HU202289B - Process for racemate-splitting 7-alpha-acyloxy-6-beta-(hydroxy-methyl)-2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-one derivatives with stereospecific enzymatic acylate-hydrolysis - Google Patents

Process for racemate-splitting 7-alpha-acyloxy-6-beta-(hydroxy-methyl)-2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-one derivatives with stereospecific enzymatic acylate-hydrolysis Download PDF

Info

Publication number
HU202289B
HU202289B HU875796A HU579687A HU202289B HU 202289 B HU202289 B HU 202289B HU 875796 A HU875796 A HU 875796A HU 579687 A HU579687 A HU 579687A HU 202289 B HU202289 B HU 202289B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxabicyclo
formula
acylate
hydrolysis
octan
Prior art date
Application number
HU875796A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT47155A (en
Inventor
Karl Petzoldt
Helmut Dahl
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HUT47155A publication Critical patent/HUT47155A/hu
Publication of HU202289B publication Critical patent/HU202289B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás racém 7oC-acil-oxi-6ű-(hidroxi-metil)-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán-3-on-származékoknak enzimek segítségével a megfelelő optikailag aktív alkoholokká történd sztereospecifikus acilát-hidrolizisére.
Az eljárás különösen alkalmas a (-)-I általánoe képletű - amely képletben R jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben
Rx hidrogénatomot vagy fenil csoportot jelenthet optikailag aktív (-)-oxabiciklo[ 3.3.0] oktanolon-származékok előállítására.
Az eljárást az jellemzi, hogy (±)-II általános képletű racém oxabiciklo[ 3.3.0] oktano- 15 lon-acilát-származékokat - amelyek képletében
Rí jelentése az (I) általános képletnél előbb megadottakkal azonos szubtilizinnel, lipázzal, proteázzal enzimesen sztereospecifikus acilát-hidrolizisnek vetjük alá, és a (-)-I általános képletű vegyületet amelynek képletében
R jelentése (a) általános képletű csoport elválasztjuk az elhidrolizált <+)—I általá 25 -nos képletű vegyülettől - amelynek képletében
R jelentése hidrogénatom.
A (-)-I általános képletű vegyületek értékes köztitermékek farmakológiailag hatásos prosztaglandin- és prosztaciklin-analógok szintézisénél. (Erre vonatkozó áttekintések például: J. Bindra, R. Bindra, Prostaglandin Synthesis, Academic Press, New York, 1977, és Szántay Cs., Novák L., Prosztaglandionok 35 szintézise, Akadémiai Kiadó, Budapest, 1978).
A természetes anyagokkal analóg szerkezetek szintéziséhez szükségesek ezen enantiomer-sor észterei
Jóllehet ismeretesek aszimmetriás szinté- 40 zisek, ezek gyakorlati célokra nem alkalmasak, és az ipari előállítás során az optikai aktivitásnak a (+)-3 közbülső fokozatnál végzett racemát-elválasztás útján való bevitelét részesítik előnyben. [Corey, E.J. és munka- 45 társai: JACS 95, 6832, (1973)].
Ehhez a következő eljárási műveletek szükségesek, amelyeket a fenti közleményben ismertetnek és az [A] reakcióvázlat szemlélteti:
1. A lakton hidrolízise hidroxi-sawá.
2. Diasztereomer sók keverékévé való átalakítás, például d-(eC-fenÍl-etil)-aminnal.
3. A diasztereomer tiszta só kinyerése céljából végzett kristályosítás.
4. A só átalakítása a (-)-3 képletű optikailag aktív laktonná.
5. További átalakítás (-)-I általános képletű optikailag aktív kiindulási vegyületté. 60
A hidroxi-karbonsav azon hajlama miatt, hogy ismét visszaalakul a laktonná, mielőtt az optikai tisztítás megtörténne, valamint a kristályosításnál fellépő kitermelési veszteségek miatt az [A] reakcióvázlaton ábrázolt el- 65 járás nem vált be. A találmányunk szerinti eljárással az ismertnél jobb racemát elválasztást hajthatunk végre, mivel itt nem rontják a kitermelést az ismert eljárás során relakto5 rizáció miatt fellépő veszteségek.
A jelen találmány szerinti eljárás során az elválasztást a (±)-II általános képletú racém 7oC-acil-oxi-6ű- (hidroxi-metil )-2-oxa- biciklo[3.3.0]oktán-3-on enzimes hidrolízisével 10 hajtjuk végre, amely olyan termékelegyet eredményez, melyből a kivánt (-)-I általános képletű vegyületek vagy extrakcióval a szerves fázisból, vagy a vizes fázisból kinyerhetők.
A kiindulási vegyületek az 1 579 464 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint állíthatók eló.
A jelen találmány szerinti eljárással előállítható (-)-I általános képletű optikailag 20 aktív észterek köztitermékként farmakológiailag értékes prosztaglandin- és prosztaciklin-analógok előállítására való felhasználása a már említett irodalmi áttekintésekből következik.
A találmány szerinti eljáráshoz előnyösen a következő enzimek felelnek meg:
Bacillus subtilisböl származó szubtilizin (Boehringer Mannheim cég), .Sclerotinia* lipáz (Nagaae cég), alkalikue proteáz (Nagasa cég),
Bacillus subtilisböl származó proteáz.
Alcalase T néven forgalmazott proteáz. (NOVO cég).
Az enzimek mind oldott, mind szuszpendált vagy immobilizált (például bróm-ciánnal aktivált Sepharózra vagy oxirán-akril-gyöngyökre kötve, vagy bármilyen más módon immobilizálva) formában használhatók.
A jelen találmány szerinti eljárással előállítható optikailag aktív (-)-I általános képletű oxabiciklo-oktanolon-származékok értékes köztitermékek farmakológiailag hatásos prosztaglandinok és prosztaciklinek szintéziséhez. Kiderült, hogy a sztereospecifikusan hidrolizáló enzimek nagyobb része a (±)-II általános képletű racém vegyületeket (+)~I általános képletű optikailag aktív diollá, amelynek képletében
R jelentése hidrogénatom, hidrolizálja, mig a beadagolt (±)-II általános képletű racemátnak az abszolút konfigurációjában természetes prosztaciklin PGl2-nek megfelelő komponense elhidrolizálatlan, azaz (-)-I általános képletű vegyület - amelynek 55 képletében
R jelentése (a) általános képletű csoport marad, és a dióitól való elválasztás után természetes konfigurációjú prosztaciklin-analógok szintéziséhez felhasználható.
A találmány szerinti eljárás kivitelezése különben önmagukban ismert olyan körülmények között történik, amelyek enzimes reakciók kivitelezésére használatosak. Az enzimes átalakítás lefutását folyamatosan kivett minták analízisével követjük. Analízismódszer3
HU 202289 Β ként HPLC vagy vékonyréteg-kromatográfiás gyorsanalízisek (Merck, Darmstadt szilikagél lemezek; kifejlesztés diklór-metán:aceton=l:l eleggyel és előhívás kénsavval) megfelelők.
A reakciót megszakítjuk, és az elegyet feldolgozzuk, amint a bevitt racém kiindulási anyag 50%-a átalakult.
A találmány szerinti eljárás különösen a (±)-J és a (±)-2 képletekkel ábrázolt prosztaglandin intermedierek sztereospecifikus hidrolízisére megfelelő.
A kővetkező kiviteli példák a találmány szerinti eljárás részletesebb szemléltetését szolgálják; a példákban megadott kitermelési adatokat az enzimesen át nem alakítható enantiomerekre vonatkoztatva adjuk meg.
1. példa
300 mg (±)-7oC-benzoil-oxi-6/S-(hidroxi-metil)- 2-oxabiciklo[ 3.3.0 ]ok tán-3-ont oldunk 9 ml etanolban, és 750 mg alkalikus proteináz (Nagasa cég) 100 ml 0,1 mólos 7 pH-jú foszfátpufferral készített oldatával elegyítjük. Az oldatot 28 °C-on körkörös rázógéppel rázatjuk, közben a reakció menetét folyamatosan kivett minták analízise útján követjük. 19 óra reakcióidő után a beadagolt kiindulási anyag 50%-a átalakul. Az elegyet ezután 3x50 ml metil-izobutil-ketonnal extraháljuk, mire az átalakulatlan benzoát a metil-izobutil-ke tonos fázisba megy át, mig az elhidrolizált vegyület a vizes fázisban marad.
A me til-izobutil-keto nos extraktumokat egyesitjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot acetonból átkristályositjuk. így 135 mg (90%) (-)-7cC-benzoil-oxi-6ö-(hidroxi-metil)-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 116-117 °C, és fajlagos forgatóképessége: [cC 1^=-80,5° (c=l,050; kloroform).
2. példa
300 mg (±)-7cC-benzoil-oxi-6/i-(hidroxi-metil)-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán-3-ont 100 ml 0,1 mólos 7 pH-jú foszfátpufferban szuszpendálunk, hozzáadunk 750 mg Bacillus eubtilisből származó szubtilizint (Boehringer Mannheim cég), és az elegyet Ultra-Turrax-szal homogenizáljuk. Utána a szuszpenziót 28 °C-on 16 óra hosszat rázatjuk körkörös rázógéppel, mire a beadott racém kiindulási anyag 50%-a elhidrolizálódik. Az elegyet vizsugér-vékuumban szárazra pároljuk, a kapott maradékot metanollal háromszor eluáljuk, az egyesitett metanolos eluátumokat ismét szárazra pároljuk, és szilikagéllel tólött oszlopon diklór-metémaceton (66:33) eleggyel eluálva kromatografáljuk. Az elsőként eluálódó
1. frakció 122 mg (81,3%) (-)-7cí-benzoil-oxi-6ő-(hidroxi-metil)-2-oxabiciklo[3.3.0)oktán-3-ont tartalmaz, amelynek olvadáspontja 114— -116 °C, ás fajlagos forgatóképessége: [oC]b=-82,3° (c=l,015; metanol).
3. példa
A 2. példában leirt körülmények között 300 mg (±)-7cC-benzoil-oxi-60-(hidroxi-metil)-2-oxabiciklo[3.3.0j-oktán-3-ont 7 pH-jú foszfátpufferben 750 mg .Sclerotinia' lipázzal (Magasé cég) 28 °C-on 64 óra hosszat kezelünk. Az elhidrolizált nem természetes konfigurációjú enantiomer oszlopkromatográfiás elválasztása után 115 mg (76,7%) 115-116 °C olvadáspontú (- )-7cC-benzoil-oxi-6/3-(hidroxi-metil)-2-oxabiciklo[ 3.3.0 Joktán-3-on kapunk, amelynek fajlagos forgatása : [oC]d=- 79,8° (c=l,02; metanol).
4. példa
A 2. példában leirt körülmények között 300 mg (±)-7cC-benzoil-oxi-6/3-(hidroxi-metil)-2-oxabiciklo[3.3.0]oktén-3-ont 7 pH-jú foszfátpufferben 28 °C-on 750 mg Alcalase T proteázkészítménnyel (NOVO cég) 40 óra hosszat hidrolizálunk. A reakcióelegy oszlopkromatográfiás szétválasztása után 142 mg (94,7%) (-)-7oC-benzoil-oxi-6ö-(hidroxi-metil)-2-oxabiciklo(3.3.0]oktán-3-ont kapunk, amelynek olvadáspontja 112-114 °C, ós fajlagos forgatóképessége:
[cC]d=-77,1° (c=l,005; metanol).
5. példa
A 2. példában leirt körülmények között 300 mg (±)-7oC-benzoil-oxi-6ű-(hidroxi-metil)-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán-3-ont 7 pH-jú foszfátpufferben 750 mg Bacillus subtílis eredetű proteázzal 28 °C-on 15 óra hosszat kezelünk. A reakcióelegy oszlopkromatográfiás szétválasztása után 119 mg (76,3%) 113-115 °C olvadáspontú (- )-7oC-benzoil-oxi-6/J-(hidroxi-metil)-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán-3-ont kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége:
[oC]d=-78,9° (c=1,025; metanol).

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás optikailag aktiv (-)-I általános képletű (-)-oxabiciklo[3.3.0]oktanolon-származékok - amelyek képletében 5
    R jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben Rí hidrogénatomot vagy fenilcsoportot jelent előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (±)-II általános képletű racém 10 oxabiciklo[3.3.0]oktanolon-acilátot - amelynek képletében
    Rí jelentése az előbb megadottakkal azonos szubtilizinnel, lipázzal vagy proteázzal enzi- 15 mesen sztereospecifikus acilát-hidrolizisnek vetünk alá, és a (-)-I általános képletű vegyületet amelynek képletében
    R jelentése (a) általános képletű csoport - 20 elválasztjuk az elhidrolizált (+)-I általános képletű vegyülettől - amelynek képletében R jelentése hidrogénatom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy enzimként Bacillus subtilis- 25 bői származó szubtilizint, .Sclerotinia’ lipázt, alkalikus proteázt, vagy Bacillus subtilisből származó proteázt használunk.
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: dr Szvoboda Gabriella osztályvezető
HU875796A 1986-11-13 1987-11-12 Process for racemate-splitting 7-alpha-acyloxy-6-beta-(hydroxy-methyl)-2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-one derivatives with stereospecific enzymatic acylate-hydrolysis HU202289B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863638762 DE3638762A1 (de) 1986-11-13 1986-11-13 Racematspaltung von 7(alpha)-acyloxy-6ss-hydroxy-methyl-2-oxabicyclo (3.3.0)octan-3-onen durch stereospezifische enzymatische acylat-hydrolyse
PCT/DE1987/000520 WO1988003570A1 (en) 1986-11-13 1987-11-12 RACEMIC SEPARATION OF 7alpha-ACYLOXY-6beta-HYDROXYMETHYL-2-OXABICYCLO[3.3.0]OCTANE-3-ONES BY STEREO-SPECIFIC ENZYMATIC ACYLATE HYDROLYSIS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47155A HUT47155A (en) 1989-01-30
HU202289B true HU202289B (en) 1991-02-28

Family

ID=6313862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU875796A HU202289B (en) 1986-11-13 1987-11-12 Process for racemate-splitting 7-alpha-acyloxy-6-beta-(hydroxy-methyl)-2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-one derivatives with stereospecific enzymatic acylate-hydrolysis

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0271433B1 (hu)
JP (1) JPH01501360A (hu)
AT (1) ATE85084T1 (hu)
BG (1) BG48098A3 (hu)
CS (1) CS268841B2 (hu)
DD (1) DD279689A5 (hu)
DE (2) DE3638762A1 (hu)
ES (1) ES2053577T3 (hu)
GR (1) GR3007127T3 (hu)
HU (1) HU202289B (hu)
WO (1) WO1988003570A1 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9108376D0 (en) * 1991-04-19 1991-06-05 Enzymatix Ltd Cyclopentenes
CA2133959A1 (en) * 1992-04-21 1993-10-28 Chirotech Technology Limited Chiral cyclopentene derivatives and their preparation
US5840923A (en) * 1992-04-21 1998-11-24 Chiroscience Limited Chiral cyclopentene derivatives and their preparation
US5215918A (en) * 1992-06-19 1993-06-01 Bend Research, Inc. Enantiomeric enrichment of (R,S)-3-quinuclidinol
DE4435242A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Hoechst Ag Verfahren zur enzymatischen Enantiomeren-Trennung von rac-2-Oxotricyclo 2,2,1,0·3·,·5·-heptan-7-carbonsäure bzw. der -carbonsäureester
ES2274854T3 (es) 2000-05-08 2007-06-01 Pfizer Products Inc. Resolucion enzimatica de moduladores selectivos del receptor de estrogeno.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE431750B (sv) * 1977-05-26 1984-02-27 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Forfarande for framstellning av bicykliska laktondiolderivat
DE3021895A1 (de) * 1980-06-06 1981-12-24 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Neues verfahren zur herstellung von carbacyclin-zwischenprodukten
DE3465185D1 (en) * 1983-05-25 1987-09-10 Sumitomo Chemical Co Process for producing optically active cyclopentenolones
JPS61280294A (ja) * 1985-06-04 1986-12-10 Nisshin Flour Milling Co Ltd 光学活性カルバサイクリン中間体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUT47155A (en) 1989-01-30
CS268841B2 (en) 1990-04-11
ES2053577T3 (es) 1994-08-01
EP0271433B1 (de) 1993-01-27
DD279689A5 (de) 1990-06-13
CS815087A2 (en) 1989-08-14
WO1988003570A1 (en) 1988-05-19
DE3783885D1 (de) 1993-03-11
GR3007127T3 (hu) 1993-07-30
DE3638762A1 (de) 1988-05-26
ATE85084T1 (de) 1993-02-15
BG48098A3 (en) 1990-11-15
JPH01501360A (ja) 1989-05-18
EP0271433A1 (de) 1988-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202289B (en) Process for racemate-splitting 7-alpha-acyloxy-6-beta-(hydroxy-methyl)-2-oxabicyclo(3.3.0)octan-3-one derivatives with stereospecific enzymatic acylate-hydrolysis
EP0912755B1 (en) The bioresolution of n-acylazetidine-2-carboxylic acids
GB2244056A (en) Preparation of non-racemic furo[3, 4-c]pyridine derivatives
US5447865A (en) Method of resolution of hydroxy substituted cyclopentanone enantiomers using lipase and lithium salt complexation
JP3856830B2 (ja) リポ酸の製造法
AU670088B2 (en) Enzymatic process to separate racemic mixtures of delta valerolactones
US5248609A (en) Racemic separation of 7α-acyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo[3.]-octan-3-ones by stereospecific enzymatic acylate hydrolysis
JPH05236992A (ja) 光学活性４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸の製造方法
JP2786437B2 (ja) ３−アシロキシ−ビシクロ［３，３，０］オクタン−７−オン−２−カルボン酸エステルの立体特異性の酵素または微生物的アシレート加水分解によるラセミ分割
US4865771A (en) Process for preparing L(-)-carnitine chloride from 3,4-epoxybutyric esters and novel intermediate compounds
US4922001A (en) Chiral synthesis units from prochiral glycerol
HU201975B (en) Process for stereospecific oxoreduction of bicyclooctanedione-carboxylic acid esters with microorganisms
JP3072150B2 (ja) 光学活性［３］（１，１’）フェロセノファン類の製造方法
JP4510809B2 (ja) 光学的に活性なフェニルグリシデートを調製するための、立体選択的な化学酵素的方法
US5248601A (en) Process for preparing L(-)-carnitine chloride
Tarui et al. Microbial enantioselective ester hydrolysis for the preparation of optically active 4, 1-benzoxazepine-3-acetic acid derivatives as squalene synthase inhibitors
JP2838527B2 (ja) 光学活性化合物の製造法
HU216797B (hu) Eljárás a (2S, 3S)-treo-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(fenil-tio)- és (2R, 3R)-treo-2-alkanoil-oxi-3-(4-metoxi-fenil)-3-(fenil-tio)-propionát-származékok előállítására
JPH1087613A (ja) 光学活性アジリン類およびその製造法
JPH07107994A (ja) 光学活性なα−トコフェロール化合物の製造法
JPH0513636B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee