CS268841B2 - Method of optically active(-)-oxabicyclo/3,3,0/octanoles production - Google Patents
Method of optically active(-)-oxabicyclo/3,3,0/octanoles production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268841B2 CS268841B2 CS878150A CS815087A CS268841B2 CS 268841 B2 CS268841 B2 CS 268841B2 CS 878150 A CS878150 A CS 878150A CS 815087 A CS815087 A CS 815087A CS 268841 B2 CS268841 B2 CS 268841B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- oxabicyclo
- group
- optically active
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 4
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 3
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 3
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 3
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 2
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 claims description 2
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract 1
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- AHXADOAHIKYQRT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylheptan-4-one Chemical compound CCC(C)C(=O)CC(C)C AHXADOAHIKYQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVIIJFDZEUPSLZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclooctyl-3-hydroxyoxocan-2-one Chemical class C1CCCCCCC1C1(O)CCCCCOC1=O IVIIJFDZEUPSLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- DXVYLFHTJZWTRF-UHFFFAOYSA-N Ethyl isobutyl ketone Chemical compound CCC(=O)CC(C)C DXVYLFHTJZWTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193317 Lindra <fungus> Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical class O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
CS 26SS41 32
Vynález ее týká způsobu etereospecifleká hydrolýzy acylátu raceeických 7c<-acyloxy•6β-hydroxymethyl-2-oxabicyklo [з,3,$ okatan-3-onů poeocí enzyaů za vzniku odpovídajících opticky aktivních alkoholů» tj. opticky aktivních (-)-oxablcyklo- ^3»3eoJ oktanolonů.
Postup podle vynálezu je zvláště vhodný к výrobě opticky aktivních (-)-oxablcyklo [з»3.о] oktenolonů obecného vzorce (-)-X
ve které·
R znamená ato· vodíku nebo zneaená skupinu vzorce
přičeaž
R| znaeaná atom vodíku» alkylovou skupinu e 1 až 7 etoay uhlíku nebo fenylovou skupinu. Tento postup spočívá v to· Že se racsaický oxebicyklo £з»Э»о] oktanon-acylát obecného vzorce (♦)·!!
ve které·
R| aá shora uvedený význe·, podrobí enzymaticky etereospecifické hydrolýze acylátu. načež ее sloučenina obecného vzorce (-)-!» ve kterém R znamená skupinu vzorce
CS 268*41 B2
kde né shora uvedený význa·. oddělí od znýdelněné sloučeniny obecného vzorce (+)-I. v· které· R znaaená atoa vodíku, nebo a· znýdelněné sloučenina obecného vzorce (-)-!» ve které· R znanená sto· vodíku, oddělí od neznýdelnšné sloučeniny vzorce (+)-11.
□estliže R^ znaaená alkylovou skupinu · 1 až 7 atoey uhlíku, pak jsou tekovýni skupinani ainěny «ethylové skupina, ethylová skupina, n-propylově skupina, isopropylové skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylové skupina, terc.butylové skupina, n-pentylové skupina, isopsntylová skupina, eek.pentylová skupina, neopentylová skupina. n«hsxylová skupina, isohexylová skupina, n-heptylová skupina, ieoheptylové skupina atd.
Sloučenina obecného vzorce (-)-l jsou cennýni Meziprodukty při syntéze fsrsekologicky cenných analogů prostsglsndinu · proetscyklinu (srov. například O.Blndra, R.Bindra. Frostaglandin Synthseis. Acadenic Prese. New York 1977 a C. Szantay. L.Novak. Synthesis of Prostaglandins. Akadesiai Kládo. Budapešť. 1978).
К syntéze eloučenin.které jsou analogické jako přlrodný produkty, je zapotřebí esterů této řady enantioaerů,
I když jsou znány ayntézy asymetrických sloučenin, je při technické výrobě výhodné zavádění optické aktivity cestou dělaní ráčenétu и Meziproduktu déle uvedeného vzore* (+)-3. Přitom jsou zapotřebí následující reakční etupnši 1* Znýdslnění lektonu na hydroxykyeelinu.
2, Převedení na enše diastereoaernlch solí, například poaocí d- -fenylethylaainu.
3, Krystalizscs za účele· získání diastereomerní čisté soli.
4, Převedení soli na opticky aktivní lakton vzorce (-)-3.
5, Další reakce za vzniku opticky aktivního Meziproduktu obecného vzorce (-)-I.
V důsledku tendence hydroxykyeeliny znovu zpětně tvořit lakton. dříve než by bylo nožné provést vyčištěni optickou cestou, jakož i v důsledku ztrát na výtěžku při kryetalizaci. se déle uvedený postup neosvědčil.
HO
CCOH
dělení racemátu
---> někojik stupňů
[(-)-1]
Při postupu podle předloženého vynálezu es děleni provádí ne stupni racemlckých 7<*-acyloxy-6Д•hydroxymsthyl-2*oxsbicyklo [3»3»oJ aktan-3-onů vzorce enzymatický· zmýdelněním» které vede ke směsi produktů· ze které se eohou žádané sloučeniny vzorce (-)-X zieket buď extrakci nebo z vodné fáze·
Výchozí látky ee dají vyrábět postupem podle britského patentového spisu č· 1 579 464, Použití opticky sktivních esterů obecného vzorce (-)-I· ve kteréa R znamená skupinu vzorce
získaných postupem podle vynálezu» jako meziproduktů pro výrobu farsakologicky cenných analogů prostaglandlnu a prostacyklinu» vyplývá již ze ahora citovaných publikací·
Rovněž získaný opticky aktivní diol obecného vzorce (-)-I» ve kteréa R znamená atom vodíku» lze používat zvláště tehdy» když ee při následující syntéze auei nejdříve chránit primární hydroxylové skupina a sekundární hydroxylové skupina sůže zůstat volná· Tak jo tonu například v případě syntézy aeziproduktů karbacyklinu» jak se popisuje v evropské· patentovém spisu EP 41 661· □ako enzymy se pro postup podls vynálezu hodí výhodně •Subtiliain* z Bscillus subtilis (výrobek firmy Boehrlngsr» Mannheim)
Lipáza Sclerotlnia* (výrobek firmy Nagase)
Alksline Proteinase (výrobek firmy Nagase) proteáza z Bacillus subtilis *Alcslsee T* (výrobek firmy NOVO)
Tyto enzymy se mohou používat jak v rozpuštěném» suspendovaném tak i iaobilizovanéa stavu (například ve formě eephsrosy aktivované bromkyanem (BrCN) nebo na oxlranakrylových perličkách nebo v nějaké jiné imobillzovené formě)
Opticky aktivní deriváty oxabicyklooktanolonu obecného vzorce (-)-I» které lze připravit postupe· podls vynálezu» jsou cennými meziprodukty peo syntéze farmakologlcky účinných prosteglsndinů a prostacyklinů· Ukázalo se» že větěi Část stereospecifleky hydrolyzujících enzymů zmýdelní racemické sloučeniny obecného vzorce (+)-11 na opticky aktivní diol obecného vzorce (♦)-!» ve kterém R znamená atom vodíku» přičeši složka použitého racemátu vzorce (+)-II» odpovídající ve své absolutní konfiguraci přirozenéau prostacyklinů PGO^» zůstane nexmýdelnéna
CS 26SS41 B2
a po odděleni diolu ae může použit к syntéza analogů prostecyklinu a přirozenou konfiguraci.
Jiné enzymy opět zmýdelňují z obou aložek použitého racamétu obecného vzorce (♦ )-II formu a přirozenou konfiguraci na diol obecného vzorce (-)-I, ve kterém R znamená atoa vodiku, zatím co *neeprévný enantiomar a konfiguraci, které neodpovídá přirozené konfiguraci, zůetává nezmýdelněn, V toato případě ee diol využívá к eyntéze proetacyklinů, které jmou analogy PGD?·
Poetup podle vynálezu ee jinak provádí za podmínek, které jeou o sobě známé, a které jaou znéaé pro enzymatické reakce, Průběh enzymatické přeměny ee sleduje analýzou průběžně odebíraných vzorků, Jako analytické metody jaou vhodné vysoce účinná kapalinové chromatografie nebo rychlé analýzy chromatografií na tenké vrstvě (siliksgsl vyráběný firmou Herek, Darmstadt· vyvíjeni pomocí směsi methylenchloridu a acetonu v poměru 1:1 a detekce (zbarvení) pomocí kyeeliny sírové).
Když zreaguje 50 % z použitého racamického substrátu, reakce se přeruší a reakční směs ss zpracuje.
Postup podle vynálezu je vhodný zejména ke atereoepecifickému zmýdelňování následujících mezistupňů proetaglendinut
O
i b - co
Následující příklady slouží к bližěíau objasnění postupu podle vynálezu. Tyto příklady však rozaah vynálezu v žádná® aaěru neoaezujl.
Přiklad 1
300 ag (♦) -7<X -benzoyloxy-6 fy -hydroxyaethyl-2-oxabicyklo f3,3,oj oktsn-3-onu se rozpustí v 9 ·1 ethanolu а к ziakanáau roztoku ae přidá 750 ag Alkaline Proteinese* (výrobek firay Nagaae) ve 100 ·1 O,1M roztoku fosfátového pufru o pH 7. Reakčni roztok se protřepává při teplotě 2· °C na rotační třepačce# přlčeaž ae průběh reakce aleduje analýzou průběžně odebíraných vzorků# Po 19 hodinách reakčni doby je 50 % použitého substrátu přeaěněno# Získaná aaěa ae nyní třikrát extrahuje vždy 50 al aethylieobutylketonu, přičeaž nezreagovaný benzoát přechází do ·βthylieobutylketonové fáze, zatíaco zaýdelněná sloučenina zůstává ve vodná fázi#
Methylisobutylketonová extrakty ae spoji a zahusti ae za anížsnáho tlaku к suchu. Zbylý odparek ae překryttaluje z acetonu* Zieká se 135 ag (-)-7cK -benzoyloxy-6/ý-hydroхужеthyl-2-oxabicyкlo £3,3,0^ -oktan*3-onu o teplotě táni 116 až 117 °C a a optickou otáčivostí - -80,5 0 (c 1,050 v chloroformu)·
Příklad 2
300 ag (♦)-7o<-benzoyloxy-6^-hydroxyaathyl-2-oxebicyklo [3,39oj oktan-3-onu se suspenduje ve 100 «1 0,1 И roztoku fosfátového pufru o PH 7, к získaná suspenzi ae přidá 750 ag Subsilisinu z Bacillus subtilis (výrobek fiřey Boehringsr, Mannhei·) a aaěa ae hoeogenizujs rychloběžný· aíchadle· (Ultra-Turrax)· Suspenze se potoa protřepává po dobu 16 hodin při teplotě 28 °C na rotační třepačce · po této době je 50 % z použitého racaického substrátu zaýdsiněno. Saěs se nyní zahustí к euchu za vakua vodní vývěvy, zbytek se třikrát vyaývá aathanolea. spojená aethanolová eluáty se znovu odpaří к suchu a odparek se chroaatografиje přes silikagel (za použiti saěai methylenchloridu a acetonu v poaěru 66:33 jako slučnlho Činidla)# Nejdříve eluovaná frakce 1 obsahuje 122 ag (-)-7^ -benzoyloxy-6/5-hydroxyaethyl-2-oxabicyklo £3,3,oJ oktan-3-onu o teplotě tání 114 až 116 °C a optická o táčivoati Q -82,3 0 (c · 1,015 v aethanolu).
Přiklad 3
Za podaínek popsaných v přikladu 2 se na 300 ag (+)·7<Χ -benzoyloxy-6,J -hydroxyaethyl-2-oxabicyklo ^3,3,Oj7 oktan-3-onu ve fosfátová· pufru o pH 7 působí 750 ag lipázy Sclerotine (výrobek firay Nagase) po dobu 64 hodin při teplotě 28 °C# Po odděleni zaýdslněného anantioaeru s nepřirozenou konfigurací poaocí sloupcové chroaatografie se zieká 115 ag (•)-7P< benzoyloxy-6/3-hydroxyaethyl-2-oxabicyklo /Ъ,3,oj oktan-3-onu o teplotě tání 115 až 116 °C a optické otáčivoati^J D -79,· ° (c - 1,02 v aethanolu).
Příklad 4
Za podaínek popaaných v příkladu 2 se hydrolyzuje 300 ag (♦)-7č<-benzoyloxy-6/J -hydroxyaethyl-2-oxabicyklo £з,3,о/ oktan-3-onu ve fosfátová· pufru o pH 7 půeobenía 750 ag Alcalasy T (výrobek firay NOVO) po dobu 40 hodin při teplotě 28 °C. Po rozdělení reakčni aaěai sloupcovou chroaetografií ae získá 142 ag (-)-7o< -benzoyloxy-6/5 -hydroxyaethyl-2-oxabicyklo ^3,3,oj oktan-3-onu o teplotě táni 112 až 114 °C a optické otáčivoati£o/J D - -77,1 0 (c 1,005 v aethanolu).
Příklad 5
Za podaínek popsaných v příkladu 2 ea na 300 ag (*)-7Л-benzoyl-oxy-6/4-hydroxyaathyl-2-oxabicyklo £з,3,о] oktan-3-onu va fosfátové· pufru o PH 7 působí 750 ag proteázy z Bacillus aubtilia po dobu 15 hodin při teplotě 28 °C# Po rozdělení reakčni eaěai sloupcovou chroaetografií sa získá 119 ag t-)-7af-benzoyloxy-6/3 -hydroxyaethyl-2-oxablcyklo £з.3,OJ oktan-3-onu o teplotě tání 113 až 115 °C a optické otáčivoeti Q -78,9 0 (c · 1,025 v aethanolu)·
Claims (2)
- M E D M E T VYNÁLEZU lv Způsob výroby opticky aktivních (-)-oxsblcyklo £з*3,о] vzore· (-)·!oktsnolonu obecnéhoOR [(-)-l), ve které·R znaeené vodík nebo skupinu vzorce kdeRj znaaené ato· vodíku· alkylovou skupinu s 1 až 7 atony uhlíku nebo fenylovou skupinu· * vyznačující ее ti·· že se racsaický oxsbicyklo- ^3»3,oJ oktenolon-scylét obec» ( ného vzorce (♦)·!!*1 ve které· aá shora uvedený význa·.podrobí enzymaticky stareoapsclfické hydrolýze acylátu, načež se sloučenina obecného vzorce (-)-I, ve které· R znaaená skupinu vzorceCO oddělí od zaýdelněné sloučeniny obecného vzorce (+)-I, ve které· R znaasná ato· vodíku, nebo as oddělí zaýdelněné sloučenina vzorce (-)-I, ve které· R znaaená ato· vodíku, od nezeýdelněné sloučeniny vzorce (+)-11.
- 2. Způsob podle bodu 1» vyznačující se tía.že ee jako enzyau používá Subtiliain z Becillus aubtilis, lipázy Sclerotinis, Alkalina Proteinaee, proteézy z Baclllus aubtllis nebo Alcalasy T.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863638762 DE3638762A1 (de) | 1986-11-13 | 1986-11-13 | Racematspaltung von 7(alpha)-acyloxy-6ss-hydroxy-methyl-2-oxabicyclo (3.3.0)octan-3-onen durch stereospezifische enzymatische acylat-hydrolyse |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS815087A2 CS815087A2 (en) | 1989-08-14 |
| CS268841B2 true CS268841B2 (en) | 1990-04-11 |
Family
ID=6313862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS878150A CS268841B2 (en) | 1986-11-13 | 1987-11-13 | Method of optically active(-)-oxabicyclo/3,3,0/octanoles production |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0271433B1 (cs) |
| JP (1) | JPH01501360A (cs) |
| AT (1) | ATE85084T1 (cs) |
| BG (1) | BG48098A3 (cs) |
| CS (1) | CS268841B2 (cs) |
| DD (1) | DD279689A5 (cs) |
| DE (2) | DE3638762A1 (cs) |
| ES (1) | ES2053577T3 (cs) |
| GR (1) | GR3007127T3 (cs) |
| HU (1) | HU202289B (cs) |
| WO (1) | WO1988003570A1 (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9108376D0 (en) * | 1991-04-19 | 1991-06-05 | Enzymatix Ltd | Cyclopentenes |
| US5840923A (en) * | 1992-04-21 | 1998-11-24 | Chiroscience Limited | Chiral cyclopentene derivatives and their preparation |
| CA2133959A1 (en) * | 1992-04-21 | 1993-10-28 | Chirotech Technology Limited | Chiral cyclopentene derivatives and their preparation |
| US5215918A (en) * | 1992-06-19 | 1993-06-01 | Bend Research, Inc. | Enantiomeric enrichment of (R,S)-3-quinuclidinol |
| DE4435242A1 (de) * | 1994-10-04 | 1996-04-11 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen Enantiomeren-Trennung von rac-2-Oxotricyclo 2,2,1,0·3·,·5·-heptan-7-carbonsäure bzw. der -carbonsäureester |
| EP1156120B1 (en) * | 2000-05-08 | 2006-11-22 | Pfizer Products Inc. | Enzymatic resolution of selective estrogen receptor modulators |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE431750B (sv) * | 1977-05-26 | 1984-02-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Forfarande for framstellning av bicykliska laktondiolderivat |
| DE3021895A1 (de) * | 1980-06-06 | 1981-12-24 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Neues verfahren zur herstellung von carbacyclin-zwischenprodukten |
| DE3465185D1 (en) * | 1983-05-25 | 1987-09-10 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing optically active cyclopentenolones |
| JPS61280294A (ja) * | 1985-06-04 | 1986-12-10 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | 光学活性カルバサイクリン中間体の製造方法 |
-
1986
- 1986-11-13 DE DE19863638762 patent/DE3638762A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-11-11 DD DD87308937A patent/DD279689A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 ES ES87730148T patent/ES2053577T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 AT AT87730148T patent/ATE85084T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 HU HU875796A patent/HU202289B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 DE DE8787730148T patent/DE3783885D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-12 JP JP62506741A patent/JPH01501360A/ja active Pending
- 1987-11-12 WO PCT/DE1987/000520 patent/WO1988003570A1/de unknown
- 1987-11-12 EP EP87730148A patent/EP0271433B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-13 CS CS878150A patent/CS268841B2/cs unknown
-
1988
- 1988-07-12 BG BG084850A patent/BG48098A3/xx unknown
-
1993
- 1993-02-23 GR GR930400363T patent/GR3007127T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS815087A2 (en) | 1989-08-14 |
| ATE85084T1 (de) | 1993-02-15 |
| GR3007127T3 (cs) | 1993-07-30 |
| HUT47155A (en) | 1989-01-30 |
| EP0271433B1 (de) | 1993-01-27 |
| DE3783885D1 (de) | 1993-03-11 |
| EP0271433A1 (de) | 1988-06-15 |
| ES2053577T3 (es) | 1994-08-01 |
| DD279689A5 (de) | 1990-06-13 |
| HU202289B (en) | 1991-02-28 |
| WO1988003570A1 (en) | 1988-05-19 |
| JPH01501360A (ja) | 1989-05-18 |
| BG48098A3 (en) | 1990-11-15 |
| DE3638762A1 (de) | 1988-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL148128B1 (en) | Method of separating racemates of 2-halogenopropionic acids to obtain optic isomers therefrom | |
| EP1470220B1 (en) | Selective enzymatic esterification and solvolysis of epimeric vitamin d analog and separation of the epimers | |
| CS268841B2 (en) | Method of optically active(-)-oxabicyclo/3,3,0/octanoles production | |
| RU2108393C1 (ru) | Способ стереоспецифического гидролиза производных пиперидиндиона | |
| JPS63245686A (ja) | ラセミオキサゾリジノン系誘導体の光学異性体の酵素分離方法 | |
| JPH0514558B2 (cs) | ||
| CZ191698A3 (cs) | Způsob přípravy meziproduktů pro syntézu činidel účinných proti houbám | |
| US5248609A (en) | Racemic separation of 7α-acyloxy-6β-hydroxymethyl-2-oxabicyclo[3.]-octan-3-ones by stereospecific enzymatic acylate hydrolysis | |
| AU670088B2 (en) | Enzymatic process to separate racemic mixtures of delta valerolactones | |
| JP2786437B2 (ja) | ３−アシロキシ−ビシクロ［３，３，０］オクタン−７−オン−２−カルボン酸エステルの立体特異性の酵素または微生物的アシレート加水分解によるラセミ分割 | |
| EP0528607B1 (en) | Process for preparing optically active 3-phenylglycidic acid esters | |
| IT9021404A1 (it) | Processo enzimatico per la separazione degli isomeri ottici di 1, 2-dioli racemi | |
| US5102793A (en) | Stereospecific keto reduction of bicyclooctandione-carboxylic acid esters by microorganisms | |
| JP2622251B2 (ja) | 光学活性３−（４−メトキシフェニル）グリシッド酸エステル類化合物の製法 | |
| US5232852A (en) | Process for the production of dioxolanes | |
| EP0474861B1 (en) | Alcohol-ester separation by reaction with acetate | |
| JP4510809B2 (ja) | 光学的に活性なフェニルグリシデートを調製するための、立体選択的な化学酵素的方法 | |
| JPH08275796A (ja) | 光学活性シクロプロパン誘導体の製造法 | |
| JP2000023693A (ja) | 光学活性な２−アセチルチオ−３−フェニルプロピオン酸の製造方法 | |
| JPH08113550A (ja) | 光学活性３−ヒドロキシヘキサン酸類の製造方法 | |
| JPH0533995B2 (cs) | ||
| IT9022398A1 (it) | Processo per la separazione enzimatica degli isomeri ottici di 1- tosilossi-alcanoli | |
| EP0491548A2 (en) | Processes and intermediates for thromboxane receptor antagonists | |
| JPH04197197A (ja) | 光学活性ハロヒドリン誘導体の製造方法 | |
| JPH0513636B2 (cs) |