6H, -C(CH3)2; 1,39 (3H, a-CH3),
I
1,74 (1H, izobutil-H), 2,36 (2H, CH2), 3,61 I (1H. oc-H), 7,08 és 7,27 (4H, aromás H).
Analóg módon állítjuk elő a (S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-nátriumsót.
Olvadáspontja: 255-256 °C.
[a]§ = -14° (c = 1, vízben)
H-NMR-spektruma (360 MHz, vízben): δ (ppm): 1,46 (3H, a-CH3), 3,60 (3H, -OCH,), 3,72 (1H, oc-H), 6,7 és 7,6 (6H, aromás H).
7. példa Eszterképzés (S)-2-(4-izobutil-fenil)-propionsav-etilészter 10 g (S)-2-(4-izobutil-fenil)-propionsavat, 50 ml vízmentes etanolt és 1 ml tömény kénsavat, 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet lassan 30 ml, 1 mólos nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük, vákuumban térfogatának felére bepároljuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és 30%-os nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után az oldatot szárazra bepárolva, a cím szerinti észtert 10,6 g olaj alakjában kapjuk.
[a]§ = +43,1 ° (c = 1, metanolban).
Πρ = 1,4852.
H-NMR-spektrum (60 MHz, CDCl3-ban): δ (ppm):
0,9 [6H, -C(CH3)2], 1,18 (3H, CH2-CH3), 1,47 (3H, a-CH3), 1,85 (1H, izobutil-H), 2,45 (2H, izobutil-CH2), 3,65 (1H, a-H), 4,10 (2H, CH2-CH3), 7,05 és 7,23 (4H, aromás H).
Analóg módon eljárva állítjuk elő a következő alkilésztereket: (S)-2-(4-izobutil-fenil)-propionsav-metilészter, [a]p = +55° (c = 1, metanolban);
H-NMR-spektrum (60 MHz, CDCl3-ban): δ (ppm):
0,95 [6H, -C(CH3)2], 1,53 (3H, a-CH3), 1,88 (1H, izobutil-CH), 2,48 (2H, izobutil-CH2), 3,68 (3H, CH3 észter), 3,73 (1H, a-H), 7,13 és 7,23 (4H, aromás H).
(S)-2-(4-metoxi-2-naftil)-propionsav-metilészter, [a]§ = +76,8 (c = 1, metanolban);
H-NMR-spektrum (60 MHz, CDCl3-ban): δ (ppm):
1,57 (3H, a-CH3), 3,65 (3H, észter-CH3), 3,80 (1H, a-CH), 3,87 (H, OCH3), 7,0 és 7,8 (6H, aromás H).
(S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav-etilészter, olvadáspontja: 81-82 °C;
[a] d = +54 °C (c = 1, metanolban).
H-NMR-spektrum (60 MHz, CDCI3-ban): δ (ppm):
1,20 (3H, -CH2-CH3), 1,57 (3H, a-CH3), 3,80 (1H, a-CH), 387 (3H, OCH·,), 4,12 (2H, -CH2CH3), 7,0 és 7,8 (6H, aromás H).

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű gyógyászatilag hatásos 2-aril-propionsavak - ahol a képletben
    R, jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy Ιό szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilvagy naftilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint 1—4 szénatomos alkil-észtereik sztereospecifikus formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben
    R, jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos - egy, a Cordyceps, Exophiala vagy Graphium nemzetséghez tartozó, a (II) általános képletű vegyületek legalább 70 tömeg%-ban S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületekké való sztereospecifikus oxidálására képes mikroorganizmussal sztereoszelektíven oxidálunk, és kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületet valamilyen gyógyászatilag elfogadható sójává vagy 1-4 szénatomos alkil-észterévé alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (S)-2-(4-izobutilfenil)-propionsav vagy (S)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójuk vagy 1—4 szénatomos alkil-észterük előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
    HU 211 052 Β
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás legalább 90 tömeg%-ban S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő mikroorganizmussal oxidálunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mikroorganizmusként Cordiceps militarist, előnyösen Cordiceps militaris (CBS 26 785)-öt vagy ennek valamilyen variánsát vagy mutánsát használjuk.
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mikroorganizmusként Graphium fructicola (CBS 25 686)-ot vagy ennek valamilyen variánsát vagy mutánsát használjunk.
  6. 6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mikroorganizmusként Exophiala mansonii (CBS 25 786)-ot vagy ennek valamilyen variánsát vagy mutánsát használjuk.
  7. 7. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárással, azzal jellemezve, hogy mikroorganizmusként Exophiala mansonii (CBS 25 986)-ot vagy ennek valamilyen variánsát vagy mutánsát használjuk.
  8. 8. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy mikroorganizmusként Exophiala jeanselmei, var. jeanselmei (CBS 25 886)ot vagy ennek valamilyen variánsát vagy mutánsát használjuk.
  9. 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polimer gélbe rögzített mikroorganizmusokat használunk.
  10. 10. Eljárás hatóanyagként legalább 70 tömeg%-ban S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületet - ahol a képletben
    Rí jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy 1-4 szénatomos alkil-észterét tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-9. igénypontok bármelyik szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésnél szokásos hígító-, töltő-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
  11. 11. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek - a képletben
    R, jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos sztereoszelektíven legalább 70 tömeg%-ban S-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületekké amely képletben
    R, jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos való oxidálására képes, Cordiceps, Graphium vagy Exophiala nemzetségbe tartozó mikroorganizmusok természetes forrásokból való izolálására és szelektálására, azzal jellemezve, hogy szénforrásként valamilyen 2-(R|)-alkánt- ahol
    R, jelentése a fenti - tartalmazó alkalmas táptalajon szelektálunk.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szénforrásként olyan 2-(Rj)-alkánt használunk. amelyben R, jelentése 6-metoxi-2-naftilcsoport, az alkán pedig pentán, heptán vagy nonán.
HU862401A 1985-06-07 1986-06-06 Method for preparing 2-aryl-propionic acids in stereo-specific form, pharmaceutical compositions containing them and microorganisms for preparation HU211052B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858514489A GB8514489D0 (en) 1985-06-07 1985-06-07 Producing 2-arylpropionic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41840A HUT41840A (en) 1987-05-28
HU211052B true HU211052B (en) 1995-10-30

Family

ID=10580376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862401A HU211052B (en) 1985-06-07 1986-06-06 Method for preparing 2-aryl-propionic acids in stereo-specific form, pharmaceutical compositions containing them and microorganisms for preparation

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0205215B1 (hu)
JP (1) JPS6263592A (hu)
CN (1) CN86103879A (hu)
AT (1) ATE55415T1 (hu)
AU (1) AU585987B2 (hu)
CA (1) CA1314012C (hu)
DE (1) DE3673248D1 (hu)
DK (1) DK172807B1 (hu)
ES (1) ES8707298A1 (hu)
FI (1) FI862435A (hu)
GB (1) GB8514489D0 (hu)
GR (1) GR861483B (hu)
HU (1) HU211052B (hu)
IE (1) IE60284B1 (hu)
IL (1) IL79036A (hu)
NO (1) NO167303C (hu)
PT (1) PT82725B (hu)
ZA (1) ZA864254B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR880007428A (ko) * 1985-12-20 1988-08-27 존 알. 파이크 (S)-α-메틸 아릴 아세트산의 제조방법
GB8600245D0 (en) * 1986-01-07 1986-02-12 Shell Int Research Preparation of 2-arylpropionic acids
AU599438B2 (en) * 1986-12-01 1990-07-19 Gist-Brocades N.V. Process for the preparation of 2-arylpropionic acids
US4883818A (en) * 1987-11-17 1989-11-28 Analgesic Associates Onset-hastened/enhanced analgesia
GB8728064D0 (en) * 1987-12-01 1988-01-06 Shell Int Research Process for preparation of substituted phenoxy propanoic acids
US4927854A (en) * 1987-12-24 1990-05-22 Analgesic Associates Sustained/enhanced analgesia
US5286751A (en) * 1987-12-24 1994-02-15 Analgesic Associates Sustained/enhanced antipyretic response
US5266723A (en) * 1989-05-16 1993-11-30 Medice, Ltd., Chem.-Pharm. Fabrik Putter Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of optically active 2-aryl-alkanoic acids, especially 2-aryl-propionic acids
ZA903759B (en) * 1989-05-16 1991-02-27 Puetter Medice Chem Pharm Process for preparing optically active 2-aryl alkanoic acids,in particular 2-aryl propionic acids
US5286902A (en) * 1991-04-15 1994-02-15 Koch Industries, Inc. Process for preparation of 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid and intermediates therefor utilizing 2,6-diisopropylnaphthalene
US5434302A (en) * 1994-02-18 1995-07-18 Paradies; H. Henrich Method for the preparation of optically active 2-aryl alkyl aldehydes and formation of 2-aryl-alkanoic acids therefrom
US5750764A (en) * 1995-11-17 1998-05-12 Aeci Limited Synthesis and resolution of propionic acid derivatives
CN101416961B (zh) * 2008-11-21 2012-02-15 合肥金科生物医药科技有限公司 一种苯丙酸类药物光学异构体及其制药用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3419469A (en) * 1965-12-08 1968-12-31 Sun Oil Co Production of carboxylic acids by microbiological oxidation of hydrocarbons
JPS5439043A (en) * 1977-09-01 1979-03-24 Ajinomoto Co Inc Preparation of phenylalkane carboxylic acids
DE3116474A1 (de) * 1981-04-25 1982-11-11 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbonsaeuren
JPS5829719A (ja) * 1981-08-14 1983-02-22 Hiroyuki Nohira 光学活性フエニルグリシノ−ルを用いるキラルカルボン酸の光学分割法
EP0130752B1 (en) * 1983-07-04 1991-02-27 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Process for preparing optically active carboxylic acids and antipode esters thereof
DE3345660A1 (de) * 1983-12-16 1985-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur gewinnung von d(+)naproxen
IT1201408B (it) * 1985-03-22 1989-02-02 Montedison Spa Processo per la preparazione biotecnologica di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi

Also Published As

Publication number Publication date
IE60284B1 (en) 1994-06-29
NO167303C (no) 1991-10-23
CN86103879A (zh) 1987-04-08
GR861483B (en) 1986-10-07
ES8707298A1 (es) 1987-07-16
DK172807B1 (da) 1999-07-26
PT82725A (en) 1986-07-01
FI862435A (fi) 1986-12-08
FI862435A0 (fi) 1986-06-06
DK268086A (da) 1986-12-08
PT82725B (pt) 1988-04-21
IE861509L (en) 1986-12-07
IL79036A0 (en) 1986-09-30
JPS6263592A (ja) 1987-03-20
HUT41840A (en) 1987-05-28
DK268086D0 (da) 1986-06-06
ES555838A0 (es) 1987-07-16
NO862244L (no) 1986-12-08
CA1314012C (en) 1993-03-02
ATE55415T1 (de) 1990-08-15
AU585987B2 (en) 1989-06-29
NO167303B (no) 1991-07-15
AU5832686A (en) 1986-12-11
NO862244D0 (no) 1986-06-05
EP0205215A2 (en) 1986-12-17
EP0205215B1 (en) 1990-08-08
GB8514489D0 (en) 1985-07-10
IL79036A (en) 1991-09-16
EP0205215A3 (en) 1987-04-08
ZA864254B (en) 1987-08-26
DE3673248D1 (de) 1990-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3233476B2 (ja) Ｆｏ−１２８９物質およびその製造法
HU211052B (en) Method for preparing 2-aryl-propionic acids in stereo-specific form, pharmaceutical compositions containing them and microorganisms for preparation
EP0195717A2 (en) Process for the biotechnological preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids
FR2479809A1 (fr) Composes inhibiteurs de la biosynthese du cholesterol, leur procede de preparation et leur application therapeutique
EP0274146B1 (en) Process for the preparation of 2-arylpropionic acids
CA2116003C (en) Arylalkanoic acid resolution
US5110943A (en) Certain phenoxy (or 5-trifluoromethyl-pyridyl-oxy)-phenoxy-2-yl-propane derivatives
EP1576147B1 (de) Bakterienstämme delftia acidovorans mc1-s, ihre herstellung sowie ihre verwendung zur produktion der s-enantiomeren von 2-phenoxypropionsäure-derivaten
US3873529A (en) Novel antibiotic ascofuranone and process for the production thereof
EP1576194B1 (de) Bakterienstämme delftia acidovorans mc1-r, ihre herstellung sowie ihre verwendung zur produktion der r-enantiomeren von 2-phenoxypropionsäure-derivaten
JPH0473999B2 (hu)
JP3636733B2 (ja) 光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸およびその対掌体エステルの製造法
JPH07242636A (ja) Ｆｏ−３２１６物質及びその製造法
JPS6316119B2 (hu)
JP4042557B2 (ja) 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸及びそのエステルの製法
JPS5955192A (ja) 補酵素ｑ１０の製造法
JPS6312598B2 (hu)
JPH0614876B2 (ja) 光学活性α−ヒドロキシケトンおよびそのカルボン酸エステルの製造法
JPH02227085A (ja) Ｄ―パントテン酸エステルの製造法
JPH07206886A (ja) ファルネシルトランスフェラーゼ阻害物質ｆｏ−３９２９物質及びその製造法
JPH0751072B2 (ja) （Ｒ）−（＋）−γ−ブチロラクトン−γ−３−プロピオン酸の製造方法
JPS63126492A (ja) 立体特異型の４−（２，３−エポキシプロポキシ）フェニル酢酸エステル、４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノプロポキシ）フェニル酢酸エステル及び（又は）アテノロ−ルの製造方法
JPH06165695A (ja) 光学活性２−ヒドロキシアリール酢酸およびその誘導体の製造方法
JPS61185193A (ja) Ｌ（＋）−β−ヒドロキシ脂肪酸の製造法
JPS62198389A (ja) β−位に硫黄置換基を有する光学活性アルコ−ルの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: DSM N.V., NL

Owner name: SHELL INTERNATIONALE RESEARCH MAATSCHAPPIJ B.V.,

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee