CS268841B2 - Method of optically active(-)-oxabicyclo/3,3,0/octanoles production - Google Patents

Method of optically active(-)-oxabicyclo/3,3,0/octanoles production Download PDF

Info

Publication number
CS268841B2
CS268841B2 CS878150A CS815087A CS268841B2 CS 268841 B2 CS268841 B2 CS 268841B2 CS 878150 A CS878150 A CS 878150A CS 815087 A CS815087 A CS 815087A CS 268841 B2 CS268841 B2 CS 268841B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
hydrogen
oxabicyclo
group
optically active
Prior art date
Application number
CS878150A
Other languages
English (en)
Other versions
CS815087A2 (en
Inventor
Karl Petzoldt
Helmut Dahl
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS815087A2 publication Critical patent/CS815087A2/cs
Publication of CS268841B2 publication Critical patent/CS268841B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

CS 26SS41 32
Vynález ее týká způsobu etereospecifleká hydrolýzy acylátu raceeických 7c<-acyloxy•6β-hydroxymethyl-2-oxabicyklo [з,3,$ okatan-3-onů poeocí enzyaů za vzniku odpovídajících opticky aktivních alkoholů» tj. opticky aktivních (-)-oxablcyklo- ^3»3eoJ oktanolonů.
Postup podle vynálezu je zvláště vhodný к výrobě opticky aktivních (-)-oxablcyklo [з»3.о] oktenolonů obecného vzorce (-)-X
ve které·
R znamená ato· vodíku nebo zneaená skupinu vzorce
přičeaž
R| znaeaná atom vodíku» alkylovou skupinu e 1 až 7 etoay uhlíku nebo fenylovou skupinu. Tento postup spočívá v to· Že se racsaický oxebicyklo £з»Э»о] oktanon-acylát obecného vzorce (♦)·!!
ve které·
R| aá shora uvedený význe·, podrobí enzymaticky etereospecifické hydrolýze acylátu. načež ее sloučenina obecného vzorce (-)-!» ve kterém R znamená skupinu vzorce
CS 268*41 B2
kde né shora uvedený význa·. oddělí od znýdelněné sloučeniny obecného vzorce (+)-I. v· které· R znaaená atoa vodíku, nebo a· znýdelněné sloučenina obecného vzorce (-)-!» ve které· R znanená sto· vodíku, oddělí od neznýdelnšné sloučeniny vzorce (+)-11.
□estliže R^ znaaená alkylovou skupinu · 1 až 7 atoey uhlíku, pak jsou tekovýni skupinani ainěny «ethylové skupina, ethylová skupina, n-propylově skupina, isopropylové skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylové skupina, terc.butylové skupina, n-pentylové skupina, isopsntylová skupina, eek.pentylová skupina, neopentylová skupina. n«hsxylová skupina, isohexylová skupina, n-heptylová skupina, ieoheptylové skupina atd.
Sloučenina obecného vzorce (-)-l jsou cennýni Meziprodukty při syntéze fsrsekologicky cenných analogů prostsglsndinu · proetscyklinu (srov. například O.Blndra, R.Bindra. Frostaglandin Synthseis. Acadenic Prese. New York 1977 a C. Szantay. L.Novak. Synthesis of Prostaglandins. Akadesiai Kládo. Budapešť. 1978).
К syntéze eloučenin.které jsou analogické jako přlrodný produkty, je zapotřebí esterů této řady enantioaerů,
I když jsou znány ayntézy asymetrických sloučenin, je při technické výrobě výhodné zavádění optické aktivity cestou dělaní ráčenétu и Meziproduktu déle uvedeného vzore* (+)-3. Přitom jsou zapotřebí následující reakční etupnši 1* Znýdslnění lektonu na hydroxykyeelinu.
2, Převedení na enše diastereoaernlch solí, například poaocí d- -fenylethylaainu.
3, Krystalizscs za účele· získání diastereomerní čisté soli.
4, Převedení soli na opticky aktivní lakton vzorce (-)-3.
5, Další reakce za vzniku opticky aktivního Meziproduktu obecného vzorce (-)-I.
V důsledku tendence hydroxykyeeliny znovu zpětně tvořit lakton. dříve než by bylo nožné provést vyčištěni optickou cestou, jakož i v důsledku ztrát na výtěžku při kryetalizaci. se déle uvedený postup neosvědčil.
HO
CCOH
dělení racemátu
---> někojik stupňů
[(-)-1]
Při postupu podle předloženého vynálezu es děleni provádí ne stupni racemlckých 7<*-acyloxy-6Д•hydroxymsthyl-2*oxsbicyklo [3»3»oJ aktan-3-onů vzorce enzymatický· zmýdelněním» které vede ke směsi produktů· ze které se eohou žádané sloučeniny vzorce (-)-X zieket buď extrakci nebo z vodné fáze·
Výchozí látky ee dají vyrábět postupem podle britského patentového spisu č· 1 579 464, Použití opticky sktivních esterů obecného vzorce (-)-I· ve kteréa R znamená skupinu vzorce
získaných postupem podle vynálezu» jako meziproduktů pro výrobu farsakologicky cenných analogů prostaglandlnu a prostacyklinu» vyplývá již ze ahora citovaných publikací·
Rovněž získaný opticky aktivní diol obecného vzorce (-)-I» ve kteréa R znamená atom vodíku» lze používat zvláště tehdy» když ee při následující syntéze auei nejdříve chránit primární hydroxylové skupina a sekundární hydroxylové skupina sůže zůstat volná· Tak jo tonu například v případě syntézy aeziproduktů karbacyklinu» jak se popisuje v evropské· patentovém spisu EP 41 661· □ako enzymy se pro postup podls vynálezu hodí výhodně •Subtiliain* z Bscillus subtilis (výrobek firmy Boehrlngsr» Mannheim)
Lipáza Sclerotlnia* (výrobek firmy Nagase)
Alksline Proteinase (výrobek firmy Nagase) proteáza z Bacillus subtilis *Alcslsee T* (výrobek firmy NOVO)
Tyto enzymy se mohou používat jak v rozpuštěném» suspendovaném tak i iaobilizovanéa stavu (například ve formě eephsrosy aktivované bromkyanem (BrCN) nebo na oxlranakrylových perličkách nebo v nějaké jiné imobillzovené formě)
Opticky aktivní deriváty oxabicyklooktanolonu obecného vzorce (-)-I» které lze připravit postupe· podls vynálezu» jsou cennými meziprodukty peo syntéze farmakologlcky účinných prosteglsndinů a prostacyklinů· Ukázalo se» že větěi Část stereospecifleky hydrolyzujících enzymů zmýdelní racemické sloučeniny obecného vzorce (+)-11 na opticky aktivní diol obecného vzorce (♦)-!» ve kterém R znamená atom vodíku» přičeši složka použitého racemátu vzorce (+)-II» odpovídající ve své absolutní konfiguraci přirozenéau prostacyklinů PGO^» zůstane nexmýdelnéna
CS 26SS41 B2
a po odděleni diolu ae může použit к syntéza analogů prostecyklinu a přirozenou konfiguraci.
Jiné enzymy opět zmýdelňují z obou aložek použitého racamétu obecného vzorce (♦ )-II formu a přirozenou konfiguraci na diol obecného vzorce (-)-I, ve kterém R znamená atoa vodiku, zatím co *neeprévný enantiomar a konfiguraci, které neodpovídá přirozené konfiguraci, zůetává nezmýdelněn, V toato případě ee diol využívá к eyntéze proetacyklinů, které jmou analogy PGD?·
Poetup podle vynálezu ee jinak provádí za podmínek, které jeou o sobě známé, a které jaou znéaé pro enzymatické reakce, Průběh enzymatické přeměny ee sleduje analýzou průběžně odebíraných vzorků, Jako analytické metody jaou vhodné vysoce účinná kapalinové chromatografie nebo rychlé analýzy chromatografií na tenké vrstvě (siliksgsl vyráběný firmou Herek, Darmstadt· vyvíjeni pomocí směsi methylenchloridu a acetonu v poměru 1:1 a detekce (zbarvení) pomocí kyeeliny sírové).
Když zreaguje 50 % z použitého racamického substrátu, reakce se přeruší a reakční směs ss zpracuje.
Postup podle vynálezu je vhodný zejména ke atereoepecifickému zmýdelňování následujících mezistupňů proetaglendinut
O
i b - co
Následující příklady slouží к bližěíau objasnění postupu podle vynálezu. Tyto příklady však rozaah vynálezu v žádná® aaěru neoaezujl.
Přiklad 1
300 ag (♦) -7<X -benzoyloxy-6 fy -hydroxyaethyl-2-oxabicyklo f3,3,oj oktsn-3-onu se rozpustí v 9 ·1 ethanolu а к ziakanáau roztoku ae přidá 750 ag Alkaline Proteinese* (výrobek firay Nagaae) ve 100 ·1 O,1M roztoku fosfátového pufru o pH 7. Reakčni roztok se protřepává při teplotě 2· °C na rotační třepačce# přlčeaž ae průběh reakce aleduje analýzou průběžně odebíraných vzorků# Po 19 hodinách reakčni doby je 50 % použitého substrátu přeaěněno# Získaná aaěa ae nyní třikrát extrahuje vždy 50 al aethylieobutylketonu, přičeaž nezreagovaný benzoát přechází do ·βthylieobutylketonové fáze, zatíaco zaýdelněná sloučenina zůstává ve vodná fázi#
Methylisobutylketonová extrakty ae spoji a zahusti ae za anížsnáho tlaku к suchu. Zbylý odparek ae překryttaluje z acetonu* Zieká se 135 ag (-)-7cK -benzoyloxy-6/ý-hydroхужеthyl-2-oxabicyкlo £3,3,0^ -oktan*3-onu o teplotě táni 116 až 117 °C a a optickou otáčivostí - -80,5 0 (c 1,050 v chloroformu)·
Příklad 2
300 ag (♦)-7o<-benzoyloxy-6^-hydroxyaathyl-2-oxebicyklo [3,39oj oktan-3-onu se suspenduje ve 100 «1 0,1 И roztoku fosfátového pufru o PH 7, к získaná suspenzi ae přidá 750 ag Subsilisinu z Bacillus subtilis (výrobek fiřey Boehringsr, Mannhei·) a aaěa ae hoeogenizujs rychloběžný· aíchadle· (Ultra-Turrax)· Suspenze se potoa protřepává po dobu 16 hodin při teplotě 28 °C na rotační třepačce · po této době je 50 % z použitého racaického substrátu zaýdsiněno. Saěs se nyní zahustí к euchu za vakua vodní vývěvy, zbytek se třikrát vyaývá aathanolea. spojená aethanolová eluáty se znovu odpaří к suchu a odparek se chroaatografиje přes silikagel (za použiti saěai methylenchloridu a acetonu v poaěru 66:33 jako slučnlho Činidla)# Nejdříve eluovaná frakce 1 obsahuje 122 ag (-)-7^ -benzoyloxy-6/5-hydroxyaethyl-2-oxabicyklo £3,3,oJ oktan-3-onu o teplotě tání 114 až 116 °C a optická o táčivoati Q -82,3 0 (c · 1,015 v aethanolu).
Přiklad 3
Za podaínek popsaných v přikladu 2 se na 300 ag (+)·7<Χ -benzoyloxy-6,J -hydroxyaethyl-2-oxabicyklo ^3,3,Oj7 oktan-3-onu ve fosfátová· pufru o pH 7 působí 750 ag lipázy Sclerotine (výrobek firay Nagase) po dobu 64 hodin při teplotě 28 °C# Po odděleni zaýdslněného anantioaeru s nepřirozenou konfigurací poaocí sloupcové chroaatografie se zieká 115 ag (•)-7P< benzoyloxy-6/3-hydroxyaethyl-2-oxabicyklo /Ъ,3,oj oktan-3-onu o teplotě tání 115 až 116 °C a optické otáčivoati^J D -79,· ° (c - 1,02 v aethanolu).
Příklad 4
Za podaínek popaaných v příkladu 2 se hydrolyzuje 300 ag (♦)-7č<-benzoyloxy-6/J -hydroxyaethyl-2-oxabicyklo £з,3,о/ oktan-3-onu ve fosfátová· pufru o pH 7 půeobenía 750 ag Alcalasy T (výrobek firay NOVO) po dobu 40 hodin při teplotě 28 °C. Po rozdělení reakčni aaěai sloupcovou chroaetografií ae získá 142 ag (-)-7o< -benzoyloxy-6/5 -hydroxyaethyl-2-oxabicyklo ^3,3,oj oktan-3-onu o teplotě táni 112 až 114 °C a optické otáčivoati£o/J D - -77,1 0 (c 1,005 v aethanolu).
Příklad 5
Za podaínek popsaných v příkladu 2 ea na 300 ag (*)-7Л-benzoyl-oxy-6/4-hydroxyaathyl-2-oxabicyklo £з,3,о] oktan-3-onu va fosfátové· pufru o PH 7 působí 750 ag proteázy z Bacillus aubtilia po dobu 15 hodin při teplotě 28 °C# Po rozdělení reakčni eaěai sloupcovou chroaetografií sa získá 119 ag t-)-7af-benzoyloxy-6/3 -hydroxyaethyl-2-oxablcyklo £з.3,OJ oktan-3-onu o teplotě tání 113 až 115 °C a optické otáčivoeti Q -78,9 0 (c · 1,025 v aethanolu)·

Claims (2)

  1. M E D M E T VYNÁLEZU lv Způsob výroby opticky aktivních (-)-oxsblcyklo £з*3,о] vzore· (-)·!
    oktsnolonu obecného
    OR [(-)-l), ve které·
    R znaeené vodík nebo skupinu vzorce kde
    Rj znaaené ato· vodíku· alkylovou skupinu s 1 až 7 atony uhlíku nebo fenylovou skupinu· * vyznačující ее ti·· že se racsaický oxsbicyklo- ^3»3,oJ oktenolon-scylét obec» ( ného vzorce (♦)·!!
    *1 ve které· aá shora uvedený význa·.
    podrobí enzymaticky stareoapsclfické hydrolýze acylátu, načež se sloučenina obecného vzorce (-)-I, ve které· R znaaená skupinu vzorce
    CO oddělí od zaýdelněné sloučeniny obecného vzorce (+)-I, ve které· R znaasná ato· vodíku, nebo as oddělí zaýdelněné sloučenina vzorce (-)-I, ve které· R znaaená ato· vodíku, od nezeýdelněné sloučeniny vzorce (+)-11.
  2. 2. Způsob podle bodu 1» vyznačující se tía.že ee jako enzyau používá Subtiliain z Becillus aubtilis, lipázy Sclerotinis, Alkalina Proteinaee, proteézy z Baclllus aubtllis nebo Alcalasy T.
CS878150A 1986-11-13 1987-11-13 Method of optically active(-)-oxabicyclo/3,3,0/octanoles production CS268841B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863638762 DE3638762A1 (de) 1986-11-13 1986-11-13 Racematspaltung von 7(alpha)-acyloxy-6ss-hydroxy-methyl-2-oxabicyclo (3.3.0)octan-3-onen durch stereospezifische enzymatische acylat-hydrolyse

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS815087A2 CS815087A2 (en) 1989-08-14
CS268841B2 true CS268841B2 (en) 1990-04-11

Family

ID=6313862

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS878150A CS268841B2 (en) 1986-11-13 1987-11-13 Method of optically active(-)-oxabicyclo/3,3,0/octanoles production

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0271433B1 (cs)
JP (1) JPH01501360A (cs)
AT (1) ATE85084T1 (cs)
BG (1) BG48098A3 (cs)
CS (1) CS268841B2 (cs)
DD (1) DD279689A5 (cs)
DE (2) DE3638762A1 (cs)
ES (1) ES2053577T3 (cs)
GR (1) GR3007127T3 (cs)
HU (1) HU202289B (cs)
WO (1) WO1988003570A1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9108376D0 (en) * 1991-04-19 1991-06-05 Enzymatix Ltd Cyclopentenes
CA2133959A1 (en) * 1992-04-21 1993-10-28 Chirotech Technology Limited Chiral cyclopentene derivatives and their preparation
US5840923A (en) * 1992-04-21 1998-11-24 Chiroscience Limited Chiral cyclopentene derivatives and their preparation
US5215918A (en) * 1992-06-19 1993-06-01 Bend Research, Inc. Enantiomeric enrichment of (R,S)-3-quinuclidinol
DE4435242A1 (de) * 1994-10-04 1996-04-11 Hoechst Ag Verfahren zur enzymatischen Enantiomeren-Trennung von rac-2-Oxotricyclo 2,2,1,0·3·,·5·-heptan-7-carbonsäure bzw. der -carbonsäureester
ES2274854T3 (es) 2000-05-08 2007-06-01 Pfizer Products Inc. Resolucion enzimatica de moduladores selectivos del receptor de estrogeno.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE431750B (sv) * 1977-05-26 1984-02-27 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Forfarande for framstellning av bicykliska laktondiolderivat
DE3021895A1 (de) * 1980-06-06 1981-12-24 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Neues verfahren zur herstellung von carbacyclin-zwischenprodukten
DE3465185D1 (en) * 1983-05-25 1987-09-10 Sumitomo Chemical Co Process for producing optically active cyclopentenolones
JPS61280294A (ja) * 1985-06-04 1986-12-10 Nisshin Flour Milling Co Ltd 光学活性カルバサイクリン中間体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
HUT47155A (en) 1989-01-30
ES2053577T3 (es) 1994-08-01
EP0271433B1 (de) 1993-01-27
DD279689A5 (de) 1990-06-13
CS815087A2 (en) 1989-08-14
WO1988003570A1 (en) 1988-05-19
DE3783885D1 (de) 1993-03-11
GR3007127T3 (cs) 1993-07-30
DE3638762A1 (de) 1988-05-26
ATE85084T1 (de) 1993-02-15
BG48098A3 (en) 1990-11-15
HU202289B (en) 1991-02-28
JPH01501360A (ja) 1989-05-18
EP0271433A1 (de) 1988-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1470220B1 (en) Selective enzymatic esterification and solvolysis of epimeric vitamin d analog and separation of the epimers
CS268841B2 (en) Method of optically active(-)-oxabicyclo/3,3,0/octanoles production
RU2108393C1 (ru) Способ стереоспецифического гидролиза производных пиперидиндиона
JP2007537733A (ja) プロスタグランジン（ビマトプロスト）中間体の酵素転換
CZ191698A3 (cs) Způsob přípravy meziproduktů pro syntézu činidel účinných proti houbám
US5248609A (en) Racemic separation of 7α-acyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo[3.]-octan-3-ones by stereospecific enzymatic acylate hydrolysis
AU670088B2 (en) Enzymatic process to separate racemic mixtures of delta valerolactones
JP2786437B2 (ja) ３−アシロキシ−ビシクロ［３，３，０］オクタン−７−オン−２−カルボン酸エステルの立体特異性の酵素または微生物的アシレート加水分解によるラセミ分割
DE69219244T2 (de) Verfahren zur Herstellung von optisch-aktiven 3-Phenylglycidsäure-Estern
IT9021404A1 (it) Processo enzimatico per la separazione degli isomeri ottici di 1, 2-dioli racemi
US5102793A (en) Stereospecific keto reduction of bicyclooctandione-carboxylic acid esters by microorganisms
JP2622251B2 (ja) 光学活性３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステル類化合物の製法
EP0474861B1 (en) Alcohol-ester separation by reaction with acetate
JP4510809B2 (ja) 光学的に活性なフェニルグリシデートを調製するための、立体選択的な化学酵素的方法
JPH08275796A (ja) 光学活性シクロプロパン誘導体の製造法
JPH0253498A (ja) ３‐メルカプト‐２‐アルキル‐プロピオン酸のラセミエステル誘導体の光学異性体の酵素分割法
JPH0533995B2 (cs)
JP2000023693A (ja) 光学活性な２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸の製造方法
JPH08113550A (ja) 光学活性３−ヒドロキシヘキサン酸類の製造方法
IT9022398A1 (it) Processo per la separazione enzimatica degli isomeri ottici di 1- tosilossi-alcanoli
JPH04197197A (ja) 光学活性ハロヒドリン誘導体の製造方法
JPH01247100A (ja) 光学活性カルボン酸誘導体の製造方法
HU210391B (en) Method for preparing 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dimethanol derivatives
JPH02207799A (ja) 光学活性３―フェニルグリシッド酸エステル類化合物の単離方法
JPH0513636B2 (cs)