HU208630B - Process for producing protein-based pharmaceutical compositions with tpa-activating effect for treating blood clots - Google Patents

Process for producing protein-based pharmaceutical compositions with tpa-activating effect for treating blood clots Download PDF

Info

Publication number
HU208630B
HU208630B HU912740A HU274091A HU208630B HU 208630 B HU208630 B HU 208630B HU 912740 A HU912740 A HU 912740A HU 274091 A HU274091 A HU 274091A HU 208630 B HU208630 B HU 208630B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
activity
protein
acid
glycosylated
process according
Prior art date
Application number
HU912740A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Dr Kohnert
Rudolph Dr Rainer
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HU208630B publication Critical patent/HU208630B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Oscillators With Electromechanical Resonators (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás véralvadékok kezelésére szolgáló, t-PA-aktivitású protein bázisú gyógyszerkészítmény előállítására.
A humán szöveti plazminogén aktivátor (t-PA) nagy gyógyászati jelentőséggel bír a véralvadékok feloldásánál, például szívinfarktus esetén. A t-PA a véralvadékok oldására a plazminogén plazminná való aktiválása útján hat. Aplazmin oldja a fibrint, az alvadt vér protein-mátrixának főkomponensét.
A természetes t-PA több funkcionális doménből, F, Ε, KI, K2 és P tevődik össze. AP dómén tartalmazza a proteolitikusan aktív centrumot, amely a plazminogén plazminná való hasítását végzi. A t-PA vagy különböző olyan t-PA-muteinek (protein mutánsok) géntechnológiai előállítása, amelyekben az F, E, KI és K2 domének némelyike deletált, eukarióta vagy prokarióta sejtekben már ismert. A prokariótákból származó t-PAszármazékok a természetes t-PA-val ellentétben nem glükozilezett formában szintetizálódnak.
A t-PA-aktivitással rendelkező proteinek csak kis koncentrációban oldódnak a proteinek szolubilizálására szokásosan használt pufferokban, például 50 mmól/1 koncentrációjú nátrium-citrát-oldatban, 50 mmól/1 koncentrációjú foszfátoldatban vagy fiziológiás nátrium-klorid-oldatban. Gyógyászati hatóanyagként való alkalmazásra azonban magasabb, legalább 0,25 MU/ml, előnyösen 0,25 MU/ml-től 10 MU/ml-ig terjedő t-PA-faktivitású protein-oldatok kellenének.
Az EP-A 0217379 számú európai szabadalmi bejelentésből ismert, hogy a t-PA oldhatósága semleges vagy enyhén lúgos arginin-készítményekkel növelhető. Ezen eljárás hátránya azonban a magas koncentrációjú oldatok semleges vagy enyhén lúgos körülmények közötti csekély stabilitása.
A 4777043 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet egy humán t-PA-t és egy 0,3 mól/1 kloridion-koncentrációjú, gyógyászatilag elfogadható argininiumion-tartalmú puffért tartalmazó gyógyszerkészítményt. Az EP-A 0156169, EP-A 0303351 és EP-A 0297294 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentések további lehetőségeket ismertetnek t-PA-aktivitással rendelkező proteinek pufferokban aminosavak, ezek sói, származékai és homológjai segítségével való szolubilizálására. A t-PA az EP-A 0123 304 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés szerint zselatin hozzáadásával, az EP-A 0112 940 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés szerint albumin hozzáadásával vagy az EP-A 0198321 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés szerint egy szacharid poli-szulfát-észterének vagy egy szulfátéit cukornak a hozzáadásával stabilizálható. A PCT/US88/04402 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés közöl egy eljárást a t-PA oldhatóságának növelésére, amelyben egy 5-8 közötti pH-jú vizes oldatot használnak, amely 0,02-0,2 mól/1 koncentrációban egy bázikus aminosavat, főleg arginint tartalmaz 0,020,08 mól/1 koncentrációjú citráttal együtt.
Ezek a különböző összetételek azonban nem alkalmasak általánosan minden t-PA tulajdonsággal rendelkező protein esetében. Főként azt állapítottuk meg, hogy a nem glükozilezett t-PA, a nem glükozilezett t-PA-muteinek és a glükozilezett t-PA egymástól erősen eltérő oldhatósági tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány célkitűzése az volt, hogy olyan gyógyszerkészítményeket fejlesszen ki, amelyek 0,25 MU/ml-nél magasabb aktivitású, glükozilezett és nem glükozilezett t-PA-t, illetve t-PA-muteineket tartalmaznak, amelyekben a t-PA-nak hosszabb időtartamon keresztül stabilnak kell lennie.
A kitűzött feladatot a találmány szerint egy 4,5-től 9-ig terjedő tartományba eső pH-jú, legalább 0,4 MU/ml koncentrációnak megfelelő t-PA-aktivitású proteint tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítási eljárásával oldottuk meg, amely készítmény az aszkorbinsav, 2-oxo-glutársav, fumársav, trisz vagy EDTA vegyületek közül legalább egyik vegyületből legalább 0,3 mól/l-t tartalmaz.
Előnyös, ha az előbb említett anyagok koncentrációja 0,2 - 1 mól/1, különösen előnyös a 0,3 - 1 mól/1 koncentráció.
Egy találmány szerint előállított készítmény esetében előnyös a 4,5 és 9 közötti pH, különösen előnyös a
6-7,5 pH.
A találmány szerint t-PA-aktivitással rendelkező proteinen prokarióta és eukarióta organizmusokból származó nem módosított t-PA, valamint az összes t-PA-mutein értendő. A t-PA-muteinekre például Hairis [Protein Engineering 7,449-458 (1987)] ír le példákat.
A találmány szerint előállított készítmény előnyösen natív, glükozilezett t-PA-t tartalmaz, amely például CHO-sejtekből (chinese hamster ovary = kínai hörcsög petefészek) származik. Amennyiben egy találmány szerinti készítmény natív, glükozilezett t-PA-t tartalmaz, akkor enzimaktivitásának előnyösen legalább 1,4 MU/ml-nek kell lennie.
Az U egység a t-PA-ra a WHO, National Institute fór Biological Standards and Control definíciója szerint meghatározott aktivitás egy egysége.
Előnyös továbbá egy prokariótákból származó, nem glükozilezett olyan t-PA (t-PA pro), amely a DE3 537 708 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint állítható elő. A t-PA pro alatt olyan t-PA értendő, amely a -3-tól (Gly) +l-ig (Ser) terjedő aminosavakkal kezdődik, és az 527-nél (Pro) végződik [a nómenklatúra Harris, Protein Engineering 7,449-458 (1982) szerint]. Amennyiben egy találmány szerinti készítmény t-PA pro-t tartalmaz, akkor enzimaktivitásának legalább 0,25 MU/ml-nek kell lennie.
Előnyös továbbá egy, a KI, K2 és P doménekkel rendelkező, nem glükozilezett t-PA-mutein is, amelyet KlK2Ppro-nak nevezünk (előállítás a DE 39233 391.1 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint). A K1K2P pro a 85-92. aminosavnál kezdődik, és az 527. aminosavnál (Pro) végződik. Amennyiben egy találmány szerinti készítmény K1K2P pro-t tartalmaz, akkor enzimaktivitásának előnyösen legalább 0,4 MU/ml-nek kell lennie.
Előnyös továbbá egy, a K2 és P doménekkel rendelkező, nem glükozilezett t-PA-mutein is, amelyet K2P
HU 208 630 Β pro-nak nevezünk (előállítás az EP-A 0 382174 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés szerint). A K2P pro a 174-179. aminosavnál kezdődik, és az 527. aminosavnál (Pro) végződik. Adott esetben a K2P pro, valamint a K1K2P pro is részben vagy teljesen tartalmazhatja a fentieken kívül a -3-tól (Gly) a +5-ig (Ile) (Harris szerinti nómenklatúra) terjedő aminosavakat is. Amennyiben egy találmány szerinti készítmény K2P pro-t tartalmaz, akkor enzimaktivitásának előnyösen legalább 1,4 MU/ml-nek kell lennie. Alkalmasak azonban prokariótákból vagy eukariótákból származó más t-PA-variánsok is.
A következőkben egy sorozat találmány szerinti különösen előnyös készítmény előállítási eljárását mutatjuk be.
Az egyik összeállítás 300 mmól/1 6 pH-jú aszkorbinsav puffért tartalmaz. Egy másik összeállítás 300 mmól/1 6 pH-jú 2-oxo-glutársav puffért tartalmaz. Egy további összeállítás 300 mmól/16 pH-jú EDTA-t tartalmaz. Egy ugyancsak további összeállítás 300 mmól/16 pH-jú fumársav/nátrium-hidroxid puffért tartalmaz. Egy további másik összeállítás 1 mól/1 7,2 pH-jú trisz/sósav puffért tartalmaz.
A találmány tárgyát képezi végül egy t-PA-aktivitással rendelkező protein hatóanyagot oldatban vagy liofilizátumként a megadott anyagokkal és adott esetben még további, gyógyászatilag elfogadható adalék-, segéd-, hordozó- és töltőanyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmény is.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények elsősorban injekciós vagy infúziós oldatokként kerülnek alkalmazásra. A felhasználás úgy történhet, hogy egy már elkészített, injektálásra kész oldat áll rendelkezésre, amely a találmány szerinti összetételű. Lehetséges azonban az is, hogy a gyógyszerkészítmények liofilizátumok formájában álljanak rendelkezésre. Ezeket azután önmagukban ismert, injekciós célokra alkalmas szerekkel vagy oldatokkal elegyítve hozzuk felhasználásra kész állapotba. Injekciós közegként előnyösen vizet használunk, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékanyagokat, így stabilizálószereket, oldásközvetítőket, pufferokat és izotóniás adalékokat, például fiziológiás koncentrációjú nátrium-kloridot tartalmaz. Ilyenfajta adalékokként például mannit, tartarát- vagy citrát-pufferok, etanol, komplexképzők, így etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nem toxikus sói, valamint viszkozitásszabályzásra szolgáló nagymolekulájú polimerek, így folyékony polietilénoxid említhetők. Az injekciós célokra szolgáló folyékony hordozóknak sterilnek kell lenniük, és előnyösen ampullákba töltve kerülnek forgalomba.
A következő példák a találmány konkrét kivitelezésének részletesebb szemléltetéséül szolgálnak.
1. példa
Különböző anyagok befolyása egy K2P doménösszetétellel rendelkező, nem glükozilezett t-PA-mutein oldhatóságára.
Ebben a példában K2P pro (előállítás az EP-A 0382174 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés szerint) különböző pufferoldatokban való oldhatóságát írjuk le. Amint az 1. táblázatból kivehető, a K2P pro a felsorolt pufferoldatokban 1,4 MU/ml-nél lényegesen magasabb aktivitással oldódik.
Kivitelezés:
170 ml tisztított K2P pro-t (7,2 pH-jú 0,5 mól/1 koncentrációjú arginin/foszforsav pufferban oldva) egy Amicon YM 10 membránon végzett ultraszűréssel koncentrálunk. A koncentrátum 1-1 ml-es részleteit az
1. táblázatban felsorolt pufferokkal szemben dializáljuk. A minták centrifugálása után mérjük a tiszta felülúszóban levő enzimaktivitást.
Az enzimaktivitást térfogategységben MU/ml-ben és összaktivitásként MU-ban adjuk meg.
A t-PA-aktivitás mérése szokásos módon történhet egy kromogén szubsztrát hasításával [H. Lili, ZGIMAL42,478-486 (1987)]. Az U egység a t-PA-aktivitásnak a WHO, National Institute fór Biological Standards and Control definíciója szerinti egy egysége.
1. táblázat
Puffer Aktivitás
MU/ml MÚ
0,3 mól/1 citromsav/NaOH, pH 6 2,23 2,05
0,3 mól/1 aszkorbinsav/NaOH, pH 6 1,68 1,95
1 mól/1 trisz/HCl, pH 7,2 8,76 5,8
0,3 mól/1 EDTA/NaOH, pH 6 1,95 1,95
0,3 mól/12-oxo-glutársav, pH 6 2,64 3,17
0,3 mól/1 fumársav/NaOH, pH 6 1,85 4,08
2. példa
K1K2P pro oldhatósága
Tisztított K1K2P pro-t (0,5 mól/1 koncentrációjú arginin/foszforsav pufferban oldva) egy YM 10 membránon (Amicon) végzett ultraszűréssel koncentrálunk. A koncentrátum 0,5-0,5 ml-eit (aktivitás: 3,5 MU/ml) a 2. táblázatban megadott pufferral szemben dializáljuk. A minták centrifugálása után a tiszta felülúszóban mérjük az enzimaktivitást.
Az enzimaktivitást térfogategységben MU/ml-ben és összaktivitásként MU-ban adjuk meg.
A t-PA-aktivitás mérése szokásos módon egy kromogén szubsztrát hasításával történhet [H. Lili, ZGIMAL 42, 478-486 (1987)]. Az U egység az aktivitásnak a WHO, National Institute fór Biological Standards and Control definíciója szerinti egy egysége.
2. táblázat
Puffer Aktivitás
MU/ml MU
1 mól/1 trisz/HCl, pH 7,2 1,65 1,07
HU 208 630 Β
3. példa t-PA pro oldhatósága
Tisztított t-PA pro-t (0,5 mól/1 koncentrációjú arginin/foszforsav pufferban oldva) egy YM 10 membránon (Amicon) végzett ultraszűréssel koncentrálunk. A koncentrátum 1-1 ml-ét (aktivitás: 2,4 MU/ml) a 3. táblázatban megadott pufferokkal szemben dializáljuk. A minták centrifugálása után a tiszta felülúszóban mérjük az enzimaktivitást.
Az enzimaktivitást térfogategységben MU/ml-ben és összaktivitásként MU-ban adjuk meg.
A t-PA-aktivitás mérése szokásos módon egy kromogén szubsztrát hasításával történhet [H. Lili, ZGIMAL 42, 478-486 (1987)]. Az U egység az aktivitásnak a WHO, National Institute fór Biological Standards and Control definíciója szerinti egy egysége.
3. táblázat
Puffer Aktivitás
MU/ml MU
0,3 mól/1 citromsav/NaOH, pH 6 0,29 0,16
1 mól/1 trisz/HCl, pH 7,2 2,15 1,07
4. példa
CHO-t-PA oldhatósága
Tisztított CHO-t-PA-t (7,3 pH-jú 0,5 mól/1 koncentrációjú arginin/foszforsav pufferban oldva) egy YM 10 membránon (Amicon) végzett ultraszűréssel koncentrálunk. A koncentrátum 1-1 ml-ét (aktivitás: 6,6 MU/ml) a 4. táblázatban felsorolt pufferokkal szemben dializáljuk. A minták centrifugálása után a tiszta felülúszóban mérjük az enzimaktivitást.
Az enzimaktivitást térfogategységben MU/ml-ben és összaktivitásként MU-ban adjuk meg.
A t-PA-aktivitás mérése szokásos módon egy kromogén szubsztrát hasításával történhet [H. Lili, ZGIMAL42, 478-486 (1987)]. Az U egység az aktivitásnak a WHO, National Institute fór Biological Standards and Control definíciója szerinti egysége.

Claims (12)

1. Eljárás véralvadékok kezelésére szolgáló, t-PAaktivitással rendelkező protein bázisú, legalább 0,25 MU/ml enzimaktivitású és 4,5-9 pH-jú gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a t-PA-aktivitású proteint
300-1000 mmól/1 aszkorbinsav
300-1000 mmól/12-oxo-glutársav
300-1000 mmól/1 fumársav
300-1000 mmól/1 trisz(hidroxi-metil)-amino-metán (trisz) vagy
300-1000 mmól/1 etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) segítségével, adott esetben szokásos gyógyszerészeti adalék-, segéd- és/vagy hordozóanyagokkal együtt formulázzuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem glükozilezett és legalább 1,4 MU/ml enzimaktivitású K2P domén-összetételű t-PA-aktivitású proteint alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem glükozilezett és legalább 0,4 MU/ml enzimaktivitású K2P domén-összetételű t-PAaktivitású proteint alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nem glükozilezett és legalább 0,25 MU/ml enzimaktivitású t-PA pro t-PA-aktivitású proteint alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a t-PA-aktivitású proteinként 1,4 MU/ml enzimaktivitású glükozilezett t-PA-t alkalmazunk.
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 300 mmól/16 pH-jú aszkorbinsav/NaOH puffért alkalmazunk.
7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 300 mmól/1 6 pH-jú 2-oxoglutársav/NaOH puffért alkalmazunk.
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 300 mmól/1 6 pH-jú EDTA/NaOH puffért alkalmazunk.
9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 300 mmól/1 6 pH-jú fumársav/NaOH puffért alkalmazunk.
10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól/17,2 pH-jú trisz(hidroxi-metil)-amino-metán (trisz)-hidroklorid puffért alkalmazunk.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a készítményt egy megfelelő gyógyszerészeti adagolási formává alakítjuk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy injekciós oldat vagy liofilizátum formájú gyógyszerészeti készítményt állítunk elő.
HU912740A 1989-12-20 1990-12-19 Process for producing protein-based pharmaceutical compositions with tpa-activating effect for treating blood clots HU208630B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3942145A DE3942145A1 (de) 1989-12-20 1989-12-20 T-pa-solubilisierung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU208630B true HU208630B (en) 1993-12-28

Family

ID=6395928

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912740A HUT60133A (en) 1989-12-20 1990-12-19 Process for producing protein-based pharmaceutical composition having t-pa-activity and suitable for treating blood clots
HU912740A HU208630B (en) 1989-12-20 1990-12-19 Process for producing protein-based pharmaceutical compositions with tpa-activating effect for treating blood clots

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU912740A HUT60133A (en) 1989-12-20 1990-12-19 Process for producing protein-based pharmaceutical composition having t-pa-activity and suitable for treating blood clots

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0458929B1 (hu)
JP (1) JPH0657660B2 (hu)
KR (1) KR920700683A (hu)
AT (1) ATE102046T1 (hu)
AU (1) AU625831B2 (hu)
CA (1) CA2046598C (hu)
DE (2) DE3942145A1 (hu)
FI (1) FI95998C (hu)
HU (2) HUT60133A (hu)
NO (1) NO305582B1 (hu)
WO (1) WO1991008764A1 (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3942141A1 (de) * 1989-12-20 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh K2p pro-stabilisierung
JP4601627B2 (ja) 2004-01-16 2010-12-22 バイオデル， インコーポレイテッド 舌下薬物送達デバイス
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US9060927B2 (en) 2009-03-03 2015-06-23 Biodel Inc. Insulin formulations for rapid uptake

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZW14486A1 (en) * 1985-07-29 1986-10-22 Smithkline Beckman Corp Pharmaceutical dosage unit
US4777043A (en) * 1985-12-17 1988-10-11 Genentech, Inc. Stabilized human tissue plasminogen activator compositions
GB8612868D0 (en) * 1986-05-27 1986-07-02 Mars G B Ltd Beverage packages
US4830853A (en) * 1986-10-20 1989-05-16 Warner-Lambert Company Drug compositions stabilized against oxidation
US4898826A (en) * 1987-12-10 1990-02-06 Invitron Corporation Method to solubilize tissue plasminogen activator
US4980165A (en) * 1989-01-27 1990-12-25 Genetics Institute, Inc. Pharmaceutical formulations of plasminogen activator proteins
DE3942142A1 (de) * 1989-12-20 1991-06-27 Boehringer Mannheim Gmbh Stabilisierung von glykosyliertem t-pa

Also Published As

Publication number Publication date
CA2046598C (en) 1997-01-14
JPH0657660B2 (ja) 1994-08-03
FI95998B (fi) 1996-01-15
FI95998C (fi) 1996-04-25
WO1991008764A1 (de) 1991-06-27
CA2046598A1 (en) 1991-06-21
KR920700683A (ko) 1992-08-10
DE3942145A1 (de) 1991-06-27
ATE102046T1 (de) 1994-03-15
NO305582B1 (no) 1999-06-28
HUT60133A (en) 1992-08-28
DE59004814D1 (de) 1994-04-07
EP0458929A1 (de) 1991-12-04
AU6914991A (en) 1991-07-18
EP0458929B1 (de) 1994-03-02
NO912775D0 (no) 1991-07-15
AU625831B2 (en) 1992-07-16
HU912740D0 (en) 1992-01-28
FI913907A0 (fi) 1991-08-19
JPH04503680A (ja) 1992-07-02
NO912775L (no) 1991-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5770700A (en) Liquid factor IX formulations
EP0689843B1 (en) Composition containing soluble thrombomodulins
JP5253501B2 (ja) 安定化トロンビン組成物
EP1514556A1 (en) Botulinum toxin pharmaceutical compositions
AU2001233315A1 (en) Botulinum toxin pharmaceutical compositions
US20010031721A1 (en) Highly concentrated, lyophilized, and liquid factor IX formulations
JPS60188328A (ja) インターフエロン投与用ビヒクル
JPH0672105B2 (ja) 血栓溶解剤及びその製法
HU195733B (en) Process for preparing a pharmaceutical composition containing tissue plasminogen activator
JPH09511495A (ja) プラスミノーゲン活性化因子を含有する医薬製剤
EP0124018B1 (en) Pharmaceutical preparation containing purified fibronectin
US5366730A (en) Stabilized compositions having human tissue type plasminogen activator enzymatic activity
HU216793B (hu) Eljárás nem glikozilezett K2P pro t-PA-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására
HU208630B (en) Process for producing protein-based pharmaceutical compositions with tpa-activating effect for treating blood clots
HU208629B (en) Process for producing glycosylated protein-based pharmaceutical compositions with tpa-activating effect for treating blood clots
KR930008908B1 (ko) 조직형 플라스미노겐 활성화제 또는 그의 유도체를 함유하는 혈전용해 조성물
HU208637B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing t-pa activity protein without glycosilyzing
JPH0597703A (ja) 改変型組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物
HU208638B (en) Process for producing pharmaceutical compositions containing t-pa derivative kik2p protein without glycosilyzing applicable for solving blood clot
JPH03503644A (ja) ヘパリン含有製剤
AU2008201176B2 (en) Botulinum toxin pharmaceutical compositions
JPH1112194A (ja) 組織プラスミノーゲン活性化因子医薬組成物
JP2001081040A (ja) 組織プラスミノーゲンアクティベーター含有組成物
JPH05967A (ja) 組織プラスミノーゲンアクチベーター含有製剤組成物