HU203195B - Process for producing pharmaceutical compositions comprising phenylmercapto, phenylsulfinyl or phenylsulfonyl derivatives - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions comprising phenylmercapto, phenylsulfinyl or phenylsulfonyl derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU203195B
HU203195B HU884372A HU437288A HU203195B HU 203195 B HU203195 B HU 203195B HU 884372 A HU884372 A HU 884372A HU 437288 A HU437288 A HU 437288A HU 203195 B HU203195 B HU 203195B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
skin
compound
formula
compounds
propenyl
Prior art date
Application number
HU884372A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT48116A (en
Inventor
Graeme Findlay Bryce
Stanley Seymour Shapiro
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT48116A publication Critical patent/HUT48116A/hu
Publication of HU203195B publication Critical patent/HU203195B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/004—Aftersun preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

HU 203 195 Β
Találmányunk tárgya eljárás fény által károsított bőr kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A bőr - különösen az emberi bőr - rugalmas tulajdonságaiért az elasztin rostok kiterjedt hálózata felelős. Túlzott napfény igénybevétel esetén e rugalmas szálrendszer hiperplasztikussá és rendezetlenné válik, s végül szétszakad.
A fenti, ibolyántúli (aktinikus) elasztózis néven ismert jelenség a napsugár hatásának kitett bőr ráncosodásának, elszíneződésének és ernyedtté válásának a fő oka. A bőr bizonyos mértékben képes regenerálódni, azonban kívánatos olyan szer előállítása, amely az idő előtt elöregedett bőr regenerálódását gyorsítani képes.
Az irodalom szerint a bőr aktinikus elasztózis-modelljének az UV-B besugárzott szőrtelen egér tekinthető. [Kligman és tsai, J. Invest. Dermatol. 78, 181 (1982)]. Johnston és tsai közleménye szerint [J. Invest. Dermatol. 82, 587 (1984)] a napfény utánzására beállított UV-B sugárzás hatására a bőr elasztinmennyisége jelentős mértékben növekedik, ami a desmosin-tartalom mérésével követhető nyomon. Az elasztin savas hidrolízisével felszabaduló desmosin mennyisége arányos a bőrben jelen lévő elasztinéval [Uitto és tsai, Láb. Invest. 49, 1216 (1973)]. Azt találták, hogy besugárzott egerek retinsawal történő helyi kezelése a bőr hisztológiai összképét normalizálja; a besugározatlan szövet összképének a korábban elasztotikus dermis felel meg [Kligman és tsai, Conn. Tissue Rés. 12, 139 (1984); 4 603 146 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. Különböző vegyületek a fény által károsított bőr regenerálására kifejtett hatásának méréséhez a fenti modellt alkalmazzák.
Az 58 370 sz. európai szabadalmi leírásban az (I) általános képletű vegyületek előállítása került ismertetésre. A fent említett szabadalmi leírásban megadott gyógyászati felhasználási lehetőségek alapján azonban a találmányunk szerinti felhasználás nem kézenfekvő. így például pszoriazis kezelésében hatékony ismert retinoidok (pl. etretinat ésacitecrin)fény által károsított bőr regenerálása során hatástalannak bizonyultak.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az (I) általános képletű vegyületek (mely képletben n értéke 0, vagy 2;
Z jelentése -S(O)mR csoport; m értéke 1 vagy 2 és
R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport) a bőrre helyi úton felvive a fény okozta károsodással kapcsolatos jelenségeket megszüntetik. A fenti felismerés alapján az (I) általános képletű vegyületeket napfény által károsított bőrre felvive a ráncosodás, elasztózis és idő előtti elöregedés megszüntethető és ez a bőr külső megjelenésének javulásához vezet.
Az (I) általános képletű vegyületek helyi alkalmazása a bőrkárosodások regenerálódását meggyorsítja és ezáltal a bőr simább és fiatalabb külsőt nyer.
A leírásban használt „kis atomszámú” jelző 1-4 szénatomos csoportokat jelöl. Az alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek. A kis szénatomszámú alkilcsoport előnyösen metü-, etil- vagy izopropilcsoport stb. lehet.
Találmányunk tárgya eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben n értéke 0,1 vagy 2;
Z jelentése -S(O)mR általános képletű csoport; m értéke 1 vagy 2 és
R jelentése 1 -4 szénatomos alkücsoport) tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalék- és segédanyagokkal összekeverve fény által károsított bőr kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 2 és amelyekben R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport (kivéve az etilcsoportot). Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben m értéke 2.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője a metil-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]-fenilszulfon.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek: etil-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftü)-propenil]-fenilszulfonát; etil-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-propenil]-fenilszulfon; etil-p-[2-(5,6,7,8 -tetrahidro-5,5,8,8 -tetrametil-2naftil)-propenü]-fenüszulfoxid; etil-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2naftil)-propenil]-fenilszulfid és izopropil-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil2-naftil)-propenil]-fenilszulfon.
Az (I) általános képletű vegyületek a 4 369 553 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek - mint már említettük - helyi úton a bőrre felvive a fény okozta károsodással kapcsolatos tünetet megszüntetik és csökkentik, s ezáltal késleltetik a nap okozta bőrkárosodást. Ezek a károsodások az életkor előrehaladásával egyre kifejezettebbé válnak. Az (I) általános képletű vegyületet a bőrre az elasztózissal összefüggő tüneteket hatásosan megszüntető mennyiségben helyi úton felvive a bőrregenerálódás felgyorsul és ezáltal a bőr simább és fiatalosabb külsőt kap. Az (I) általános képletű vegyületet az elasztózis által megtámadott vagy kezelendő bőrfelületre visszük fel. Az (I) általános képletű vegyületek találmányunk szerinti alkalmazása a bőr elöregedésével és ráncosodásával szemben hat és a nap által károsodott bőr regenerálódását intenzívebbé teszi.
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek kombinációját szokásos, helyi kezelésre használatos készítmények formájában vihetjük fel az emberi bőr-21
HU 203 195 Β re. A fenti készítményeket elsősorban az arcra, lábakra, karokra és kezekre juttathatjuk A legjobb eredményeket oly módon érhetjük el, hogy a kezelést 3055 éves korban kezdjük el, amikor az elasztózis még csak megjelenik és kialakulása megkezdődik Az öregedéssel járó és elasztózissal összefüggő bőrkárosodások csökkentése céljából a készítmények tartósan alkalmazandók. Általában oly módon járhatunk el előnyösen, ha a kezelést az egyén 30-as életéveinek elérésekor kezdjük meg és az egész életen át folytatjuk By módon ugyanis az elasztózis hatásai eredményesen csökkenthetők és mindennemű visszaesés elkerülhető.
Az (I) általános képletű vegyületeket találmányunk szerint bármely megfelelő és szokásos, helyi alkalmazásra alkalmas formára hozhatjuk A készítmények előállításához bármely, helyi felhasználást biztosító hordozóanyagot felhasználhatunk Találmányunk értelmében az (I) általános képletű vegyületet bármely helyi felhasználásra alkalmas formában felhasználhatjuk, így például krém, kenőcs, szappan, oldat, öblítőfolyadék, emulzió vagy sampon alakjában használhatjuk fel. A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények előnyösen kb. 0,001-1 tömegé, különösen előnyösen kb. 0,01-1 tömeg% (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazhatnak Az elasztózis fajtájától és méretétől függően nagyobb hatóanyag-tartalmú készítmények is előállíthatok
A találmányunk szerint előállítható készítmények előállításához bármely olyan szokásos, nem-toxikus, dermatológiaílag alkalmas hordozóanyag felhasználható, amelyben az (I) általános képletű vegyület stabü. Találmányunk céljaira különösen előnyösen alkalmazhatók olyan szokásos kozmetikai készítmények, amelyek helyi úton a bőrre felvive kozmetikai hatást kifejtő további kozmetikai hatóanyagot tartalmaznak Byen anyagként pl. nedvesítőszerek, felületaktív anyagok lágyítók, színezőanyagok, kondicionálószerek, baktericid anyagok, a bőrt összehúzó anyagok és detergensek alkalmazhatók
A találmányunk szerint előállítható helyi úton felhasználásra kerülő készítmények kívánt esetben megfelelő fényvédőszűrőt tartalmazhatnak. Találmányunk céljaira bármely szokásos fényvédő anyag felhasználható. Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó, helyi alkalmazásra szolgáló készítményekhez továbbá az ilyen készítmények előállításánál használatos excipienseket és adalékanyagokat is adhatunk, pl. konzerválószereket, sűrítőanyagokat is illatanyagokat. A készítmények továbbá szokásos antioxidánsokat (pl. butilezett hidroxi-anizolt, aszkorbüpalmitátot, propil-gallátot, citromsavat, butilezett hidroxi-toluolt vagy etoxiquint) is tartalmazhatnak. A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények továbbá az ilyen típusú készítményekben használatos hordozóanyagokat tartalmazhatnak. A készítményekhez szokásos sűrítőanyagokat, emulgeálószereket, viszkozitásstabilizáló adalékokat, valamint ízesítőanyagokat, színezőanyagokat és illatanyagokat adhatunk. A találmányunk szerinti, helyi alkalmazásra kerülő készítményeket előnyösen naponta legalább egyszer vagy legalább hetenként kétszer-háromszor vihetjük fel a bőr felületére. Az elasztózis megszüntetése és a sima, fiatalos bőr kialakítása céljából a találmányunk szerinti készítményeket előnyösen legalább 5 hónapon át kell felvinni a bőr felületére. Ezután a készítmény alkalmazását folytatni kell, a fiatalos és síma bőr megtartása céljából. A készítményeket az egyéni szükségletnek megfelelően az orvos utasításai szerint kell alkalmazni. A használati utasítás mindenkor a kezelendő egyén korától, testtömegétől és bőrének állapotától függ.
Találmányunk részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
UV-B által előidézett bőrkárosodás megszüntetése szertelen egéren
Szőrtelen egereket (HRS/J törzs, Jackson Laboratories; az állatok a kísérlet megkezdésekor 5-7 hetesek) hetenként háromszor 8-as csoportokban kb.
cm magasságból Westinghouse-féle besugárzó lámpákkal (FS40) besugárzunk A sugárdózist kereskedelmi forgalomban levő fototerápiás szabályozó készülékkel ellenőrizzük. Az UV-B dózist oly módon választjuk meg, hogy a sugárzás a 0,06 J/cm2 értéket « ritkán lépje túl; ilyen besugárzás hatására minimális bőrpirosodás fellép ugyan, égési sebek vagy hegek azonban nem képződnek. Mintegy 3,5 J/cm2 összdó- .. zis után hisztológiai leletek alapján szignifikáns elasztózis alakul ki; ezt alátámasztja a teljes bőrfelüle- s, ten radioimmunoassay segítségével mért deztatmosin-mennyiség, illetve az abból leszármazható elasz tin-tartalom. A desmosin-tartalom 3,5 J/cm2 UV-B besugárzás után kétszeresére-háromszorosára emelkedik. A bőrkárosodások megszüntetése céljából az UV-besugárzást abbahagyjuk és az állatokat külön csoportokban hetenként háromszor az (I) általános képletű vegyületek különböző dózisainak különböző koncentrációival kezeljük Az (I) általános képletű vegyület acetonos oldatait alkalmazzuk Az oldatokat minden héten frissen állítjuk elő oly módon, hogy a bőrre felviendő dózist 100 pl aceton tartalmazza; az oldatot az állatok hátán kb. 10 cm2 bőrfelületre visszük fel. A kontrollcsoportot csak acetonnal kezeljük.
Az állatokat 10 hét elteltével leöljük A bőrből preparátumokat készítünk és az elasztin luna-elszíneződésével kvantitatívan mérjük a bőr regenerálódásának mértékét. Ennél a kísérleti a modellnél a bőr regenerálódását az epidermistől a komprimált elasztin-rétegig terjedő normális dermis külső megjelenésével definiáljuk A regenerálódás mértékét e zóna szélességével fejezzük ki. A zóna területét a hisztológiai metszet standard hossza mentén mérjük és az eredményeket 20 mikroszkopikus mezőre vonatkoztatva mm -ben fejezzük ki. Az eredményeket a következő oldalon az I. táblázatban foglaljuk össze.
HU 203 195 Β
ED50 értékek pg-os tartományba esnek. Az eredméI. táblázat nyékét a Π. táblázatban foglaljuk össze.
Kontrollérték Regenerált zóna, mm2 0,005 ±0,001 II. táblázat Ráncosodási index
0,2 pg A vegyűlet 0,013 ±0,002x 5 Kontrollérték 1,6 ±0,3
0,6 pg A vegyűlet 0,019 ±0,005x 0,2 pgA vegyűlet 0,7 ±0,3*
2 (ig A vegyiilet 0,029 ± 0,008x 2 pg A vegyűlet 0,6 ±0,3*
6 pg A vegyűlet 0,007 ±0,002 6 pg A vegyiilet 0,5 ±0,1™
20 pg A vegyűlet 0,010 ±0,003 20 pg A vegyűlet 0,2 ±0,1™
Kontrollérték 0,003 ±0,001 10 Kontrollérték 1,3 ±0,2
0,1 pgB vegyűlet 0,011 ±0,003 0,1 pgB vegyűlet 1,3 ±0,3
0,3 pgB vegyűlet 0,014 ±0,003x 0,3 pgB vegyűlet 0,7 ±0,2*
1 pgB vegyiilet 0,021 ±0,005x 1 pgB vegyűlet 0,3 ±0,1™
3 pgB vegyűlet 0,022 ± 0,004x 3 pgB vegyűlet 0,2 ±0,1*™
10 pgB vegyűlet 0,011 ±0,005 15 Kontrollérték 1,6 ±0,3
Kontrollérték 0,005 ±0,001 0,1 pgC vegyűlet 0,6 ±0,2*
0,1 pgC vegyűlet 0,017 ±0,007 0,5 pgC vegyűlet 0,3 ±0,1™
0,5 pgC vegyiilet 0,021 ±0,005 2 pgC vegyűlet 0,7 ± 0m4
2 pgC vegyűlet 0,027 ± 0,005™ 10 pgC vegyűlet 0,2 ±0,1«“
10 pgC vegyűlet 0,028 ±0,003™* 20 50 pgC vegyiilet 0,4 ±0,1™
50 pgC vegyűlet 0,014 ±0,005
Kontrollérték 0,005 ±0,001 XP 0,05, ™P 0,01, «“P 0,001 kontrollértékhezviszo-
0,1 pgD vegyűlet 0,022 ±0,007x nyitva.
0,5 pgD vegyűlet 0,033 ±0,007™*
2 pgD vegyiilet 0,023 ±0,004*™ 25 Az alábbi példákban krémek és gélek készítését mu-
10 pgD vegyűlet 0,033 ± 0,005™* tatjuk be. Ezek előállítása önmagukban ismert mód-
szerekkel történik XP 0,005, ™P 0,01, «“P 0,001 kontrollértékekhez viszonyítva.
A vegyiilet = metü-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8- 30 tetrametil-2-naftil)-propeniljfenilszulfon;
B vegyiilet = etil-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]fenilszulfon; 35
C vegyűlet = metil-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8tetrametil-2-naf tü)-propenüjfenilszulfoxid;
D vegyiilet = etil-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]-fenilszulfid. 40
2. példa
UV-B besugárzás által előidézett ráncosodásra kifejtett hatás szőrtelen egéren
Azt találtuk, hogy szőrtelen egéren bőrkárosodást 45 előidéző UV-B besugárzó dózisok a sugárzásnak kitett bőrön ráncosodást okoznak. A bőrfelület vizuális értékelésének biztosítása céljából a besugárzott bőrfeliiletekről a fogtechnikában használatos folyadék segítségével bőrpreparátumokat készítünk. A preparátumo- 50 kon a ráncok mélyedések formájában jelentkeznek, amelyek fénnyel lapos szögben történő besugárzáskor árnyékot adnak. A ráncok megjelenési képére egymástól 2 mm-es távolságban szabályosan elhelyezkedő barázdák megjelenése jellemző. A ráncosodás mér- 55 tékét a fenti modell segítségével vizuálisan értékeljük; a ráncosodási indexet 0 és 4 közötti skála segítségével fejezzük ki. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a ráncokat dózistól függően kisimítják ;az
3. példa
Alábbi összetételű krémeket készítünk:
Komponens Mennyiség, tömeg%
(I) általános képletű hatóanyag Cetü-alkohol Sztearü-alkohol Span 60 (szorbitán-sztearát) Ásványolaj 0,00001-1,3 1.5 2.5 2,0 2,0
Arlacel 165
(Glicerü/PEG 100-sztearát) 4,0
Tween 60 (Poliszorbat 80) 1,0
Miglyol 818 (Kapril-kaprin/
linolsav-triglicerid) 5,0
Szorbit-oldat 4,0
Etüéndiamin-tetraecetsav-
dinátriumsó 0,1
Butüezett hidroxi-anizol 0,05
Metü-paraben 0,18
Propü-paraben 0,05
Víz (szükséges mennyiség) - a 100,00-hoz
4. példa
Alábbi összetételű krémeket készítünk: Komponens Mennyiség, tömeg% (I) általános képletű hatóanyag 0,00001-1,0 Cetü-alkohol 5,25-8,75
Arlacel 165 (glicerü-PEG
100-sztearát) 3,75-6,25
Miglyol 818 [Kaprü(kaprin-)linolsav-trigliceridj 11,25-18,75
HU 203 195 Β
Szorbit oldat 3,75-6,25 7. példa Alábbi összetételű gélt készítünk
Komponens Mennyiség, tömeg% Komponens Mennyiség, tömeg%
Etiléndiamin-tetraecetsav- (I) általános képletű vegyület 0,00001-1,0
dinátríumsó 0,075-0,125 5 PluronicL 101
Karbopol 934 P (poloxamer331) 10,0
(Carbomer934P) 0,15-0,25 Aerosil 200 (szilícium-dioxid) 8,0
Butüezett hidroxi-anizol 0,0375-0,0625 PCL folyadék
Metü-parabén 0,135-0,225 (zsírsavészterek) 15,0
Propü-parabén 0,0375-0,0625 10 Cetiol V (decfl-oleát) 20,0
Nátrium-hidroxid Neobee-olaj (közepes
(10%-os oldat)0,15-0,25 lánchosszúságú triglicerid) 15,0
Víz (szükséges mennyiség) - a100,00-hoz Euhanol G (oktil-dodekanol) szükséges mennyiség a 100,0-hoz
5. példa
Alábbi összetételű krémeket készítettünk:
Komponens Mennyiség, tömeg%
(I) általános képletű vegyület 0,00001-1,0
Cutina MD (gliceril-sztearát) 4,5-7,5
Ceteareth-12 3,0-5,0
Cetü-alkohol 3,0-5,0
Généről-122E-10
(etoxilezett szója-szterin) 2,25-3,75
Cetiol LC (olajsav-decüészter) 7,5-12,5
Butílezett hidroxi-anizol 0,0375-0,0625
Szorbit-oldat 3,75-6,25
Etiln-diamin-tetraecetsav-
dinátríumsó 0,075-0,125
Metü-parabén 0,135-0,225
Propü-parabén 0,0375-0,0625
Víz (szükséges mennyiség) a 100,00-hoz
6. példa
Alábbi összetételű krémeket készítünk:
Komponens A fennyiség, tömeg
(I) általános képletű vegyület 0,00001-1,0
Arlatone983
(PEG 30/gliceril-sztearát) 7,0
Cetil-alkohol 1,0
Sztearinsav 4,0
Neobee-olaj (közepes
lánchosszúságú triglicerid) 17,0
Propflénglikol 5,0
2-fenoxi-etanol 0,5
Víz (szükséges mennyiség) a 100,0-hoz
A segédanyagok arányának változtatásával a 3-7. példa szerinti készítmények tulajdonságai változtathatók.

Claims (4)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben n értéke 0,1 vagy 2;
25 Z jelentése-S(O)mR általános képletű csoport; m értéke 1 vagy 2 és R jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított
30 hatóanyagot a gyógyszergyártásban szokásos adalékés segédanyagokkal összekeverve fény által károsított bőr kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez35 ve, hogy olyan hatóanyagokat alkalmazunk amelyeknek (I) általános képletben n értéke 2 és m értéke 2.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként etil-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro5,5,8,8-tetrametü-2-naftil)-propenü]-fenilszulfont
40 alkalmazunk
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azz al jellemezve, hogy hatóanyagként metil-p-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-5,5,8,8-tetrametil-2-naftil)-propenil]-fenilszulfont alkalmazunk
HU884372A 1987-08-19 1988-08-17 Process for producing pharmaceutical compositions comprising phenylmercapto, phenylsulfinyl or phenylsulfonyl derivatives HU203195B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8699287A 1987-08-19 1987-08-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48116A HUT48116A (en) 1989-05-29
HU203195B true HU203195B (en) 1991-06-28

Family

ID=22202176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884372A HU203195B (en) 1987-08-19 1988-08-17 Process for producing pharmaceutical compositions comprising phenylmercapto, phenylsulfinyl or phenylsulfonyl derivatives

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0303915B1 (hu)
JP (1) JPH0627063B2 (hu)
KR (1) KR890003369A (hu)
AT (1) ATE89723T1 (hu)
AU (1) AU610632B2 (hu)
CA (1) CA1329553C (hu)
DE (1) DE3881299D1 (hu)
HU (1) HU203195B (hu)
IE (1) IE62691B1 (hu)
IL (1) IL87488A0 (hu)
PH (1) PH24867A (hu)
ZA (1) ZA885192B (hu)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) * 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
US5272156A (en) * 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5183827A (en) * 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) * 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5324840A (en) 1992-06-11 1994-06-28 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects
CH686285A5 (fr) * 1992-08-06 1996-02-29 Beiersdorf Ag Preparation cosmetique ou pharmaceutique servant a retarder le vieillissement de la peau humaine.
US6172115B1 (en) 1993-02-11 2001-01-09 Allergan Sales, Inc. Method for preventing onset of restenosis after angioplasty employing an RXR-specific retinoid
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5475022A (en) * 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
US5426118A (en) * 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5498755A (en) * 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) * 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) * 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5489584A (en) * 1994-12-29 1996-02-06 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) * 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5543534A (en) * 1994-12-29 1996-08-06 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5618943A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) * 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534261A (en) * 1995-01-17 1996-07-09 University Of Southern California Retinoid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same
US6025388A (en) * 1995-04-26 2000-02-15 Allergan Sales, Inc. Method for inhibiting gene expression promoted by AP1 protein with RARβ selective retinoids and method for treatment of diseases and conditions with such retinoids
US5616712A (en) * 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5917082A (en) 1995-06-06 1999-06-29 Allergan Sales, Inc. 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
US5952345A (en) 1995-09-01 1999-09-14 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6008204A (en) 1995-09-01 1999-12-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US5958954A (en) 1995-09-01 1999-09-28 Allergan Sales, Inc. Synthesis and use of retinoid compounds having negative hormone and/or antagonist activities
US6218128B1 (en) 1997-09-12 2001-04-17 Allergan Sales, Inc. Methods of identifying compounds having nuclear receptor negative hormone and/or antagonist activities
AU7598596A (en) * 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5965606A (en) 1995-12-29 1999-10-12 Allergan Sales, Inc. Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity
US5688957A (en) * 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
US5773594A (en) 1996-06-21 1998-06-30 Allergan Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5723666A (en) * 1996-06-21 1998-03-03 Allergan Oxime substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5747542A (en) * 1996-06-21 1998-05-05 Allergan Oxo-substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinold and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5741896A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Allergan O- or S- substituted tetrahydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5808124A (en) * 1996-06-21 1998-09-15 Allergan O- or S-substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US6555690B2 (en) 1996-06-21 2003-04-29 Allergan, Inc. Alkyl or aryl substituted dihydronaphthalene derivatives having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5763635A (en) 1996-06-21 1998-06-09 Allergan Tetrahydronaphthalene derivatives substituted in the 8 position with alkyhidene groups having retinoid and/or retinoid antagonist-like biological activity
US5739338A (en) * 1996-11-05 1998-04-14 Allergan N-aryl substituted tetrahydroquinolines having retinoid agonist, retinoid antagonist or retinoid inverse agonist type biological activity
US5728846A (en) 1996-12-12 1998-03-17 Allergan Benzo 1,2-g!-chrom-3-ene and benzo 1,2-g!-thiochrom-3-ene derivatives
US5760276A (en) * 1997-03-06 1998-06-02 Allergan Aryl-and heteroarylcyclohexenyl substituted alkenes having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US6037488A (en) 1997-04-19 2000-03-14 Allergan Sales, Inc. Trisubstituted phenyl derivatives having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
DE19926779A1 (de) * 1999-06-11 2000-12-14 Basf Ag Verwendung von substituierten Vinyl-tetrahydronaphthalinen und Vinyl-benzotetrahydropyranen als Lichtschutzmittel
US6369225B1 (en) 2000-08-29 2002-04-09 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6380256B1 (en) 2000-08-29 2002-04-30 Allergan Sales, Inc. Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI
US6313107B1 (en) 2000-08-29 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS235526B2 (en) * 1981-02-13 1985-05-15 Hoffmann La Roche Method of tetrahydronaphtalene and indane new derivatives production
CA1162200A (en) * 1981-02-13 1984-02-14 Michael Klaus Process for the manufacture of indanyl (or tetrahydronaphthyl)propenyl phenyl derivatives
US4603146A (en) * 1984-05-16 1986-07-29 Kligman Albert M Methods for retarding the effects of aging of the skin
WO1988000466A1 (en) * 1986-07-16 1988-01-28 Kligman Albert M Methods for treatment of sundamaged human skin with retinoids
US4889847A (en) * 1986-11-03 1989-12-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Prevention of glucocorticoid-induced skin atrophy

Also Published As

Publication number Publication date
EP0303915A3 (en) 1990-08-08
AU2118488A (en) 1989-02-23
ATE89723T1 (de) 1993-06-15
JPS6470457A (en) 1989-03-15
JPH0627063B2 (ja) 1994-04-13
EP0303915B1 (de) 1993-05-26
IL87488A0 (en) 1989-01-31
PH24867A (en) 1990-12-26
IE62691B1 (en) 1995-02-22
AU610632B2 (en) 1991-05-23
IE882523L (en) 1989-02-19
DE3881299D1 (de) 1993-07-01
CA1329553C (en) 1994-05-17
ZA885192B (en) 1989-04-26
KR890003369A (ko) 1989-04-14
EP0303915A2 (de) 1989-02-22
HUT48116A (en) 1989-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203195B (en) Process for producing pharmaceutical compositions comprising phenylmercapto, phenylsulfinyl or phenylsulfonyl derivatives
US4540567A (en) Cosmetic composition
JP3202237B2 (ja) サリチル酸及び双極性化合物を含有した落屑組成物
EP0614354B1 (en) Use of salicylic acid for regulating skin atrophy
US5574063A (en) Method and compositions for topical application of ascorbic acid fatty acid esters for treatment and/or prevention of skin damage
CA2453823C (en) Dermal therapy using phosphate derivatives of electron transfer agents
JP2006193530A (ja) 脂質障壁合成を強化するための局所組成物および方法
NZ248069A (en) Topical liquid composition for skin application comprising retinoic acid or an ester for treating dermatological disorders, together with alpha tocopherol to reduce skin irritation
EP0687467A2 (de) Wirkstoffkombinationen mit einem Gehalt and Glyceylalkylethern und kosmetische und dermatologische Zubereitungen, solche Wirkstoffkombinationen enthaltend
US5043356A (en) Composition and method for rejuvenating skin using vitamin A propionate
JP2804014B2 (ja) Ｒｘｒ受容体に対して特異的なリガンドを含む製薬組成物
US5804574A (en) Vitamin D3 analogs useful for reversing the photodamage in sun-exposed skin
JPH10505326A (ja) 落屑組成物
JPS6115809A (ja) 細胞賦活剤
US5811414A (en) Vitamin D3 analogs useful for reversing the photodamage in sun-exposed skin
WO1991001128A1 (en) Skin composition to repair the efffects of photoaging
KR100302041B1 (ko) 피부미백조성물
US5075333A (en) Tetrahydronaphthalene and indane compounds useful for reversing the photo-damage in sun-exposed skin
JPS63185925A (ja) １３−シス−レチノイン酸含有薬剤
AU630613B2 (en) A method of using thiocarbamoyl retinoid analogues and pharmaceutical compositions containing them
US5061733A (en) Tetrahydronaphthalene and indane compounds useful for reversing the photodamage in sun-exposed skin
US5770626A (en) Tetrahydronaphtalene and indane compounds useful for reversing the photodamage in sun-exposed skin
JPH0692833A (ja) 皮膚外用剤
JP4889069B2 (ja) 保湿剤、美白剤および皮膚化粧料
EP1240895B1 (en) Use of alkyl 3-(N-alkylacetamino)propionate derivatives as moisturizing agents

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee