HU206208B - Process for producing new heteroaromatic amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new heteroaromatic amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU206208B
HU206208B HU875359A HU535987A HU206208B HU 206208 B HU206208 B HU 206208B HU 875359 A HU875359 A HU 875359A HU 535987 A HU535987 A HU 535987A HU 206208 B HU206208 B HU 206208B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
thienyl
group
propyl
formula
Prior art date
Application number
HU875359A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT48619A (en
Inventor
Andreas Bomhard
Joachim Heider
Manfred Psiorz
Norbert Hauel
Berthold Narr
Klaus Noll
Christian Lillie
Walter Kobinger
Willi Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HUT48619A publication Critical patent/HUT48619A/hu
Publication of HU206208B publication Critical patent/HU206208B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Az új vegyületek szívelégtelenség, illetve iskémiás szívbetegségek megelőzésére és gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új heteroaromás aminszármazékok és N-oxidjaik, továbbá, ha a vegyületben optikailag aktív szénatom fordul elő, enantiomerjeik, valamint savaddíciós sóik, elsősorban fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervetlen savakkal képzett sóik, és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A képletben n értéke 0 vagy 1;
A jelentése metilén-, karbonil- vagy tiokarbonilcsoport;
B jelentése metilén-, karbonil- vagy tiokarbonilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha az A és B szimbólumok közül bármelyik tiokarbonilcsoportot jelent, a másik jelentése csak metiléncsoport lehet;
E jelentése 2-4 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport;
G jelentése 1-4 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport;
R, és R2 jelentése azonos vagy különböző lehet, és jelenthet 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot, vagy R, és R2 jelentése együttesen 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxid-csoport is lehet;
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
Hetjelentése szénatomjával vagy nitrogénatomjával kapcsolódó tienil-, indolil-, piridil-, piridil-N-oxid, dimetoxi-izokinolil-, benzofuranil- vagy benzotienilcsoport.
A fentieknek megfelelően tehát, például
R, jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoport;
R2 jelentése metil-, etil-, propil-, izopropil-, metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy izopropoxicsoport, valamint az R[ szimbólummal együttesen metilén-dioxivagy etilén-dioxi-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropilcsoport;
E jelentése etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, propiléncsoport;
G jelentése metilén-, etilidén-, propilidén-, butilidén-, izobutilidén-, etilén-, propilén-, trimetilén-, tetrametiléncsoport.
Példaképpen felsorolunk néhány, a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületet: 2-{N-metil-N-[2-(tienil-2-)-etil]-3-amino-propil}-6,7dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[2-(indolil-3-)-etil]-3-amino-propil}5.6- dimetoxiftálimid,
2-{N-metil-N-[2-(tienil-2-)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[3-(piridil-4-)-propil]-3-amino-propil}6.7- metiléndioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[3-(piridil-4-)-propil]-3-amino-propil}5,6-dimetil-l,3-dihidro-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(6,7-dimetoxi-izokinolil-4-)-etil]-310 amino-propil }-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
2-{N-metil-N-[4-(tienil-2-)-butil]-3-amino-propil}6.7- dimetoxi-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[2-benzo/b/furil-2-)-etil]-3-amino-propil }-6,7-d imetox i-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[2-(benzo/b/tienil-3-)etil]-3-amino-propil}-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[2-(tienil-3-)-etil]-3-amino-propil}-6,7dimetoxi-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-<N-metil-N-[2-(indolil-3-)-etil]-3-amino-propil}6,7 -dimetoxi-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[3-(indolil-3-)-propil]-3-amino-propil}6.7- dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[4-(tieniI-2-)-butil]-3-amino-propil}5.6- dimetoxi-ftálimid,
2-{N-metil-N-[3-(indoIil-3-)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetoxi-flátimid,
2-{N-metiI-N-[2-(tienil-3-)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi-ftálimid,
2-[N-metil-N-[2-(benzo/b/tienil)-3-etil]-3-amino-propil }-5,6-dimetoxi-ftálimid,
2-{N-metil-N-[2-(tienil-2-)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi-ftálimid,
2-{N-metil-N-[3-(piridil-3-)-propil]-3-amino-propil}6.7- dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[3-(piridil-3-N-oxid)-propil]-3-aminopropil }-6,7-d imetox i -1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metiI-N-[2-(indolil-3-)-etil]-3-amino-propil}5.6- dimetoxi-1,3-dihidro- 1-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(indolil-3-)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetoxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(tienil-3-)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi-1,3-dihidro-1 -oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(benzo/b/tienil-3-)-etil]-3-amino-propil }-5,6-dimetoxi-1,3-dihidro- 1-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(piridil-4)-propil]-3-amino-propil }5.6- dimetil-1,3-dihidro- 1-oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[3-(piridil-3-)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetoxi-l,3-dihidro- 1-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[(piridil-3-)-metil]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi-1,3-dihidro-l-oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(6,7-dimetoxi-izokinoIil-4-)-etil]-3amino-propil}-5,6-dimetoxi-l,3-dihidro-1-oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(6,7-dimetoxi-ÍzokÍnolil-4-)-etil]-3amino-propil}-5,6-dimetil-1,3-dihidro-l-oxo-izoindol,
2-{N-metiI-N-[(piridil-3)-metil]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi-1,3-dihidro-1 -oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[(piridil-3)-metil]-3-amino-propil}-6,7metiléndioxi-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[(piridil-3)-metil]-3-amino-propil}-5,6dimetil-ftálimid,
2-{N-metiÍ-N-[3-(piridil-4)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetil-ftálimid,
HU 206 208 Β
2-{N-metil-N-[2-(6,7-dimetoxi-izokinolil-4)-etil]-3amino-propil}-5,6-dimetil-ftálimid,
2-{N-metil-N-[2-(piridil-2)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi-ftálimid,
2-{N-metil-N-[2-(6,7-dimetoxi-izokinolil-4)-etil]-3amino-propil }-5,6-dimetoxi-ftálimid,
2-{N-metil-N-[2-(6,7-dimetoxi-izokinolil-4)-etil]-3amino-propil }-6,7-metiléndíoxi- 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[2-(6,7-dimetoxi-izokinoIil-4)-etil]-3amino-propil }-6,7-metiléndioxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[3-(piridil-4-)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetoxi-1,3-dihidro-izoindol,
2-{N-metilrN-[2-(benzo/b/tienil-3-)-etil]-3-amino-propil}-6,7-dimetoxi- 1-tioxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[2-(piridil-2-)-etil]-3-amino-propil}-6,7dimetoxi- 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[3-(piridil-4)-propil]-3-amino-propil}6.7- dimetoxi-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[2-(piridil-3)-etil]-3-amino-propil}-6,7dimetoxi- 1-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[2-(piridil-2)-etil]-3-amino-propiI}-6,7dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[3-(piridil-3)-propil]-3-amino-propil Ιό,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[3-(piridil-4)-propil]-3-amino-propil}6.7- dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[2-(6,7-dimetoxi-Ízokinolil-4-)-etil]-3amino-propil}-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[2-(piridil-3)-etil]-3-amino-propil}-6,7dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[2-(piridil-2)-etil]-3-amino-propil}-6,7dimetÍl-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[3-(piridil-3)-propil]-3-amino-propil}6.7- dimetil-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[3-(piridil-4)-propil]-3-amÍno-propil}6.7- dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[3-(piridil-3-N-oxido)-propil]-3-aminopropil}-6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[(piridil-3)-metil]-3-amino-propil}-6,7dimetil- 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[2-(6,7-dimetoxi-izokinolil-4)-etil]-3amino-propil}-6,7-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
2-{N-metil-N-[2-(piridil-3)-etil]-3-amino-propil}-6,7dimetil-1-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[2-(piridil-2)-etil]-3-amino-propil}-6,7dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[3-(piridil-3)-propil]-3-amino-propil}6.7- dimetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[2-(piridil-3)-etil]-3-amino-propil}-6,7dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[2-(piridil-2)-etil]-3-amino-propil}-6,7metiléndioxi-1-oxo-l, 2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[3-(piridil-3)-propil]-3-amino-propiI}6.7- metiléndioxi-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[3-(piridil-3-N-oxido)-propil]-3-aminopropil }-6,7-metiléndioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[2-(piridil-3)-etil]-3-amino-propil}-6,7metiléndioxi-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[2-(2-metil-piridil-6)-etil]-3-amino-propil }-6,7-metiIéndioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[2-(piridil-2)-etil]-3-amino-propil}-6,7metiléndioxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[3-(piridil-3)-propil]-3-amino-propil}6,7-metiléndioxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[2-(piridil-3)-etil]-3-amino-propil}-6,7metiléndioxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[2-(piridil-2)-etil]-3-amino-propil}-6,7dimetoxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(piridil-4)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetoxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(piridil-3-N-oxido)-propil]-3-aminopropil}-5,6-dimetoxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(piridil-3)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(6,7-dimetoxi-izokinolil-4)-etil]-3amino-propil}-5,6-dimetoxi-l,3-dihidro-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(piridil-3)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi-1,3-dihidro-izoindol,
2- {N-metil-N-[2-(piridil-2)-etil]-3 -amino-propil }-5,6dimetil-1,3-dihidro-1 -oxo-izoindol,
2- {N-metil-N-[3-(piridil-3)-propil]-3-amino-propil }5.6- dímetil-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(piridil-3)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetil-1,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(piridil-3)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetil-l,3-dihidro-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(piridil-3)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetil-1,3-dihidro-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(piridil-2)-etil]-3-amino-propil}-5,6metiléndioxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(piridil-3)-propil]-3-amino-propil}5.6- metiléndioxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(piridil-4)-propil]-3-amino-propil}5,6-metiléndioxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(piridil-3-N-oxido)-propil]-3amino-propil}-5,6-metiléndioxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(6,7-dimetoxi-izokinolil-4-)-etil]-3amino-propil}-5,6-metiIéndioxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol,
2- {N-metil-N-[2-(piridil-3)-etil]-3-amino-propil }-5,6metiléndioxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(piridil-2)-etil]-3-amino-propil}-5,6metiléndioxi-1,3-dihidro-izoindol.
2-{N-metil-N-[2-(benzo/b/tienil-2)-etil]-3-amino-propil }-5,6-dimetoxi-l ,3-dihidro-1 -oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(benzo/b/furil-2)-etil]-3-amino-propil}-5,6-dimetoxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(benzo/b/furil-3)-etil]-3-amino-propil}-5,6-dimetoxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(tienil-2)-etil]-3-amino-propil}-5,6metiléndioxi-1,3-dihidro-l-oxo-izoindol,
HU
2-{N-metil-N-[2-(tienil-3)-etiI]-3-amino-propil}-5,6metiléndioxi-1,3-dihidro-1 -oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(benzo/b/tienil-3)-etil]-3-amino-propil }-5,6-metiléndioxi-1,3-dihidro-1 -oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(indolil-3)-etil]-3-amino-propil}-5,6metiléndioxi-1,3-dihidro-1 -oxo-izoindol, 2-{N-metil-M-[2-(benzo/b/tienil-2)-etil]-3-amino-propil }-5,6-dimetil-1,3-dihidro-1 -oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(tienil-3)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetil-I-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[2-(benzo/b/tienil-3)-etil]-3-amino-propil }-5,6-d imetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrah idro-izokinol in, 2-{N-metil-N-[2-(indolil-3)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[2-(benzo/b/furil-2)-etil]-3-amino-propil}-5,6-dimetil-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-rnetil-N-[3-(íienil-2)-propil]-3-amino-propi]}5,6-dimetoxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[4-(tienil-2)-butil]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi-1,3-dihidro- 1-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[5-(tienil-2)-pentil]-3-amino-propil}5.6- dimetoxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(tieniI-3)-propil]-3-amino-propil Ιό,6-dimetoxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[4-(tienil-3)-butil]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi-1,3-dihidro-1-oxo-izoindol,
2- {N-metil-N-[5-(tienil-3)-pentil]-3-amino-propil }5.6- dimetoxi-1,3-dihidro-1 -oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(benzö/b/tienil-3)-propil]-3-aminopropil}-5,6-dimetoxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metiI-N-[4-benzo/b/tienil-3)-butil]-3-amino-propil}-5,6-dimetoxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(tienil-2)-propil]-3-amino-propil}5.6- metiléndioxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[4-(tienil-2)-butil]-3-amino-propil}-5,6metiléndioxi-1,3-dihidro-1-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[5-(tienil-2)-pentil]-3-amino-propil }5.6- metiléndioxi-l ,3-dihidro- 1-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(tienil-3)-propil]-3-amino-propil}5.6- metiléndioxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[4-(tieni]-3)-butil]-3-arnino-propil }-5,6metiléndioxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[5-(tienil-3)-pentil]-3-amino-propil}5.6- metiléndioxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(benzo/b/tienil-3)-propil]-3-aminopropil}-5,6-metiléndioxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[4-(benzo/b/tienil-3)-butil]-3-aminopropil}-5,6-metiléndioxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(tienil-2)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetil-1,3-dihidro-1 -oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[4-(tienil-2)-butil]-3-amino-propil}-5,6dimetil- 1,3-dihidro-1 -oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[5-(tienil-2)-pentil]-3-amino-propil Ιό,6-dimetil-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(tienil-3)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetil-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol,
2-{N-metil-M-[4-(tienil-3)-butil]-3-amino-propil}-5,6dimetil- 1,3-dihidro- 1-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[5-(tienil-3)-pentil]-3-amino-propil·}5.6- dimetil-1,3-dihidro-1-oxo-izoindol,
208 B
2-{N-metil-N-[3-(benzo/b/tienil-3)-propil]-3-aminopropil }-5,6-dimetii-1,3-dihidro-1 -oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[4-(benzo/b/tienil-3)-butil]-3-aminopropil }-5,6-dimetil-1,3-dihidro-1 -oxo-izoindol, 2-{M-metil-N-[3-(furil-2)-propil]-3-arnino-propil}-5,6 dimetil-1,3-dihidro-1-oxo-izoindol, 2-{N-metil-W-[3-(furil-3)-propil]-3-amino-propil}-5,6 dimetil-1,3-dihidro-1 -oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(tienil-2)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetoxi-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[4-(tienil-2)-butil]-3-amino-propil}-5,6dimetox i-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[3-(tieniI-3)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[4-(tienil-3)-butiI]-3-amino-propil}-5,6dimetox i-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[3-(benzo/b/tienil-3)-propil]-3-aminopropil }-5,6-dimetoxi-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokino lin,
2-{N-metil-N-[4-(benzo/b/tienil-3)-butil]-3-aminopropil}-5,6-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokino lin,
2-{N-metil-N-[3-(furil-2)-propil]-3-amino-propil}-5,6 dimetoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin. 2-{N-metil-N-[3-(furil-3)-propil]-3-amino-propil}-5,6 dimetoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin. 2-{N-metil-N-[3-(tienil-2)-propil]-3-amino-propil}5.6- metiléndioxi- 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[4-(tienil-2)-butil]-3-arnino-propil}-5,6metiléndioxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[3-(tienil-3)-propil]-3-amino-propil}5.6- metiléndioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[4-(tienil-3)-butil]-3-amino-propil}-5,6metiléndioxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[3-(benzo/b/tienil-3)-propiI]-3-aminopropil}-5,6-metiléndioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[4-(benzo/b/tienil-3)-butiI]-3-aminopropil }-5,6-metiléndioxi-l -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[3-(tienil-2)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetil-l-oxo-1,2,3.4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[4-(tienil-2)-butil]-3-amino-propil}-5,6dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin. 2-{N-metil-N-[5-(tienil-2)-pentil]-3-amino-propil}5.6- dimetil-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[3-(tienil-3)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetiI-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[4-(tienil-3)-butil]-3-amino-propil}-5,6dimetil- 1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 2-{N-metil-N-[3-(benzo/b/tienil-3)-propil]-3-aminopropil}-5,6-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[4-(benzo/b/tienil-3)-butil]-3-aminopropil}-5,6-dimetil-l-oxo-l, 2,3,4-tetrahidro-izokinolin,
2-{N-metil-N-[2-(tienil-2)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi-1,3-dihidro-l-tioxo-izoindol, . 2-{N-metil-N-[3-(tienil-2)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetoxi-l,3-dihidro-l-tioxo-izoindol,
HU 206 208 Β
2-{N-metil-N-[4-(tienil-2)-butil]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi- 1,3-dihidro- 1-tioxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(tienH-3)-etÍl]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi-1,3-dihidro- 1-tioxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(benzo/b/tienil-3)-etil]-3-amino-propil}-5,6-dimetoxi-l,3-dihidro-l-tioxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(tienil-2)-etil]-3-amino-propil}-5,6metiléndioxi-1,3-dihidro-1 -tioxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(tienil-2)-propil]-3-amino-propil}5.6- metiléndioxi-l,3-dihidro-l-tioxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[4-(tienil-2)-butil]-3-amino-propil}-5,6metiléndioxi-1,3-dihidro-1 -tioxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(tienil-3)-etil]-3-amino-propil}-5,6metiléndioxi-1,3-dihidro-1 -tioxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(benzo/b/tienil-3)-etil]-3-amino-propil}-5,6-metiléndioxi-l,3-dihidro-l-tioxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(tienil-2)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi- 1,3-dihidro-izoindol,
2-{N-metil-N-[3-(tienil-2)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetoxi-1,3-dihidro-izoindol,
2-{N-metil-N-[4-(tienil-2)-butil]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi-l,3-dihidro-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(tienil-3)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetoxi-1,3-dihidro-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(benzo/b/tienil-3)-etil]-3-amino-propil }-5,6-dimetoxi- 1,3-dihidro-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(tienil-2)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetil-1,3-dihidro- 1-tioxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(tienil-2)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetil-1,3-dihidro-1 -tioxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[4-(tienil-2)-butil]-3-amino-propil}-5,6dimetil-1,3-dihidro-1 -tioxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(tienil-3)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetil-1,3-dihidro- 1-tioxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(benzo/b/tienil-3)-etil]-3-amino-propil }-5,6-dimetil-1,3-dihidro- 1-tioxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(tienil-2)-etil]-3-amino-propiI}-5,6metiléndioxi-1,3-dihidro-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(tienil-2)-propil]-3-amino-propil}5.6- metiléndioxi-l,3-dihidro-izoindol,
2-{N-metil-N-[4-(tienil-2)-butil]-3-amino-propil}-5,6metíléndioxi-1,3-dihidro-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(tienil-3)-etil]-3-amino-propil}-5,6metiléndioxi-1,3-dihidro-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(benzo/b/tienil-3)-etil]-3-amino-propil }-5,6-metiléndioxi-1,3-dihidro-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(tienil-2)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetil-1,3-dihidro-izoindol, 2-{N-metil-N-[3-(tienil-2)-propil]-3-amino-propil}5.6- dimetil-l ,3.-dihidro-izoindol,
2-{N-metil-N-[4-(tienil-2)-butil]-3-amino-propil }-5,6dimetil- 1,3-dihidro-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(tienil-3)-etil]-3-amino-propil}-5,6dimetil-1,3-dihidro-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(benzo/b/tienil-3)-etil]-3-amino-propil }-5,6-dimetil-1,3-dihidro-izoindol,
2-{N-etil-N-[2-(tienil-2)etil]-3-amino-propil}-5,6-dimetoxi-l,3-dihidro-l-oxo-izoindol,
2-{N-[2-(tienil-2)-etil]-3-amino-propil}-5,6-dimetoxi1,3-dihidro-l-oxo-izoindol,
2-{N-[2-(tienil-3)-etil]-3-amino-propil}-5,6-dimetoxi1,3-dihidro-l-oxo-izoindol, 2-{N-metil-N-[2-(tienil-2)-etil]-3-amino-propil}-l,3dihidro-1 -oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(tienil-3)-etil]-3-amino-propil}-l,3dihidro-1 -oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(tienil-2)-metil]-3-amino-propil}-l,3dihidro-1-oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(tienil-2)-etil]-2-amino-etil}-l,3-dihidro-1 -oxo-izoindol,
2-{N-metil-N-[2-(tienil-2)-etil]-4-amino-butil}-l,3-dihidro-1 -oxo-izoindol.
Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek közül a kismértékű vérnyomáscsökkenéssel kísért pozitív inotróp hatás, és a szívfrekvenciát, valamint a szív oxigénszükségletét csökkentő hatások különösen jelentősek.
A találmány értelmében előnyösek az (la) általános képletű vegyületek - a képletben n értéke 0 vagy 1;
A jelentése metilén- vagy karbonilcsoport, vagy abban az esetben, ha B szimbólum metiléncsoportot jelent, tiokarbonilcsoport is lehet;
B jelentése metilén- vagy kaibonilcsoport;
E jelentése trimetiléncsoport;
G jelentése metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametiléncsoport;
R, és R2 jelentése azonos vagy különböző lehet, és jelenthet metil- vagy metoxicsoportot, valamint Rj és R2 együttesen metilén-dioxi-csoportot is szimbolizálhat;
R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; és Hetjelentése benzo[b]furan-2-il-, benzo[b]furan-3-il-,
2-tienil-, 3-tienil-, 2-benzo[b]tienil-, 3-benzo[b]tienil-, 4-benzo[b]tienil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, l-oxido-3-piridil-, 2-indolil-, 3-indolil-, 6,7dimetoxi-4-izokinolil-csoport lehet valamint savaddíciós sóik, különös tekintettel a fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddíciós sókra.
Kiemelkedő jelentőségűek azok az (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A, Β, E, G és n szimbólumok jelentése az imént megadottal azonos, Rj és R2 jelentése azonos vagy különböző, metil- vagy metoxiesoport, illetve Rj és R2 jelentése együttesen metilén-dioxi-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; Hetjelentése tienil-, furil-, píridil-, l-oxido-3-piridil-, benzo[b]furan-2-il-, benzo[b]furan-3-il-, 2-benzo[b]tienil-, 3-benzo[b]tienil-, 3-indolil- vagy 6,7dimetoxi-4-izokinolil-csoport, és savaddíciós sóik, különös tekintettel a fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervetlen savakkal képzett sókra.
A találmány szerint az új vegyűleteket az alábbi módon állíthatjuk elő.
a) Egy (II) általános képletű vegyületet egy (IH) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben R,, R2, A, Β, E, G, n és Hetjelentése a bevezetőben megadottal azonos, azzal a megszorítással, hogy A,
HU 206 208 Β illetve B csak tiokarbonilcsoporttól eltérő jelentésű lehet; az U és V szimbólumok közül az egyik egy R3’-NH- általános képletű csoportot jelent, ahol R3’ jelentése valamilyen aminvédő csoport vagy a bevezetőben R3-ra megadottal azonos lehet, a másik pedig valamilyen nukleofil kilépőcsoportot jelent, ami lehet halogénatom, például klór-, bróm vagy jódatom, és lehet valamilyen szulfonil-oxi-csoport, például meziloxi-, fenil-szulfonil-oxi-, tozil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxi-csoport - és adott esetben az alkalmazott védőcsoportot eltávolítjuk.
Védőcsoportként - az amino-, illetve alkil-aminocsoport megvédésére - például acetil-, benzoil-, etoxikarbonil- vagy benzilcsoport jöhet szóba.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, ami lehet aceton, dietil-éter, N-metil-formamid, Μ,Ν-dimetil-formamid, dimetilszulfoxid, benzol, toluol, klór-benzol, tetrahidrofurán, benzol-tetrahidrofurán, 1,4-dioxán vagy a (II) és (III) általános képletű reagensek egyike, adott esetben savmegkötőszer, ami lehet valamilyen alkoholét, például kálium-terc-butanolát, akálifém-hidroxid, például kálium- vagy nátrium-hidroxid, alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát, alkálifém-amid, például nátriumamid, alkálifém-hidrid, például nátrium-klorid, valamilyen tercier szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin, amelyek egyúttal oldószerként is szolgálhatnak, valamint a reakciósebességet növelő szer, például kálium-jodid jelenlétében, a kicserélendő nukleofil csoport reakciókészségétől függően 0 és 150 °C, előnyösen 50 és 120 °C közötti hőmérsékleten, például az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén végezzük. Mindazonáltal a reakciót oldószer nélkül is kivitelezhetjük. Különösen előnyös, ha a kémiai átalakítás valamilyen tercier szerves bázis jelenlétében, vagy a (II), illetve (III) általános képletű, reagensként alkalmazott amin feleslegében megy végbe.
Adott esetben az alkalmazott védőcsoport eltávolítását előnyösen hidrolízissel végezzük vizes oldószerben, például vízben, vagy vizes izopropanol, víz és tetrahidrofurán, illetve 1,4-dioxán elegyében, valamilyen sav, például sósav vagy kénsav, illetve valamilyen alkálibázis, például nátrium-hidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében, 0 és 100 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen a reakcióelegy forráshómérsékletén. Ha benzil-csoportot alkalmaztunk védőcsoportként, úgy annak eltávolítását előnyösen hidrogenolízissel végezzük, amelyet például hidrogéngázzal, valamilyen katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy ecetsavban, adott esetben valamilyen sav, például sósav hozzáadásával, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1-7, előnyösen 3-5 bar nyomáson hajtjuk végre.
b) Egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, A, B és n jelentése a bevezetőben leírtaknak felel meg, azonban A, illetve B csak tiokarbonilcsoporttól eltérő jelentésű lehet - reagáltatunk egy (Vj általános képletű vegyülettel - a képletben az E, G és
Hét szimbólumok meghatározása megegyezik a bevezetőben megadottal, R3’ jelentése valamilyen aminvédő csoport vagy az előzőekben R3-ra megadottal azonos lehet, Z] valamilyen nukleofil kilépőcsoportot jelent, ami lehet halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, és lehet valamilyen szulfonil-oxi-csoport, például meziloxi-, toziloxi vagy etoxi-szulfonil-oxi-csoport - és adott esetben az alkalmazott védőcsoportot eltávolítjuk. Védőcsoportként - az amino, illetve alkilamino-csoport megvédésére - például acetil-, benzoil-, etoxi-karbonil- vagy benzil-csoport jöhet szóba.
A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben vagy oldószerelegyben, ami lehet N-metil-formamid, Ν,Ν-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, benzol, klórbenzol, tetrahidrofurán, benzol-tetrahidrofurán vagy
1.4- dioxán, valamilyen savmegkötőszer, ami lehet egy megfelelő alkoholét, például kálium-terc-butanolát, alkálifém-hidroxid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-karbonát, például kálium-karbonát, alkálifém-amid, például nátrium-amid, alkálifém-hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében, 0 és 150 °C közötti, előnyösen 0 és 50 °C közé eső hőmérsékleten végezzük.
A reagáltatás befejeztével, adott esetben, eltávolítjuk a védőcsoportot, amelynek egy előnyös kiviteli módja, ha a terméket vizes oldószerben, például vízben vagy víz és izopropanol, víz és tetrahidrofurán, illetve 1,4-dioxán elegyében. valamilyen sav, például sósav vagy kénsav, illetve valamilyen alkálibázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén, hidrolizáljuk. Ha benzilcsoportot alkalmaztunk védőcsoportként, úgy annak eltávolítását előnyösen hidrogenolízissel végezzük, amelyet például hidrogéngázzal, valamilyen katalizátor, például csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, alkalmas oldószerben, például metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy ecetsavban, adott esetben valamilyen sav, például sósav hozzáadásával, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1-7. előnyösen 3-5 bar nyomáson hajtunk végre.
c) Egy (VI) általános képletű vegyületnek valamely (VII) általános képletű vegyidet jelenlétében végzett reduktív aminálásával. A képletekben R,, R2, A, Β, E, G, Hét és n jelentése a bevezetőben leírtaknak felel meg, U2 és V2 szimbólumok közül az egyik egy R3NH- általános képletű csoportot - R3 jelentése a bevezetőben megadottal azonos -, a másik pedig egy hidrogénatommal együtt, amelyet képzeletben az E, illetve G szimbólumokkal - amelyek definíciója az előzőekben megadott - jelölt alkiléncsoportnak az U2-, illetve V2-vel szomszédos szénatomjáról veszünk le, oxigénatomot jelent.
A redukálást alkalmas oldószerben, úgymint metanolban, etanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban,
1.4- dioxánban, etil-acetátban vagy etil-acetát és etanol elegyében, valamilyen fém-hidriddel, például lítium(tetrahidro-aluminát) (l-)-tal vagy nátrium-(ciano-trihidro-brotát) (l-)-tal, valamint diboránnal vagy borándimetil-szulfiddal, azonban mindenekelőtt nátrium1
HU 206 208 Β (tetrahidro-borát) (l-)-tal; vagy hidrogéngázzal valamilyen katalizátor, például platina, csontszenes palládiumkatalizátor vagy Raney-nikkel jelenlétében, 1-5 bar nyomáson; vagy hidrazinnal valamilyen katalizátor, például platina, csontszenes palládiumkatalizátor vagy Raney-nikkel jelenlétében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
Amennyiben a redukálást valamilyen komplex fémhidriddel, például lítium-(tetrahidro-aluminát) (l-)-tal, illetve borán-dimetil-szulfiddal vagy diboránnal végezzük, valamint A és/vagy B jelentése karbonilcsoport, úgy az is redukálódhat metiléncsoporttá, továbbá ha R3 egy olyan csoportot szimbolizál, amelyben kettős kötés is található, akkor a katalitikus hidrogénezés folyamán annak redukciója úgyszintén végbemehet. Azonkívül, ha A vagy B tiokarbonilcsoportot jelent, vagy a Hét szimbólummal jelölt molekularészben fordul elő karbonilcsoport, akkor azok egyidejű redukciója ugyancsak megtörténhet.
d) Egy (VIII) általános képletű savamid redukciójával. A képletben Rb R2, R3, A, B, Hét és n jelentése a bevezetőben megadottaknak felel meg, az E, és G, szimbólumok közül az egyik ugyancsak azonos az ott E, illetve G definíciójaként felsorolt csoportok valamelyikével, míg a másik annyiban tér el attól, hogy az egyik, nitrogénatommal szomszédos metiléncsoport helyett karbonilcsoport áll.
A redukálás kivitelezéséhez alkalmas oldószerek például a metanol, etanol, dietil-éter vagy tetrahidrofurán, alkalmas redukálószerek a fémhidridek, például lítium-(tetrahidro-aluminát) (1-), diborán, borán-dimetil-szulfid vagy nátrium-(ciano-trihidro-borát) (1-), azonban különösen előnyös a redukciót diboránnal tetrahidrofuránban, 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten végezni.
A komplex fémhidriddel, úgymint lítium-(tetrahidro-aluminát) (l-)-tal, diboránnal vagy borán-dimetilszulfiddal végzett redukció során, amennyiben A és/vagy B jelentése karbonilcsoport, az úgyszintén redukálódhat metiléncsoporttá. Azonkívül, ha A vagy B tiokarbonilcsoportot jelent, vagy a Hét szimbólummal jelölt molekularészben fordul elő karbonilcsoport, akkor azok egyidejű redukciója ugyancsak végbemehet.
e) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A vagy B tiokarbonilcsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3, A, Β, E, G, Hét és n jelentése a bevezetőben megadott, azonban az A és B szimbólumok egyike karbonilcsoportot, a másik pedig metiléncsoportot jelent - valamilyen, a kénatom bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk.
A kénatom bevitelére alkalmas reagensek például a foszfor(V)-szulfid, valamint a 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid (Lawessonreagens). A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben, például toluolban vagy xilolban, 50 és 150 °C közötti, előnyösen a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezzük.
f) Egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A és B metiléncsoportot jelent, valamely (X) általános képletű vegyület redukciójával állítunk elő. A képletben Rb R2, R3, E, G, Hét és n jelentése a bevezetőben megadott, A’ és B’ szimbólumok közül az egyik karbonil- vagy tiokarbonilcsoportot, a másik pe5 dig metilén-, karbonil- vagy tiokarbonilcsoportot jelent.
A redukálást előnyösen valamilyen fém-hidriddel, például lítium-(tetrahidro-aluminát) (l-)-tal vagy diboránnal, valamint boránnak valamilyen tioéterrel kép10 zett komplex vegyűletével, például borán-dimetil-szulfid komplex vegyülettel, alkalmas oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, 0 és 50 °C, előnyösen 10 és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Számolnunk kell a Hét szimbólummal jelölt molekula15 részben esetleg előforduló karbonilcsoport egyidejű redukciójával is.
g) Egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A metiléncsoportot jelent, egy megfelelő (XI) általános képletű vegyületből redukcióval állítunk elő. A képletben Rb R2, R3, E, G, Hét és n jelentése a bevezetőben megadott.
A redukálást előnyösen valamilyen alkalmas oldószerben, ami lehet például ecetsav, víz, etanol, vagy víz és ecetsav elegye, célszerűen naszcensz hidrogénnel 25 amelyet például cink és ecetsav, ón és sósav vagy ón(II)-klorid és sósav reakciójával állítunk elő -, vagy katalitikusán aktivált hidrogéngázzal, 0 és 150 °C, előnyösen 20 és 125 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük. Ha az R3 szubsztituens kettős kötést tartalmaz, illetve a Hét szimbólummal jelölt molekularészben nitrocsoport fordul elő, akkor ezek egyidejű redukciója úgyszintén végbemehet. Amennyiben a kapott (I) általános képletű vegyületben királis centrum található, úgy a terméket a szokásos módszerek vala35 melyikével, például oszlopkromatográfiával diasztereomerekre, illetve - például királis adszorbensen végzett oszlopkromatográfiával, vagy valamilyen optikailag aktív sávval, például D- vagy L-borkősav-monometil-észterrel, diacetil-D- vagy -L-borkősavval, D40 vagy L-tejsavval, valamint D- vagy L-kámforsavval képzett só kristályosításával - enantiomerjeire választhatjuk szét.
A kapott (I) általános képletű vegyületeket ezenkívül savaddíciós sókká, mindenekelőtt gyógyászati fel45 használásra alkalmas, fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervetlen savakkal képzett sókká alakíthatjuk. Ilyen savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, maleinsav és fumársav.
A (II—XI) általános képletű kiindulási vegyületek részben a szakirodalomból ismertek, vagy önmagában ismert eljárásokkal állíthatók elő. így például, egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol Rj és R2 jelentése a bevezetőben megadott, A karbonilcsoportot, B pedig metiléncsoportot szimbolizál - a megfelelő (ΧΠ) általános képletű vegyület polifoszforsavval kiváltott ciklizálásával, illetve abban az esetben, amikor A és B egyaránt karbonilcsoportot szimbolizál, a megfelelő diamid ciklizálásával állíthatunk elő. A (II), (VI), vala60 mint (VIII-XI) általános képletű kiindulási vegyületek
HU 206 208 Β előállítása során úgy járunk el, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk a megfelelő halogénszármazékkal, vagy más megoldásként, egy (IV) általános képletű vegyületet a megfelelő dihalogénszármazékkal, majd ezt követően, adott esetben, a megfelelő aminnal reagáltatunk.
Amint arról már említés történt, az (I) általános képletű vegyületek, valamint fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen jelentős az enyhe vérnyomáscsökkentő és pozitív inotrop hatás mellett a szívfrekvenciát, valamint a szív oxigénszükségletét csökkentő hatás.
Példaképpen az alábbi vegyületek biológiai vizsgálatát ismertetjük:
A = 2-[3-[N-[2-(3-benzo[b]tienil)-etil]-N-metil-amino]-propil]-6,7-dimetoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid,
B = 2-[3-[N-metiI-N-[2-(3-tienil)-etilJ-amino]-propil]-5,6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-izoindoldihidroklorid,
C = 2-[3-[N-[2-(3-benzo[b]tienil)-etil]-N-metil-amíno]-propil]-5,6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-izoindol-dihidroklorid.
Pozitív inotrop és szívfrekvencia-csökkentő hatás vizsgálata izolált tengerimalac-szívpitvaron A pozitív inotrop hatást az izolált tengerimalac-szívpitvar összehúzódó képességére gyakorolt hatás alapján határoztuk meg. E célból frissen kioperált tengerimalac-szívpitvarból kimetszett csíkot belehelyeztünk egy 65 ml-es vizsgálóedénybe, amelyet 37 °C-os KrebsHenseleit-oldattal (1,8 mM Ca**) töltünk fel. Az oldaton karbogént (95% oxigén és 5% széndioxid) buborékoltatunk át, és a szívpitvarból kimetszett csíkot, amelyet 10 mN erővel megnyújtunk, 1 Hz frekvenciával elektromosan ingereljük. Az összehúzódásokat egy Grass-féle írószerkezettel izometriásan regisztráljuk. Mintegy 60 perc múlva, amikor a rendszer egyensúlyi helyzetbe került, a vizsgálati anyagot olyan mennyiségben adjuk az oldathoz, hogy a végső koncentrációja 10-5 M legyen.
A szívfrekvenciára gyakorolt hatást spontán összehúzódásokat végző tengerimalac-szívpitvaron, a fentivel azonos kísérleti elrendezésben határozzuk meg.
Az alábbi táblázat tartalmazza a két mérésből számított középértékeket:
Vegyűlet A kontrakciós erő növekedése %-ban A szívfrekvencia változása %-ban
A +54 -21
B +127 -17
C +61 -41
Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek alkalmasak szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésére, továbbá iskémiás szívbetegségek megelőzésére, illetve gyógyítására használhatók.
A megfelelő hatás elérése céljából, célszerűen naponta egy vagy két alkalommal 0,2-5 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,5-2 mg/kg testtömeg dózisokat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekből, valamint azok fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervetlen savakkal képzett sóiból, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva, egy vagy több, a gyógyszerek készítésénél általánosan alkalmazott inért hordozó- és/vagy hígítóanyag, mint például kukoricakeményítő, tejcukor, szacharóz, mikrokristályos cellulóz, magnézium-sztearát, poli(vinil-pirrolidon), citromsav, borkősav, víz, víz-etanol, víz-glicerin, víz-szorbit, víz-polietilénglikol, propilén-glikol, karbox i-metil-cellulóz, vagy zsírtartalmú anyagok, például kúp-alapmassza, vagy ilyenek alkalmas keverékei hozzáadásával szokásos galenikus készítményeket, mint amilyenek például a tabletta, drazsé, kapszula, por, szuszpenzió, cseppek, injekciós ampulla, kanalas orvosság vagy kúp, készíthetünk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon szemléltetjük:
/. példa
2-[3-[N-Metil-N-[2-(2-tieni )-etil]-amino]-propil]6,7-di.metoxi-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhidroklorid
0,85 g (3,0 mmól) 2-[3-(metil-amino)-propil]-6,7dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 0,60 g (3,1 mmól) 2-(2-bróm-etil)-tiofen, 5 ml trietil-amin és 10 ml vízmentes Ν,Ν-dimetjl-formamid elegyét 100 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán át. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot feloldjuk 2 N nátrium-hidroxid és metilén-diklorid keverékében. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk telített nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott nyersterméket szilikagélen, metilén-diklorid és metanol 10:1 arányú elegyével eluálva, oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Tisztítás után a termék metanolos oldatából a hidrokloridot sósav dietiléteres oldatával kicsapjuk, majd acetonból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 0,40 g (31%) 150— 151 °C-on olvadó anyagot kapunk. Szilikagél rétegen, metilén-dikloriddal, ammónia atmoszférában kifejlesztve a kromagotramot, a bázis Rf értéke 0,42.
2. példa
2-[3-[N-[2-(3-indolil)-etil]-N-metil-ainino]-propil]5,6-dimetoxi-ftálimid
1,15 g (3,5 mmól) 2-(3-bróm-propil)-5,6-dimetoxiftálimidet enyhe melegítéssel feloldunk 15 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban. Ezután hozzáadunk 0,61 g (3,5 mmól) 3-[2-(metil-amino)-etil]-indolt és 15 ml trietil-amint, majd 8 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet. A reakció befejeztével az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 8%-os nátrium-hidroxid-oldat és metilén-diklorid keverékével összerázzuk, majd a szerves fázist háromszor 10 ml vízzel kimossuk. Ezt követően nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopra
HU 206 208 Β visszük, majd metilén-diklorid és metanol elegyével eluáljuk. Az ilyen módon tisztított termék sárga olaj, amelynek tömege 0,90 g, az elméletinek 61 %-a. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,47 (szilikagél, metilén-diklorid-metanol = 9:1).
3. példa
2-[3-[N-Metil-N-[2-(2-tÍenil)-etil]-amino]-propil]5,6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-izoindol-hidroklorid
1,5 g (3,9 mmól) 2-[3-[N-metil-N-[2-(tienil)-etiÍ]amino]-propil]-5,6-dimetoxi-ftáliinidet és 1,5 g (23 mmól) cinkport 15 ml ecetsavban 1,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forralunk. Az elegyet forrón szűrjük, a szűrőn maradt anyagot kétszer 8 ml forró ecetsavval extraháljuk és az egyesített ecetsavas oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 8%-os nátrium-hidroxid-oldat és metilén-diklorid keverékével összerázzuk, a szerves fázist mossuk vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerstermék tisztítását szilikagél oszlopon, eluensként metilén-diklorid és metanol elegyét alkalmazva, végezzük. Ilyen módon 75%-os hozammal, 1,1 g sáiga olajat kapunk, amelyet kevés vízmentes metanolban feloldunk, és sósav dietil-éteres oldatával a hidrokloridot leválasztjuk. A kapott só tömege 1,0 g, 62%-a az elméletinek, és olvadáspontja 211-212 °C. Abázis Rf értéke 0,55, szilikagél rétegen metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével kromatografálva.
4. példa
2-[3-[N-Metil-N-[3-(4-pÍridil)-propil]-amino]-propil]-6,7-metilén-dioxi-l -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-dihidroklorid
1,3 g (5 mmól) 2-(2-formil-etil)-6,7-metilén-dioxil-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint és 0,75 g (5 mmól)
4-[3-(metil-amino)-propil]-piridint 50 ml etanolban, 0,2 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, 70 °C hőmérsékleten és 5 bar nyomáson, a számított hidrogén felvételéig hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot acetonban feloldjuk, és sósav dietil-éteres oldatával leválasztjuk a dihidrokloridot, amelyet azután aceton és dietil-éter elegyéből átkristályosítunk. Ilyen módon 1,7 g (74%) terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 86-94 °C.
A redukálást végezhetjük nátrium-bór-hidriddel is, etanolban szobahőmérsékleten vagy forralva.
5. példa
2-[3-[N-Metil-N-[3-(4-piridil)-propil]-amino]-propil]-5,6-dimetil-l,3-dihidro-izoindol-dihidroklorid 2,0 g (5,7 mmól) 2-[3-[N-metil-N-[3-(4-piridil)-propil]-amino]-propil]-5,6-dimetil-l-oxo-l,3-dihidro-izoindolt és 0,43 g (11,4 mmól) lítium-(tetrahidro-aluminát)( l-)-ot 45 ml vízmentes tetrahidrofuránban egy óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forralunk. Lehűtve, először 0,57 ml vizet és 0,57 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot, majd további 1,71 ml vizet adunk az elegyhez, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot 180 g neutrális, II—III aktivitásfokozatú alumínium-oxidon kromatografáljuk úgy, hogy az eluálást metilén-dikloriddal kezdjük, amelyhez növekvő arányban, egészen 3%-ig, etanolt adunk. A tisztított termék acetonos oldatából, dietil-éteres sósavoldattal, 1,85 g (80%) dihidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 239-241 °C.
6. példa
2-[3-[N-Metil-N-[2-(6,7-dimetoxi-4-izokinolil)-etil]aminoj-propil]-6,7-dimetoxi-l -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinoliti-dihidroklorid
a) 2-[3-[N-metil-N-[(6,7-dimetoxi-4-izokinolil-acetil]-amino]-propil]-6,7-dimetoxi-l -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-víz(2l 1)
4,9 g (17 mmól) (6,7-dimetoxi-4-izokinolil)-ecetsav 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához 3,2 g (20 mmól) Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk. Mintegy 30 perc múlva beadagolunk 4,8 g (17 mmól) 2-[3(metil-amino)-propil]-6,7-dimetoxi-1 -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint, és két órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot 2 N nátrium-hidroxid-oldat és metiléndiklorid keverékével oldatba visszük. A szerves fázist mossuk vízzel, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A párlási maradék egy 80-85 °C-on olvadó anyag, amelynek tömege 5,3 g, az elméletinek 63%-a.
b) 2-[3-[N-Metil-N-[2-( 6,7-dimetoxi-4-izokinolil)etil]-amino]-propil]-6,7-dimetoxi-l -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-dihidroklorid
4,1 g (8 mmól) 2-[3-[N-metil-N-[(6,7-dimetoxi-4izokinolil)-acetil]-amino]-propil]-6,7-dimetoxi-l-oxol,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-víz(2/l) 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 12 ml 1 M borán-tetrahidrofurán-komplex tetrahidrofurános oldatot, majd szobahőmérsékleten, keverés közben becsepegtetünk 1,5 ml (12 mmól) bór-fluorid-dietil-éter komplexet. 3 óra reagáltatás után 15 ml 6 N sósavat adunk az elegyhez cseppenként, fél órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradt vizes részt 2 N nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A terméket 0,063-0,2 mm szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk úgy, hogy az eluálást metiléndikloriddal végezzük, amelyhez növekvő arányban, egészen 5%-ig, etanolt adunk. A tisztított termék acetonos oldatából a dihidrokloridsót sósav dietil-éteres oldatával kicsapjuk, majd acetonból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 10%-os hozammal, 0,45 g 158-169 °C-on olvadó anyagot kapunk.
A redukciót végezhetjük lítium-alumínium-hidriddel is dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, forráshőmérsékleten.
7. példa
2-[3-[N-Metil-N-[4-(2-tienil)-butil]-amino]-propil]6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhidroklorid
Az 1. példában leírt eljárást követve, 2-[3-(metil9
HU 206 208 Β amino)-propiI]-6,7-dimetoxi-1 -οχο-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból és 2-(4-bróm-butil)-tiofénból 64%-os hozammal kapjuk a keveréket, amelynek olvadáspontja 115-120 °C. Szilikagél rétegen, ammónia atmoszférában, metilén-dikloriddal kromatografálva 0,29 Rf értékkel vándorol az anyag.
8. példa
2-[3-[N-[2-(Benzo[b]faran-2-il)-etil]-N-metil-amino]-propil]-6,7-dimetoxi-l -oxo-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid
2-[3-(Metil-amino)-propil]-6,7-dimetoxi- 1-oxo1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint és 2-(2-klór-etíl)-benzo[b]furánt az 1. példa szerint reagáltatva, 24%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja 180-184 °C.
9. példa
2-[3-[N-[2-(3-Benzo[b]tienil)-etil]-N-metil-amino]propil]-6,7-dimetoxi- I-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin- hidroklorid
2-[3-(Metil-amino)-propil]-6,7-dimetoxi-l-oxo1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint az 1. példában leírt módon 3-[(2-mezil-oxi)-etil]-benzo[b]tiofénnel reagáltatva, 38%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek Rf értéke 0,37, ha a kromatogramot szilikagél rétegen, ammóniagózben, metilén-dikloriddal fejlesztjük ki.
70. példa
2-[3-[N-Metil-N-[2-(3-ticnil)-etil]-amino]-propil]6,7-dimetoxi-l-oxo-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Az 1. példában közölt eljárással 2-[3-(metil-amino)-propil]-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból és 3-(2-bróm-etil)-tiofénből 34%-os hozammal kapjuk a tennéket, amelynek vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,34, ha a kromatogramot szilikagélen, ammóniagőzben metilén-dikloriddal fejlesztjük ki.
77. példa
2-(3-[N-[2-(índol-3-il)-etilJ-N'-metil-amino]-propil]-6,7-dimeloxi-I-oxo-1,2,3.4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Az 1. példában ismertetett eljárással 2-[3-(metilamino)-propil]-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinból és 3-(2-klór-etil)-indolból 32%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,45, ha a kromatogramot szilikagél rétegen, ammóniagózben, metilén-diklorid és metanol 10:1 arányú elegyével fejlesztjük ki.
72. példa
2-[3-[N-[3-(indol-3-il)-propil]-N-metil-amino]-propil]-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Az 1. példában leírtak szerint eljárva, 2-[3-(metilamino)-propil]-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinból és 3-[3-(mezil-oxi)-própil]-indolból és 38%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek foltja, a szilikagél rétegen, ammóniagőzben, metilén-diklorid és metanol 10:1 arányú elegyével kifejlesztett kromatogramon, 0,34 Rf értéknél található.
13. példa
2-[3-[N-Metil-N-[4-(2-tienil)-butil]-amino]-propil]5.6- dimetoxi-fiálimid
2-[3-(Metil-amino)-propil]-5,6-dimetoxi-ftálimidet
2-(4-bróm-butil)-tiofénnel az 1. példában leírtak szerint reagáltatva 80%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,57, ha kromatogramot szilikagélen, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével fejlesztjük ki.
14, példa
2-[3-[N-[3-(indol-3-il)-propil]-N-metil-amino]-propil]-5,6-dimetoxi-ftálimid
Az 1. példában megadott eljárással 2-[3-(metil-amino)-propil]-5,6-dimetoxi-ftáIimidból és 3-[3-(meziloxi)-propil]-indolból 51%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek Rf értéke, a szilikagél rétegen, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével kifejlesztett kromatogramon 0,36.
75. példa
2-[3-[N-Metil-N-[2-(3-tienil)-etil]-amino] -propil]5.6- dimetoxi-ftá l im id
Az 1. példában bemutatott eljárással 2-[3-(metilamino)-propil]-5,6-dimetoxi-ftálimidből és 3-(2-brómetil)-tiofénből 73%-os hozammal kapjuk a vegyületet, amelynek Rf értéke a szilikagél rétegen, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével kifejlesztett kromatogramon 0,48.
76. példa
2-[3-[N-[2-(3-benzo[b]tienil)-etil]-N-metil-amino]propil]-5,6-dimetoxi-ftálimid
2-[3-(Meti!-amino)-propil]-5,6-dimetoxi-ftálimidet és 3-[2-(meziI-oxi)-etil]-benzo[b]tiofént az 1. példában megadott módon reagáltatva, 41%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke a szilikagél rétegen, metilén-diklorid és metanol 9: 1 arányú elegyével kifejlesztett kromatogramon, 0,61.
77. példa
2-[3-[N-Metil-N-[2-(2-tienil)-etil]-amino]-propil]5.6- dimetoxi-ftálimid
Az 1. példában bemutatott eljárást 2-[3-(metil-amino)-propil]-5,6-dimetoxi-ftálimid és 3-(2-bróm-etil)tiofén reakciójára alkalmazva, 44%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek Rf értéke 0,24, ha a kromatogramot szilikagél rétegen, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével fejlesztjük ki.
18. példa
2-[3-[N-Metil-N-[3-(3-piridil)-propil]-amino]-propil]-6,7-dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-dihidroklorid-víz(lll)
Az 1. példában bemutatott eljárással 2-[3-(metil1
HU 206 208 Β amino)-propil]-6,7-dimetoxi-l-oxo-l, 2,3,4- tetrahidroizokinolinból és 3-(3-klór-propil)-piridinből 31%-os hozammal kapjuk a fenti vegyületet, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,20, ha a kromatogramot szilikagél rétegen, etil-acetát, etanol és ammónium-hidroxid 80:40:2 arányú elegyével fejlesztjük ki.
19. példa
2-[3-[N-Metil-N-[3-(l-oxido3 -piridilj-propil]-amino]-propil]-6,7dimetoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-dihidroklorid
2-[3-(Metil-amino)-propil]-6,7-dimetoxi-l-oxo1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint és 3-(3-klór-propil)-piridin-l-oxidotaz 1. példában leírtak szerint reagáltatunk, aminek eredményeképpen 33%-os hozammal kapjuk a terméket. Szilikagél rétegen, etil-acetát, etanol és ammónium-hidroxid 50:45:5 arányú elegyével kromatografálva Rf=O,35.
20. példa
2-[3-[N-[2-(Indol-3-il)-etil]-N-metil-amino]-propil]-5,6-dimetoxi-l -oxo-1,3-dihidro-izoindol-hidroklorid
A 3. példában bemutatott eljárást 2-[3-[N-[2-(indol3-il)-etil]-N-metil-amino]-propil]-5,6-dimetoxi-ftálimidre alkalmazva, 25%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek Rf értéke, szilikagél rétegen, metiléndiklorid és metanol 9:1 arányú elegyével kromatografálva 0,29.
27. példa
2-[3-[N-[3-(Indol-3-il)-propil]-N-metil-amino]-propil]-5,6-dimetoxi-l-oxo-l ,3-dihidro-izoindol-hidroklorid
A 3. példában leírt eljárást követve, 2-[3-[N-[3-(indol-3-il)-propil]-N-metil-amino]-propil]-5,6-dimetoxi ftálimidből 24%-os hozammal előállított termék Rf értéke 0,36, ha a krómatogramot szilikagél rétegen, metilén-diklorid és metanol 6:4 arányú elegyével fejlesztjük ki.
22. példa
2-[3-[N-Metil-N-[2-(3-tienil)-etil]-amino]-propil]5,6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-izoindol-dihidroklorid
A 3. példában leírt módon eljárva, 2-[3-[N-metil-N[2-(3-tienil)-etil]-amino]-propil]-5,6-dimetoxi-ftálimidből 70%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja 198-188 °C, és szilikagél rétegen, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével kromatografálva 0,43 Rf értékkel vándorol.
23. példa
2-[3-[N-[2-(3-benzo[b]tienil)-etil]-N-metil-amino]propil]-5,6-dimetoxi-l -oxo-1,3-dihidro-izoindol-dihidroklorid
2-[3-[N-[2-(3-Benzo[b]tienil)-etil]-N-metil-amino]propil]-5,6-dimetoxi-ftálimidből a 3. példában leírtak szerint 63%-os hozammal kapjuk a terméket, amelyet szilikagél rétegen, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével kromatografálva Rf = 0,43.
24. példa
2-[3-[N-Metil-N-[3-(4-piridil)-propil]-amino]-propÍl]-5,6-dimetil-l-oxo-l,3-dihldro-Ízoindol
A 3. példában bemutatott eljárást 2-[3-[N-metil-N[3-(4-piridil)-propil]-amino]-propil]-ftálimidre alkal10 mazva, 80%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja 82-84 °C.
25. példa
2-[3-[N-Metil-N-[3-(3-piridil)-propil]-amino]-pro15 pil]-5,6-dimetoxi-l-oxo-13-dihidro-izoindol-hidroklorid
A 3. példában leírtakat 2-[3-[N-metil-N-[3-(3-piridil)-propil]-amino]-propil]-5,6-dimetoxi-ftálimidre alkalmazva, 60%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja 180-182 °C.
26. példa
2-[3 -[N-Metil-N-(3-piridil-metil)-amino]-propil]5.6- dimetoxi-l -oxo-1,3 -dihidro-izoindol-dihidroklorid
3. példában közölt eljárást 2-[3-[N-metil-N-(3-piridil-metil)-amino]-propil]-5,6-dimetoxi-ftálimidie alkalmazva, 72%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,35, ha a kromatogramot szilikagél rétegen, etil-acetát, etanol és ammónium-hidroxid 90:10:1 arányú elegyével fejlesztjük ki.
27. példa
2-[3 -[N-Metil-N-[2-( 6,7-dimetoxi-4-izokinolil)-etil] amino)-propil]-5,6-dimeloxi-1-oxo-1,3-dihidro-izoindol-hidroklorid
A 3. példában megadottak szerint eljárva, 2-[3-[Nmetil-N-[2-(6,7-dimetoxi-4-izokinolil)-etil]-amino]propil]-5,6-dimetoxi-ftálimidből 90%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek szilikagél rétegen, etilacetát, etanol és ammónium-hidroxid 50:45:5 arányú elegyével kifejlesztett kromatogramján Rf=0,50.
28. példa
2-[3-[N-Metil-N-[2-(6,7-dimetoxi-4-izokinolil)-etil]amino]-propil]-5,6-dimetil-l-oxo-l,3-dihidro-izoindol-dihidroklorid-víz(lll)
A 3. példában közölt eljárást 2-[3-[N-metil-N-[2(6,7-dimetoxi-4-izokinolil)-etil]-amino]-propil]-5,6-dimetil-ftálimidre alkalmazva, 81 %-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja 227-229 °C.
29. példa
2-[3-[N-Metil-N-(3-piridil-metil)-amino]-propil]5.6- dimetil-l -oxo-1,3-dihidro-izoindol
A 3. példában bemutatott eljárással 2-[3-[N-metil-N(3-piridil-metil)-amino]-propil]-5,6-dimetil-ftálimidből 73 %-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja 93-95 °C.
HU 206 208 Β
30. példa
2-[3-[N-Metil-N-(3-piridil-melil)-amino]-propil]6,7-(metilén-dioxi)-I -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
2-(2-Formil-etil)-6,7-(metilén-dioxil)-l-oxo-l, 2,3,4tetrahidro-izokinolint és 3-[(metil-amino)-metil]-piridint a 4. példában leírtak szerint reagáltatva, 83%-os hozammal kapjuk a termékkel, amelynek olvadáspontja 203-205 °C.
31. példa
2-[3-[N-Meiil-N-(3-piridil-metil)-amino] -propil] 5.6- dimetil-ftálimid
2-(2-Formil-etil)-5,6-dimetil-ftálimidet és 3-[(metilamino)-metil]-piridint a 4. példában leírtak szerint reagáltatva, 80%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja 71-72 °C.
32. példa
2-[3-[N-Metil-N-[3-(4-piridil)-propil]-amino]-propilJ-5,6-dimetíl-ftálimid-hidroklorid-vt'z(2II) 2-(2-Formil-etil)-5,6-dimetiI-ftálimidet és 4-[3-(metil-amino)-propil]-piridint a 4, példában megadottak szerint reagáltatva, 68%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek Rf értéke 0,60, ha a kromatogramot szilikagél rétegen, etil-acetát, etanol és ammóniumhidroklorid 90:10:1 arányú elegyével fejlesztjük ki.
33. példa
-[3-[N-Metil-N-[2-(6,7-dimetoxi-4-izokinolil)-etil]amino] -propil]-5,6-dimetil-ftálimid
2-(2-Formil-etil)-5,6-dimetil-ftálimidből és 4-[2(metil-amino)-etil]-6,7-dimetoxi-izokinolinból a 4. példában bemutatott eljárással, 76%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja 122-124 °C.
34. példa
2-[3-[N-Metil-N-[2-(2-piridíl)-e1ilJ-amino]-propil]5.6- dimetoxi-ftálimid
2-(2-Formil-etil)-5,6-dimetoxi-ftálimidet és 2-[2(metil-amino)-etil]-piridint a 4. példában megadottak szerint reagáltatva, 63%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja 120-122 °C.
35. példa
2-[3-[N-Metil-N-l2-(6,7-dímetoxi-4-izokinolil)-etil]amino]-propil]-5,6-dimetoxi-ftálimid-víz(2ll)
A 4. példában megadott módon 2-(2-formil-etil)-5,6dimetoxi-ftálimidet és 4-[2-(metil-amino-etil]-6,7-dimetoxi-izokinolint reagáltatva, 75%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja 158-160 °C.
36. példa
2-[3-[N-Metil-N-[2-(6,7-dimetoxi-4-izokinolil)-etil]amíno]-propil]-6,7-metilén-dioxi-l-oxo-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-dihidroklorid-víz(2/1)
A 4. példában ismertetett módon 2-(2-formil-etil)6,7-metilén-dioxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint és 4-[2-(metil-amino)-etil]-6,7-dimetoxi-izokinolint reagáltatva, 77%-os hozammal kapjuk a terméket, amelyet szilikagél rétegen, etil-acetát, etanol és ammónium-hidroxid 80:40:2 arányú elegyével kromatografálva Rf=0,25.
37. példa
2-[3-[N-Metil-N-[2-(6,7-dimetoxi-4-izokinolil)-etil]amino]-propil]-6,7-(melilén-dioxi)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-trihidroklorid-víz( 1/2)
Az 5. példában megadott eljárást 2-[3-[N-metil-N[2-(6,7-dimetoxi-4-izokinolil)-etil]-amino]-propil]-6,7(metilén-dioxi)-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinra alkalmazva, 83%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek Rf értéke 0,15, ha a kromatogramot szilikagél rétegen, metilén-diklorid és etanol 4:1 arányú elegyével fejlesztjük ki.
38. példa
2-[3-[N-Metil-N-[3-(4-piridil)-propil]-amino] -propil] -5,6-dimetoxi-l ,3 -dihidro-izoindol-dihidroklorid-víz(Hl)
Az 5. példában megadottak szerint eljárva, 2-[3-[Nmetil-N-[3-(4-piridil)-propil ]-amino]-propil]-5,6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-izoindolból, 55%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja 248250 °C.
39. példa
2-[3-[N-Meiil-N-[4-(2-tienil)-butil]-amino]-propil]5.6- dimetoxi-l-οχο-1,3-dihidro-izoindol-hidroklorid
A 3. példában ismertetett eljárással, 2-[3-[N-metilN-[4-(2-tienil)-butil]-amino]-propi!]-5,6-dimetoxiftálimidből, 30%-os hozammal kapjuk a terméket, amelynek olvadáspontja 171-172 °C, bomlás közben.
40. példa
2-[3-[N-Metil-N-[4-(2-tienil)-butil]-amino]-propil]6.7- dimetoxi-l-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhidroklorid
0,83 g (4,0 mmól) 6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidroizokinolint 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk, és keverés közben, 0,49 g (4,4 mmól) káliumterc-butanolátot adunk hozzá. Miután az exoterm reakció lejátszódott, a káliumsó kiválik az oldatból. Lehűtjük az elegyet 0 °C-ra, hozzáadunk 1,3 g (4,4 mmól) (3-bróm-propil)-[4-(2-tienil)-butil]-amint és 4 óra hosszat hagyjuk reagálni. Ezután jeges vizet adunk hozzá, etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és végül bepároljuk. A párlási maradékot szilikagél oszlopon megtisztítjuk, és az így kapott bázist acetonban feloldva sósav dietil-éteres oldatával megsavanyítjuk, aminek eredményeképpen 0,63 g (35%) hidrokloridot különíthetünk el. A termék 116-119 °C-on bomlás közben olvad.
41. példa
2-[3-[N-[2-(3-Benzo[b]tienil)-etil]-N-metil-amino]propil]-6,7-dimetoxi-l -lioxo-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin
1,7 g (3,9 mmól) 2-[3-[N-[2-(3-benzo[b]tienil)-etil]1
HU 206 208 Β
N-metil-amino]-propil]-6,7-dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4tetrahidro-izokinolint és 0,57 g (2,0 mmól) 2,4-bisz(4metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfidot (Lawesson-reagens) 15 ml toluolban szuszpendálunk, majd 2 órán át az elegyet visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon megtisztítjuk. Az eluálást metilén-dikloriddal végezzük, amelyhez növekvő arányban metanolt adunk. Ilyen módon 0,99 g (56%) terméket kapunk, amelynek Rf értéke 0,49, ha a kromatogramot szilikagél rétegen, metilén-dikloriddal fejlesztjük ki.
42. példa
Hatóanyagként 25 mg 2-[3-[N-metil-N-[2-(3-tienil)etil]-amino] -propil] -5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-izoindol-hidrokloridot tartalmazó tabletta előállítása
A készítmény tablettánként az alábbi összetevőket tartalmazza:
25,0 mg hatóanyag
57,0 mg kukoricakeményítő
48,0 mg tejcukor
4,0 mg poli(vinil-pirrolidon)
1,0 mg magnézium-sztearát
135,0 mg
Eljárás:
A hatóanyagot, kukoricakeményítőt, tejcukrot és poli(vinil-pirrolidon)-t összekeverjük és vízzel megnedvesítjük. A nedves keveréket átnyomjuk egy 1,5 mm lyukméretű szitán, és mintegy 45 °C hőmérsékleten megszárítjuk. A száraz granulátumot ezután áttörjük egy 1,0 mm lyukméretű szitán, hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, és a keverékből 7 mm átmérőjű, rovátkával ellátott tablettákat préselünk. Egy tabletta tömege: 135 mg.
43, példa
Hatóanyagként 20 mg 2-[3-[N-metil-N-[2-(3-tienil)etil]-amino]-propil]-5,6-dimetoxi-l -oxo-1,3-dihidro-izoindol-hidrokloridot tartalmazó drazsé előállítása
A drazsémag összetétele a következő:
20,0 mg hatóanyag
41,5 mg kukoricakeményítő
30,0 mg tejcukor
3,0 mg poli(vinil-pirrolidon)
0,5mg magnézium-sztearát
95,0 mg
A hatóanyagot, kukoricakeményítőt, tejcukrot és a poli(vinil-pimolidon)-t alaposan összekeverjük és vízzel megnedvesítjük. A nedves masszát átnyomjuk egy 1 mm lyukméretű szitán, mintegy 45 °C-on megszárítjuk, és ugyanazon a szitán ismételten átengedjük. Ezután hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, és a keverékből 6 mm átmérőjű domború drazsémagokat préselünk. A fenti módon előállított drazsémagokat ezután egy lényegében cukorból és talkumból készített bevonattal látjuk el, és a kész drazsét viasszal polírozzuk. Egy drazsé tömege 145 mg.
44. példa
Hatóanyagként 50 mg 2-[3-[N-metil-N-[2-(3-tienil)etil]-amino]-propil]-5,6-dimetoxi-l -oxo-1,3-dihidro-izoindol-hidrokloridot tartalmazó injekciós ampulla előállítása
Az injekciós oldat ampullánként az alábbi összetevőket tartalmazza:
50,0 mg hatóanyag
30,0 mg szorbit
2,0 ml-re injekciós minőségű desztillált vízzel feltöltve
Egy speciálisan e célra szolgáló edényben feloldjuk a hatóanyagot injekciós minőségű desztillált vízben. Az oldatot szorbittal izotóniásra állítjuk be, membránszűrőn megszűrjük, és nitrogén atmoszférában, előzetesen elmosott és sterilizált ampullákba töltjük, majd végül áramló vízgőzben autoklávozzuk.
45. példa
Hatóanyagként 30 mg 2-[3-[N-metil-N-[2-(3-tienil)etil]-amino] -propil]-5,6-dimetoxi-l -oxo-1,3-dihidro-izolndol-hidrokloridot tartalmazó végbélkúp előállítása
A kúp összetétele a következő:
0,030 g hatóanyag
1,670 g kúp-alapmassza (például Witepsol H 19 és W 45)
1,700 g
A kúp-alapmasszát megolvasztjuk, 38 °C hőmérsékleten hozzáadjuk az elporított hatóanyagot és az olvadékban egyenletesen diszpergáljuk. Ezután 35 °C-ra hűtjük és kissé előhűtött kúpformákba öntjük a homogén diszperziót.
46. példa
Hatóanyagként 20 mg 2-[3-[N-metil-N-[2-(3-tienil)etil]-amino]-propil]-5,6-dimetoxi-l-oxo-1,3-dihidro-izoindol-hidrokloridot tartalmazó kanalas orvosság előállítása
100 ml oldat az alábbi összetevőket tartalmazza:
0,40 g hatóanyag
0,15 g (hidroxi-etil)-cellulóz
0,10 g borkősav
30,00 g 70% szárazanyag-tartalmú szorbitoldat
10,00 g glicerin
0,15 g benzoesav
100,00 ml-re desztillált vízzel kiegészítve
A desztillált vizet 70 °C-ra melegítjük, és keverés közben feloldjuk benne a (hidroxi-etil)-cellulózt, benzoesavat és borkősavat. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, hozzákeverjük a glicerint, valamint a szorbitoldatot, majd végül hozzáadjuk a hatóanyagot és teljes oldódásig kevertetjük. Ezt követően, a levegő eltávolítása végett, az oldatot keverés közben vákuumba helyezzük.

Claims (21)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű, új heteroaromás aminszármazékok - a képletben n értéke 0 vagy 1;
    A jelentése metilén-, karbonil- vagy tiokarbonilesöpört;
    B jelentése metilén-, karbonil- vagy tiokarboni lesöpört, azzal a megszorítással, hogy ha az A és B szimbólumok közül bármelyik tiokarboni lesoportot jelent, a másik jelentése csak metiléncsoport lehet;
    E jelentése 2-4 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport;
    G jelentése 1-4 szénatomos egyenes láncú alkiléncsoport;
    R, ésR2 jelentése azonos vagy különböző lehet, és jelenthet 1-3 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot, vagy R, és R2 jelentése együttesen 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxid-csoport is lehet;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, és
    Hetjelentése szénatomjával vagy nitrogénatomjával kapcsolódó tienil-, indolil-, piridil-, piridil-N-oxid, dimetoxi-izokinolil-, benzofuranil- vagy benzotienilcsoport -, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (11) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletekben R,, R2, A, Β, E, G, n és Hetjelentése a fenti, azzal a megszorítással, hogy A és B csak tiokarboniltól eltérő jelentésű lehet; az U és V szimbólumok közül az egyik egy R3’-NH- általános képletű csoportot, ahol R3'jelentése valamilyen aminvédő csoport vagy R3-éval azonos, a másik pedig valamilyen nukleofil kilépőcsoportot jelent - reagáltatunk, és ezt követően, adott esetben az alkalmazott védőcsoportot eltávolítjuk; vagy
    b) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R[, R2, A és B jelentése, valamint n értéke a fenti, azzal a megszorítással, hogy A és B csak tiokarboniltól eltérő jelentésű lehet - reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben E, G és Hetjelentése a fenti, R3’ jelentése valamilyen aminvédő csoport vagy R3-éval azonos, Z, pedig egy nukleofil kilépő csoportot jelent - és ezt követően, adott esetben, az alkalmazott védőcsoportot eltávolítjuk; vagy
    c) egy (VI) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyület jelenlétében - a képletekben Rí, R2, A, Β, E, G és Hét jelentése, valamint n értéke a fenti, U2 és V2 szimbólumok közül az egyik egy R3-NH- általános képletű csoportot, ahol R3 jelentése a fenti, a másik pedig egy hidrogénatommal együtt, amelyet az E, illetve G alkiléncsoportoknak az U2-, illetve V2-vel szomszédos szénatomjáról veszünk el, oxigénatomot jelent - reduktív aminálásnak vetünk alá; vagy
    d) egy (VHI) általános képletű savamidot - ahol Rj, R2, R3, A, B és Hét jelentése, valamint n értéke a fenti, E[ és Gj szimbólumok közül az egyik jelentése megegyezik az E, illetve G definíciójaként felsorolt csoportok valamelyikével, míg a másik annyiban tér el attól, hogy az egyik, nitrogénatommal szomszédos metiléncsoport helyett karbonilcsoport áll - redukálunk; vagy
    e) abban az esetben, ha az (I) általános képletben A vagy B jelentése tiokarbonilcsoport, egy (IX) általános képletű vegyületet - ahol Rb R2, R3, A, B, G és Hét jelentése, valamint n értéke a fenti, azzal a megszorítással, hogy A és B szimbólumok közül az egyik karbonilcsoportot, a másik metiléncsoportot jelent - valamilyen, a kénatom bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatunk; vagy
    f) abban az esetben, ha az (I) általános képletben A és B egyaránt metiléncsoportot jelent, egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2, R3, E, G és Hetjelentése, valamint n értéke a fenti, A, és B] szimbólumok közül az egyik karbonil- vagy tiokarbonilcsoportot, a másik metilén-, karbonil- vagy tiokarbonilcsoportot jelent - redukálunk; vagy
    g) abban az esetben, ha az (I) általános képletben A jelentése metiléncsoport, egy (XI) általános képletű vegyületet - ahol Rh R2, R3, E, G és Hét jelentése, valamint n értéke a fenti - redukálunk, és kívánt esetben a fenti módon előállított (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá, elsősorban fiziológiásán elviselhető szerves vagy szervetlen savakkal képzett savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képletű vegyületek - a képletben n értéke 0 vagy 1;
    A jelentése metilén- vagy karbonilcsoport, valamint abban az esetben, ha B jelentése metiléncsoport, tiokarbonilcsoport is lehet;
    B jelentése metilén- vagy karbonilcsoport;
    E jelentése trimetiléncsoport;
    G jelentése metilén-, etilén-, trimetilén- vagy tetrametiléncsoport;
    R, és R2 jelentése azonos vagy különböző lehet, és jelenthet metil- vagy metoxiesoportot, valamint R, és R2 együttesen metilén-dioxi-csoportot is szimbolizálhat;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; Hetjelentése benzo[b]furan-2-il-, benzo[b]furan-3-il-,
    2-tienil-, 3-tienil-, 2-benzo[b]tienil-, 3-benzo[b]tienil-, 4-benzo[b]tienil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, l-oxido-3-piridil-, 2-indolil-, 3-indolil-, vagy
    6-7-dimetoxi-4-izokinolilcsoport lehet valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A, B, E és G jelentése, valamint n értéke a 2. igénypontban megadottal azonos,
    Rí és R2 jelentése azonos vagy különböző, metil- vagy metoxicsoport, vagy R, és R2 együttesen metiléndioxi-csoportot szimbolizál;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; Hetjelentése tienil-, furil-, piridil-, l-oxido-3-piridil-, benzo[b]furan-2-il-, benzo[b]furan-3-il-, 2-ben1
    HU 206 208 Β zo[b]tienil-, 3-benzo[b]tienil-, 3-indolil- vagy 6,7dimetoxi-4-izokinolil-csoport, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként 2-[3-[N-metil-N-[2-(3-tienil)-etil]-amino]-propil]-5,6-dimetoxi-l-oxo-l,3-dihidro-izoindol és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  5. 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként 2-[3-(N-[2-(3-benzo[b]tienil)-etil]-N-metil-amino]-propil]-5,6-dimetoxil-oxo-l,3-dihidro-izoindol és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kémiai átalakításokat oldószerben hajtjuk végre.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötőszer jelenlétében vitelezzük ki.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kémiai átalakítást 0 és 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti a) vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kémiai átalakítást az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén hajtjuk végre.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti b) vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kémiai átalakítást 0 és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban hajtjuk végre.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott védőcsoport eltávolítását hidrolízissel, illetve benzilcsoport esetében hidrogenolízissel végezzük.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti a) vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót valamilyen fém-hidriddel, vagy katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal, vagy katalizátor jelenlétében hidrazinnal végezzük.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti c) vagy 6., vagy 12. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kémiai átalakítást 0 és 50 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti d) vagy f) vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót valamilyen fém-hidriddel, vagy boránból és dimetil-szulfidból előállított komplex vegyülettel végezzük.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti d) vagy 7., vagy a 14. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kémiai átalakítást 0 és 40 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti e) vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kémiai átalakítást valamilyen, a kénatom bevitelére alkalmas reagenssel, előnyösen foszfor(V)-szulfiddal vagy 2,4-bisz(4metoxi-fenil)-l,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal, végezzük.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti e) vagy 6., vagy a 16. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kémiai átalakítást 50 és 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén hajtjuk végre.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti f) vagy a 6., vagy a 14. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kémiai átalakítást 0 és 50 °C, előnyösen 10 és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti g) vagy a 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kémiai átalakítást naszcensz hidrogénnel vagy katalitikusán aktivált hidrogéngázzal végezzük.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti g) vagy a 6., vagy a 19. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kémiai átalakítást 0 és 150 °C, előnyösen 20 és 125 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezzük.
  21. 21. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-5. igénypontok bármelyike szerint előállított hatóanyagot, fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóját, a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó-, és/vagy hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva, nem kémiai úton, gyógyszerré kikészítjük.
HU875359A 1986-11-28 1987-11-27 Process for producing new heteroaromatic amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU206208B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863640641 DE3640641A1 (de) 1986-11-28 1986-11-28 Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48619A HUT48619A (en) 1989-06-28
HU206208B true HU206208B (en) 1992-09-28

Family

ID=6314973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875359A HU206208B (en) 1986-11-28 1987-11-27 Process for producing new heteroaromatic amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4912115A (hu)
EP (1) EP0269968A3 (hu)
JP (1) JPS63150276A (hu)
KR (1) KR880006230A (hu)
AU (1) AU600995B2 (hu)
DD (1) DD270911A5 (hu)
DE (1) DE3640641A1 (hu)
DK (1) DK625087A (hu)
FI (1) FI875233A (hu)
HU (1) HU206208B (hu)
IL (1) IL84612A (hu)
NO (1) NO874955L (hu)
NZ (1) NZ222718A (hu)
PT (1) PT86227B (hu)
ZA (1) ZA878914B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK37790A (da) * 1990-02-13 1991-08-14 Novo Nordisk As Indolderivater, deres fremstilling og anvendelse
US5250538A (en) * 1990-02-13 1993-10-05 Novo Nordisk A/S Indole derivatives and their use
US5273994A (en) * 1990-04-09 1993-12-28 Adir Et Compagnie 3-aminochroman compounds
FR2660657B1 (fr) * 1990-04-09 1993-05-07 Adir Nouveaux derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
FR2675802B1 (fr) * 1991-04-26 1993-12-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Antiserotonines, leur preparation et les medicaments les contenant.
US7151102B2 (en) 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
ATE355278T1 (de) 2001-05-08 2006-03-15 Kudos Pharm Ltd Isochinolinon derivate als parp inhibitoren
ATE491703T1 (de) 2002-04-30 2011-01-15 Kudos Pharm Ltd Phthalazinonderivate
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
FR2853649B1 (fr) * 2003-04-09 2006-07-14 Servier Lab Nouveaux derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0419072D0 (en) 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
US20090023727A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-22 Muhammad Hashim Javaid Phthalazinone derivatives
KR20100059950A (ko) 2007-09-14 2010-06-04 아스트라제네카 아베 프탈라지논 유도체
MX2010004028A (es) 2007-10-17 2010-04-30 Kudos Pharm Ltd 4-[3-(4-ciclopropancarbonil-piperacin-1-carbonil)-4-fluoro-bencil ]-2h-ftalacin-1-ona.
UY31603A1 (es) 2008-01-23 2009-08-31 Derivados de ftalazinona
EP2346495B2 (en) 2008-10-07 2023-05-24 Kudos Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical formulation 514
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
JP6678455B2 (ja) 2012-12-21 2020-04-08 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
EP2935243B1 (en) * 2012-12-21 2018-03-14 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
CA2953572A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP4370110A1 (en) * 2021-07-16 2024-05-22 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3919202A (en) * 1971-08-06 1975-11-11 Sterling Drug Inc 3-(Substituted amino)-1H-isoindoles
DE2345423A1 (de) * 1973-09-08 1975-03-20 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte phenylaethylaminderivate, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung
US4118494A (en) * 1974-08-14 1978-10-03 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-thiones
US4087541A (en) * 1975-03-06 1978-05-02 Boehringer Ingelheim Gmbh 2-(Aralkylaminoalkyl)phthalimidines
AT352135B (de) * 1975-07-30 1979-09-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer homophthalimide und ihrer salze
DE2639718A1 (de) * 1976-09-03 1978-03-16 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylaethylamine
CH645628A5 (en) * 1977-01-01 1984-10-15 Thomae Gmbh Dr K Phenylethylamines
US4375471A (en) * 1981-02-19 1983-03-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4-Aryloxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
FR2546886B2 (fr) * 1983-06-06 1986-05-16 Adir Derives d'acides isoindoledicarboxyliques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PT86227B (pt) 1990-11-07
EP0269968A2 (de) 1988-06-08
DD270911A5 (de) 1989-08-16
DE3640641A1 (de) 1988-07-14
IL84612A0 (en) 1988-04-29
AU8187687A (en) 1988-06-02
ZA878914B (en) 1989-07-26
JPS63150276A (ja) 1988-06-22
DK625087D0 (da) 1987-11-27
DK625087A (da) 1988-05-29
FI875233A0 (fi) 1987-11-27
PT86227A (de) 1987-12-01
NZ222718A (en) 1990-05-28
HUT48619A (en) 1989-06-28
KR880006230A (ko) 1988-07-22
AU600995B2 (en) 1990-08-30
NO874955L (no) 1988-05-30
EP0269968A3 (de) 1990-10-17
US5116986A (en) 1992-05-26
FI875233A (fi) 1988-05-29
US4912115A (en) 1990-03-27
IL84612A (en) 1992-03-29
NO874955D0 (no) 1987-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU206208B (en) Process for producing new heteroaromatic amine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0241053B1 (en) Aryl-substituted (n-piperidinyl)-methyl- and (n-piperazinyl) methylazoles having antipsychotic properties
JP2634190B2 (ja) 新環状アミン誘導体及びこれらの化合物を含む薬学的組成物
US4737495A (en) (2H)-3-benzazepin-2-ones, their pharmaceutical compositions and their pharmaceutical uses
KR960011388B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
IE902657A1 (en) New substituted 1H-indazole-3-carboxamides
CA1291119C (en) 2-substituted ergoline derivatives, processes for their preparation and use thereof as medicinal agents
IL109234A (en) History of indole, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US6177569B1 (en) Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands
AU658905B2 (en) Methanoanthracenes having antidopaminergic activity
AU682768B2 (en) Bicyclic amidine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthetase
CA1097648A (en) N-[1-(3-benzoylpropyl)-4-piperidyl]-sulfonic acid amides and processes for production thereof
US4871735A (en) Naphthyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
JPS6287585A (ja) Ｎ−置換ジフエニルピペリジン類
EP0224794B1 (de) Neue cyclische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0259930B1 (en) Derivatives of phenyl, pyrrolidin-2-yl substituted 5-ring heterocycles having antipsychotic properties
HUT54151A (en) Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HUT71132A (en) Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing
NZ501649A (en) 3-(3-substituted1,2,4-thiadiazol-5-yl)-pyridazine derivatives useful as angiogenesis inhibitors
WO1999040068A2 (en) 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
DE3519735A1 (de) Neue heteroaromatische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AP521A (en) Piperidinyl compounds
CS268187B2 (en) Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production
JPS59184184A (ja) ７，８，９，１０−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｅ〕ピリド〔４，３−ｂ〕−インド−ル、その製造法及びそれらを含む医薬
FR2619110A1 (fr) Derives de ((piperidinyl-4)methyl)-2 tetrahydro-1,2,3,4 isoquinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee