HU206702B - Process for producing substituted azetidinyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing substituted azetidinyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206702B
HU206702B HU901570A HU157090A HU206702B HU 206702 B HU206702 B HU 206702B HU 901570 A HU901570 A HU 901570A HU 157090 A HU157090 A HU 157090A HU 206702 B HU206702 B HU 206702B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxo
dihydro
methyl
azetidinyl
fluoro
Prior art date
Application number
HU901570A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
HU901570D0 (en
HUT53643A (en
Inventor
Pinol Augusto Colombo
Constansa Jordi Frigola
Corominas Juan Pares
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8903459A external-priority patent/FR2644455B1/fr
Priority claimed from FR8908695A external-priority patent/FR2649106A2/fr
Priority claimed from FR8915178A external-priority patent/FR2654728B2/fr
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of HU901570D0 publication Critical patent/HU901570D0/hu
Publication of HUT53643A publication Critical patent/HUT53643A/hu
Publication of HU206702B publication Critical patent/HU206702B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, szubsztituált azetidinill,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-származékok, -4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-származékok és -2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egyrészt felhasználhatók a gyógyszergyártásban köztitermékekként, másrészt gyógyászati készítmények hatóanyagaiként.
A 106489 és 153 163 számú európai közrebocsátási iratokból, az 58/72589 (83/72589), 60/89840 (85/89 840) és 60/126284 (85/126284) számú japán közrebocsátási iratokból ismertté váltak olyan kinolonés naftiridin-származékok, amelyek a 7-helyzetben 3monoszubsztituált azetidinilcsoporttal vannak helyettesítve.
A 87/18289 számú francia szabadalmi bejelentésből és az ehhez tartozó 88/09 816 számú szabadalmi bejelentésből ismertté váltak olyan kinolon- és piridobenzoxazin-származékok, amelyek a 7-helyzetben szubsztituálva vannak olyan azetidinilcsoporttal, amely maga is a 3-helyzetben mono- vagy diszubsztituált.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű azetidinil-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-származékok, -4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-származékok és -2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav-származékok igen jó antimikrobiális hatásúak. Az (I) általános képletben A jelentése nitrogénatom, hidrogénatomot hordozó szénatom (CH) vagy halogénatomot hordozó szénatom (C-X), és az utóbbi esetben X jelentése klór-, fluor- vagy brómatom,
R, jelentése 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, mono- vagy dihalogén-fenil- vagy halogénatommal adott esetben helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R2 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R3 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, N-(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-trifluor-acetamido-, pirrolidinil-, amino-, di(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, pirrolil-, amino(l-6 szénatomot tartalmazójánál- vagy N-(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-trifluor-acetamido-(l-6 szénatomot tartalmazójalkilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy '1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, vagy A és Rj együtt -C-O-CH2-CHR9 általános képletű hídcsoportot alkothatnak, és ebben a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha A nitrogénatomot jelent, R, jelentése etilcsoport, továbbá R2, R3, Ró, R7 és Rg egyaránt hidrogénatomot jelent és R4 jelentése aminocsoport, akkor R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő.
Az (I) általános képletű vegyületeknél az azetidinmolekularész a szubsztituensek számától, jellegétől és viszonylagos helyzetétől függően legfeljebb három királis centrumot tartalmazhat, és ezek mindegyike „R”vagy „S”-konfigurációjú lehet.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetnek szervetlen savakkal, így például hidrogén-kloriddal, illetve szerves savakkal, így például toluolszulfonsavval vagy metánszulfonsavval.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sztereokémiáját a kiindulási anyagok sztereokémiája határozza meg. A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával mindegyik lehetséges sztereoizomer előállítható, és ha reakciótermékként sztereoizomerek elegyét kapjuk, akkor ezek komponenseikre választhatók, illetve azonosíthatók jól ismert módszerekkel.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben A, R, és Rg jelentése a korábban megadott, míg Z jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom - valamely (III) általános képletű azetidin-származékkal - a képletben R2, R3, R4, R5, Ró és R7 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben R4 helyén alkil-amino- vagy alkil-amino-alkilcsoporíot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő N-alkil-trifluor-acetamido- vagy N-alkil-trifluoracetamido-alkil-származékból a trifluor-acetilcsoportot lehasítjuk.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletű heterociklusos vegyületeket például Koga, H., Itoh, A., Murayama, S., Suzue, S. és Irikura, T. ismertetik a J. Med. Chem., 23, 1358 (1980) szakirodalmi helyen, illetve Egawa, H., Miyamoto, T., Minamida, A., Nishimura, Y., Okada, H., Unó, H. és Matsumoto, J. a J. Med, Chem., 27, 1543 (1984) szakirodalmi helyen.
A találmány szerinti eljárásban ugyancsak kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek is ismertek vagy ismert módon előállíthatók, például az Anderson, A. G. és Lók, R. által a J, Org. Chem., 37, (1972) szakirodalmi helyen, a Higgins, R. H. és Cromwell N. H. által a J. Heterocycl. Chem., 8, 1059 (1971) szakirodalmi helyen és a Cromwell, N. H. és Phillips, B. által a Chem. Revs., 79, 331 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett eljárásokkal.
A (III) általános képletű azetidin-származékok a szubsztituensek számától, jellegétől és viszonylagos helyzetétől függően legfeljebb három királis centrumot tartalmazhatnak, és a különböző sztereoizomerek előállíthatók aszimmetrikus szintézis útján vagy különböző típusú elválasztási módszerekkel, a szerves kémiából e célra jól ismert eljárások segítségével.
HU 206 702 Β
A (II) és (ΠΙ) általános képletű vegyületek reagáltatását egy alkalmas oldószerben, így például dimetilszulfoxidban, dimetil-formamidban, piridinben, trialkil-aminokban (például trietil-aminban), metilén-kloridban vagy kloroformban, vagy egy éterben (így például tetrahidrofuránban vagy dioxánban) vagy ilyen oldószerek elegyében hajtjuk végre.
A leginkább célszerűen szobahőmérsékleten és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozunk, és a reakcióidőt 1 óra és 24 óra között választjuk meg.
A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
-Ciklopropil-6-fluor-7-(1 -azetidinil)-1,4-dihidro4-oxo-3-kinolin-karbonsav
0,6 g (2,2 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 0,25 g (4,4 mmól) azetidin és 1 ml trietil-amin 8 ml piridinnel készült elegyét zárt edényben 110 °C-on tartjuk 2 órán át, majd a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, szűrjük és a kiszűrt terméket vízzel, etanollal és dietil-éterrel mossuk. így 0,275 g mennyiségben a 291-294 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 8,57 (s, IH), 7,78 (d, J = 13, IH), 6,86 (d, J = 8, IH), 4,22 (t, J-7,
4H), 3,73 (m, IH), 1,15 (m, 6H).
IR (KBr): 1725,1631,1479,1464,1348 cm-’.
2. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-metil-3-(metil-amino)-1 -azetidinil] -1,4-dihidro-4-oxo-3 -kinolin-karbonsav
1,35 g (4,8 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 1,45 g (6,2 mmól) 3-metil-3-[N-(metil)-trifluor-acetamido]azetidin-hidroklorid és 1 ml trietil-amin 15 ml piridinnel készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot jéghideg vízzel hígítjuk, majd szűrést végzünk és a kiszűrt terméket vízzel mossuk. így 2,2 g mennyiségben a 291-294 °C olvadáspontú l-ciklopropil-6,8-difluor-7-{3-metil-3[N-(metil)-trifluor-acetamido]-1 -azetidinil}-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat kapjuk, mely terméket ezután hidrolízisnek vetünk alá 4 ml 10 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldat és 20 ml, 1 ml etanolt tartalmazó víz elegyében 1 órán át. A reakcióelegyet még forrón szűrjük, majd a szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk. Az így kapott elegyet szűrjük, majd a kivált terméket vízzel mossuk. így 1,57 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 300 °C-nál magasabb.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J - Hz, (DMSO-TFAA): 1,1 (m, 4H), 1,65 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,0 (m, IH), 4,5 (AB, J = 7,
4H), 7,75 (d, J =, IH), 8,6 (s, IH), 9,4 (széles, 2H). IR (KBr): 2918,1731,1622,1470 cm-'.
3. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-[3-metil-3-(metil-amino)1-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon először a 210-215 °C olvadáspontú l-ciklopropil-6fluor-7-{3-metil-3-[N-(metil)-trifluor-acetamido]-lazetidinil}-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat állítjuk elő, amelyet azután hidrolízisnek vetünk alá, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 300 °C-nál magasabb.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 1,15 (m, 4H), 1,7 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,75 (m, IH), 4,2 (AB, J-7,
4H), 7,0 (d, J - 7,6, IH), 7,85 (d, J - 12,9, IH), 8,6 (s, IH), 9,4 (széles, 2H).
IR (KBr): 2915,1731,1629,1516 cm1.
4. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-[3-(dimetil-amino)-3-metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
1,32 g (5 mmól) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 1,31 g (7 mmól) 3metil-3-(dimetil-amino)-azetidin-hidroklorid és 3 ml trietil-amin 10 ml piridinnel készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot lehűlni hagyjuk. A maradékhoz ezután jéghideg vizet adunk, majd az így kapott vizes elegyet szűrjük. A kiszűrt terméket vízzel, etanollal és végül dietil-éterrel mossuk. így 1,8 g mennyiségben a 298-301 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J - Hz, (DMSO-TFAA): 1,16 (m, 4H),
1,67 (s, 3H), 2,78 (s, 6H), 3,67 (m, IH), 4,29 (AB,
J = 20, J = 9,3,4H), 7,0 (d, J = 7,5, IH), 7,85 (d,
J = 12,9, IH), 8,6 (s, IH).
IR (KBr): 1712,1629,1521,1476 cm-’.
5. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(transz-2-metil-3-hidroxid-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 215-218 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 8,59 (s, IH), 7,69 (d, J = 13, IH), 4,55 (m, 2H), 4,01 (m, 3H), 1,45 (d,
J = 6,3H), 1,16 (d, J = 6,4H).
IR (KBr): 1719,1628,1526,1453,1412 cm’.
6. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-(transz-2-metil-3-hidroxi1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 239-242 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
HU 206 702 Β
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, Ö, J = Hz, (DMSO-TFAA): 8,58 (s, IH), 7,79 (d, J = 13, IH), 7,01 (d, J = 8, IH), 4,45 (m, IH),
4.15 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 1,46 (d, J = 6, 3H), 1,24 (m, 4H).
IR (KBr): 1708,1630, 1503, 1474, 1460, 1337 cnr1.
7. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-metil-3-(l-pirrolil)l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 249-252 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 1,20 (m, 4H),
1,96 (s, 3H), 3,9 (m, IH), 4,4-5,0 (komplex, 4H),
6,25 (t, J = 2, IH), 6,88 (t, J = 2, IH), 7,77 (dd,
J = 13,J = 2, IH), 8,66 (s, IH).
IR (KBr): 1727, 1628, 1527, 1446, 1412 cm-1.
8. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-[3-(etil-amino-metil)-lazetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 200-203 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 8,52 (s, IH), 7,69 (d, J = 13, IH), 6,81 (d, J = 8, IH), 4,26 (m, 2H),
3,95 (m, 2H), 3,68 (m, IH), 2,84 (s, 2H), 2,56 (q,
J = 7, 2H), 1,26 (m, 4H), 1,04 (t, J = 7, 3H).
IR (KBr): 1710,1625, 1477, 1323 cm-'.
9. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(transz-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 234-237 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, Ö, J = Hz, (DMSO-TFAA): 8,61 (s, IH), 8,32 (széles, 2H), 7,70 (dd, J = 13, J = 1,5, IH), 4,76 (m,
2H), 4,09 (m, 2H), 3,72 (m, IH), 1,53 (d, J = 6,3H),
1.16 (d, J = 6,4H).
IR (KBr): 1719,1630, 1578, 1466, 1402, 1319 cm-’,
10. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-(transz-2-metil-3-amino-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 241-244 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 8,61 (s, IH), 8,37 (széles, 2H), 7,86 (d, J = 13, IH), 7,04 (d, J = 8,
IH), 4,53 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 1,54 (d, J = 6, 3H),
1,19 (d, J = 8,4H).
IR (KBr): 1719,1629,1479,1325 cm-’.
11. példa
-Ciklopropi 1 -6-fl uor-7 - [3 -(amino-metil)- 1-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon először a 205-211 °C olvadáspontú l-ciklopropil-6fluor-7-[3-(trifIuor-acetamido-metil)-l-azetidinil]-l,4dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavat állítjuk elő, amelyet azután hidrolizálunk. így a 234-239 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 8,55 (s, IH), 8,4 (széles, 2H), 7,75 (d, J = 13, IH), 6,85 (d, J - 7,6,
IH), 4,25 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,45 (m, IH), 3,15 (széles, 3H), 1,11 (m, 4H).
IR (KBr): 3368, 1725, 1479, 1471 cm-’.
72. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-(3-metil-3-hidroxi-l-azetidinil) -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 303-308 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 8,52 (s, IH), 7,68 (d, J = 13, IH), 6,80 (d, J = 7,6, IH), 4,02 (m, 4H),
3,60 (m, IH), 1,45 (s, 3H), 1,15 (m, 4H).
IR (KBr): 1725, 1630, 1514,1473, 1460 cm-’.
13. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-(3-etil-3-hidroxi-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 284-287 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, Ö, J = Hz, (DMSO-TFAA): 8,55 (s, IH), 7,73 (d, J = 13, IH), 6,84 (d, J = 7,6, IH), 4,01 (m, 4H),
3,64 (m, IH), 1,74 (q, 1 = 7, 2H), 1,17 (m, 4H), 0,9 (t, J = 7,3H).
IR (KBr): 1725, 1628, 1513, 1465 cm-'.
14. példa
-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-etil-3-hidroxi-1-azetidinil)-l,4-dihídro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 257-259 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 8,52 (s, IH), 7,58 (d, J = 13, IH), 4,20 (széles, 4H), 3,90 (m, IH),
1,71 (q, J = 7,2H), 1,07 (m, 4H), 0,88 (t, J = 7, 3H). IR (KBr): 1715, 1626, 1460,1453, 1412 cm-'.
15. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-(3-amino-3-metil-l-azetidiml)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav
0,5 g (1,8 mmól) l-ciklopropil-6-fluor-7-klór-l,4dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin~3-karbonsav, 0,34 g (2,1 mmól) 3-metil-3-amino-azetidin-hidroklorid és 0,5 ml trietil-amin 10 ml piridinnel készült elegyét
HU 206 702 Β visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk és szűrjük. A kapott terméket vízzel mossuk. így 0,52 g mennyiségben a 285-287 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 8,59 (s, IH), 8,4 (széles, 2H), 8,0 (d, J = 13, IH), 4,4 (AB, J = 7,
4H), 3,65 (m, IH), 1,65 (s, 3H), 1,1 (m, 4H).
IR (KBr): 2943,1629,1447 cm1.
16. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-(transz-3-amino-2-metil-lazetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav
A 15. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 211-218 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 8,6 (s, IH), 8,4 (széles, 2H), 7,95 (d, J = 13, IH), 4,7 (m, 2H), 4,25 (m, IH), 3,6 (m, 2H), 1,55 (d, J = 6, 3H), 1,1 (m,
4H).
IR (KBr): 2943,1629,1447 cm’.
17. példa (3 S)-(—)-10-(3 -Amino-1 -azetidinil)-9-fluor-3 -metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 236-240 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 1,41 (d, J = 7,
3H), 3,9-5,1 (komplex, 8H), 7,52 (d, J = 13, IH),
8,35 (széles, 2H), 8,88 (s, IH).
IR (KBr): 3350,1712,1622,1536,1474 cm1.
[<x]g = 78,8° (c = 4,1,0,5 NaOH).
18. példa (3S)-(-)-l0-[3-(Dimetil-amino)-l-azetidinil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a cím szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja 300 °C-nál magasabb.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, Ö, J = Hz, (DMSO-TFAA): 1,41 (d, J = 7,
3H), 2,8 (s, 6H), 4,0-5,0 (komplex, 8H), 7,52 (d,
J = 13, IH), 8,87 (s, IH).
IR (KBr): 2400,1712,1619,1525,1442,1340 cm’.
[a]g - -79,6° (c = 4,06,0,5 N NaOH).
19. példa (3S)-(-)-l0-[3-(Dimetil-amino)-3-metil-l-azetidinil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l ,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 298-299 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, 6, J = Hz, (DMSO-TFAA): 1,43 (d, J = 6,3,
3H), 1,62 (s, 3H), 2,73 (s, 6H), 4,0-5,0 (komplex,
7H), 7,50 (d, J = 13, IH), 8,76 (s, IH).
IR (KBr): 2400,1712,1617,1440,1420,1325 cm’.
[a]g = -74,6° (c = 4,02,05 N NaOH).
20. példa (3R)-(+)-10-(3-Amino-l-azetidinil)-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l ,2,3-de] [1,4]benzoxazin-6-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 236-240 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 1,40 (d, J = 7,
3H), 3,9-5,1 (komplex, 8H), 7,51 (d, J = 13, IH),
8,35 (széles, 2H), 8,87 (s, IH).
IR (KBr): 3350,1712,1622,1536,1474 cm1.
[a]g = +80,1° (c = 4,12,0,5 N NaOH).
21. példa (3R)-(+)-10-[3-(Dimetil-amino)-l-azetidinil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3de] [1,4]benzoxazin-6-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a cím szerinti vegyület, amelynek olvadáspontja 300 °C-nál magasabb.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 1,40 (d, J = 7,
3H), 2,8 (s, 6H), 4,0-5,0 (komplex, 8H), 7,51 (d,
J = 13, IH), 8,88 (s, IH).
IR (KBr): 2400,1712,1619, 1525,1442,1340 cm-’.
[a]g = +82,3° (c = 4,16,0,5 N NaOH).
22. példa (3R)-(+)-10-[3-(Dimetil-amino)-3-metil-l-azetidinil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 298-299 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
‘H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 1,43 (d, J = 6,3,
3H), 1,62 (s, 3H), 2,72 (s, 6H), 4,0-5,0 (komplex,
7H), 7,51 (d, J = 13, IH), 8,76 (s, IH).
IR (KBr): 2400,1712,1617,1440,1420,1325 cm’.
[a]g - +72,8° (c = 4,02,0,5 N NaOH).
23. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-[3-(dimetil-amino)-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav A 15. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 249-251 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
‘H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 1,13 (m, 4H),
2,86 (s, 6H), 3,66 (m, IH), 4,35 (m, IH), 4,45 (m, 4H), 8,04 (d, J = 11,4, IH), 8,59 (s, IH).
IR (KBr): 1716,1634,1511,1452 cm-’.
HU 206 702 Β
24. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-[3-(metil-amino)-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridín-3-karbonsav A 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon először a 206-212 °C olvadáspontú 1-ciklopropil-6-fluor-7-{3-[N-(metil)-trifluor-metil-acetamido]l-azetidinil}-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat állítjuk elő, amelyet azután hidrolizálunk. így a 250-253 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok:
‘H-NMR, δ, .1 = Hz, (DMSO-TFAA): 1,11 (m, 4H),
2,64 (s, 3H), 3,65 (m, IH), 4,15 (m, IH), 4,44 (m,
4H), 7,97 (d, J = 11,4, IH), 8,56 (s, IH), 9,24 (széles, IH).
IR(KBr): 2932,1631, 1614, 1457, 1276 cm-'.
25. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[(3R)-transz-2,3-dimetil-3-hidroxi-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 246-251 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
‘H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 8,59 (s, IH), 7,68 (dd, J = 13, J = 1,5, IH), 4,54 (m, IH), 4,27 (m,
IH), 4,02 (m, 2H), 1,35 (m, 6H), 1,16 (d, J = 6, 4H). IR (KBr): 3470, 1705, 1626, 1529, 1475, 1458,
1414 cnr1.
26. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-[(3R)-transz-2,3-dimetil-3hidroxi-1 -azetidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 284-290 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 8,57 (s, IH), 7,77 (d, J = 13, IH), 7,05 (d, J = 7, IH), 4,16 (m, 2H),
3,81 (m,2H), 1,32 (m, 10H).
IR (KBr): 3450, 1706, 1630,1503, 1475 cm-'.
27. példa
5-Amino-l-ciklopropiI-6,8-difluor-7-(3-hidroxi-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 271-275 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
‘H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 8,43 (s, IH), 6,98 (s, 2H), 4,58 (m, 3H), 4,05 (m, 3H), 1,07 (m, 4H). IR (KBr): 3340,1690, 1540, 1423 cnr1.
28. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[transz-3-(dimetil-amino)-2-metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinoiin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 149-151 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFAA): 8,61 (s, IH), 7,75 (dd, J = 13, J = 1,5, IH), 4,98 (m, IH), 4,67 (m,
IH), 4,34 (m, IH), 3,92 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 1,54 (d,J = 6, 3H), 1,16 (d,J = 6,4H).
IR (KBr): 1729, 1627, 1523,1459, 1328 cm-.
29. példa
1- Ciklopropil-6-fluor-7-[transz-3-(dimetil-amino)2- metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A 4, példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 181-185 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,64 (s, IH), 7,9 (d, IH, J = 12), 7,12 (d, IH, J = 7), 4,57 (m, 2H),
4,23 (m, IH), 3,83 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 1,57 (d,
3H,J = 5), 1,18 (m, 4H).
IR (KBr): 2890,1727,1630,1510,1468 cm-'.
30. példa (3S)-(-)-10-[3-(Etil-amino-metil)-3-metil-l-azetidinil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav
A 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 234-238 °C olvadáspontú (3S)-(—)-10{3-metil-3-[N-(etil)-trifluor-acetamido-metil]-l-azetidinil}-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2, 3-de][l ,4]benzoxazin-6-karbonsav.
Spektroszkópiai adatok:
'H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,19 (t, J = 7, 3H),
1,31 (s,3H), 1,45 (d, J = 7, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,90-4,60 (m, 6H), 4,75 (m, IH), 7,45 (d,
J = 14, IH), 8,76 (s, IH).
IR (KBr): 1718, 1690, 1622, 1466, 1449, 1137 cm-'.
Az előző bekezdésben ismertetett terméket ezután 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk, amikor a 242-245 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület kapjuk.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,22 (t, J = 7, 3H),
1,38 (s, 3H), 1,42 (d, J = 8, 3H), 2,8-3,4 (m, 4H),
3,9-4,6 (m, 6H), 4,84 (m, IH), 7,48 (d, J = 14, IH),
8,34 (b, IH), 8,86 (s, IH).
IR (KBr): 2980,1686, 1621,1534, 1474,1459 cm-'.
[a® = -56,1° (c = 4,8, 0,5 N NaOH).
31. példa (3R)-(-)-10-[3-(Etil-amino-metil)-3-metil-l-azetidinil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav A 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 233-236 °C olvadáspontú (3R)-(—)-10{3-metil-3-[N-(etil)-trifluor-acetamido-metil]-l-azetidinil }-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1,2, 3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav.
HU 206 702 Β
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,19 (t, J - 7, 3H),
1,31 (s, 3H), 1,45 (d, J = 7,3H), 3,44 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,90-4,60 (m, 6H), 4,75 (m, IH), 7,45 (d,
J = 14, IH), 8,76 (s, IH).
IR (KBr): 1718,1690,1622,1466,1449,1137 cm1.
Az előző bekezdés szerinti terméket azután 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk, amikor a 242-245 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,22 (t, J = 7, 3H),
1,38 (s, 3H), 1,42 (d, J = 8, 3H), 2,8-3,4 (m, 4H),
3,9-4,6 (m, 6H), 4,84 (m, IH), 7,48 (d, J = 14, IH),
8.34 (b, IH), 8,86 (s, IH).
IR (KBr): 2980,1686,1621,1534,1474,1459 cm1.
[a$ = +55,4° (c = 4,5,0,5 N NaOH).
32. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-[transz-3-(amino-metil)-2metil-1 -azetidinil] -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 222-227 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,58 (s, IH), 8,25 (b, 2H), 7,81 (d, IH, J = 13,7), 6,95 (d, IH, J- 7,6),
4.35 (m, IH), 3,78 (m, IH), 3,17 (m, 2H), 2,53 (m,
3H), 1,50 (d, 3H, J = 5,7), 1,21 (m, 4H).
IR (KBr): 3420,1675,1629,1509,1476 cm’.
33. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[transz-3-(amino-metil)-2-metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 196-203 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,58 (s, IH), 7,86 (széles, 2H), 7,69 (d, IH, J = 13), 4,58 (m, IH),
4,04 (m, IH), 3,20 (m, 2H), 2,53 (m, 3H), 1,49 (d,
3H,J = 5,0), 1,18 (m,4H).
IR (KBr): 3400,1608,1578,1475,1295 cm’.
34. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-[transz-3-(metil-amino)-2metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítjuk elő a 208-212 ÉC olvadáspontú cím szerinti vegyületet.
Spektroszkópiai adatok:
‘H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 9,4 (b, 2H), 8,65 (s, IH), 7,85 (d, IH, J = 12), 7,1 (d, IH, J = 7,6),
4,65 (m, 2H), 4,2 (m, IH), 3,85 (m, 2H), 2,7 (s,
3H), 1,5 (d, 3H, J = 5), 1,2 (m, 4H).
IR (KBr): 2930,1626,1500,1323,1286 cm’.
35. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[transz-3-(metil-amino)-2-metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 241-246 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J - Hz, (DMSO-TFA): 9,23 (b, 2H), 8,65 (s, IH), 7,77 (d, IH, J = 13), 4,87 (m, 2H), 3,77 (m,
IH), 2,66 (s, 3H), 1,58 (d, 3H), 1,58 (d, 3H, J - 5),
1,19 (d, 4H, J = 5,6).
IR (KBr): 2930,1625,1461,1322 cm-1.
36. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-[transz-3-(etil-amino-metil)-2-metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 219-225 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,49 (s, IH, J =
14), 6,94 (d, IH, J = 6,8), 4,35 (m, 2H), 3,55-4,1 (m, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,95 (d, 2H, J = 4,8), 1,48 (d, 3H,J = 5), l,2(m,7H).
IR (KBr): 1686,1631,1520,1470,1202 cm’.
37. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[transz-3-(etil-aminometil)-2-metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 209-212 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,55 (s, IH), 7,65 (d, IH, J= 13), 4,49 (m, 2H), 3,95 (m, 3H), 3,43 (m,
2H), 2,72 (d, 2H, J= 4,8), 1,47 (d, 3H, J = 5,3), 1,08 (m, 7H).
IR (KBr): 1624,1577,1468,1323,1290 cm’.
38. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(transz-3-hidroxi-2-etil-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 259-261 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 0,7-1,4 (m, 7H),
1,5-2,2 (m, 2H), 3,8-4,4 (m, 5H), 7,65 (d, J = 13,0,
IH), 8,58 (s, IH).
IR (KBr): 3406,1714,1706,1628,1526,1411 cm-’.
39. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-(transz-3-hidroxi-2-etil-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 250-255 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
HU 206 702 Β
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 0,97 (t, J = 7,3,
3H), 1,20 (m, 4H), 1,60-2,00 (m, 2H), 3,72 (m,
IH), 4,05 (m, IH), 4,32 (m, 2H), 4,69 (m, IH), 6,92 (d, J = 8,0, IH), 7,74 (d, J = 13,0, IH), 8,55 (s, IH). IR (KBr): 3387,1706, 1631, 1513, 1473,1390 cm'1.
40. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-{transz-3-[N-(metil)trifluor-acetamido]-2-metil-l-azetidinil}-l,4-dihidro-4-ox o-3 -kin ol in-karbonsav
2,6 g (9,2 mmól) l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 2,57 g (11 mmól) 3[N-(metil)-trifluor-acetamido]-2-metil-azetidin-hidroklorid és 3 g (30 mmól) trietil-amin 30 ml piridinnel készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot jéghideg vízzel hígítjuk, majd a képződött elegyet szűrjük és a kiszűrt terméket vízzel mossuk, így 2,5 g mennyiségű nyers terméket kapunk, amelyet ezután acetonitrilből átkristályosítunk. így 2,25 g mennyiségben a 246-249 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 14,1 (s, IH), 8,6 (s,
IH), 7,75 (d, IH, J = 13), 4,5 (m, 5H), 3,2 (s, 3H). IR (KBr): 1730,1704, 1627,1466 cm-’.
41. példa l-Ciklopropil-6,8-difiuor-7-[3-(l-pirrolidinil)-lazetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 224-227 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 10,83 (b, IH), 7,78 (d, J = 13, IH), 4,62 (m, 4H), 4,35 (m, IH), 4,06 (m, IH), 3,67 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,01 (m, 4H),
1,21 (m, 4H).
IR (KBr): 1721, 1627, 1550, 1529, 1474,1451 cm-'.
42. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(cisz-3-amino-2-metill-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 215-218 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,57 (s, IH), 8,39 (b, 2H), 7,69 (d, J = 13, IH), 5,01 (m, IH), 4,39 (m,
3H), 3,99 (m, IH), 1,48 (d, J = 6, 3H), 1,12 (d,
J = 6, 4H).
ÍR (KBr): 3385, 1725, 1626, 1523, 1412, 1337,
803 cm-1.
43. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-(cisz-3-amino-2-metil-lazetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 222-225 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,52 (s, IH), 8,46 (b, 2H), 7,75 (d, J - 13, IH), 6,98 (d, J = 8, IH),
4,77 (m, IH), 4,25 (m, 3H), 3,64 (m, IH), 1,49 (d, .T = 6,3H), 1,18 (d, J = 8,4H).
IR (KBr): 3387, 1725, 1631, 1490,1464, 1341 cm-'.
44. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(transz-3-amino-2,3-dimetil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 265-268 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, Ö, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,63 (s, IH), 7,77 (d, J = 13, IH), 4,83 (m, IH), 4,33 (m, 2H), 4,05 (m, IH), 1,49 (s, 3H), 1,44 (d, J = 6,3H), 1,17 (d,
J = 6, 4H).
IR (KBr): 3380, 1719, 1628, 1460 cm-'.
45. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-(transz-3-amino-2,3-dimetil- 1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 269-272 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,61 (s, IH), 8,42 (b, 2H), 7,86 (d, J = 13, IH), 7,09 (d, J = 8, IH),
4,54 (m, IH), 4,15 (m, 2H), 3,77 (m, IH), 1,50 (s,
3H), 1,43 (d, J = 6, 3H), 1,18 (d, J = 6, 4H).
IR (KBr): 3375, 1629, 1500, 1478, 1326 cm-’.
46. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(cisz-3-hidroxi-2-metil-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 235-238 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,57 (s, IH), 8,39 (b, 2H), 7,69 (d, J = 13, IH), 5,01 (m, IH), 4,39 (m,
2H), 3,99 (m, IH), 1,47 (d, J = 7, 3H), 1,11 (d,
J = 6, 4H).
IR (KBr): 3371, 1708, 1624, 1525, 1476, 1325,
803 cnr'.
47. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-(cisz-3-hídroxi-2-metil-lazetidinil) -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 236-240 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,52 (s, 1Ή), 8,45
HU 206 702 Β (b, 2H), 7,74 (d, J - 13, IH), 6,98 (d, J-8, IH),
4,77 (m, IH), 4,25 (m, 2H), 3,64 (m, IH), 1,49 (d,
J = 6,3H), 1,15 (d,J = 6,4H).
IR (KBr): 3446,1708,1632,1514,1473,1339 cm’1.
48. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-amino-3-metil-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsavetil-észter
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 175-181 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (CDC13): 8,46 (s, IH), 7,78 (dd,
IH, J - 13), 4,36 (q, 2H, J = 7), 4,3 (d, 2H, J = 8),
3,92 (m, IH), 1,80 (b, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,39 (+,
3H),J = 7), 1,15 (m,4H).
IR (KBr): 1727,1619,1480,1318, 800 cm-’.
49. példa
5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(transz-3amino-2-metil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 206-210 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,05 (m, 4H), 1,40 (d, J = 5, 3H), 3,46 (m, IH), 3,78 (m, IH), 4,0 (m,
IH), 4,59 (m, 2H), 8,25 (b, 2H), 8,33 (s, IH).
IR (KBr): 3419,1710,1632,1518,1432,1304 cm-’.
50. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-(etil-amino)-l-azetidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-3 -kinolin-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 222-227 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-d6-TFAA): 9,29 (b, 2H),
8,58 (1, IH), 7,71 (d, J = 13), 4,61 (m, 4H), 4,06 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 1,19 (m, 7H).
IR (KBr): 1620,1585,1472,1403,1328 cm-'.
51. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-[3-(etil-amino)-l-azetidinil] -1,4-dihidro-4-oxo-3 -kinolin-karbonsav A 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 220-224 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J - Hz, (DMSO-d6-TFAA): 9,30 (b, 2H),
8,60 (1, IH), 7,85 (d, J = 13, IH), 6,99 (d, J = 7,6,
IH), 4,34 (m, 5), 3,75 (m, IH), 3,02 (m, 2H), 1,23 (m, 7H).
IR (KBr): 1689,1630,1516,1475,1185 cm1.
52. példa
-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(cisz-3-amino-2-etil-1 azetidinil)-!,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4, példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 230-234 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSOrTFA): 0,94 (t, J = 6,5,
3H), 1,17 (m, 4H), 1,92 (m,2H), 4,09 (m, IH), 4,35 (m, 3H), 4,82 (m, IH), 7,74 (d, J = 13,3, IH), 8,49 (m, 2H), 8,60 (s, IH).
IR (KBr): 3393, 3318, 1726, 1628, 1544, 1498, 1491,
806 cm-1.
53. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-(cisz-3-amino-2-etil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 236-237 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 0,90-1,50 (m, 7H), 1,98 (m, 2H), 3,77 (m, IH), 4,30 (m, 3H), 4,59 (m, IH), 7,13 (d, J = 8,0, IH), 7,81 (d, J = 13,0, IH), 8,57 (s, IH), 9,03 (b, 2H).
IR (KBr): 3388, 3318, 1725, 1631, 1509, 1774, 818 cm1.
54. példa l-Etil-6,8-difluor-7-(transz-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 215-217 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,5 (m, 6H), 3,7 (m, IH), 4,2 (m, IH), 4,65 (m, 4H), 7,0 (d, J = 13, IH), 8,5 (b,2H), 8,86 (s, IH).
IR (KBr): 3105,1625,1467 cm1.
55. példa l-Etil-6-fluor-7-(transz-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 232-235 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO): 1,38 (m, 6H), 3,5 (m, 4H), 4,0 (m, IH), 4,5 (m, 3H), 6,56 (d, J = 7, IH),
7,8 (d, J = 13, IH), 8,83 (s, IH).
IR (KBr): 3310,1723,1630,1450 cm1.
56. példa l-(2,4-Difluor-fenil)-6,8-difluor-7-(transz-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 200-204 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
HU 206 702 Β
Spektroszkópiai adatok;
’H-NMR, δ, J - Hz, (DMSO-TFA): 1,4 (d, J = 6, 3H),
3,65 (m, IH), 4,6 (m, 2H), 7,81 (m, 4H), 8,34 (b,
2H), 8,61 (s, IH).
IR(KBr): 1619,1509,1474 cm-'.
57. példa l-(2,4-Difluor-fenil)-6-fluor-7-(transz-3-amino-2metil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 203-205 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,32 (d, J = 6, 3H),
3,78 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 5,78 (d, J = 7, IH), 8,0 (m,4H),8,3 (b, 2H),8,7 (s, IH).
IR (KBr): 2950, 1628, 1509 cm-'.
58. példa l-(4-Fluor-fenil)-6-fluor-7-(transz-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 235-239 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,64 (s, IH), 8,25 (b, 2H), 8,1 (d, J = 13, 1H), 7,75 (m, 4H), 5,84 (d,
J = 8, IH), 4,25 (m, 2H), 3,81 (m,2H), 1,31 (d,
J = 6, 3H).
IR (KBr): 3388,1724, 1630,1505 cm-'.
59. példa l-(2-Fluor-etil)-6,8-difluor-7-(transz-3-amino-2metil-1-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 222-224 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,53 (d, ,T = 6, 3H),
3,7 (m, IH), 4,27 (m, 2H), 4,7 (m, 3H), 5,0 (m, 2H),
7,9 (d, J = 12, IH), 8,44 (b, 2H), 8,8 (s, IH). IR(KBr): 2985,1632,1476 cm-'.
60. példa l-(2-Fluor-etil)-6-fluor-7-(transz-3-amino-2-metill-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 205-220 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,52 (d, J= 6, 3H),
3,92 (m, 2H), 4,6 (m, 4H), 5,0 (m, 2H), 6,75 (d,
J = 7, IH), 7,9 (d, J = 13, IH), 8,4 (b, 2H), 8,83 (s, IH). IR (KBr): 3100,1631,1490,1341 cm-’.
61. példa
1- (4-Fluor-fenil)-6,8-difIuor-7-(transz-3-amino-2metil-1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 223-229 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,45 (s, IH), 8,3 (b, 2H), 7,8 (m, 5H), 4,55 (m, 2H), 4,02 (m, IH),
3,64 (m, IH), 1,4 (d,J = 6,3H).
IR (KBr): 3420, 1623,1578,1472 cm-'.
62. példa (3S)-(-)-10-[(2R, 3S)-3-Amino-2-metil-l-azetidinil]-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 217-219 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,50 (m, 6H), 3,7 (m, IH), 4,00-5,10 (m, 6H), 7,58 (d, J = 14,0, IH),
8,35 (b, 3H), 8,92 (s, IH).
IR (KBr): 3425, 2975,1623, 1472,1333 cm-'.
[a]g = -106,8° (c = 0,31,0,5 N NaOH).
63. példa (3R)-(+)-10-[(2S, 3R)-3-Amino-2-metil-l-azetidinil]-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3 -de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 215-217 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,50 (m, 6H), 3,7 (m, IH), 4,00-5,10 (m, 6H), 7,58 (d, J = 14,0, IH),
8,35 (b, 3H), 8,92 (s, IH).
IR (KBr): 3425, 2975, 1623, 1472, 1333 cm-'.
[a]g = +104,7° (c = 0,25, 0,5 N NaOH).
64. példa (+)-l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[(2R, 3S)-3-amino2- metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 229-231 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,61 (s, IH), 8,32 (b, 2H), 7,70 (dd, J = 13, J = 1,5, IH), 4,76 (m, 2H),
4,09 (m, 2H), 3,72 (m, IH), 1,53 (d, J = 6, 3H), 1,16 (d, J = 6, 4H).
IR (KBr): 1719, 1630, 1578, 1466, 1402, 1319 cm-'.
[a]® = +9,4° (c = 0,26, 0,5 N NaOH).
65. példa (-)-l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[(2S, 3R)-3-amino2-metil-1 -azetidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
HU 206702 Β
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 231-233 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,61 (s, IH), 8,32 (b, 2H), 7,70 (dd, J = 13, J = 1,5, IH), 4,76 (m, 2H),
4,09 (m, 2H), 3,72 (m, IH), 1,53 (d, J = 6,3H), 1,16 (d,J = 6,4H).
IR (KBr): 1719,1630,1578,1466,1402,1319 cm-’.
Mg = -10,6° (c = 0,27,0,5 N NaOH).
66. példa (-)-l-Ciklopropil-6-fluor-7-[(2R, 3S)-3-amino-2metil-1 -azetidinil] -1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 236-239 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,64 (s, IH), 8,35 (b, 2H), 8 (d, J = 13, IH), 4,7 (m, 2H), 4,25 (m,
IH), 3,65 (m, 2H), 1,62 (d, J = 6,3H), 1,1 (m, 4H). IR (KBr): 2943,1629,1447 cnr1.
Mg - -7,0° (c - 0,37,0,5 N NaOH).
67. példa (+)-l-Ciklopropil-6-fluor-7-[(2S, 3R)-3-amino-2metil-1 -azetidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 236-239 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,64 (s, IH), 8,35 (b, 2H), 8 (d, J = 13, IH), 4,7 (m, 2H), 4,25 (m,
IH), 3,65 (m, 2H), 1,62 (d, J = 6, 3H), 1,1 (m, 4H). IR (KBr): 2943,1629,1447 cm1.
Mg » +7,6° (c = 0,42,0,5 N NaOH).
68. példa (+)-l-Ciklopropil-6-fluor-7-[(2R, 3S)-3-amino-2metil-1 -azetidinil] -1,4-dihidro-4-oxo-3 -kinolinkarbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 242-244 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,61 (s, IH), 8,37 (b, 2H), 7,86 (d, J = 13, IH), 7,04 (d, J = 8, IH),
4,53 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 1,54 (d, J = 6,3H), 1,19 (d,J = 8,4H).
IR (KBr): 1719,1629,1479,1325 cm-’.
Mg = +13,7° (c = 0,38,0,5 N NaOH).
69. példa (-)-1 -Ciklopropil-6-fluor-7-[(2S, 3R)-3-amino-2metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 242-244 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J - Hz, (DMSO-TFA): 8,61 (s, IH), 8,37 (b, 2H), 7,86 (d, J = 13, IH), 7,04 (d, J = 8, IH),
4,53 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), 1,54 (d, J = 6,3H), 1,19 (d,J = 8,4H).
IR (KBr): 1719,1629,1479,1325 cm-’.
Mg = -13,3° (c -0,31,0,5 N NaOH).
70. példa (3S)-(-)-10-[(2S, 3R)-3-Amino-2-metil-l-azetidinil]-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 217-221 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,45 (d, J = 7,0,
3H), 1,52 (d, J = 6,0, 3H), 3,66 (m, IH), 4,00-5,00 (m, 6H), 7,57 (d, J = 13,0, IH), 8,36 (b, 3H), 8,92 (s, IH).
IR (KBr): 3393, 2962, 1718, 1624, 1529, 1474, 1131,
800 cm-1.
Mg - -30,27° (c - 0,36,0,5 N NaOH).
71. példa (3R)-(+)-10-[(2R, 3S)-3-Amino-2-metil-l-azetidiml]-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[ 1,2,3-de] [1,4]benzoxazin-6-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 217-219 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,45 (d, J = 7,0,
3H), 1,52 (d, J = 6,0, 3H), 3,66 (m, IH), 4,00-5,00 (m, 6H), 7,57 (d, J = 13,0, IH), 8,36 (b, 3H), 8,92 (s, IH).
IR (KBr): 3393, 2962, 1718, 1624, 1529, 1474, 1131,
800 cm-1.
Mg = +30,60° (c = 0,31,0,5 N NaOH).
72. példa (3S)-(-)-9-Fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-[3-metil-3(metil-amino)-l-azetidinil]-7-oxo-7H-pirido[l,2,3de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav A 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 300 °C-nál magasabb olvadáspontú (3S)9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-{3-metil-3-[N-(metil)trifluor-acetamido]-l-azetidinil}-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de] [1,4]benzoxazin-6-karbonsav.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO): 1,44 (d, J = 6,0, 3H),
1,62 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,00-4,70 (m, 6H), 4,90 (m, IH), 7,47 (d, J = 13,0, IH), 8,88 (s, IH).
IR (KBr): 1726, 1686, 1623, 1476, 1465, 1163,
806 cm-1.
Az előző bekezdés szerinti terméket 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálva a 288-289 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
HU 206 702 Β
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,46 (d, J = 6,0, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,104,70 (m, 6H), 4,87 (m, IH), 7,55 (d, J = 13,0, IH),
8,91 (s, 1H),9,26 (b,2H).
IR (KBr): 3431, 3331, 2956, 1702, 1624, 1540, 1474, 806 cnr1.
[a]§ = -77,4° (c = 0,50,0,5 N NaOH).
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 243-248 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,88 (s, IH), 8,49 (b, 2H), 7,93 (d, J = 13, IH), 6,85 (d, J = 7,6), 4,26 (AB, J = 7, 4H), 1,86 (s, 9H), 1,67 (s, 3H).
IR (KBr): 3350, 1718, 1612, 1470 cm-’.
73. példa (3R)-(+)-9-Fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-[3-metil3-(metil-amino)-l-azetidinil]-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav.
A 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 300 °C-nál magasabb olvadáspontú (3R)-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-{3-metil-3-[N(metiI)-trifluor-acetamido]-l-azetidinil)-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO): 1,44 (d, J = 6,0, 3H),
1,62 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 4,00-4,70 (m, 6H), 4,90 (m, IH), 7,47 (d, J = 13,0, IH), 8,88 (s, IH).
IR (KBr): 1726, 1686, 1623, 1476, 1465, 1163,
806 cm-1.
Az előző lépés szerinti terméket 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálva a 288289 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,46 (d, J = 6,0,
3H), 1,60 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,104,70 (m, 6H), 4,87 (m, IH), 7,55 (d, J = 13,0, IH),
8,91 (s, IH), 9,26 (b,2H).
IR (KBr): 3431, 3331, 2956, 1702, 1624, 1540, 1474,
806 cnr'.
[a$ = +76,8° (c = 0,52,0,5 N NaOH).
74. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-[3-metil-3-(metil-amino)l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3karbonsav
A 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő az l-cikIopropil-6-fluor-7-{3-metil-3-[N(metil)-trifluor-metil-acetamido]-l-azetidinil }-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, mely köztiterméket azután hidrolizáljuk. így a 283-286 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,0 (m, 4H), 1,62 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,73 (m, IH), 4,38 (AB,
J = 7,5, 4H), 8 (d, J = 11,5, IH), 8,54 (s, IH), 9,34 (b, 2H).
IR (KBr): 2900,1639,1458 cnr>.
75. példa
-(1, l-Dimetil-etil)-6-fluor-7-(3-amino-2-metil-1 azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
76. példa l-(l,l-Dimetil-etil)-6-fluor-7-[3-metil-3-(metilamino)-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A 2, példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 260-263 °C olvadáspontú l-(l,l-dimetil-etil)-6-fluor-7-(3-metil-3-[N-(metil)-trifluor-acetamido]- 1-azetidinil }-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-kar bonsav.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-d6): 8,85 (s, IH), 7,87 (d,
J = 12, IH), 6,88 (d, J = 7, IH), 4,22 (AB, J = 7,
4H), 3,04 (s, 3H), 1,85 (s, 9H), 1,65 (s, 3H).
IR (KBr): 1712, 1689,1632, 1510,1464, 1151 cm1.
Az előző lépés szerinti terméket 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálva a 251— 253 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 9,28 (b, 2H), 8,87 (s, IH), 7,90 (d, J = 13, IH), 6,84 (d, J = 7, IH),
4,26 (AB, J = 8, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,82 (s, 9H),
1,61 (s, 3H).
IR (KBr): 1630, 1608, 1474, 1341 cm-'.
77. példa
7-(transz-3-Amino-2-metil- 1-azetidinil)-1-(1,1 -dimetil-etil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 225-227 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,50 (d, J = 6,0,
3H), 1,82 (s, 9H), 3,9 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,0, IH), 7,91 (d, J = 13,0, IH), 8,31 (b, 3H),
8,86 (s, IH).
IR (KBr): 3387, 3306, 1718, 1630, 1606, 1509, 1405,
1376,1338 cnr1.
78. példa l-(l,l-Dimetil-etil)-6-fluor-7-[transz-2-metil-3(metil-amino)- 1-azetidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 215-217 °C olvadáspontú l-(l,l-dimetil-etil)-6-fluor-7-{transz-2-metil-3-[N-(metil)-trifluor-acetamido]-1 -azetidinil}-1,4-dihidro-4-oxo-3kinolin-karbonsav.
HU 206 702 Β
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,56 (m, 3H), 1,88 (s, 9H), 3,18 (s, 3H), 4,20-5,00 (m, 4H), 6,99 (d,
J = 7,4, IH), 7,96 (d, J = 12,6, IH), 8,92 (s, IH).
IR (KBr): 1727, 1697, 1630, 1605, 1509, 1468, 1445,
1337,1194,1142 cnr1.
Az előző lépés szerinti terméket 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálva a 194— 195 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,57 (d, J = 6,1,
3H), 1,89 (s, 9H), 2,67 (s, 3H), 3,75-4,20 (m, 2H),
4,63 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,0, IH), 8,00 (d,
J = 13,0, IH), 8,93 (s, IH), 9,21 (b, 2H).
IR (KBr): 3325, 2931, 1720, 1630, 1604, 1510, 1492,
1403,1326,800 cm-’.
79. példa l-(l,l-Dimetil-etil)-6-fluor-7-(3-amino-3-metil-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav
A 15. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 230-234 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyűlet.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J - Hz, (DMSO-TFA): 8,86 (s, IH), 8,47 (b, 2H), 8,09 (d, J - 13, IH), 4,39 (AB, J - 7, 4H),
1,86 (s,9H), 1,67 (s, 3H).
IR (KBr): 3360,1630,1467 cm-’.
80. példa
7-(transz-3-Amino-2-metil-1 -azetidinil)-6-fluor-1 (1,1 -dimetil-etil) -1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin3-karbonsav
A 15. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 223-225 °C olvadáspontú cím szerinti vegyűlet.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,61 (d, J = 6,2,
3H), 1,88 (s, 9H), 3,85 (m, IH), 4,30 (m, IH), 4,66 (m, 2H), 8,14 (d, J = 12,0, IH), 8,36 (b, 3H), 8,88 (s, IH).
IR (KBr): 3425,2975,1630,1560,1466,1355 cm-’.
81. példa l-(l,l-Dimetil-etil)-6-fluor-7-[3-metil-3-(metilamino)-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav
A 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítjuk elő a 263-265 °C olvadáspontú l-(l,l-dimetiletil)-6-fluor-7-{3-metil-3-[N-(metil)-trifluor-acetamido]-l -azetidinil}-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3karbonsavat.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 8,82 (s, IH), 7,98 (d, J = 11, IH), 4,34 (AB, J = 9, 4H), 3,02 (s, 3H),
1,84 (s, 9H), 1,62 (s,3H).
IR (KBr): 1725, 1696, 1633, 1509, 1458, 1420,
1141 cm-’.
Az előző bekezdés szerinti terméket 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálva a 300 °Cnál magasabb olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 9,24 (b, 2H), 8,82 (s, IH), 8,0 (d, J = 11, IH), 4,40 (AB, J = 9, 4H),
2,62 (s, 3H), 1,82 (s, 9H), 1,62 (s, 3H).
82. példa l-(l,l-Dimetil-etil)-6-fluor-7-[transz-2-metil-3(metil-amino)-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-l,8naftiridin-3-karbonsav
A 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 224-226 °C olvadáspontú l-(l,l-dimetil-etil)-6-fluor-7-{transz-2-metil-3-[N-(metil)-trifluor-acetamido]-1 -azetidinil}-1,4-dihidro-4-oxo-1,8naftiridin-3-karbonsav.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,62 (m, 3H), 1,82 (s, 9H), 3,12 (m, 3H), 4,30-5,20 (m, 4H), 8,01 (d,
1=11,0, IH), 8,82 (s, IH).
IR (KBr): 1725,1693, 1632,1449,1196,1148 cm-’.
Az előző bekezdés szerinti terméket 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálva a 185— 187 °C olvadáspontú cím szerinti vegyűlet állítható elő.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,65 (d, J = 6,3,
3H), 1,90 (s, 9H), 2,67 (s, 3H), 3,86 (m, IH),
4,20-5,00 (m, 3H), 8,13 (d, J = 11,6, IH), 8,90 (s,
IH), 9,24 (b, 2H).
IR (KBr): 3325, 1728, 1633, 1603, 1504, 1443,
1325 cm-’.
83. példa
6-Fluor-7-(transz-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-lcikl opropi 1-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-metilszulfonát-só
0,6 g 6-fluor-7-(transz-2-metil-3-amino-l-azetidin il) -1 -ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftir idin-3 karbonsav 20 ml forrásban lévő etanollal készült szuszpenziójához addig adunk etanolos metánszulfonsav-oldatot, míg a pH értéke enyhén savassá válik, azaz 6 lesz. Lehűtés után a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, majd hideg etanollal mossuk. így 0,55 g mennyiségben a 254-257 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-d6): 1,14 (m, 4H), 1,63 (d,
J = 6, 3H), 2,3 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,33 (m, IH),
4,64 (m, IH), 8,06 (d, J = 12, IH), 8,37 (b, 2H), 8,6 (s, IH).
IR (KBr): 1710,1648, 1462,1232,1162 cm1.
84. példa
-Ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-amino-2,2-dimetil-1 azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 214-216 °C olvadáspontú cím szerinti vegyűlet.
HU 206 702 Β
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-d6): 1,14 (m, 4H), 1,34 (s,
3H), 1,48 (s, 3H), 3,25 (b, 3H), 4,00 (m, 3H), 4,44 (m, IH), 7,64 (d, J = 13,2, IH), 8,56 (s, IH).
IR (KBr): 3393, 3325, 1725,1627, 1522, 1449 cm-’.
85. példa l-(I,l-Dimetil-etil)-6,8-difiuor-7-(3-metil-3-amino-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 280 °C-nál magasabb olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, 8, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,65 (s, 3H), 1,8 (s,
9H), 4,48 (m, 4H), 7,8 (d, J = 12, IH), 8,5 (b, 2H),
8,62 (s, IH).
IR (KBr): 2990,1647, 1450,1324 cm-’.
86. példa l-(2,4-Difluor-fenil)-6-fluor-7-(3-metil-3-amino-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav
A 4, példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 244-248 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, I = Hz, (DMSO-TFA): 1,53 (s, 3H), 4,15 (m, 4H), 7,31-7,9 (a.c. 3H), 8,10 (d, J = 11, IH),
8,37 (b, 2H), 8,82 (s, IH).
IR (KBr): 2960,1636,1512,1465 cnr1.
87. példa (±)-l-(2,4-Difluor-fenil)-6-fluor-7-(transz-2-metil3-amino)-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 220 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,25 (d, J = 6, 3H),
3,72 (m, IH), 4,25 (m, 3H), 7,15-7,85 (a.c., 3H),
8,14 (d, J = 11, IH), 8,25 (b, 2H), 8,83 (s, IH).
IR (KBr): 2925, 1632, 1513, 1451 cm-'.
88. példa l-Ciklopropil-6-fluor-7-(3-amino-2,2-dimetil-lazetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-n aftir i di n-3 -karbonsav
A 2. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 190-195 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-d6): 1,13 (m, 4H), 1,55 (s,
3H), 1,63 (s, 3H), 3,60 (b, 3H), 3,90 (m, 3H), 4,50 (m, IH), 7,95 (d, J= 11,0, IH), 8,53 (s, IH).
IR (KBr): 3393,3325, 1725,1630, 1509,1449 cm-’.
89. példa (±)-l-(l,l-Dimetil-etil)-6,8-difluor-7-(transz-2-metil-3-amino-1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 263-266 °C olvadáspontú cím szerint vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,51 (d, J = 6,3H),
1,73 (s, 9H), 3,71 (m, IH), 4,18 (m, IH), 4,70 (m,
2H), 7,81 (d, J = 12, IH), 8,33 (b, 2H), 8,96 (s, IH). IR (KBr): 2955, 1611, 1470, 1326 cm’.
90. példa
5-Amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-metil-3amino-1-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 243-247 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-d6): 1,04 (m, 4H), 1,59 (s,
3H), 3,9 (m, IH), 4,35 (m, 4H), 8,42 (s, IH), 8,48 (b, 4H).
IR (KBr): 1718, 1635, 1525, 1432, 1326 cm-'.
91. példa (+)-8-Klór-l-ciklopropil-6-fluor-7-(transz-2-metil3-amino- 1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 226-230 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-d6-TFA): 1,11 (m, 4H),
1.54 (d, J = 6, 3H), 3,7 (m, IH), 4,25 (m, 2H), 5 (d,
J = 14, IH), 8,45 (b, 2H), 8,73 (s, IH).
IR (KBr): 2969, 1625,1455, 1447 cm-’.
92. példa
8-Klór-l-ciklopropil-6-fluor-7-(3-metil-3-amino-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 284-285 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-d6-TFA): 1,05 (m, 4H),
1,57 (s, 3H), 4,25 (m, IH), 4,51 (m, 4H), 7,7 (d,
J = 14, IH), 8,43 (b, 2H), 8,70 (s, IH).
IR (KBr): 2945, 1639,1611,1444,1356 cm-'.
93. példa (±)-8-Klór-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-7-(transz-2metil-3-amino-1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 182-186 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,35 (d, J = 6,3H),
3.55 (m, IH), 3,95 (m, IH), 4,95 (m, 2H), 7,3 (m,
3H), 7,8 (d, J = 13, IH), 8,15 (b, 2H), 8,6 (s, IH).
IR (KBr): 2930,1622,1509,1445 cm-'.
HU 206 702 Β
94. példa
8-Klór-1 -(2,4-difluor-fenil)~6-fluor-7-(3-metil-3amino-1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A 4. példában ismertetett módszenei analóg módon állítható elő a 254-258 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,53 (s, 3H), 4,47 (m, 4H), 7,56 (m, 3H), 7,89 (d, J = 13, IH), 8,42 (b,
2H), 8,57 (s, IH).
IR (KBr): 2932,1623,1509,1448 cm-'.
95. példa (±)-8-Klór-l-(2-fluor-etil)-6-fluor-7-(transz-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 232-236 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,5 (d, J = 6, 3H),
3,7 (m, IH), 4 (m, IH), 4,5 (m, IH), 5,0 (m, 5H),
7,9 (d, J = 13, IH), 8,4 (b, 2H), 8,45 (s, IH).
IR (KBr): 2940,1631,1439,1302 cm’.
96. példa
8-Klór-l-(2-fluor-etil)-6-fluor-7-(3-metil-3-amino1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3 -kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 275-277 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,56 (s, 3H), 4,52 (m, 5H), 5,0 (m, 2H), 5,3 (m, IH), 7,8 (d, J = 13,
IH), 8,5 (b, 2H), 8,8 (s, IH).
IR (KBr): 2930,1634,1611,1445,1333 cm-'.
97. példa (±)-8-Klór-l-etil-6-fluor-7-(transz-2-metil-3-amino-1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszenei analóg módon állítható elő a 230-232 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,35 (t, J = 3H),
1,47 (d, J = 6, 3H), 3,68 (m, IH), 4,0 (m, IH),
4,6-4,9 (a.c., 4H), 7,84 (d, J = 13, IH), 8,34 (b,
2H), 8,80 (s, IH).
IR (KBr): 2950,1630,1615,1445 cm1.
98. példa
8-Klór-1 -etil-6-fluor-7-(3 -metil-3-amino-1 -azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszenei analóg módon állítható elő a a 280-282 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,35 (t, J = 7, 3H),
1,58 (s, 3H), 4,52 (m, 3H), 4,6 (q, J = 7, 2H), 7,75 (d, J = 13, IH), 8,44 (b, 2H), 8,75 (s, IH).
IR (KBr): 2930,1634,1612,1445 cm’.
99. példa (+)-8-Klór-6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-7-(transz-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszenei analóg módon állítható elő a 245-247 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,38 (d, J = 6,3H),
3,60 (m, IH), 4,0 (m, IH), 4,85 (m, 2H), 7,35 (m,
4H), 7,9 (d, J = 13, IH), 8,30 (b, 2H), 8,48 (s, IH).
700. példa
8-Klór-6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-7-(3-metil-3-amino-1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertett módszenei analóg módon állítható elő a 256-259 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,51 (s, 3H), 4,43 (m, 4H), 7,41 (m, 4H), 7,88 (d, J = 13, IH), 8,36 (b,
2H), 8,46 (s, IH).
IR (KBr): 2940,1620,1441 cm1.
101. példa (±)-6-Fluor-l-(2-fluor-etil)-7-(transz-2-metil-3amino-1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8 -naftiridin-3-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszenei analóg módon állítható elő a 268-271 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,3 (d, J = 6, 3H),
3,6 (m, IH), 4 (m, IH), 4,6 (m, IH), 5,1 (m, 5H),
7,81 (d, J = 11,5, IH), 8,25 (b, 2H), 8,79 (s, IH).
IR (KBr): 1631,1445, 1336 cm’.
102. példa
6-Fluor-l-(2-fluor-etil)-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav A 4. példában ismertetett módszenei analóg módon állítható elő a 279-286 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,53 (s, 3H), 4,4 (m, 6H), 5,2 (m, 2H), 8,09 (d, J = 11,5, IH), 8,23 (b,
2H), 8,8 (s, IH).
IR (KBr): 1633,1445,1315 cm’.
703. példa (+)-l-Etil-6-fluor-7-(transz-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav A 4. példában ismertetett módszenei analóg módon állítható elő a 212-215 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
HU 206 702 Β
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,4 (t, J = 7, 3H),
1.6 (d, J = 6, 3H), 3,8 (m, IH), 4,3 (m, IH), 4,6 (m,
4H), 8,1 (d, J = 11,5, IH), 8,4 (b, 2H), 8,94 (s, IH).
IR (KBr): 1725,1633, 1472, 1459 cm-’.
104. példa l-Etil-6-fluor-7-(3-metil-3-amino-l-azetidmil)-l,4dihidro-4-oxo-1,8-n aftirid in-3 -karbonsav A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 269-272 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, Ö, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,34 (t, J = 7, 3H),
1,63 (s, 3H), 4,36 (m, 6H), 7,89 (d, J = 11,5, IH),
8,53 (b,2H), 8,85 (s, IH).
IR (KBr): 16313,1617, 1484, 1462 cnr’.
705. példa (±)-6-Fluor-l-(4-fluor-fenil)-7-(transz-2-metil-3amino-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 239-244 °C olvadáspontéi cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,17 (d, J = 6, 3H),
3.7 (m, IH), 4,2 (m, 2H), 4,4 (m, IH), 7,45 (m, 4H),
8,12 (d, J = 11,5,IH), 8,2 (b, 2H), 8,67 (s, IH).
IR (KBr): 1726,1630, 1504, 1448 cm-'.
706. példa
6-Fluor-l-(4-fluor-fenil)-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 258-260 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
’H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,52 (s, 3H), 4,12 (m, 4H), 7,4 (m, 4H), 8,1 <d, J = 11,5, IH), 8,31 (b,
2H), 8,64 (s, IH).
IR (KBr): 2935, 1631, 1460 cm-'.
107. példa
6-Fluor-l-(2,4-difluor-feniI)-7-(3-amino-l-azetídiniI)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 236-241 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-d6-TFA): 4,1 (m 5H), 7,5 (m, 3H), 8,07 (d, J = 11,5, IH), 8,23 (b, 2H), 8,8 (s,
IH).
IR (KBr): 1632,1512, 1459 cm-’.
108. példa
6-Fluor-1 -(2,4-difluor-fenil)-7-(3 -amino-1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsavp-toluolszulfonsav-só
0,34 g 6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-7-(3-amÍno-lazetidin il)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8 -n aftiri din-3 -karbonsav 10 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 0,2 g p-toluolszulfonsav 2 ml etanollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on tartjuk 30 percen át. Lehűtés után a kivált csapadékot kiszűrjük, amikor 0,37 g mennyiségben a 185-187 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Spektroszkópiai adatok:
‘H-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-d6): 2,27 (s, 3H), 4,0 (m,
5H), 7,6 (m, 7H), 8,13 (d, J = 11,5, IH), 8,2 (b, 2H),
8,84 (s, IH).
ÍR (KBr): 1728, 1631, 1449 cm-'.
709. példa (±)-8-Klór-6-fluor-1-(1,1 -dimetil-etil)-7-(transz-2metil-3-amino- 1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 263-270 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,07 (d, J = 6, 3H),
1,78 (s, 9H), 3,72 (m, IH), 4,0 (m, IH), 4,9 (m,
2H), 7,8 (d, J - 13, IH), 8,5 (b, 2H), 8,8 (s, IH).
IR (KBr): 2970, 1630, 1611, 1315 cm-'.
770. példa
8-Klór-6-fluor-l-(l,l-dimetil-etiI)-7-(3-metil-3amino-1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 276-284 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, δ, J = Hz, (DMSO-d6-TFA): 1,55 (s, 3H),
1,74 (s, 9H), 4,45 (m, 4H), 7,83 (d, J = 13, IH), 8,6 (b,2H), 8,8 (s, IH).
IR (KBr): 2945, 1634,1462 cm-'.
777. példa (-)-l-(2,4-difluor-fenil)-6,8-difluor-7-[(2S,3R)-3amino-2-metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3kinolin-karbonsav
A 4. példában ismertetett módszerrel analóg módon állítható elő a 200-204 °C olvadáspontú cím szerinti vegyület.
Spektroszkópiai adatok:
Ή-NMR, Ö, J = Hz, (DMSO-TFA): 1,4 (d, J = 6, 3H),
3,65 (m, IH), 4,1 (m, IH), 4,6 (m, 2H), 7,81 (m,
4H), 8,34 (b, 2H), 8,61 (s, IH).
IR (KBr): 1619, 1509,1474 cm-’.
[c< = -14,0° (c = 0,30,0,5 N NaOH).
Az I. táblázatban felsorolt 112-131. példa szerinti vegyületek az előző példákban ismertetett módon állíthatók elő. NMR-adataikat a II. táblázatban adjuk meg.
HU 206 702 Β
I, táblázat (IA) általános képletű vegyületek
A példa sorszáma Rl A r4 Rs R& r7 Rs Sztereoké- mia SÓ Op. (’C) [a$ IR(cnr') (KBr)
112. 2,4-difluor-fenil C-H NH2 H H CH3 H (2S,3R) - 227-230 -40,8 (c-1,0 NaOH 0,5 N) 1630,1611, 1509
113. ciklopropil C-Cl NH2 H H CH3 H (2S, 3R) - 218-225 -156,0 (c-0,3, NaOH 0,5 N) 1722,1624, 1496,1445
114. ciklopropil C-F NH2 H H CH3 nh2 (2S, 3R) - 210-218 -45,4 (c-0,3, NaOH 0,5 N) 1720,1639, 1524,1432
115 ciklopropil C-F H nh2 H CH3 H (2S, 3S) - 193-197 -32,3 (c-0,69, NaOH 0,5 N) 1721,1626, 1471,1328
116. ciklopropil C-F nh2 H CH3 H H (2R, 3R) - 191-200 -32,0 (c-0,5, NaOH 0,5 N) 1722,1625, 1472,1328
117. 2,4-difluor-fenil C-Cl nh2 H H CH3 H (2S, 3R) - 160-161 -70,8 (c-0,7, NaOH 0,5 N) 1624,1509, 1447
118. ciklopropil C-Cl ΝΗ2 CH3 H H H - TsOH 178-183 - 1719,1632, 1448
119 CH2CH3 C-F nh2 H H CH3 H (2RS, 3SR) TsOH 227-227 - 1696,1692, 1627,1459
120. 2,4-difluor-fenil C-H NH2 H H CH3 H (2RS, 3SR) TsOH 184-189 - 1718,1629, 1507
121. CH2CH3 C-F NH2 H H CH3 H (2S, 3R) - 206-211 -5,0 (c-0,9, NaOH 0,5 N) 1617,1478, 1466
122. 2,4-difluor-fenil C-H H NH2 CH3 H H (2R, 3S) - 207-212 +38,4 (c-1,0, NaOH 0,5 N) 1629,1509
123. 2,4-difluor-fenil N NH2 H H CH3 H (2S.3R) - 191-196 -33,5 (c=0,65, NaOH 0,5 N) 1632,1467
124. ciklopropil N nh2 H H ch3 H (2RS, 3SR) TsOH 236-242 - 1720,1631, 1447
125. ciklopropil N nh2 H H CH3 H (2S, 3R) TsOH 196-200 +2,1 (c-0,56, DMSO) 1724,1631, 1439
126. ciklopropil N NH2 CH3 H Η H - TsOH 279-281 - 1720,1630, 1459
127. ciklopropil N CH3NH ch3 H H H - TsOH 262-264 - 1724,1631, 1453
128. 2,4-difluor-fenil N H nh2 CH3 H H (2R, 3S) - 183-187 +38,4 (c-1,0, NaOH 0,5 N) 1632,1468
129. ciklopropil N nh2 Η H CH3 H (2S, 3R) MsOH 235-240 +3,4(c-0,59, DMSO) 1630,1449
130. ciklopropil N nh2 H H CH3 H (2S, 3R) HCl 254-255 +6,3 (c-0,52 DMSO) 1631,1474, 1445
131. 4-fluor-fenil C-F nh2 H H CH3 H (2S, 3R) - 250-254 -12,5 (c-1,0, NaOH 0,5 N) 1721,1626, 1459,1409
II. táblázat
A példa sorszáma oldószer NMR-'H (100 MHz)
112. DMSO-dg/TFA 1,25 és 1,31 (2xd, J=6,50 Hz, 3H); 3,62-3,92 (m, 2H); 4,20-4,42 (m, 2H); 5,76 (d, J=6,84Hz,lH); 7,41 (m, IH); 7,67 (m, IH); 7,84-7,98 (m, 2H, J=7,94, J-l2,7Hz); 8,23 (é, 3H); 8,77 és 8,80 (2xs,lH)
113. DMSO-de/TFA 0,60-1,30 (m, 4H); 1,49 (d, J=6,0 Hz, 3H); 3,71 (m, IH); 3,90-4,45 (m, 2H); 5,00 (m, 2H); 7,80 (d, J-l 3,9 Hz,lH); 8,36 (é, 3H); 8,75 (s, IH)
114 DMSO-dg/TFA 1,04 (m, 4H); 1,49 (d, J=5,7 Hz,3H); 3,66 (m, IH); 3,99 (m, 2H); 4,65 (m, 2H); 8,34 (é, 3H); 8,44 (s, IH)
115. DMSO-dg/TFA 1,15 (m, 4H); 1,50 (d, J=6,1 Hz,3H); 3,98 (m, IH); 4,42 (m, 3H); 5,02 (m, IH); 7,71 (d, J-13,1 Hz,lH); 8,45 (é, 3H); 8,58 (s, IH)
HU 206 702 Β
A példa sorszáma oldószer NMR-’H (100 MHz)
116. DMSO-dg/TFA 1,17 (m, 4H); 1,52 (d, .1=6,1 Hz,3H); 4,00 (m, IH); 4,42 (m, 3H); 5,03 (m, IH); 7,72 (d, J=13,l Hz,lH);8,46(é, 3H); 8,59 (s, IH)
117. DMSO-dg/TFA 1,40 (m, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,90 (m, IH); 4,89 (m, 2H); 7,52 (m, 3H); 7,98 (d, J=12,8 Hz,lH); 8,31 (é, 3H); 8,59 és 8,61 (2xs, IH)
118. DMSO-d6 0,85-1,30 (m, 4H); 1,59 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 4,30 (m, IH); 4,54 (é, 4H); 7,08 és 7,46 (AB-rendszer, J=8,0 Hz, 4H); 7,78 (d, J=13,6 Hz,lH); 8,42 (é, 3H); 8,75 (s, IH)
119. DMSO-dg 1,48 (m, 6H); 2,24 (s, 3H); 3,75 m,lH); 4,00-5,00 (m, 5H); 7,05 és 7,49 (sisteme AB, J=7,63 Hz, 4H); 7,71 (d, J-12,7 Hz, IH); 8,42 (é, 3H); 8,78 (s, 3H)
120. DMSO~Ó6 1,27 (m, 3H); 2,26 (s, 3H); 3,75 (m, 2H); 4,32 (m, 2H); 4,32 (m, 2H); 5,75 (d, J=7,0 Hz, IH); 7,08 és 7,45 (AB-rendszer, J=7,6 Hz, 4H); 7,50-8,10 (m, 4H); 8,28 (é, 3H); 8,79 és 8,83 (2xs, IH)
121. DMSO-dg/TFA 1,49 (m, 5H); 3,71 (m, IH); 2xs 4,20 (m, IH); 4,40-5,00 (m, 4H); 7,77 (d, J=12,9 Hz,l Hz); 8,36 (é, 3H); 8,78 (s, IH)
122. DMSO-dg/TFA 1,25 és 1,31 (2xd, J=6,50 Hz, 3H); 3,62-3,92 (m, 2H); 4,20-4,42 (m, 2H); 5,76 (d, J=6,84Hz,lH); 7,41 (m, lH);7,67(m, IH); 7,84-7,98 (m, 2H, .1=7,94, J=12,7 Hz); 8,23 (é, 3H); 8,77 és 8,80 (2x, IH)
123. DMSO-d/ίΈΆ (300 MHz) 1,21 (m, 3H); 3,68 (m, IH); 4,21 (m, 3H); 7,10-7,90 (m, 3H); 8,09 (d, J=11,3 Hz, IH); 8,17 (é, 3H); 8,80 (s, IH)
124. DMSO-d6 1,15 (m,4H); 1,61 (d, J=6,4Hz, 3H); 2,26 (s, 3H); 3,5 (m,2H); 4,33 (m, IH); 4,64 (m, 2H); 7,07 és 7,45 (AB-rendszer, J=7,8 Hz, 4H); 8,06 (d, J=11,4 Hz, IH); 8,33 (é, 3H); 8,60 (s, IH)
125. DMSO-d6 1,16 (m,4H); 1,62 (d,J=6,4Hz
126. DMSO-d6 1,01 (m, 4H); 1,63 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 3,65 (m, IH); 4,38 (é, 4H); 7,07 és 7,46 (sisteme AB, J=7,6 Hz, 4H); 8,04 (d, J=ll ,6 Hz,lH); 8,50 (é, 3H); 8,59 (s, IH)
127. DMSO-d6 1,13 (m, 4H); 1,65 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,66 (s, 3H); 3,75 (m, IH); 4,28 és 4,55 (AB-rendszer, J=7,5 Hz, 4H); 7,04 és 7,46 (sisteme AB, J=7,8 Hz
128. DMSO-d6 1,20 (m, 3H); 3,67 (m, IH); 4,23 (m, 3H); 7,05-7,75 (a.c.,3H); 7,75 (a.c.,4H, J=8,04,J=ll,4Hz); 8,75 (s, IH)
129. DMSO-d6 1,16 (m, 4H); 1,63 (d, J=6,3 Hz, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,77 (m, 2H); 4,32 (m, IH); 4,64 (m, 2H); 8,07 (d, J=11,4 Hz, 1H); 8,34 (é, 3H); 8,60 (s, IH)
130. DMSO-dg 1,16 (m,4H); 1,64 (d, J=6,4 Hz, 3H); 3,77 (m, 2H); 4,37 (m, IH); 4,69 (m, 2H) 8,07 (d, J=11,5 Hz, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,72 (é, 3H)
131. DMSO-dg/TFA 1,36 (d, J=6,0 Hz, 3H); 3,59 (m, IH); 4,02 (m, IH); 4,54 (m, 2H); 7,36 (t, J=8,7 Hz, 2H); 7,60-7,90 (a.c„ 3H) 8.24 (é, 3H); 8,40 (s, IH)
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antimikrobiális farmakológiai aktivitását a következő szakirodalmi publikációkra hivatkozással tanulmányoztuk.
Antimikrobiális farmakológiai aktivitást mértünk Daqueí, G. L. és Chabbect, Y. A. által a Techniques en bactériologie (Techniques in Bacteriology) című könyv 3. kötetében (megjelent a Flammarion Médecine-Sciences párizsi kiadó gondozásában 1972-ben) szakirodalmi helyen, valamint Hugó, W. B. és Russell, A. D. által a Pharmaceutical Microbiology című könyvben (megjelent a Blackwell Scientific Publications londoni kiadó gondozásában 1977-ben) ismertetett módszerrel.
A kísérletek során használt táptalajok és oldószerek a következők voltak:
1. számú antibiotikus agar-agar (az Oxoid cég CM 327 márkanéven forgalmazza)
Tripton-szója táptalaj (az Oxoid CM 129 mámakév alatt forgalmazza)
Ringer-féle fiziológiai oldat 1/4 (az Oxoid cég BR 52 márkanév alatt forgalmazza Dextróz agar-agar (BBL 11165)
Mikroorganizmusok:
Bacillus subtilis ATCC 6633
Citrobacter freundii ATCC 112 606
Enterobacter aerogenes ATCC 15 038
Enterobacter cloacae ATCC 23 355
Bacillus cereus ATCC 1178
Escherichia coli ATCC 10799
Escherichia coli ATCC 23 559
HU 206 702 Β
Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031
Proteus vulgáris ATCC 8427
MORG: MORGANII ATCC 8019
Pseudomonas aeruginosa ATCC 9721
Pseudomonas aeruginosa ATCC 10145
Salmonella tiphymurium ATCC 14028
Salmonella tiphymurium ATCC 6539
Serratia marcescens ATCC 13 880
Shigella felxnerii ATCC 12022
Staphylococcus epidermis ATCC 155-1
Staphylococcus aureus ATCC 25178
Streptococcus faecalis ATCC 10541
Az ojtóanyag elkészítése
Kémcsövekben lévő 1. számú antibiotikus agaragart beojtunk 1-1 mikroorganizmussal, majd 37 °C-on 20 percen át inkubálást végzünk. Ezután ojtókacsnyi mennyiséggel beojtunk tripton-szója táptalajt, majd ezen a táptalajon 20 órán át 37 °C-on inkubálást végzünk. Az így kapott tenyészetet négyszeresére hígítjuk Ringer-féle fiziológiás oldattal úgy, hogy mindegyik mikroorganizmus vonatkozásában 107—109 cfu/ml koncentrációjú standardizált szuszpenziót kapjunk.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületet tartalmazó közeg előállítása
Mindegyik kísérleti vegyületet 100 pg/ml koncentrációban tartalmazó, 0,lN vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatokat dextróz agar-agarral - amelyet előzetesen megolvasztottunk és 50 °C-on tartunk - sorozathígításnak vetünk alá a következő koncentrációk biztosítása céljából: 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0,5, 0,25 és 0,125 pg kísérleti vegyület/ml táptalaj.
Mindegyik kísérleti vegyület mindegyik koncentrációjú oldatából 10-10 ml-t bemérünk 10 cm átmérőjű Petri-csészékbe, és a vizsgálandó mikroorganizmusokkal azonos számú csészét hasznosítunk.
Miután a táptalaj lehűlt, a csészéket beojtjuk a kísérleti mikroorganizmusokkal, csészénként 0,4 ml ojtóanyagot használva. Az ojtóanyagot Driglasy-hurokkal oszlatjuk szét, majd a felülúszót gyűjtjük. A beojtott edényeket 37 °C-on 20 órán át inkubáljuk.
A kapott eredményeket a következő táblázatokban adjuk meg.
Az in vitro eredményeket a norfloxacin eredményeivel hasonlítotjuk össze. A megadott koncentrációk pg/ml egységekben értendők.
MIKROORGANIZMUS Norfloxacin A példa száma
1 2 3 4 5
Bacillus stubtilis ATCC 6633 0,25 <0,03 0,12 0,06 0,06 <0,03
Bacillus cereus ATCC 11778 1,0 0,06 0,50 0,25 0,25 0,06
Strep. faecalis ATCC10541 1,0 2,00 1,00 1,00 2,00 1,00
Staph. aureus ATCC 25178 2,0 0,06 0,50 0,25 0,25 0,12
Staph. epidermidis ATCC 155-1 1,0 0,06 0,50 0,25 0,25 0,06
Ps. aeruginosa ATCC 9721 0,5 2,00 1,00 1,00 4,00 2,00
Ps. aeruginosa ATCC 10145 1,0 2,00 2,00 2,00 4,00 2,00
Citr. freundii ATCC 11606 0,25 0,25 0,12 0,12 0,25 0,25
Morg. morganii ATCC 8019 0,12 0,25 0,12 0,06 0,25 0,25
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,06 0,06 1,00 0,25 0,50 0,12
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 0,03 <0,03 0,12 0,06 0,25 <0,03
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,25 0,50 0,25 0,12 0,50 0,25
Sál. typhi ATCC 6539 0,06 0,25 0,12 0,12 0,50 0,25
Escherichia coli ATCC 10799 0,25 0,50 0,25 0,12 0,50 0,25
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,12 0,12 0,06 0,25 0,06
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,25 0,25 0,25 0,12 0,25 0,25
Ént. cloacae ATCC 23355 0,06 0,12 0,12 0,12 0,25 0,12
Sem marcescens ATCC 13880 0,50 0,25 0,25 0,25 1,00 1,00
Shigella flexneril ATCC 12022 0,12 0,12 0,06 0,06 0,25 0,06
HU 206 702 Β
MIKROORGANIZMUS A példa száma
6 7 8 9 10 11
Bacillus subtilis ATCC 6633 <0,03 <0,03 0,06 <0,03 <0,03 0,12
Bacillus cereus ATCC 11778 0,06 0,25 0,50 0,06 0,06 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 2,00 2,00 4,00 0,25 0,25 0,50
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 0,25 0,50 0,06 0,12 0,50
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,06 0,25 1,00 0,06 0,12 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2,00 3,00 2,00 0,25 0,25 0,50
Ps. aeruginosa ATCC 10145 2,00 3,00 4,00 0,25 0,25 1,00
Citr. freundii ATCC 11606 0,12 2,00 0,25 <0,03 <0,03 0,25
Morg. morganii ATCC 8019 0,25 1,00 0,50 <0,03 <0,03 0,12
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,06 1,00 1,00 0,06 0,06 1,00
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 <0,03 0,25 0,06 <0,03 <0,03 0,12
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,25 2,00 0,50 <0,03 <0,03 0,25
Sál. typhi ATCC 6539 0,12 1,00 0,50 <0,03 <0,03 0,25
Escherichia coli ATCC 10799 0,25 2,00 0,50 <0,03 <0,03 0,25
Escherichia coli ATCC 23559 0,12 1,00 0,25 <0,03 <0,03 0,12
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,25 2,00 0,50 <0,03 <0,03 0,25
Ént. cloacae ATCC 23355 0,12 2,00 0,12 <0,03 <0,03 0,25
Serr. marcescens ATCC 13880 0,50 4,00 1,00 0,06 0,12 0,50
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,25 0,12 <0,03 <0,03 0,12
MIKROORGANIZMUS A példa száma
12 13 14 15 16 17
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,06 <0,03 0,06 <0,03 <0,03 0,06
Bacillus cereus ATCC 11778 0,12 1,00 0,50 0,12 0,06 0,12
Strep. faecalis ATCC 10541 1,00 1,00 1,00 0,25 0,25 0,12
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 0,12 0,50 0,25 0,12 0,12
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,12 0,12 0,25 0,12 0,25 0,06
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2,00 2,00 4,00 0,50 0,25 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 10145 2,00 2,00 2,00 0,50 0,25 0,25
Citr, freundii ATCC 11606 0,25 0,50 1,00 0,06 <0,03 0,06
Morg. morganii ATCC 8019 0,25 0,50 0,50 0,06 <0,03 0,06
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,12 0,25 0,25 0,12 0,06 0,25
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 0,06 0,12 0,12 <0,03 <0,03 <0,03
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,12 0,50 1,00 0,06 <0,03 0,06
Sál. typhi ATCC 6539 0,06 0,25 0,25 <0,03 <0,03 <0,03
Escherichia coli ATCC 10799 0,50 1,00 1,00 0,06 <0,03 0,06
Escherichia coli ATCC 23559 0,25 0,12 0,25 <0,03 <0,03 <0,03
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,50 0,50 1,00 <0,03 <0,03 0,06
Ént. cloacae ATCC 23355 0,12 0,25 0,50 <0,03 <0,03 <0,03
Serr. marcescens ATCC 13880 0,50 1,00 1,00 0,06 0,06 0,12
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,12 0,06 <0,03 <0,03 <0,03
HU 206 702 Β
MIKROORGANIZMUS A példa száma
18 19 27
Bacillus subtilis ATCC 6633 <0,03 0,06 <0,03
Bacillus cereus ATCC 11778 0,06 0,50 <0,03
Strep. faecalis ATCC 10541 2,00 2,00 2,0
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 0,25 0,06
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,12 0,12 0,06
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2,00 2,00 1,00
Ps. aeruginosa ATCC 10145 4,00 4,00 2,00
Citr. freundii ATCC 11606 0,12 0,50 0,12
Morg. morganii ATCC 8019 0,12 0,25 0,12
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,25 0,50 0,12
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 <0,03 0,12 0,03
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,25 • 0,25 0,25
Sál. typhi ATCC 6539 0,06 0,12 0,03
Escherichia coli ATCC 10799 0,25 0,50 0,12
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,12 0,06
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,25 0,25 0,12
Ént. cloacae ATCC 23355 0,06 0,50 0,12
Serr. marcescens ATCC 13880 0,25 0,50 0,25
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,25 0,06
MIKROORGANIZMUS A példa száma
28 29 30 31 32 33
Bacillus subtilis ATCC 6633 <0,03 <0,03 0,06 0,06 0,06 0,06
Bacillus cereus ATCC 11778 1,0 1,0 0,50 0,50 1,00 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 1,0 1,0 2,00 4,00 1,00 0,25
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 0,12 0,50 0,50 0,25 0,12
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,06 0,06 0,25 0,50 0,25 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 9721 4,0 4,0 4,00 8,00 2,00 0,50
Ps. aeruginosa ATCC 10145 2,0 2,0 8,00 8,00 2,00 0,50
Citr. freundii ATCC 11606 0,12 0,12 1,00 1,00 0,25 0,12
Morg. morganii ATCC 8019 0,25 0,25 1,00 1,00 1,00 0,25
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,25 0,25 1,00 2,00 1,00 0,25
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 0,06 0,06 1,00 1,00 0,06 0,12
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,25 0,25 1,00 1,00 0,25 0,12
Sál. typhi ATCC 6539 0,06 0,06 1,00 1,00 0,12 0,06
Escherichia coli ATCC 10799 0,25 0,25 1,00 1,00 0,12 0,06
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,06 0,25 0,50 0,12 0,06
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,50 0,50 1,00 1,00 0,50 0,25
Ént. cloacae ATCC 23355 0,12 0,12 0,50 1,00 0,12 0,06
Sem marcescens ATCC 13880 1,0 1,0 4,00 4,00 2,00 0,50
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,06 0,25 0,50 0,12 0,06
HU 206 702 Β
MIKROORGANIZMUS A példa száma
34 35 36 37 38 39
Bacillus subtilis ATCC 6633 <0,03 <0,03 0,06 0,12 0,12 0,06
Bacillus cereus ATCC 11778 0,12 0,06 1,00 0,25 0,50 1,00
Strep. faecalis ATCC 10541 0,25 0,50 4,00 2,00 8,00 8,00
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 0,06 0,50 0,25 1,00 1,00
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,06 <0,03 0,50 0,25 0,50 0,50
Ps. aeruginosa ATCC 9721 0,50 0,50 4,00 2,00 8,00 8,00
Ps. aeruginosa ATCC 10145 0,50 0,50 4,00 4,00 8,00 8,00
Citr. freundii ATCC 11606 <0,03 <0,03 0,12 0,25 1,00 1,00
Morg. morganii ATCC 8019 0,06 0,06 0,50 0,50 1,00 1,00
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,12 0,12 1,00 0,50 0,50 0,50
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 <0,03 <0,03 0,06 0,06 0,50 0,50
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,06 <0,03 0,12 0,25 1,00 1,00
Sál. typhi ATCC 6539 <0,03 <0,03 0,06 0,12 1,00 1,00
Escherichia coli ATCC 10799 0,06 <0,03 0,12 0,25 1,00 1,00
Escherichia coli ATCC 23559 <0,03 <0,03 0,06 0,12 0,50 0,50
Ént, aerogenes ATCC 15038 0,06 <0,03 0,50 0,25 1,00 1,00
Ént. cloacae ATCC 23355 <0,03 <0,03 0,12 1,00 0,50 0,50
Serr. marcescens ATCC 13880 0,25 0,12 1,00 1,00 1,00 2,00
Shigella flexnerii ATCC 12022 <0,03 <0,03 0,06 0,12 0,50 1,00
MIKROORGANIZMUS A példa száma
40 41 42 43 44 45
Bacillus subtilis ATCC 6633 <0,03 0,06 0,06 <0,03 0,06 <0,03
Bacillus cereus ATCC 11778 0,12 0,12 0,12 0,06 0,25 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 1,00 0,50 1,00 0,50 1,00 2,00
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 0,12 0,12 0,12 0,25 0,25
Staph. epidermidis ATCC 155—1 0,12 0,12 0,12 0,06 0,12 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2,00 2,00 1,00 0,50 1,00 1,00
Ps. aeruginosa ATCC 10145 2,00 2,00 1,00 0,50 2,00 2,00
Citr. freundii ATCC 11606 0,06 0,06 0,12 0,06 0,12 0,06
Morg. morganii ATCC 8019 0,06 0,12 0,12 <0,03 0,12 0,06
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,25 0,25 0,25 0,06 0,50 0,25
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 <0,03 0,12 0,12 <0,03 <0,03 <0,03
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,06 0,25 0,12 <0,03 0,12 0,06
Sál. typhi ATCC 6539 <0,03 0,12 0,06 <0,03 0,06 <0,03
Escherichia coli ATCC 10799 0,06 0,12 0,12 <0,03 0,12 0,06
Escherichia coli ATCC 23559 <0,03 0,06 0,06 <0,03 0,06 0,06
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,06 0,25 0,25 <0,03 0,12 0,06
Ént. cloacae ATCC 23355 <0,03 0,06 0,06 <0,03 0,06 <0,03
Serr. marcescens ATCC 13880 0,50 0,25 0,50 0,25 0,50 0,25
Shigella flexnerii ATCC 12022 <0,03 0,06 0,06 <0,03 0,06 <0,03
HÜ 206 702 Β
MIKROORGANIZMUS A példa száma
46 47 49
Bacillus subtilis ATCC 6633 <0,03 <0,03 <0,03
Bacillus cereus ATCC 11778 0,25 0,25 <0,03
Strep. faecalis ATCC 10541 2,00 2,00 0,06
Staph. aureus ATCC 25178 0,25 0,25 <0,03
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,25 0,25 <0,03
Ps. aeruginosa ATCC 9721 4,00 4,00 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 10145 8,00 4,00 0,25
Citr. freundii ATCC 11606 0,50 0,50 <0,03
Morg. morganii ATCC 8019 0,50 0,50 <0,03
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,25 0,25 0,06
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 <0,03 0,25 <0,03
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,50 0,50 <0,03
Sál. typhi ATCC 6539 0,25 0,50 <0,03
Escherichia coli ATCC 10799 0,50 0,50 <0,03
Escherichia coli ATCC 23559 0,25 0,25 <0,03
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,50 0,50 <0,03
Ént. cloacae ATCC 23355 0,25 0,25 <0,03
Serr. marcescens ATCC 13880 1,00 1,00 0,06
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,25 0,25 <0,03
MIKROORGANIZMUS A példa száma
50 51
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,06 0,06
Bacillus cereus ATCC 11778 0,25 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 1,00 2,00
Staph. aureus ATCC 25178 0,25 0,25
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,25 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 9721 1,00 2,00
Ps. aeruginosa ATCC 10145 2,00 2,00
Citr. freundii ATCC 11606 0,06 0,06
Morg. morganii ATCC 8019 0,06 0,50
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,25 0,25
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 0,06 0,06
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,06 0,12
Sál. typhi ATCC 6539 0,06 0,06
Escherichia coli ATCC 10799 0,06 0,12
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,06
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,06 0,06
Ént. cloacae ATCC 23355 0,06 0,06
Sem. marcescens ATCC 13880 0,25 0,25
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,06
HU 206 702 Β
MIKROORGANIZMUS A példa száma
52 53 54 55 56 57
Bacillus subtilis ATCC 6633 <0,03 <0,03 0,06 0,12 0,06 0,03
Bacillus cereus ATCC 11778 0,12 0,25 0,25 1,0 0,12 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 2,0 4,0 1,0 2,0 1,0 1,0
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 0,25 0,25 1,0 0,12 0,12
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,12 0,25 0,12 0,25 0,12 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2,0 4,0 1,0 2,0 1,0 1,0
Ps. aeruginosa ATCC 10145 2,0 2,0 1,0 2,0 1,0 2,0
Citr. freundii ATCC 11606 0,06 0,25 0,06 0,25 0,12 0,06
Morg. morganii ATCC 8019 0,12 0,25 0,06 0,25 0,25 0,25
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,25 0,25 0,25 1,0 0,50 0,50
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 <0,03 <0,03 <0,03 0,06 0,06 <0,03
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,12 0,25 0,12 0,12 0,12 0,50
Sál. typhi ATCC 6539 <0,03 0,12 <0,03 0,12 0,06 <0,03
Escherichia coli ATCC 10799 0,12 0,12 0,12 0,25 0,12 <0,03
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,12 0,06 0,12 0,06 0,06
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,12 0,12 0,06 0,25 0,12 0,06
Ént. doacae ATCC 23355 0,12 0,12 0,06 0,12 0,06 0,06
Serr. marcescens ATCC 13880 0,50 0,50 0,12 0,25 0,50 1,0
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,06 <0,03 0,06 0,12 <0,03
MIKROORGANIZMUS A példa száma
58 59 60 61 62 63
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,06 0,12 0,25 0,12 0,12 0,12
Bacillus cereus ATCC 11778 0,25 0,50 1,0 0,25 0,50 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 0,50 2,0 2,0 2,0 1,0 2,0
Staph. aureus ATCC 25178 0,25 0,50 1,0 0,25 0,25 0,5
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,25 0,50 1,0 0,12 0,25 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 9721 1,0 1,0 2,0 2,0 2,0 4,0
Ps. aeruginosa ATCC 10145 1,0 1,0 2,0 2,0 4,0 2,0
Citr. freundii ATCC 11606 0,12 0,06 0,25 0,12 0,25 0,12
Morg. morganii ATCC 8019 0,06 0,06 0,12 0,25 0,12 0,12
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,25 0,50 2,0 0,50 0,50 0,50
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 <0,03 <0,03 0,12 0,12 0,06 0,03
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,06 0,12 0,50 0,25 0,50 0,50
Sál. typhi ATCC 6539 <0,03 0,06 0,25 0,12 0,25 0,50
Escherichia coli ATCC 10799 0,12 <0,03 0,25 0,12 0,25 0,50
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,06 0,12 0,12 0,25 0,25
Ént. aerogenes ATCC 15038 0.12 0,06 0,25 0,12 0,50 0,25
Ént. cloacae ATCC 23355 0,06 0,06 0,12 0,12 0,25 0,25
Serr. marcescens ATCC 13880 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50
Shigella flexnerii ATCC 12022 <0,03 0,06 0,12 0,12 0,12 0,12
HU 206 702 Β
MIKROORGANIZMUS A példa száma
64 65 66 67 68 69
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,12 <0,03 0,06 <0,03 0,25 0,06
Bacillus cereus ATCC 11778 0,50 0,06 0,25 0,12 1,0 0,50
Strep. faecalis ATCC 10541 2,0 0,25 2,0 1,0 2,0 1,0
Staph. aureus ATCC 25178 0,25 <0,03 0,50 0,12 1,0 0,50
Staph. epidermidis ATCC 155—1 0,25 <0,03 0,25 0,12 1,0 0,50
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2,0 0,25 2,0 0,50 4,0 2,00
Ps. aeruginosa ATCC 10145 4,0 0,25 2,0 1,00 4,0 4,00
Citr. freundii ATCC 11606 0,25 <0,03 0,12 0,06 0,50 0,12
Morg. morganii ATCC 8019 0,25 <0,03 0,25 0,06 0,50 0,25
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,50 0,06 0,50 0,25 1,0 0,50
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 0,12 <0,03 0,06 <0,03 0,25 0,06
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,50 <0,03 0,50 0,25 0,50 0,25
Sál. typhi ATCC 6539 0,25 <0,03 0,12 0,06 0,50 0,12
Escherichia coli ATCC 10799 0,25 <0,03 0,25 0,06 0,50 0,25
Escherichia coli ATCC 23559 0,25 <0,03 0,12 0,03 0,25 0,06
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,25 <0,03 0,12 0,03 0,50 0,06
Ént. cloacae ATCC 23355 0,25 <0,03 0,12 0,03 0,25 0,06
Serr. marcescens ATCC 13880 0,50 0,06 0,50 0,25 1,0 0,50
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,25 <0,03 0,12 <0,03 0,25 0,06
MIKROORGANIZMUS A példa száma
70 71 72 73 74 75
Bacillus subtilis ATCC 6633 <0,03 0,12 <0,03 0,06 <0,03 0,06
Bacillus cereus ATCC 11778 0,06 0,25 0,25 0,50 0,06 0,50
Strep. faecalis ATCC 10541 0,12 1,00 0,50 1,0 0,25 0,50
Staph. aureus ATCC 25178 <0,03 0,12 0,25 0,50 0,12 0,50
Staph. epidermidis ATCC 155-1 <0,03 0,12 0,12 0,25 0,12 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 9721 0,25 1 0,50 1,0 0,25 2,00
Ps. aeruginosa ATCC 10145 0,25 2 0,50 2,0 0,50 2,00
Citr. freundii ATCC 11606 <0,03 0,12 0,06 0,12 <0,03 0,25
Morg. morganii ATCC 8019 <0,03 0,12 <0,03 0,12 <0,03 0,25
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,06 0,25 0,25 0,50 0,06 0,50
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 <0,03 0,12 <0,03 0,06 <0,03 0,06
Sál. typhimurium ATCC 14028 <0,03 0,12 0,06 0,12 <0,03 ' 0,50
Sál. typhi ATCC 6539 <0,03 0,12 <0,03 0,06 <0,03 0,25
Escherichia coli ATCC 10799 <0,03 0,12 0,12 0,25 <0,03 0,50
Escherichia coli ATCC 23559 <0,03 0,12 <0,03 0,06 <0,03 0,25
Ént. aerogenes ATCC 15038 <0,03 0,12 0,06 0,12 <0,03 0,25
Ént. cloacae ATCC 23355 <0,03 0,12 <0,03 0,06 <0,03 0,12
Serr. marcescens ATCC 13880 0,12 1,0 0,12 0,50 0,06 0,50
Shigella flexnerii ATCC 12022 <0,03 0,12 <0,03 0,06 <0,03 0,12
HU 206 702 Β
MIKROORGANIZMUS A példa száma
76 77 78 79 80 81
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,06 0,06 0,12 <0,03 <0,03 <0,03
Bacillus cereus ATCC 11778 0,25 0,25 0,50 0,12 0,06 0,12
Strep. faecalis ATCC 10541 1,00 0,50 1,00 0,25 0,25 0,25
Staph. aureus ATCC 25178 0,25 0,25 0,50 0,12 0,06 0,06
Staph, epiderraidis ATCC 155-1 0,25 0,25 0,25 0,12 <0,03 <0,03
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2,00 2,00 2,00 0,50 0,25 0,50
Ps. aeruginosa ATCC 10145 4,00 2,00 4,0 1,00 0,50 1,00
Citr. freundii ATCC 11606 0,12 0,12 0,25 0,12 0,06 0,06
Morg. morganii ATCC 8019 0,50 0,25 0,25 0,12 0,06 0,06
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,50 0,25 0,50 0,12 0,06 0,12
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 <0,03 <0,03 0,06 <0,03 <0,03 <0,03
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,50 0,25 0,25 0,06 <0,03 <0,03
Sál. typhi ATCC 6539 0,25 0,25 0,25 0,06 <0,03 <0,03
Escherichia coli ATCC 10799 0,25 0,25 0,50 0,12 0,06 0,06
Escherichia coli ATCC 23559 0,25 0,25 0,25 <0,03 <0,03 <0,03
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,25 0,25 0,25 0,12 0,06 0,06
Ént. cloacae ATCC 23355 0,12 0,12 0,50 <0,03 <0,03 <0,03
Serr. marcesccns ATCC 13880 0,50 0,50 1,00 0,25 0,12 0,12
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,06 0,12 <0,03 <0,03 <0,03
MIKROORGANIZMUS A példa száma
82 83
Bacillus subtilis ATCC 6633 <0,03 <0,03
Bacillus cereus ATCC 11778 0,06 0,06
Strep. faecalis ATCC 10541 0,25 0,25
Staph. aureus ATCC 25178 <0,03 0,12
Staph. epidermidis ATCC 155-1 <0,03 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 9721 0,50 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 10145 0,50 0,50
Citr. freundii ATCC 11606 <0,03 <0,03
Morg. morganii ATCC 8019 0,06 <0,03
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,06 0,06
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 <0,03 <0,03
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,06 <0,03
Sál. typhi ATCC 6539 <0,03 <0,03
Escherichia coli ATCC 10799 0,06 <0,03
Escherichia coli ATCC 23559 <0,03 <0,03
Ént. aerogenes ATCC 15038 <0,03 <0,03
Ént. cloacae ATCC 23355 <0,03 <0,03
Serr. marcescens ATCC 13880 0,25 0,06
Shigella flexnerii ATCC 12022 <0,03 <0,03
HU 206 702 Β
MIKROORGANIZMUS A példa száma
84 85 86 87 88 89
Bacillus subtilis ATCC 6633 <0,03 0,12 0,06 0,06 0,06 0,06
Bacillus cereus ATCC 11778 0,12 0,50 0,12 0,25 0,06 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 0,50 2,00 0,50 1,00 2,00 0,50
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 0,50 0,12 0,12 0,12 0,25
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,12 0,50 0,12 0,25 0,12 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2,00 2,00 0,50 1,00 1,00 2,00
Ps, aeruginosa ATCC 10145 2,00 2,00 1,00 1,00 2,00 2,00
Citr. freundii ATCC 11606 0,12 0,50 0,12 0,25 0,12 0,25
Morg. morganii ATCC 8019 0,12 0,50 0,25 0,25 0,25 0,25
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,25 1,00 0,50 1,00 0,50 0,25
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 <0,03 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,12 0,50 0,25 0,25 0,12 0,25
Sál. typhi ATCC 6539 0,06 0,25 0,12 0,12 0,06 0,25
Escherichia coli ATCC 10799 0,12 0,50 0,25 0,25 0,25 0,25
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,25 0,12 0,12 0,12 0,12
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,12 0,50 0,25 0,12 0,12 0,25
Ént. cloacae ATCC 23355 0,06 0,25 0,12 0,12 0,12 0,25
Serr. marcescens ATCC 13880 0,25 0,50 0,50 0,25 0,25 0,50
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,12 0,06 0,12 0,06 0,06
MIKROORGANIZMUS A példa száma
90 91 92 93 94 95
Bacillus subtilis ATCC 6633 <0,03 <0,03 0,06 <0,03 <0,03 0,06
Bacillus cereus ATCC 11778 0,06 <0,03 0,06 <0,03 0,06 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 0,25 0,06 0,25 0,50 0,25 0,50
Staph. aureus ATCC 25178 0,06 <0,03 0,06 0,12 0,12 0,12
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,06 <0,03 0,06 0,06 0,06 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 9721 0,25 0,06 0,25 1,00 1,00 0,50
Ps. aeruginosa ATCC 10145 0,50 0,12 0,25 0,50 0,50 1,00
Citr. freundii ATCC 11606 • <0,03 <0,03 <0,03 0,06 0,12 <0,03
Morg. morganii ATCC 8019 <0,03 <0,03 <0,03 0,25 0,25 <0,03
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,12 <0,03 0,25 0,25 0,12 0,25
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03
Sál. typhimurium ATCC 14028 <0,03 <0,03 <0,03 0,12 0,25 0,06
Sál. typhi ATCC 6539 <0,03 <0,03 <0,03 0,06 0,12 0,06
Escherichia coli ATCC 10799 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03
Escherichia coli ATCC 23559 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03
Ént. aerogenes ATCC 15038 <0,03 <0,03 <0,03 0,06 0,12 0,06
Ént. cloacae ATCC 23355 <0,03 <0,03 <0,03 0,06 0,12 <0,03
Serr. marcescens ATCC 13880 <0,03 <0,03 0,25 1,00 1,00 0,25
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,06 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03
HU 206 702 Β
MIKROORGANIZMUS A példa száma
96 97 98 99 100 101
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,06 0,06 0,06 0,12 0,25 0,06
Bacillus cereus ATCC 11778 0,25 0,50 0,25 0,25 0,25 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 1,00 1,00 1,00 2,00 2,00 0,50
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 0,12 0,12 0,25 0,25 0,12
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,12 0,12 0,12 0,12 0,25 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 9721 1,00 1,00 1,00 2,00 2,00 0,50
Ps. aeruginosa ATCC 10145 1,00 1,00 1,00 2,00 2,00 1,00
Citr. freundii ATCC 11606 0,06 0,12 0,12 0,12 0,12 <0,03
Morg. morganii ATCC 8019 0,06 0,06 0,06 0,25 0,25 0,12
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,25 0,25 0,25 0,50 0,50 0,25
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 0,06 0,12 0,12 0,12 0,12 <0,03
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,06 0,06 0,06 0,25 0,25 0,06
Sál. typhi ATCC 6539 0,06 0,06 0,12 0,12 0,12 0,06
Escherichia coli ATCC 10799 0,06 0,06 0,06 0,12 0,12 <0,03
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,06 0,06 0,12 0,12 <0,03
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,06 0,12 0,12 0,12 0,12 0,06
Ént. cloacae ATCC 23355 0,06 0,06 0,06 0,12 0,12 <0,03
Serr. marcescens ATCC 13880 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,25
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,06 0,06 0,12 0,12 <0,03
MIKROORGANIZMUS A példa száma
102 103 104 105 106 107
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,06 0,12 0,12 0,25 0,25 0,06
Bacillus cereus ATCC 11778 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 1,00 1,00 1,00 2,00 2,00 1,00
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 0,25 0,25 0,25 0,25 0,12
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,12 0,12 0,25 0,25 0,25 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 9721 1,00 1,00 1,00 2,00 2,00 1,00
Ps. aeruginosa ATCC 10145 1,00 1,00 1,00 2,00 2,00 1,00
Citr. freundii ATCC 11606 0,03 0,06 0,06 0,12 0,12 0,25
Morg. morganii ATCC 8019 0,03 0,06 0,12 0,25 0,25 0,25
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,25 0,25 0,25 0,50 0,50 1,00
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 0,03 0,03 0,06 0,12 0,12 0,06
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,06 0,06 0,06 0,25 0,25 0,25
Sál. typhi ATCC 6539 0,06 0,12 0,12 0,25 0,25 0,12
Escherichia coli ATCC 10799 <0,03 <0,03 <0,03 0,12 0,12 0,25
Escherichia coli ATCC 23559 <0,03 <0,03 <0,03 0,12 0,12 0,12
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,06 0,06 0,06 0,12 0,12 0,12
Ént. cloacae ATCC 23355 <0,03 0,06 0,06 0,12 0,12 0,12
Serr. marcescens ATCC 13880 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 . 0,25
Shigella flexnerii ATCC 12022 <0,03 0,06 0,06 0,12 0,12 0,12
HU 206 702 Β
MIKROORGANIZMUS A példa száma
108 109 110 111
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,06 <0,03 0,06 0,06
Bacillus cereus ATCC 11778 0,25 0,12 0,25 0,12
Strep. faecalis ATCC 10541 1,00 0,50 0,50 1,00
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 0,12 0,25 0,12
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,25 0,12 0,25 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 9721 1,00 1,00 2,00 1,00
Ps. aeruginosa ATCC 10145 1,00 1,00 2,00 0,50
Citr. freundii ATCC 11606 0,25 0,12 0,25 0,06
Morg. morganii ATCC 8019 0,25 0,12 0,25 0,25
Proteus vulgáris ATCC 8427 1,00 0,25 0,25 0,50
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 0,06 <0,03 0,06 <0,03
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,25 0,12 0,25 0,12
Sál. typhi ATCC 6539 0,12 0,12 0,25 0,12
Escherichia coli ATCC 10799 0,25 0,06 0,25 0,06
Escherichia coli ATCC 23559 0,12 <0,03 0,12 0,06
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,12 0,06 0,25 0,06
Ént. cloacae ATCC 23355 0,12 0,06 0,25 0,06
Serr. marcescens ATCC 13880 0,25 0,25 0,50 0,50
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,12 <0,03 0,06 <0,03 ·
MIKROORGANIZMUS A példa száma
Ciprolfo xacine 112 113 114 115 116
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,06 0,06 <0,03 <0,03 0,03 0,25
Bacillus cereus ATCC 11778 0,25 0,25 <0,03 <0,03 0,06 0,25
Strep. faecalis ATCC 10541 0,5 1 <0,03 0,12 0,5 2
Staph. aureus ATCC 25178 0,25 0,12 <0,03 <0,03 0,06 0,25
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,5 0,12 <0,03 <0,03 0,12 1
Ps. aeruginosa ATCC 9721 0,06 1 0,06 0,12 0,25 2
Ps. aeruginosa ATCC 10145 0,12 1 0,12 0,12 0,5 2
Citr. freundii ATCC 11606 <0,03 0,12 <0,03 <0,03 0,03 0,25
Morg. morganii ATCC 8019 0,06 0,25 <0,03 <0,03 0,06 0,25
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,06 0,5 <0,03 0,06 0,12 1
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 <0,03 0,06 <0,03 <0,03 0,03 0,25
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,06 0,12 <0,03 <0,03 0,06 0,25
Sál. typhi ATCC 6539 0,06 0,06 <0,03 <0,03 0,12 0,25
Escherichia coli ATCC 10799 0,12 0,12 <0,03 <0,03 0,06 0,25
Escherichia coli ATCC 23559 <0,03 0,06 <0,03 <0,03 0,03 0,25
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,12 0,12 <0,03 <0,03 0,03 0,25
Ént. cloacae ATCC 23355 <0,03 0,12 <0,03 <0,03 0,03 0,25
Serr. marcescens ATCC 13880 0,25 0,5 <0,03 0,06 0,12 1
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,12 0,06 <0,03 <0,03 0,03 0,25
HU 206 702 Β
MIKROORGANIZMUS A példa száma
117 118 119 120 121 122
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,12 0,06 1 0,25 0,12 0,25
Bacillus cereus ATCC 11778 1 0,12 1 0,5 0,25 0,5
Strep. faecalis ATCC 10541 2 0,5 2 2 2 4
Staph. aureus ATCC 25178 0,25 0,12 1 0,25 0,25 0,25
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,5 0,12 1 0,5 0,25 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 9721 2 0,5 1 2 0,5 4
Ps. aeruginosa ATCC 10145 2 0,5 2 2 2 8
Citr. freundii ATCC 11606 0,5 0,06 0,25 0,5 0,12 1
Morg. morganii ATCC 8019 0,5 0,06 0,25 0,5 0,12 1
Proteus vulgáris ATCC 8427 1 0,12 1 1 0,5 2
Kleb. pneumoniae ATCC 1003 0,5 <0,03 0,25 0,12 0,06 0,25
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,5 0,06 0,25 0,5 0,12 1
Sál. typhi ATCC 6539 0,12 <0,03 0,25 0,5 0,06 1
Escherichia coli ATCC 10799 0,5 0,06 0,25 0,5 0,12 1
Escherichia coli ATCC 23559 0,25 <0,03 0,25 0,25 0,12 0,5
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,25 0,06 0,25 0,5 0,12 0,5
Ént. cloacae ATCC 23355 0,25 <0,03 0,25 0,5 0,12 1
Serr. marcescens ATCC 13880 1 0,06 0,5 1 0,12 2
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,12 <0,03 0,25 0,12 0,06 0,5
MIKROORGANIZMUS A példa száma
123 124 125 126 127 128
Bacillus subtilis ATCC 6633 <0,03 0,12 0,12 0,12 0,12 0,25
Bacillus cereus ATCC 11778 0,06 0,25 0,25 0,5 0,25 0,5
Strep. faecalis ATCC 10541 0,5 2 2 2 2 4
Staph. aureus ATCC 25178 0,06 0,5 0,5 0,5 0,25 0,5
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,12 0,5 0,5 0,5 0,25 0,5
Ps. aeruginosa ATCC 9721 0,5 1 1 1 2 4
Ps. aeruginosa ATCC 10145 0,5 1 1 2 2 8
Citr. freundii ATCC 11606 0,06 0,06 0,12 0,12 0,12 1
Morg. morganii ATCC 8019 0,25 0,12 0,12 0,25 0,12 1
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,5 0,25 0,25 0,5 0,5 2
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 <0,03 <0,03 0,06 0,06 0,06 0,25
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,12 0,12 0,12 0,25 0,12 1
Sál. typhi ATCC 6539 <0,03 0,06 0,12 0,12 0,12 1
Escherichia coli ATCC 10799 0,06 0,12 0,06 0,25 0,12 1
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,06 0,12 0,12 0,12 0,5
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,06 0,06 0,12 0,12 0,12 0,5
Ént. cloacae ATCC 23355 0,06 0,06 0,12 0,12 0,12 1
Serr. marcescens ATCC 13880 0,25 0,25 0,25 0,5 0,25 2
Shigella flexnerii ATCC 12022 <0,03 0,06 0,06 0,06 0,06 5
HU 206 702 Β
MIKROORGANIZMUS A példa száma
129 130 131
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,12 0,12 0,06
Bacillus cereus ATCC 11778 0,5 0,25 0,12
Strep. faecalis ATCC 10541 2 1 1
Staph. aureus ATCC 25178 0,5 0,25 0,12
Staph. epidermidis ATCC 155-1 0,5 0,25 0,25
Ps. aeruginosa ATCC 9721 0,5 0,25 1
Ps. aeruginosa ATCC 10145 1 0,5 0,5
Citr. freundii ATCC 11606 0,06 0,06 0,06
Morg. morganii ATCC 8019 0,25 0,12 0,12
Proteus vulgáris ATCC 8427 0,5 0,25 0,25
Kleb. pneumoniae ATCC 10031 0,06 <0,03 <0,03
Sál. typhimurium ATCC 14028 0,12 0,06 0,12
Sál. typhi ATCC 6539 0,06 0,06 <0,03
Escherichia coli ATCC 10799 0,12 0,12 0,06
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,06 0,06
Ént. aerogenes ATCC 15038 0,12 0,06 0,06
Ént. cloacae ATCC 23355 0,06 0,06 <0,03
Serr. marcescens ATCC 13880 0,25 0,25 0,5
Shigella flexnerii ATCC 12022 0,06 0,06 <0,03
Szakember számára érthető, hogy a humán gyógyászatban a konkrét esetekben alkalmazott dózis számos tényezőtől, így például a fertőzött törzs érzékenységétől, a beadandó vegyület jellegétől és a beadás módjától függhet. Általában naponta 1 testtömeg kg-ra vonatkoztatva 0,200 mg és 300 mg között mennyiségű hatóanyagot adunk be. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek gyógyászati készítmények formájában kerülnek beadásra. Ilyen gyógyászati készítményekre példaképpen megemlíthetünk tablettákat, oldatokat, szuszpenziókat vagy zselatin kapszulákat.
A következőkben a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményekre adunk két példát.
Tabletta
Komponens Mennyiség
9. példa szerinti vegyület 250 mg
mikrokristályos cellulóz 69 mg
Povidone 15 mg
búzakeményítő 36 mg
kolloid szilícium-dioxid 2 mg
magnézium-sztearát 3 mg
Tabletta tömege: 375 mg
Zselatin kapszula
Komponens Mennyiség
9. példa szerinti vegyület 250 mg
poli-oxi-etilénezett glicerid 85 mg
gliceril-behenát 15 mg
Lágy zselatin a szükséges mennyiség-
ben: 450 mg
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű azetidinil-, -1,4dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-származékok, -4oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-szánnazékok és 2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzOxazin-6-karbonsav-származékok, gyógyászatilag elfogadható sóik és sztereokémiái izomer formáik előállítására - az (I) általános képletben
A jelentése nitrogénatom, hidrogénatomot hordozó 40 szénatom (CH) vagy halogénatomot hordozó szénatom (C-X), és az utóbbi esetben X jelentése klór-, fluor- vagy brómatom,
Rí jelentése 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, mono- vagy dihalogén-fenil- vagy halogénatommal
45 adott esetben helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
R2 és R7 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R3 és R6 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 50 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, N-(l-6
55 szénatomot tartalmazó alkil)-trifluor-acetamido-, pirrolidinil-, amino-, di(l—6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino-, pirrolil-, amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)-alkil- vagy N-(l-6 szénatomot tartalmazó alkil)-trifluor-acetamido-(l-6 szénatomot tartalma60 zó)alkilcsoport,
HU 206 702 Β
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, amino-(l-6 szénatomot tartalmazójalkil- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkilcsoport,
R8 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, vagy A és R] együtt -C-O-CH2-CHR9 általános képletű hidcsoportot alkothatnak, és ebben a képletben R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha A nitrogénatomot jelent, Rí jelentése etilcsoport, továbbá R2, R3, Ré, R7 és R8 egyaránt hidrogénatomot jelent és R4 jelentése aminocsoport, akkor R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben A, R, és Rg jelentése a tárgyi körben megadott, míg Z jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom - valamely (III) általános képletű azetidin-származékkal - a képletben R2, R3, R4, Rs, R6 és R7 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben R4 helyén alkil-aroino- vagy alkil-amino-alkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő N-alkil-trifluor-acetamido- vagy N-alkíl-trifluor-acetamido-alkil-származékból a trifluor-acetilcsoportot lehasítjuk, és/vagy egy így kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1989. 11.20.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:
l-ciklopropil-6-fluor-7-( 1-azetidinil)-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-{3-metil-3-[N-(metiI)-trifluor-acetamino]-l -azetidinii >-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-metil-3-metil-amino-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-{3-metil-3-[N-(metil)-trÍfluoracetamido]-1-azetidinil }-l,4-dihidro-4-oxo-3-kínolinkarbonsav,
I-ciklopropil-6-fluor-7-[3-metil-3-(metil-amino)-lazetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-[3-(dimetil-amino)-3-metil-lazetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(transz-2-metil-3-hidroxil-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-(transz-2-metil-3-hidroxi-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-metil-3-(l -pirrolil)-1azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-[3-(etil-amino-metil)-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(transz-2-metil-3-amino-lazetidinil)-! ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-(transz-2-metil-3-amino-l-azetidinii)-!,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-cikIopropil-6-fluor-7-[3-(trifluor-acetamido-metil)1 -azetidinii] -1,4-dihidro-4-oxo-3 -kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-[3-(amino-metil)-l-azetidinil]32
1.4- dihidro-4-oxo-3 -kinolin -karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-(3-metil-3-hidroxi-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-(3-etil-3-hidroxi-l-azetidinil)1.4- dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-etil-3-hidroxi-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-(3-amino-3-metil-l -azetidinii)·
1.4- dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-(transz-3-amino-2-metil-l-aze· tidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, (3S)-(-)-10-(3-amino-l-azetidinil)-9-fluor-3-metil-7oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin6-karbonsav, (3S)-(-)-10-[3-(dimetil-amino)-l-azetidinil]-9-fluor-3· metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav, (3S)-(-)-10-[3-(dimetil-amino)-3-metil-l-azetidinil]-9 fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav, (3R)-(+)-10-(3-amino-l-azetidinil)-9-fluor-3-metil-7oxo-2,3 -dihidro-7H-pirido[ 1,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin6-karbonsav, (3R)-(+)-10-[3-(dimetiI-amino)-l-azetidinil]-9-fluor-3 metíl-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav, (3R)-(+)-10-[3-(dimetil-amino)-3-metil-l-azetidinil]9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-[3-(dimetil-amino)-l-azetidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, l-ciklopropiI-6-fIuor-7-[3-(metil-amino)-l-azetidinil]1.4- dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[(3R)-transz-2,3-dimetjl-3hidroxi-1 -azetidinilj-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-[(3R)-transz-2,3-dimetil-3hidrox i-1 -azetidinii]-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-hidroxi-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(cisz-3-amino-2-metil-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-(cisz-3-amino-2-metil-l-azetidinil) -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-etil-6,8-difluor-7-(transz-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-etil-6-fluor-7-(transz-3-amino-2-metil-l-azetidinil)1.4- dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-(2,4-difluor-fenil)-6,8-difluor-7-(transz-3-amino-2metil- 1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor~7-(transz-3-amino-2-metil-1 -azetidinii)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-(4-fluor-fenil)-6-fluor-7-(transz-3-amino-2-metil-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-(2-fluor-etil)-6,8-difluor-7-(transz-3-amino-2-metil1-azetidinii)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-(2-fluor-etil)-6-fluor-7-(transz-3-amino-2-metil-l1
HU 206 702 Β azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-(4-fluor-fenil)-6,8-difluor-7-(transz-3-amino-2-metil-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, (3S)-(-)-10-[(2R, 3S)-3-amino-2-metil-l-azetidinil]-9fluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3de] [1,4]benzoxazin-6-karbonsav, (3R)-(+)-10-[(2S, 3R)-3-amino-2-metil-l-azetidinil]-9fluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav, (+)-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[(2R, 3S)-3-amino-2metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, (-)-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[(2S,3R)-3-amino-2metil-1 -azetidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-3 -kinolin-karbonsav, (-)-l-ciklopropil-6-fluor-7-[(2R, 3S)-3-amino-2-metill-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, (+)-1 -ciklopropil-6-fluor-7-[(2S, 3R)-3-amino-2-metil1 -azetidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav, (+)-l-ciklopropil-6-fluor-7-[(2R, 3S)-3-amino-2-metil1 -azetidinil] -1,4-dihidro-4-oxo-3 -kinolin-karbonsav, (-)-l-ciklopropil-6-fluor-[(2S, 3R)-3-amino-2-metil-lazetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, (3S)-(-)-10-[(2S, 3R)-3-amino-2-metil-1 -azetidinil]-9fluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[l,2,3de] [1,4]benzoxazin-6-karbonsav, (3R)-(+)-10-[(2R, 3S)-3-amino-2-metil-l-azetidinil]-9fluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[l ,2,3de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav, (3S)-(-)-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-[3-metil-3(metil-amino)-l-azetidinil]-7-oxo-7H-pirido[l,2,3de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav, (3R)-(+)-9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-[3-metil-3(metil-amino)-l-azetidinil]-7-oxo-7H-pirido[l,2,3de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav,
1 -ciklopropil-6-fluor-7- [3-metil-3 -(metil-amino)-1 azetidinil]-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav, l-(l,l-dimetil-etil)-6-fluor-7-(3-amino-2-metil-l-azetidinil) -1,4-dihidro-4-oxo-3 -kinolin-karbonsav, l-(l,l-dimetil-etil)-6-fluor-7-[3-metil-3-(metil-amino)l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
7-(transz-3-amino-2-metil-1 -azetidinil)-l -(1,1-dimetiletil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-(l,l-dimetil-etil)-6-fluor-7-[transz-2-metil-3-(metilamino)-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
1-(1,1 -dimetil-etil)-6-fluor-7-(3 -amino-3 -metil- 1-azetidiml)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
7-(transz-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-6-fluor-l-(l,ldimetil-etil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, l-(l,l-dimetil-etil)-6-fluor-7-[3-metil-3-(metil-amino)l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, l-(l,l-dimetil-etil)-6-fluor-7-[transz-2-metil-3-(metilamino)- 1-azetidinil]-1,4-dihidro-4-oxo- 1,8-naftiridin3-karbonsav,
6-fluor-7-(transz-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-l-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsavmetilszulfonát-só, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-amino-2,2-dimetil-lazetidin il) -1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
1 -(1,1 -dimetil-etil)-6,8-difluor-7-(3-metil-3-amino-1azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, (±)-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-7-(transz-2-metil-3amino-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-(3-amino-2,2-dimetil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav, (±)-l-(l,l-dimetil-etÍl)-6,8-difluor-7-(transz-2-metÍl-3amino-1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
5- amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-metil-3-aminol-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, (±)-8-klór-l-ciklopropil-6-fluor-7-(transz-2-metil-3amino- 1-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
8-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-7-(3 -metil-3 -amino-1 -azetidinil)-!,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, (±)-8-klór-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-7-(transz-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
8-klór-l-(2,4-difluor-fenil)-6-fluor-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, (±)-8-klór-l-(2-fluor-etil)-6-fluor-7-(transz-2-metil-3amino-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
8-klór-1 -(2-fluor-etil)-6-fluor-7-(3-metil-3 -amino-1 azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, (±)-8-klór-l-etil-6-fluor-7-(transz-2-metil-3-amino-lazetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, 8-klór-l-etil-6-fluor-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil)1.4- dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, (±)-8-klór-6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-7-(transz-2-metil3-amino-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
8-klór-6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-7-(3-metil-3-amino-laze tidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, (±)-6-fluor-l-(2-fluor-etil)-7-(transz-2-metil-3-aminol-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
6- fluor-1 -(2-fluor-etil)-7-(3-metil-3-amino- 1-azetidinil)-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav, (+)-1 -etil-6-fluor-7-(transz-2-metil-3 -amino-1 -azetidinil)-l ,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav,
1 -etil-6-fluor-7-(3-metil-3-amino-1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, (±)-6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-7-(transz-2-metil-3-amino-1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3karbonsav,
6-fluor-l-(4-fluor-fenil)-7-(3-metil-3-amino-l-azetidinil) -1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, 6-fluor-1 -(2,4-difluor-fenil)-7-(3-amino-1 -azetidinil)1.4- dihidro-4-oxo- l,8-naftiridin-3-karbonsav,
HU 206 702 Β
6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-7-(3-amino-l-azetídinil)I, 4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsav-p-toluolszulfonát-só, (±)-8-klór-6-fluor-l-(l,l-dimetil-etil)-7-(transz-2-metil-3-amino-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav,
8- klór-6-fluor-l-(l,l-dimetil-etil)-7-(3-metil-3-aminol-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, (-)-1-(2,4-difluor-feníl)-6,8-difluor-7-[(2S, 3R)-3-amiηο-2-metiI-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.
II. 20.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására:
1- cikIopropil-6,8-difluor-7-[transz-3-(dimetil-amino)2- metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-[transz-3-(dimetil-amino)-2metil-1 -azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, (3S)-(-)-10-[3-(etil-amino-metil)-3-metil-l-azetidinil]9- fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l,2,3de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav, (3R)-(-)-10-[3-(etil-amino-metil)-3-metil-l-azetidinil]-9-fluor-3-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l ,2,3-de] [ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-[transz-3-(amino-metil)-2-metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[transz-3-(amino-metil)-2metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-[transz-3-(metil-amino)-2-metil-l-azetidini1]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-cikiopropil-6,8-difluor-7-[transz-3-(metil-amino)-2metil-1 -azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-[transz-3-(etil-amino-metil)-2metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[transz-3-(etil-amino)-metil-2-metil-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(transz-3-hidroxi-2-etil-lazetidínil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-(transz-3-hidroxi-2-etil-l-azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-{transz-3-[N-(metil)-trifluor-acetamido]-2-metil-1 -azetidinil}-1,4-dihidro-4oxo-3-kinolin-karbonsav,
1 -ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-(1 -pírról id ini 1)-1 -azetidinil]- l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
1 -ciklopropil-6,8-difluor-7-(cisz-3-amino-2-metil-1 azetidinÍl)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-(cisz-3-amino-2-metil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(transz-3-amino-2,3-dimetil -1 -azetidinil)-1,4-d ihi dro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-(transz-3-amino-2,3-dimetil-lazetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
1 -ciklopropil -6,8-difluor-7-(cisz-3-hidroxi-2-metil-1 azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-(cisz-3-hidroxi-2-metil-l-azetidiniI)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav,
1- ciklopropil-6,8-difluor-7-(3-amino-3-metil-l-azetidinil)-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav-etil-észter,
5-amino-l-ciklopropil-6,8-difluor-7-(transz-3-amíno2- metil-1 -azetidinil)-1,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6,8-difluor-7-[3-(etil-amino)-l-azetidinil]-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-7-[3-(etil-amino)-l-azetidinil]l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989.
06. 29.)
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknél A, Rb R2, R3, R4, R5, Rg, R7> R8 és R9 jelentése az 1. igénypontban megadott, de R5 jelentése alkilcsoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1989. 03. 16.)
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben A, Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 és R9 jelentése az 1, igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1989. 11.20.)
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 5. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben A, Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs és R9 jelentése az 5. igénypontban megadott a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége:
HU901570A 1989-03-16 1990-03-14 Process for producing substituted azetidinyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU206702B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8903459A FR2644455B1 (fr) 1989-03-16 1989-03-16 Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR8908695A FR2649106A2 (fr) 1989-06-29 1989-06-29 Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament
FR8915178A FR2654728B2 (fr) 1989-03-16 1989-11-20 Derives d'acides pyridone carboxyliques azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicament.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU901570D0 HU901570D0 (en) 1990-06-28
HUT53643A HUT53643A (en) 1990-11-28
HU206702B true HU206702B (en) 1992-12-28

Family

ID=27251837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU901570A HU206702B (en) 1989-03-16 1990-03-14 Process for producing substituted azetidinyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5393758A (hu)
EP (1) EP0388298B1 (hu)
JP (1) JPH075586B2 (hu)
KR (1) KR940006595B1 (hu)
AT (1) ATE124039T1 (hu)
AU (2) AU638437B2 (hu)
CA (1) CA2012223A1 (hu)
DE (1) DE69020199T2 (hu)
DK (1) DK0388298T3 (hu)
ES (1) ES2022006A6 (hu)
GR (1) GR3017304T3 (hu)
HU (1) HU206702B (hu)
NO (1) NO177302C (hu)
PT (1) PT93450B (hu)
RU (1) RU2044735C1 (hu)
YU (1) YU47430B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5342846A (en) * 1990-12-05 1994-08-30 Synphar Laboratories, Inc. 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents
DE69132314T2 (de) * 1990-12-05 2000-12-14 Naeja Pharmaceutical Inc., Edmonton 7-substituierte-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäurederivate als antibakterielle wirkstoffe
FR2676445B1 (fr) * 1991-05-16 1995-02-03 Esteve Labor Dr Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
FR2681865B1 (fr) * 1991-10-01 1993-11-19 Bel Laboratoire Roger Nouveaux derives de la benzonaphtyridine-1,8 leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5221676A (en) * 1992-02-06 1993-06-22 Warner-Lambert Company 7-substituted quinolones and naphthyridones as antibacterial agents
FR2690161B1 (fr) * 1992-04-16 1995-06-30 Esteve Labor Dr Derives de pyridone azetidinyl substitues avec activite antimicrobienne.
JPH0999195A (ja) * 1995-10-02 1997-04-15 Eiji Maruko 高能率電子洗濯法
NZ516201A (en) * 1999-07-01 2003-06-30 Wakunaga Pharamaceutical Co Quinolinecarboxylic acid derivative or salts thereof that have antimicrobial effect
WO2005026146A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-24 Warner-Lambert Company Llc Azetidinyl quinolones as antibacterial agents

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998808A (en) * 1968-05-22 1976-12-21 Velsicol Chemical Corporation Compositions of matter D-hetero-1,1-(α-thiocyanoacetyl) compounds
US4183923A (en) * 1977-11-07 1980-01-15 Schering Corporation Antipsoriatic compositions
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4777175A (en) * 1982-09-09 1988-10-11 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS6089480A (ja) * 1983-10-21 1985-05-20 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPS60126284A (ja) * 1983-12-09 1985-07-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体およびその塩
FR2560194B1 (fr) * 1984-02-27 1987-08-07 Midy Spa 3-aminoazetidine, ses sels, procede pour leur preparation et intermediaires de synthese
JPS61137885A (ja) * 1984-12-08 1986-06-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
JPS61143383A (ja) * 1985-10-28 1986-07-01 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩を含有する抗菌剤
JPS63198664A (ja) * 1986-03-31 1988-08-17 Sankyo Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体
EP0241206A3 (en) * 1986-03-31 1989-05-10 Sankyo Company Limited Quinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and use
JPH0633262B2 (ja) * 1987-10-12 1994-05-02 富山化学工業株式会社 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
WO1989003828A1 (en) * 1987-10-26 1989-05-05 Pfizer Inc. Azetidinyl quinolone carboxylic acids and esters
FR2634483B2 (fr) * 1987-12-29 1994-03-04 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
YU47430B (sh) 1995-03-27
US5393758A (en) 1995-02-28
DK0388298T3 (da) 1995-08-14
GR3017304T3 (en) 1995-12-31
EP0388298A2 (fr) 1990-09-19
AU638437B2 (en) 1993-07-01
NO901171L (no) 1990-09-17
HU901570D0 (en) 1990-06-28
RU2044735C1 (ru) 1995-09-27
ATE124039T1 (de) 1995-07-15
ES2022006A6 (es) 1991-11-16
JPH02279683A (ja) 1990-11-15
PT93450B (pt) 1996-07-31
DE69020199D1 (de) 1995-07-27
NO177302B (no) 1995-05-15
KR940006595B1 (ko) 1994-07-23
NO177302C (no) 1995-08-23
AU5137590A (en) 1990-09-20
JPH075586B2 (ja) 1995-01-25
EP0388298A3 (fr) 1991-07-31
EP0388298B1 (fr) 1995-06-21
AU4746993A (en) 1993-12-02
NO901171D0 (no) 1990-03-13
AU648212B2 (en) 1994-04-14
HUT53643A (en) 1990-11-28
YU50590A (sh) 1993-05-28
CA2012223A1 (en) 1990-09-16
KR900014380A (ko) 1990-10-23
DE69020199T2 (de) 1995-12-14
PT93450A (pt) 1990-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI83872C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-(diaza-eller azabicykloalkyl)-6-fluor-4-oxo-3 -kinolin- eller 1,8-naftyridin-3-karboxylsyror.
FI113652B (fi) Uusia kinoloni- tai naftyridonikarboksyylihappojohdannaisia tai niiden suola
CS246065B2 (en) Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production
JP2003026574A (ja) 抗バクテリア剤
HU206206B (en) Process for producing 7-/1-azetidinyl/-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline- carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
KR100516379B1 (ko) 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효 성분으로 하는 의약
IE63492B1 (en) A Spiro Compound
CZ288493B6 (en) Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised
EP0424850A1 (en) Quinolone compounds and a process for their preparation
HUT66376A (en) Quinolone-carboxylic acids
EP0947513B1 (en) Tricyclic amine derivatives
HU206702B (en) Process for producing substituted azetidinyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
US5399553A (en) Tricyclic compound or salts thereof, method for producing the same and anti-microbial agent containing the same
JP3794737B2 (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
EP0305744A2 (en) Quinoline, naphthyridine and benzoxazine-carboxylic acid derivatives and their use as antibacterial agents
JPH07188230A (ja) １−（２−フルオロシクロプロピル）−キノロンカルボン酸および１−（２−フルオロシクロプロピル）−ナフチリドンカルボン酸誘導体
US5605910A (en) Quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
JPH06192262A (ja) ７−（アミノメチル−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）キノロンカルボン酸および７−（アミノメチル−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ナフチリドンカルボン酸誘導体
JPH07278139A (ja) 新規なキノロンカルボン酸誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee