HU207083B - Process for producing (6s)- and (6r)-tetrahydropholic acid - Google Patents
Process for producing (6s)- and (6r)-tetrahydropholic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU207083B HU207083B HU9200134A HU9200134A HU207083B HU 207083 B HU207083 B HU 207083B HU 9200134 A HU9200134 A HU 9200134A HU 9200134 A HU9200134 A HU 9200134A HU 207083 B HU207083 B HU 207083B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- tetrahydrofolic
- water
- sulfonic
- addition salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
- C07D475/04—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
- C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
- C07D475/08—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4 with a nitrogen atom directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
Description
A találmány tárgya új eljárás N-{4-[[(2-amino1.4.5.6.7.8- hexahidro-4-oxo-(6S)-pteridinil)-metilJamino]-benzoil}-L-glutaminsav [a továbbiakban (6S)tetrahidrofólsav] és sói, valamint N-{4-[[(2-amino1.4.5.6.7.8- hexahidro-4-oxo-(6R)-pteridinil)-metil]amino)-benzoil }-L-glutaminsav [a továbbiakban (6R)tetrahidrofólsav] és szulfonsavakkal vagy kénsavval képzett sói előállítására.
A tetrahidrofólsav-származékok két aszimmetriacentrummal rendelkeznek. A fenti származékok fólsavból, vagyis N-pteroil-L-glutaminsavból történő előállítása során a glutaminsavban található optikailag aktív szénatom L-formában fordul elő, míg a pteroilcsoport 5,6-helyzetében található kettős kötés hidrogénezésekor keletkező 6-os helyzetű optikailag aktív szénatom racém, vagyis (6RS) formában fordul elő. A tetrahidrofólsav szintetikus származékai ezért két diasztereomer 1: 1 arányú elegyéből állnak. A természetben, például a májban előforduló telrahidro-folát csak az egyik diasztereomer formát mutatja, vagyis
5.6.7.8- tetrahidrofólsav a (6S) formában fordul elő.
Gyógyszerként a tetrahidro-folátot túlnyomórészt az 5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofólsav kalciumsója (leucovorin) vagy 5-metil-5,6,7,8-tetrahidrofólsav-kalciumsó formájában alkalmazzák megaloblasztikus fólsav anémia kezelésére antidótumként a fólsav antagonisták, elsősorban a rák terápiában alkalmazott aminopterin és metotrexát (leucovorin rescue) elviselhetőségének javítására, az 5-fluor-uracil terápiás hatásának erősítésére és autoimmun betegségek, így Psoriasis és reumatikus artritisz kezelésére, továbbá különböző antiparazitikumok, így trimetoprimszulfametoxazol elviselhetőségének javítására.
A különöbző tetrahidrofólsav-származékok előállításához kiindulási anyagként tetrahidrofólsavat alkalmaznak.
A (6S)- vagy (6R)-tetrahidrofólsav előállítására eddig a következő eljárásokat alkalmazták:
- enzimatikus eljárás,
- fiziko-kémiás eljárás,
- kémiai eljárás.
Az enzimatikus eljárásoknál a fólsavat általában kémiailag 7,8-dihidrofólsavvá redukálják, majd ugyanezt enzimatikusan (6S)-5,6,7,8-tetrahidrofólsavvá redukálják (például L. Rees és munkatársai: Tetrahedron 42, (1) 117-136 (1986) valamint 356934 számú európai szabadalmi leírás). Az eljárás hátránya, hogy a kémiai lépés nehezen állítható meg a 7,8-dihidrofólsav szintjénél, és az enzimatikus lépésnél csak alacsony kitermelés érhető el a téregységre és időegységre vonatkoztatva. További hátrány, hogy költséges Co-faktorokra, így NADPH-ra van szükség, és a kapott reakcióelegy feldolgozása igen bonyolult. Az optikailag tiszta tetrahidrofólsav enzimatikus előállítására ismert eljárások nagyipari méretekben nem valósíthatók meg.
A diasztereomer-párok elválasztása kromatográfiás módon is megoldható [J. Feeney és munkatársai: Biochemistry, 20, 1837 (1981)]. Az eljárás azonban a diasztereomerek nagyipari méretben történő előállítására nem alkalmas.
A fiziko-kémiai eljárások csoportjából ismert a fólsav királis elektródákon végzett aszimmetrikus redukciója is [S. Kwee és munkatársai: Bioelectrochem. Bioenerg. 7, 693-698 (1980)]. A redukció során megengedett fólsav-koncentráció (általában 10-3 mól/1) és az aszimmetrikus induktoroknak a redukció úton történő nehézkes elválasztása miatt ezek a reakciók ipari méretekben nem alkalmazhatók.
A kémiai szintézisek csoportjából ismert a fólsav optikailag aktív katalizátoron végzett aszimmetrikus hidrogénezése is [P. H. Boyle és munkatársai: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 70, 375-376 (1974)]. Az eljárás megvalósításához azonban igen drága katalizátorokra van szükség, amelyek a homogén katalízis után a terméktől csak nehezen választhatók el.
Nem ismert tehát az optikailag tiszta tetrahidrofólsav nagyipari előállítására alkalmas eljárás. Emiatt szükség van olyan eljárás kidolgozására, amely lehetővé teszi optikailag tiszta tetrahidrofólsav egyszerű, iparilag alkalmazható és gazdaságos előállítását.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a (6RS)tetrahidrofólsav és sói vizes oldatából szulfonsavak vagy kénsav hozzáadása után a megfelelő, optikailag feldúsított tetrahidrofólsav addíciós só válik le. Ez szűréssel elválasztható, a szűrletből a diasztereomer addíciós só izolálható, és a sók átkristályosítással és/vagy a tetrahidrofólsav felszabadításával és ezt követő kisózással kémiailag és optikailag tisztíthatók. Az a tény, hogy a szulfonsav, illetve kénsav addíciós sók kristályosodása során optikai szétválás is bekövetkezik, különösen meglepő, mivel más sók, például hidrogénklorid addíciós sók előállítása és átkristályosítása során optikai feldúsulás nem figyelhető meg [W. Frick és munkatársai: Helv. Chim. Acta, 57, 2658-2661 (1974)]. A tetrahidrofólsav epimer formái egyikének feldúsulása más erős savakkal, így hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromsavval, foszforsavval, hangyasavval, oxálsavval, klór-ecetsavval, diklór-ecetsavval vagy triklór-ecetsavval sem biztosítható.
A találmány tárgya tehát eljárás (6S)- és (6R)tetrahidrofólsav, valamint szulfonsavakkal vagy kénsavval képzett addíciós sói előállítására oly módon, hogy (6RS)-tetrahidrofólsavat szulfonsavval vagy kénsavval reagáltatunk, a kapott savaddíciós sót poláros közegben frakcionáltan kristályosítjuk, a kapott diasztereomer savaddíciós sóból a (6S)- és/vagy (6R)tetrahidrofólsavat kívánt esetben bázissal kezelve felszabadítjuk, és a kapott terméket izoláljuk,
A kiindulási anyagként alkalmazott (óRS)-tetrahidrofólsav felhasználható izolált termék formájában, de előnyösen fólsav redukciójával in situ állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárás során szulfonsavként bármely szulfonsav alkalmazható. Példaként említhetők a 6-14 szénatomos aromás szulfonsavak, 7-9 szénatomos aralifás szulfonsavak, és 1-3 szénatomos alifás szulfonsavak. Az aromás szulfonsavakra példaként említhető a benzol-szulfonsav, toluol-szuifonsav, xilolszulfonsav, nitrobenzol-szulfonsav, klórbenzol-szulfonsav, nitrotoluol-szulfonsav, naftalin-szulfonsav, szubsztituált naftálin-szulfonsav, riaftalin-diszulfonsav,
HU 207 083 Β kámfor-szulfonsav, benzimidazol-szulfonsav, szubsztituált benzimidazol-szulfonsav, például 2-fenilbenziinidazol-5-szulfonsav, és hasonló aromás szulfonsavak. Az aralifás szulfonsavakra példaként említhető a fenil-metán-szulfonsav. Az alifás szulfonsavakra példaként említhető a metán-szulfonsav és etán-szulfonsav.
A találmány értelmében addíciós sóként előnyösen alkalmazhatók a benzol-szulfonsav, a toluol-szulfonsav, valamint a kénsav addíciós sók.
A kristályosítást poláros közegből végezzük. Ilyen értelemben előnyösen alkalmazható a víz, valamint víz és vízzel elegyedő rövid szénláncú alifás karbonsav, elsősorban ecetsav vagy tejsav, illetve vízzel elegyedő folyékony amid, így formamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, l-metil-pirrolidon vagy 2-piperidinon elegye. Az elegy általában legalább 50 tömeg% vizet tartalmaz. Az ilyen összetételű elegy alkalmazása általában növeli a termék optikai tisztaságát, amikor is azonban a kitermelés csökkenhet. Az elérni kívánt céltól és az alkalmazott kiindulási anyagtól függően az optimális reakciókörülmények előkísérletekkel könynyen meghatározhatók.
A tetrahidrofólsav oxidációs érzékenysége miatt adalékanyagként oxidációs védőanyagot, így 2-merkapto-etanolt alkalmazhatunk.
A kristályosítás során általában először a (6S)tetrahidrofólsav savaddíciós sója válik ki, míg a diasztereomer (6R)-vegyiiIet a szűrletben dúsul fel.
A kapott sókból az optikailag feldúsított tetrahidrofólsav bázis hozzáadásával egyszerűen ismét felszabadítható.
A további kémiai vagy optikai tisztításhoz a (6S)-, illetve (6R)-tetrahidrofólsav savaddíciós só átkristályosítható, és/vagy a felszabadított tetrahidrofólsav szulfonsavval és/vagy kénsavval ismét kisózható.
Az eljárás során a (6S)- és (6R)-tetrahidrofölsav és sói erős bázissal vagy savval egyszerűen és hatékonyan hozzáférhető.
A találmány szerint előállított (6S)- és (6R)tetrahidrofólsav és szulfonsavval vagy kénsavval képzett addíciós sója felhasználására optikailag tiszta 5,10metilén-tetrahidrofólsav és erős bázissal vagy savval képzett sói formaldehiddel történő előállításához. Az eljárás során a (6S)-tetrahidrofólsavból a formaldehides reakció során 5,10-metilén-(6R)-tetrahidrofólsav és a (6R)-tetrahidrofolsavból az 5,10-metilén-(6S)tetrahidrofólsav képződik.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
A példákban a tetrahidrofólsav, 5-formil-, 5-metilés 5,10-metilén-tetrahidrofólsav mennyiségének meghatározására a következő HPLC módszert alkalmazzuk:
A futtatószer: 0,03 mól/1 Na2HPO4 + 0,03 mól/1 KH2PO4 vízben.
B futtatószer: 1 tömegrész A futtatószer és 3 tömegrész metanol, foszforsavval pH = 7,8 értékre állítva.
Gradiens: 2 tömeg% B futtatószer és 95 tömeg%
B futtatószer között 25 perc alatt.
Oszlop: ODS (Hypersil)
Detektálás: UV fény 300 nm-en
A tetrahidrofólsav (6S) részének meghatározásához a következő HPLC módszert alkalmazzuk:
Származékképzés: A tetrahidrofólsavat, illetve addíciós sóját acetonitril/víz 1 : 1 elegyben oldjuk, 2,3,4,6-tetra-o-acetil-b-D-glukopiranozil-izotiocianátttal reagáltatjuk.
Futtatószer: 2,5 tömegrész acetonitril 1,5 tömegrész metanol 6,0 tömegrész 0,02 mól/1 citromsav
Oszlop: RP-8 (Lichrospher)
Detektálás: UV fény, 270 nm-en.
/. példa
14,3 g toluol-4-szulfonsavat (150 mól%) 60 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 0,1 tömeg% 2merkapto-etanolt tartalmazó 440 ml vízben oldunk. 5 perc alatt 25,0 g tiszta (6RS)-tetrahidrofólsavat adunk hozzá, és a keletkezett szuszpenziót 40 °C hőmérsékletre hűtjíik. 2-5 óra elteltével a kivált tennéket szűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk.
így 16,9 g (6S)-tetrahidrofóIsav-toluol-4-szulfonsav addíciós sót kapunk, amelynek (óS)-tartalma HPLC szerint 86,7%.
A kapott terméket 110 ml N,N’-dimetil-formamid és 220 ml víz elegyéből átkristályosítva (6S)-tetrahidiOfólsav-toluol-4-szulfonsav addíciós sót kapunk, amelynek (6S)-tartálma HPLC szerint 97,5%.
[a$=-60,6 ° (c = 0,5 tömeg%, DMF).
A (6S)-tetrahidrofólsav felszabadításához 0,1 tömeg% 2-merkapto-etanoll tartalmazó 170 ml vizet nitrogén atmoszférában 10 °C hőmérsékletre hűtünk. Beleszórunk 5,0 g (6S)-tetrahidrofólsav-toluol-4-szulfonsav addíciós sót, és a szuszpenzióhoz 4 ml 2n nátriumhidroxid oldatot csepegtetünk. Az elegyet 2 °C hőmérsékletre hűtjíik, és a kiváló terméket szűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk.
így 3,7 g (6S)-tetrahidrofólsavat kapunk, amelynek (6S)-tartalma HPLC szerint 97,7%.
[a]®=-44,5 ° (c= 1,0 tömeg%, víz).
2. példa g toluoI-4-szuIfonsavat (135 mól%) 20 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 200 ml ecetsavban és 0,2 tömeg% 2-merkapto-etanolt tartalmazó 200 ml vízben oldunk. Hozzáadunk 25,0 g tiszta (6RS)-tetrahidrofólsavat. Az oldatot kevés autentikus (6S)-tetrahidrofólsav-toluol-4-szulfonsav addíciós sóval beoltjuk, és 5 óra elteltével a kivált terméket szűrjük, eeetsav/víz eleggyel, majd etanollal mossuk.
így 12,7 g (6S)-tetrahidrofólsav-toluol-4-szulfonsav addíciós sót kapunk, amelynek (6S)-tartaIma HPLC szerint 93,6%.
10,0 g kapott (6S)-tetrahidrofólsav-toluol-4-szulfonsav addíciós sót 25 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 100 ml vízben szuszpendálunk, és 30 tö3
HU 207 083 B meg% nátrium-hidroxid oldattal pH >3,5 érlékre állítjuk. A kapott oldatot ezután 37 tömeg%-os sósavval ismét pH <1 értékre állítjuk, és 12 óra elteltével a kivált terméket szűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk.
így 8,9 g (6S)-tetrahidrofólsav-toluoI-4-szulfonsav addíciós sót kapunk, amelynek (6S)-tartalma HPLC szerint 99,7%.
[a]§=-62,0 ° (c = 0,5 tömeg%, DMF).
3. példa
14,30 g toluoI-4-szulfonsavat (150 mól%) 27 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 220 ml L(+)tejsavban és 0,2 tömeg% mcrkapto-etanolt tartalmazó 220 ml vízben oldunk. Gyorsan 25,0 g tiszta (6RS)-tetrahidrofólsavat adunk hozzá, és a kapott oldatot kevés autentikus (6S)-telrahidiOfólsav-toluol-4-.szulfonsav addíciós sóval beoltjuk, és 20 °C hőmérsékletre britjük. 15-20 óra elteltével a kivált terméket szűrjük, tejsav/víz eleggyel, majd etanollal mossuk.
így 15,1 g (6S)-tetrahidrofólsav-toluol-4-szul16nsav addíciós sőt kapunk, amelynek (6S)-tartalma HPLC szerint 92,5%.
4. példa
14,3 g toluol-4-szuIfonsavat (150 mól%) 27 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 110 ml I-metil-1pirrolidonban és 0,4 tömeg% 2-merkapto-etanolt tartalmazó 110 ml vízben oldunk. Gyorsan 25,0 g tiszta (6RS)-tetrahidrofólsavat adunk hozzá, az oldatot 220 ml vízzel hígítjuk, és 20 °C hőmérsékletre hűljük. 15-20 óra elteltével a kivált terméket szűrjük, I-metil2-pirrolidon/víz eleggyel, majd etanollal mossuk.
így 13,3 g (6S)-tetrabidrofólsav-ioluol-4-szulfonsav addíciós sót kapunk, amelynek (6S)-tartalma HPLC szerint 94,7%.
5. példa
11,5 g toluoI-4-szuIfonsaval (150 mól%) 27 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 90 ml N,N’-dimctil-formamidban és 0,4 tömcg% 2-merkapto-etanolt tartalmazó 90 ml vízben oldunk. Gyorsan 20 g tiszta (6RS)-tetrahidrofóIsavat adunk hozzá, az oldatot 180 ml vízzel hígítjuk, és 20 °C hőmérsékletre hűljük. 15-20 óra elteltével a kivált terméket szűrjük, N,N’-dimetil-formamid/víz eleggyel, majd etanollal mossuk.
így 11,3 g (6S)-tetrahidiOfóIsav-toluoI-4-szullonsav addíciós sót kapunk, amelynek (6S)-tartalma HPLC szerint 91,4%.
6. példa
11,5 g toluoI-4-szulfonsavat (150 mól) 27 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 100 ml N,N’-dimetil-acetamidban és 0,4 tömeg% 2-merkapto-etanolt tartalmazó 80 ml vízben oldunk. Gyorsan 20 g tiszta (6RS)-tetrahidrofólsavat adunk hozzá, az oldatot 160 ml vízzel hígítjuk, és 20 °C hőmérsékletre hűtjük. 15-20 óra elteltével a kivált terméket szűrjük, Ν,Ν’-dimetil-acetamid/víz eleggyel, majd etanollal mossuk.
így 11,0 g (6S)-tetrahidrqfólsav-toJuöl-4-szuIfonsav addíciós sót kapunk, amelynek (6S)-tartalma HPLC szerint 91,5%.
7. példa g benzol-szulfonsavat (150 mól%) 70 ÚC hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 0,1 tömeg% 2merkapto-etanolt tartalmazó 440 ml vízben oldunk. 5 perc alatt 25,0 g tisztít (6RS)-tetrabidrofólsavat adunk hozzá, a keletkezett szuszpenziót 60 °C hőmérsékletre Iiűtjük, és a kivált terméket 2-5 óra elteltével szűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk.
így 13,8 g (6S)-tetrahidrofólsav-benzol-szulfonsav addíciós sót kapunk, amelynek (óS)-tartalma HPLC szerint 92,4%.
10,0 g fenti (6S)-tetrahidrofólsav-benzol-szulfonsav addíciós sót 25 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 100 ml vízben szuszpendálunk, és 30 tömeg% nátrium-hidroxid oldattal pH >3,5 értékre állítjuk. A kapott oldatot 37 tömeg%-os sósavval pH <1 értékre állítjuk, a kivált terméket 12 óra elteltével szűrjük, vízzel, majd etanollal mossuk.
így 9.0 g (6S)-tetrahidrofólsav-benzol-szulfonsav addíciós sót kapunk, amelynek (6S)-tartalma HPLC szerint 99.8%.
[a]yj = -63,5° (c= 1,0 tömeg%, DMF).
A fenti 150 mól% bcnzol-szulfonsav helyett 55 mól% benzol-szulfonsavat és 50 mól% sósavat alkalmazva azonos kristályosítási körülmények között 12,7 g (6S)-letrahidrofólsav-benzol-szulfőnsav addíciós sót kapunk, amelynek (6S)-tartalma HPLC szerint 91,6%.
A (6R)-tetraliidrolőlsav felszabadításához a szőriétől nátrium-hidroxid oldattal pll = 3,5 értékre állítjuk, 5 °C hőmérsékletre hűljük, a kivált temicket szűrjük, és vízzel, majd etanollal mossuk.
g fenti maradékot 0,1 tömeg% 2-merkapto-etanolt tartalmazó 150 ml vízben és 39 ml 2n kénsavban 50 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszféra alatt oldunk. Az elegyet 15 óra alatt 20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 12 órán keresztül állni hagyjuk. A kivált terméket színjük, és vízzel, majd etanollal mossuk.
így 9,7 g (6R)rtetrahidrofólsav-kénsav addíciós sót kapunk, amelynek (6R)-tartalma HPLC szerint 97,7%.
8. példa ml 2 mól/l kcnsaval 60 °C hőmérsékleten 0,2 tömcg% 2-merkapto etanolt tartalmazó 130 ml vízzel és 164 ml jcgecctlel hígítunk. 5 perc alatt 20 g tiszta (6RS)-tetrahidroíólsavat adunk hozzá, a keletkezett oldatot 50 °C hőmérsékletre hűtjük, és I órán keresztül állni hagyjuk. A kivált termeket szűrjük, és víz/jégecet eleggyel, majd etanollal mossuk.
így 11,0 g (6S)-tetrahidrofólsav-kénsav addíciós sót kapunk, amelynek (6S)-tartalma HPLC szerint 65,5%.
g (6S)-letrahidiOlőlsav-kénsav addíciós sót dimetil-fomiamid/víz 1:3 elegyből másodszor átkristályosítva 3,9 g (6S)-ietrahidfofi5Isáv-kénsav addíciós sót kapunk, amelynek (6S)-tartalma HPLC szerint 94,3%.
HU 207 083 B
9. példa
Az irodalomban ismertetett eljárással [például R. L. Blakley és munkatársai: Folates and Pterins, /, 93-104 (1984)] in situ előállított (6RS)-tetrahidrofólsavat toluol-4-szuIfonsavval közvetlenül tovább reagáltatunk:
g fólsavat C. Temple: J. Med. Chem. 22, 731 (1979) szerint 25 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 200 ml vízben szuszpendálunk. Mintegy 40 g 30 tömeg%-os nátrium-hidroxiddal az oldatot pH= 12 értékre állítjuk. Ezután 25 g nátrium-bórhidrid (630 mól%) 110 ml vízben felvett elegyél adjuk hozzá, majd 70-75 °C hőmérsékletre melegítjük, és 90 percen keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kapott (6RS)tetrahidrofólsav-nátriumsó oldatot 25 °C hőmérsékletre hűtjük, és 30 g tohioI-4-szulfonsav (150 mól%) 200 ml jégecetben felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután 96 g 37 tömeg%-os sósavval pH <1 értékre állítjuk. 12 óra elteltével a kivált terméket szűrjük, ecetsav/víz eleggyel, majd etanollal mossuk.
így 32,9 g (6S)-tetrahidrofólsav-toluol-4-szulfonsav addíciós sót kapunk, amelynek tisztasága 82%, (óS)-tartalma HPLC szerint 95,4%.
3,0 g fenti (6S)-lelrahidiOfólsav-ioluol-4-szulfonsav addíciós sót 25 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 30 ml vízben szuszpendálunk, és mintegy 3 g 30 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal pH = 11,6 értékre állítjuk. A kapott oldalhoz 0,9 g toIuoI-4-szuIfonsav (120 mól%) 36 ml jégecetben felvett oldatát csepegtetjük. Ezután 2,2 g 37 tömeg%-os sósavval pH <1 értékre állítjuk. 12 óra elteltével a kivált terméket szűrjük, és ecetsav/víz eleggyel, majd etanollal mossuk.
így 1,81 g (6S)-telrahidrofólsav-tohiol-4-szulfonsav addíciós sót kapunk, amelynek tisztasága 100%, (6S)-tartalma HPLC szerint 98,9%.
10. példa
A 9. példában alkalmazott tohiol-4-szulfonsavat mólekvivalens mennyiségű benzol-szulfonsavval helyettesítve analóg módon állítható elő a (6S)tetrahidrofólsav-benzol-szulfonsav addíciós sója.
így 32,2 g (6S)-tetrahidrofóIsav-benzol-szulfonsav addíciós sót kapunk, amelynek tisztasága 80%, (6S)tartalma HPLC szerint 94,2%.
77. példa
A 9. példában alkalmazott toluol-4-szulfonsavat ekvivalens mennyiségű kénsavval helyettesítve analóg módon állítható elő a (6S)-letrahidrofóIsav-kénsav addíciós sója.
így 27,1 g (6S)-tetrahidrofőlsav-szulfátot kapunk, amelynek tisztasága 85%, (6S)-tartalma HPLC szerint 69,2%.
12-J8. példák
Az 1-8. példákban leírt módon állíthatók elő a következő vegyületek:
12. (6S)-tetrahidrofólsav-melán-szulfonsav addíciós sója.
13. (6S)-letrahidrofőlsav-elán-szulfonsav addíciós sója.
14. (6S)-tetrahidrofólsav-feniI-metán-szulfonsav addíciós sója.
15. (6S)-tetrahidrofólsav-kámfor-10-szulfonsav addíciós sója.
16. (6S)-tetrahidrofólsav-naftalin-l-szulfonsav addíciós sója.
17. (6S)-tetrahidrofólsav-naftalin-2-szulfonsav addíciós sója.
18. (6S)-tetrahidrofőlsav-naftalin-1,5-diszulfonsav addíciós sója.
19. példa g 8. példa szerint előállított (6S)-tetrahidrofóIsav-kénsav addíciós sót 20 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 500 ml vízben és 200 ml 2n nátriumhidroxid oldatban oldunk. 7,5 ml 36 tömeg%-os formaldehid (125 mól%) hozzáadása után az elegyhez 275 ml jégecet és 275 ml 2n kénsav elegyét adagoljuk. A kapott elegyet 2 °C hőmérsékletre hűtjük, és a kivált terméket szűrjük, és etanollal mossuk.
így 39,6 g 5,10-met.ilén-(6R)-tetrahidrofólsavat kapunk, amelynek tisztasága 98,6%, (6R)-tartalma HPLC szerint 99,6%.
20. példa g 10. példa szerint előállított (óS)-tetrahidrofólsav-benzol-szulfonsav addíciós sót mintegy 25 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 100 ml vízben és 30 tömeg%-os nátrium-hidroxidban oldunk. Az oldathoz 44 ml 36 tömeg%-os hangyasavat adunk, az oldatot kettéosztjuk, és az egyik felét 3 g nátrium-bórhidriddel elegyítjük. 12 óra elteltével 10 ml 37 tömeg%-os sósavval megsavanyítjuk, a kivált terméket szűrjük, és vízzel, majd etanollal mossuk.
így 11 g 5-metil-(65)-tetrahidrofólSavat kapunk, amelynek tisztasága 95,8%, (6S)-tartalma HPLC szerint 99,5%.
A másik felét felesleges kalcium-kloriddal elegyítjük, és a kivált terméket szűrjük, és vízzel, majd etanollal mossuk.
így 14 g 5-formil-(6S)-tetrahidrofólsav-kaIciumsót kapunk, amelynek tisztasága 96,2%, (6S)-tartalma HPLC szerint 99,7%.
Claims (4)
1. Eljárás (6S)- és (6R)-tetrahidrofóIsav valamint szulfonsavakkal vagy kénsavval képzett addíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy (6RS)-tetrahidrofólsavat egy szulfonsavval vagy kénsavval reagáltatunk, a kapott savaddíciós sót poláros közegben frakcionáltan kristályosítjuk, és a kapott diasztereonier savaddíciós sókból kívánt esetben bázissal kezelve felszabadítiuk a (6S)- és/vagy (6R)-tetrahidrofólsavat, és a kapott terméket izoláljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a kristályosítást poláros közegből, előnyösen vízből vagy víz és vízben oldódó rövid szénláncú alifás karbonsav, előnyösen ecetsav vagy tejsav, vagy víz és
HU 207 083 B vízzel elegyedő folyékony amid, előnyösen metil-pirrolidon, formamid, dimetil-formamid vagy dimetilacetamid elegyéből végezzük.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szulfonsavként 6—10 szénatomos aromás szulfonsavat, 7-9 szénatomos aralifás szulfonsavat vagy 1-3 szénatomos alifás szulfonsavat alkalmazunk.
4. Az 1.. 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szulfonsavként benzol-szulfonsavat 5 vagy tolnol-4-szulfonsavat vagy kénsavat alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH108/91A CH681303A5 (hu) | 1991-01-16 | 1991-01-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200134D0 HU9200134D0 (en) | 1992-04-28 |
| HUT60272A HUT60272A (en) | 1992-08-28 |
| HU207083B true HU207083B (en) | 1993-03-01 |
Family
ID=4179454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200134A HU207083B (en) | 1991-01-16 | 1992-01-15 | Process for producing (6s)- and (6r)-tetrahydropholic acid |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5324836A (hu) |
| EP (1) | EP0495204B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0739417B2 (hu) |
| KR (1) | KR100207133B1 (hu) |
| CN (1) | CN1030079C (hu) |
| AT (1) | ATE123777T1 (hu) |
| AU (1) | AU654993B2 (hu) |
| CA (1) | CA2059103C (hu) |
| CH (1) | CH681303A5 (hu) |
| DE (1) | DE59105722D1 (hu) |
| DK (1) | DK0495204T3 (hu) |
| ES (1) | ES2075315T3 (hu) |
| FI (1) | FI109906B (hu) |
| GE (1) | GEP19971019B (hu) |
| HU (1) | HU207083B (hu) |
| IE (1) | IE72164B1 (hu) |
| IL (1) | IL100478A (hu) |
| LV (1) | LV10083B (hu) |
| MX (1) | MX9200063A (hu) |
| NO (1) | NO301422B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ241245A (hu) |
| PT (1) | PT100014B (hu) |
| RU (1) | RU2099340C1 (hu) |
| TW (1) | TW198033B (hu) |
| ZA (1) | ZA92291B (hu) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH682664A5 (en) * | 1991-10-15 | 1993-10-29 | Eprova Ag | Stable salts of 5,10-methylene tetrahydrofolate. |
| DE4136921A1 (de) * | 1991-11-11 | 1993-05-13 | Knoll Ag | Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure |
| CH683262A5 (it) * | 1992-01-22 | 1994-02-15 | Applied Pharma Res | Procedimento per la separazione dei diastereomeri del sale di calcio dell'acido (6(R,S)-N-formiltetraidrofolico). |
| IT1254635B (it) * | 1992-02-20 | 1995-09-28 | Bracco Spa | Processo per la separazione degli stereoisomeri dell'acido folinico |
| CH684644A5 (de) | 1992-07-13 | 1994-11-15 | Eprova Ag | 5,10-Methylentetrahydrofolsäure-Cyclodextrin-Einschlussverbindungen. |
| CH686672A5 (de) * | 1992-12-01 | 1996-05-31 | Cerbios Pharma Sa | Verfahren zur Herstellung von (6S)-5,6,7,8-Tetrahydrofolsaeure. |
| CH686369A5 (de) * | 1994-05-09 | 1996-03-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline (6S)- und (6R)-Tetrahydrofolseure. |
| CH689831A5 (de) * | 1995-11-07 | 1999-12-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Tetrahydrofolsaeure-Salze. |
| CH693905A5 (de) | 1999-04-15 | 2004-04-15 | Eprova Ag | Stabile kristalline Salze von 5-Methyltetrahydrofolsäure. |
| CH695217A5 (de) * | 1999-07-14 | 2006-01-31 | Merck Eprova Ag | Verfahren zur Trennung optischer Isomeren von Tetrahydrofolsäureestersalzen und Tetrahydrofolsäure. |
| CH694251A5 (de) * | 1999-07-14 | 2004-10-15 | Eprova Ag | Herstellung von Tetrahydropterin und Derivaten. |
| AU2002241918B2 (en) | 2001-01-16 | 2007-01-18 | Gr Intellectual Reserve, Llc | Enhanced data storage and retrieval devices and systems and methods for utilizing the same |
| ITMI20020132A1 (it) | 2002-01-25 | 2003-07-25 | Gmt Fine Chemicals Sa | Processo per l'ottenimento dell'acido (6s)-5,6,7,8-tetraidrofolico |
| AU2003303150A1 (en) | 2002-11-21 | 2004-07-14 | Berkshire Laboratories, Inc. | Enhanced data storage and retrieval devices and systems and methods for utilizing same |
| CH696717A5 (de) * | 2004-02-20 | 2007-10-31 | Cerbios Pharma Sa | Konzentrierte, stabile Losung, insbesondere eine Injektionslosung oder Infusionslosung, welche nebst Wasser entweder (6S)-Natrium-Folinat oder (6S)-Kalium-Folinat entholt |
| CH698729B1 (de) * | 2007-05-30 | 2009-10-15 | Cerbios Pharma Sa | Stabile, kristalline (6S)-N(5)-Methyl-5, 6,7,8-tetrahydrofolsäure. |
| CN101407518A (zh) * | 2007-10-11 | 2009-04-15 | 南京莱尔生物化工有限公司 | (6r,s)-5-甲酰-四氢叶酸的拆分及其成盐的方法 |
| JP5925381B2 (ja) | 2012-04-13 | 2016-05-25 | ▲連雲▼港金康和信▲薬業▼有限公司Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ Ｊｉｎｋａｎｇ Ｈｅｘｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | 化合物［４−（２−アミノ−１０−メチル−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４ａ，７−エピミノピリミド［４，５−ｂ］［１，４］ジアゼピン−５（４Ｈ）−イル）ベンゾイル］−グルタメート及びその製造 |
| CN104045640B (zh) * | 2013-03-14 | 2016-04-06 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种制备高纯度左亚叶酸钙的方法 |
| CN104774169B (zh) * | 2014-01-15 | 2017-02-15 | 上海韶远试剂有限公司 | 一种利用非手性助剂进行非对映异构体拆分的新方法 |
| CN108164531B (zh) * | 2018-02-12 | 2019-11-05 | 江苏红豆杉药业有限公司 | 一种l-5-甲基四氢叶酸钙的制备方法 |
| CN112351818A (zh) | 2018-07-06 | 2021-02-09 | 默克专利股份有限公司 | 5-甲基-(6s)-四氢叶酸和l-异亮氨酸乙酯的结晶盐 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3468886A (en) * | 1967-10-23 | 1969-09-23 | Us Health Education & Welfare | Tetrahydrohomofolic acid sulfate and synthesis thereof |
| DE2063027A1 (de) * | 1969-12-26 | 1971-07-01 | Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd , Tokio | Salz einer basischen Aminosäure der 5 6,7,8 Tetrahydrofolsaure |
| JPS4832120A (hu) * | 1971-08-31 | 1973-04-27 | ||
| US4665176A (en) * | 1984-10-23 | 1987-05-12 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Process for the preparation of 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid |
| GB8621268D0 (en) * | 1986-09-03 | 1986-10-08 | Univ Strathclyde | Separation of substances |
| CH673459A5 (hu) * | 1987-05-15 | 1990-03-15 | Eprova Ag | |
| DE3821875C1 (hu) * | 1988-06-29 | 1990-02-15 | Eprova Ag, Forschungsinstitut, Schaffhausen, Ch | |
| JPH0265787A (ja) * | 1988-08-30 | 1990-03-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Ｌ（‐）‐テトラヒドロ葉酸の製造法 |
| CH676981A5 (hu) * | 1988-11-11 | 1991-03-28 | Eprova Ag | |
| FR2643081B1 (fr) * | 1989-02-14 | 1991-06-07 | Panmedica Sa | Folates de magnesium, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| US5173488A (en) * | 1989-08-21 | 1992-12-22 | American Cyanamid Company | Stable injectable pharmaceutical formulation for folic acid and leucovorin salts and method |
| DE69027585T2 (de) * | 1989-12-11 | 1997-01-16 | American Cyanamid Co | Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Diastereoisomeren von Tetrahydrofolatverbindungen |
| CH680731A5 (hu) * | 1990-04-12 | 1992-10-30 | Sapec Fine Chemicals |
-
1991
- 1991-01-16 CH CH108/91A patent/CH681303A5/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-27 TW TW080109353A patent/TW198033B/zh active
- 1991-12-06 RU SU915010253A patent/RU2099340C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-12 DK DK91121326.2T patent/DK0495204T3/da not_active Application Discontinuation
- 1991-12-12 ES ES91121326T patent/ES2075315T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-12 EP EP91121326A patent/EP0495204B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-12 DE DE59105722T patent/DE59105722D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-12 AT AT91121326T patent/ATE123777T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-23 IL IL10047891A patent/IL100478A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-01-08 MX MX9200063A patent/MX9200063A/es unknown
- 1992-01-08 NZ NZ241245A patent/NZ241245A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-09 CA CA002059103A patent/CA2059103C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-10 KR KR1019920000260A patent/KR100207133B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-14 JP JP4005095A patent/JPH0739417B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-15 PT PT100014A patent/PT100014B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-01-15 AU AU10254/92A patent/AU654993B2/en not_active Ceased
- 1992-01-15 HU HU9200134A patent/HU207083B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-01-15 CN CN92100247A patent/CN1030079C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-15 NO NO920197A patent/NO301422B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-01-15 ZA ZA92291A patent/ZA92291B/xx unknown
- 1992-01-15 FI FI920180A patent/FI109906B/fi active
- 1992-01-15 IE IE920112A patent/IE72164B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-02 LV LVP-93-220A patent/LV10083B/lv unknown
- 1993-04-08 US US08/044,886 patent/US5324836A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-14 GE GEAP19931024A patent/GEP19971019B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU207083B (en) | Process for producing (6s)- and (6r)-tetrahydropholic acid | |
| US5006655A (en) | Process for the preparation of tetrahydrofolates | |
| CA2002430C (en) | Method for the resolution of folinic acid | |
| CA2148671C (en) | Stable crystalline (6s)-and (6r)-tetrahydrofolic acid | |
| CA2040397A1 (en) | Ammonium salts of n5-methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid | |
| US5300505A (en) | Stable salts of 5,10-methylenetetrahydrofolic acid | |
| CN114874216A (zh) | 一种l-5-甲基四氢叶酸的制备方法 | |
| JP2588363B2 (ja) | （６ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ葉酸の製造方法 | |
| US2737515A (en) | Salts of substituted tetrahydroformyl pteroyl amino acids | |
| US5446156A (en) | Process for the preparation of diastereoisomeric pure tetrahydrofolates | |
| JP4241925B2 (ja) | ホリニン酸のジアステレオマー塩の製造および分離法 | |
| US5599931A (en) | Process for separating stereoisomers of folinic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |