JP3856830B2 - リポ酸の製造法 - Google Patents
リポ酸の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3856830B2 JP3856830B2 JP53628996A JP53628996A JP3856830B2 JP 3856830 B2 JP3856830 B2 JP 3856830B2 JP 53628996 A JP53628996 A JP 53628996A JP 53628996 A JP53628996 A JP 53628996A JP 3856830 B2 JP3856830 B2 JP 3856830B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lipoic acid
- mmol
- methyl ester
- ethyl acetate
- lactone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
発明の属する分野
本発明は、ラセミ体または単独エナンチオマーの形でのリポ酸（チオクト酸）の新規製造法およびこの方法における中間生成物に関する。
発明の背景
リポ酸（チオクト酸）には、肝臓疾患および中毒（ドイツ連邦共和国特許出願公開第４３３８５０８号明細書を見よ）、高血圧（ドイツ連邦共和国特許出願公開第４３４３６４７号明細書を見よ）、疼痛および感染症、殊にＨＩＶのようなレトロウイルス性感染症（欧州特許出願公開第０４２７２４７号明細書を見よ）を含めた治療的使用の広い範囲に対する有用性があることが報告されている。（Ｒ）−リポ酸が、多発性神経障害および腎障害のような糖尿病に付随する症状（ドイツ連邦共和国特許出願公開第４３４３５９３号明細書を見よ）および中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性変性疾患の治療（ドイツ連邦共和国特許出願公開第４３４３５９２号明細書を見よ）にとって有利であることが報告されている。これに対して、欧州特許出願公開第０５７２９２２号明細書中には、天然でない（Ｓ）−エナンチオマーおよびビタミンＥの組合せにより、有効な無痛症を得られることが報告されている。従って、単独エナンチオマーを得るための合成経路が求められていた。
例えばＹ．Ｓ．Ｙａｄａｖ他、Ｊ．Ｓｃｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｖ．、（１９９０）４９：４００〜４０９；Ｐ．Ｃ．Ｂｕｌｌｍａｎ Ｐａｇｅ他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、（１９９０）、１６１５〜１６１８）；Ｂ．Ｒ．Ｍｅｎｏｎ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、（１９８７）２８：２１８３〜２１８６；Ｓ．Ａ．ＧｏｐａｌａｎおよびＪ．Ｈ．Ｊａｃｏｂｓ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、（１９９０）、１８９７〜１９００；Ｊ．Ｄ．Ｅｌｌｉｏｔ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、（１９８５）２６：２５３５〜２５３８；Ｍ．Ｈ．Ｂｒｏｏｋｅｓ他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（１９８３）、１０５１〜１０５３；およびＬ．Ｇ．Ｃｈｅｂｏｔａｒｅｖａ、Ｚｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ．、（１９８０）１４：９２〜９９中には、既に種々の合成経路が報告されており、この場合、古典的な分解；中間生成物の非対称エポキシド化；キラル中心によるエナンチオマー制御；または入手可能なキラリティープール材料からの誘導が含まれている。既存の方法は、一般に、多くの工程を含むか、高価な試薬または出発材料を用いるかまたはラセミ体の分解に続いて所望の材料の半分を喪失することになるので理想的でない。結果として、更に経済的な合成経路が必要とされ続けている。
発明の概要
本発明の第一の実施態様によれば、リポ酸（チオクト酸）またはその誘導体の製造のための方法は、２置換シクロヘキサノンを、酸化反応により、Ｘがヘテロ原子置換基である以下の式（２）を有するラクトンに変換し、このラクトンをリポ酸に変換する方法である。
本発明の第二の実施態様によれば、新規ラクトンは、Ｘがヘテロ原子置換基である式（２）を有し、本質的に単独エナンチオマー形である。本質的に単独エナンチオマーとは、典型的には少なくともｅｅ５０％、有利に少なくともｅｅ８０％、更に有利に少なくともｅｅ９０％以上を意味する。前記のタイプのラクトンは、単独エナンチオマーのリポ酸の製造の場合の中間生成物として特に有用である。
発明の説明
本発明によって具体化された単独エナンチオマーのリポ酸（またはそのラセミ体）にするための１つの合成経路は、きわめて容易に入手可能な出発材料のシクロヘキサノンを用いて出発し、以下の反応式１中に略示されている。これは、２置換シクロヘキサノンのバイヤー・ビリガー酸化によって特徴付けられている。
反応式１中では、Ｘは、通常、ヘテロ原子置換基、例えば酸素を有する置換基、例えば−ＯＨ、−Ｏアシル、−ＯＣＯＲ（式中、Ｒは、通常、Ｃ1〜Ｃ20−アルキルであるが、しかし、別の基であってもよい）またはハロゲン原子である。
前記の方法の利点は、（ｉ）シクロヘキサノンの２位で置換を達成するための種々の方法が存在するので、出発材料が高価でなく；（ｉｉ）２置換シクロヘキサンが分解により単独エナンチオマー形で得られる場合には、不適切なエナンチオマーを（立体中心でのプロトンの酸性度の値によって）ラセミ体にすることができ、かつ分解に再利用できる。
分解は、種々の方法、例えばＯ−アシル誘導体を提供するようにＸを選択してあるエステラーゼ生物分解およびモノオキシゲナーゼを用いる以下に記載された場合のように非対称バイヤー・ビリガー反応を用いる動的分解によってかまたはＸが結晶性エステルを形成するキラル酸を有するエステル（−Ｏ−ＣＯＲ）である場合に分別晶出によって行うことができる。ラクトンにするためのバイヤー・ビリガー酸化工程は、生物触媒的にかまたは過酸を用いて化学的に行うことができる。
２置換シクロヘキサノンの分解に代わるのは、非対称合成、例えばキラルアミンを用いるシクロヘキサノンのエナミンの形成および酸化エチレンを用いる該エナミンのアルキル化によってプロキラル物質から製造すること（Ｗ．Ｅ．ＨａｒｖｅｙおよびＤ．Ｓ．Ｔａｒｂｅｌｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９６７）３２：１６７９〜８１；Ａ．Ｚ．Ｂｒｉｔｔｅｎ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、（１９６９）２５：３１５７〜６０；Ｓ．Ｂ．Ｚｅｉｎａｌｏｖ、Ｄｏｋｌ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ Ａｚ．ＳＳＲ、（１９８５）４１：４５〜７）または２−ヨードエチルアセテートのようなその相応物である。得られると直ちに、ラクトンの前記のエナンチオマー（２）は、以下の反応式２中に記載されいるような最終リポ酸生成物のエナンチオマーの双方に変換することができる。
反応式２は、前記の特定の順序でヒドロキシ転位がある反応式１とは異なる選択的合成経路を示している。これは、ミツノブ転位の必要性を回避し、この場合、反応式１と比べてリポ酸にするための全行程を２工程削減している。シュードモナス プチダ（Pseudomonas putida）ＮＣＩＭＢ１０００７から誘導されたＮＡＤＰＨに依存するモノオキシゲナーゼは、“ＭＯ−２”と呼称され（Ｒ．Ｇａｇｎｏｎ他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、（１９９４）、２５３７）、２−置換シクロヘキサノンのエナンチオマーの１つをラクトン（２ａ）に変換し、かつケトンの他のエナンチオマーを変換しないままにしておくことによって、２−置換シクロヘキサノン（３ａ）の動的分解を生じることが見出された。初期生物触媒変換により、ｅｅ８３％および収率３４％でラクトン（２ａ）を生じ、他方、残留出発材料（３ａ）は、ｅｅ７５％および収率１３％で得られた。（次の実験によりｅｅ７５％および収率４３％でラクトンを生じた）。ラクトン（２ａ）は、エステル交換して、収率８０％で（Ｒ）−メチル６，８−ジヒドロキシヘキサン酸塩になった。ミツノブ反応による転位および加水分解により、相応する（Ｓ）−エステルを生じ、これは、標準的工程によって、［α］D１０７°（ｃ＝０．８８、ベンゼン）の文献の値（Ｐ．Ｃ．Ｂ．Ｐａｇｅ他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１、（１９９０）、１６１５）に匹敵する［α］D１０４°（ｃ＝１、ベンゼン）を有する（Ｒ）−（＋）−リポ酸に変換された。
また、反応式２中の反応順序からヒドロキシル転位工程を省略することによって、（Ｓ）−リポ酸を合成することができる。
本発明は、以下の実施例によって更に説明される。
実施例
例 １ ＭＯ２生体内変換およびミツノブ転位による（Ｒ）−リポ酸の合成
（±）−６−（エトキシカルボニルメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
アルゴン雰囲気下で、エチレングリコール（７．６ｍｌ、１３５．８７ミリモル）およびパラトルエンスルホン酸（５１６ｍｇ、２．７２ミリモル）を、トルエン（１３６ｍｌ）中の（±）−２−（エトキシカルボニルメチル）シクロヘキサノン（５．００ｇ、２７．１７ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を、ディーン・スターク装置（Dean Stark Apparatus）中で加熱して４時間還流させ、次に、冷却して室温にし、かつ重炭酸ナトリウム（５ｇ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を用いて急冷した。有機相を水相から分離し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和中炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、無色の油状物としての（±）−６−（エトキシカルボニルメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（４．５９ｇ、収率７４％）を生じさせた。Ｒf０．１８（ヘキサン−酢酸エチル、９：１）。
（±）−６−（２′−ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
アルゴン雰囲気下で、ジエチルエーテル（２２ｍｌ）中の（±）−６−（エトキシカルボニルメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１．００ｇ、４．３９ミリモル）の溶液を冷却して０℃にした。水素化アルミニウムリチウム（３３３ｍｇ、８．７７ミリモル）を添加し、かつこの混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を冷却して０℃にし、酢酸エチル（１０ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を用いて急冷した。この混合物をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出し、かつ合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させてヘキサン−酢酸エチル（３：７）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、無色の油状物としての（±）−６−（２′ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（７６７ｍｇ、収率９４％）を生じさせた。Ｒf０．３０（ヘキサン−酢酸エチル、３：７）。
（±）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノン
アルゴン雰囲気下で、ＤＭＡＰ（２５９ｍｇ、２．１２ミリモル）および無水酢酸（３ｍｌ、３１．７５ミリモル）を、ピリジン（１０６ｍｌ）中の（±）−６−（２′−ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３．９４ｇ、２１．１７ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。ピリジンを減圧下に蒸発させ、残分をメタノール（１００ｍｌ）で希釈した。この混合物を冷却して０℃にし、かつ２Ｍの塩酸（２５０ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次に、クロロホルム（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を２Ｍの塩酸（２００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、無色の油状物としての（±）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノン（３．４５ｇ、収率８８％）を生じさせた。Ｒf０．３４（ヘキサン−酢酸エチル、７：３）。
（１Ｒ）−（＋）−樟脳の成長シュードモナス・プチダ（Pseudomonas putida）NCIMB 10007から単離されたＭＯ−２を用いる（±）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノンの生体内変換
エタノール（３ｍｌ）中の（±）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノン（６６０ｍｇ、３．５９ミリモル）の溶液を、ＮＡＤＰＨテトラナトリウム塩（０．３ミリモル）、グルコース−６−燐酸塩モノナトリウム塩（２８２ｍｇ、３ミリモル）およびグルコース−６−燐酸塩デヒドロゲナーゼ（６００ＩＵ、ロイコノストーク・メセンテロイデス（Leuconostoc mesenteroides）からのもの）を含有するＴＲＩＺＭＡ緩衝液（３３０ｍｌ）中の（透析によって部分的に精製された）ＭＯ−２の溶液に添加した。３０℃で３時間の培養後に、この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮した。残分を、ヘキサン−酢酸エチル（酢酸エチルの勾配２５〜６０〜１００％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理によって精製し、直ちに、生成物を以下の順序で単離した：
（２Ｓ）−（＋）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノンを、無色の油状物として単離した（１９％（ＧＣ）、８８ｍｇ、収率１３％）。Ｒf０．３４（ヘキサン−酢酸エチル、７：３）。
（７Ｒ）−（−）−７−（２′−アセトキシエチル）−２−オキセパノンを、無色の油状物として単離した（３６％（ＧＣ）、２４１ｍｇ、収率３４％）。
（６Ｒ）−（＋）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩
アルゴン雰囲気下で、ナトリウムメトキシド（１２ｍｇ、０．２４ミリモル）を、室温で、メタノール（１２ｍｌ）中の（７Ｒ）−（−）−７−（２′−アセトキシエチル）−２−オキセパノン（２４１ｍｇ、１．２１ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を、室温で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍｌ）を用いて急冷し、かつクロロホルム（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、かつ硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、溶離剤としての酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理によって精製して、無色の油状物としての（６Ｒ）−（−）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩（１８４ｍｇ、収率８０％）を生じさせた。Ｒf０．３０（酢酸エチル、１００％）。
（６Ｓ）−（＋）−メチル ６，８−ビス（４−ニトロベンゾキシ）オクタン酸塩
アルゴン雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（１．０１６ｇ、３．８７ミリモル）およびニトロ安息香酸（６４７ｍｇ、３．８７ミリモル）を、ＴＨＦ（９．７ｍｌ）中の（６Ｒ）−（＋）−メチル ６．８−ジヒドロキシオクタン酸塩（１８４ｍｇ、０．９７ミリモル）の溶液に添加した。ＤＥＡＤ（０．６ｍｌ、３．８７ミリモル）を室温で撹拌混合物に１５分間で滴加した。この混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、かつ残分をヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、清澄な黄色の油状物としての（６Ｓ）−（＋）−メチル ６，８−ビス（４−ニトロベンゼンオキシ）オクタン酸塩（４６１２ｍｇ、収率９７％）を生じさせた。Ｒf０．２４（ヘキサン−酢酸エチル、７：３）。
（６Ｓ）−（−）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩
アルゴン雰囲気下で、無水炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ミリモル）を、メタノール（９．４ｍｌ）中の（６Ｓ）−（＋）−メチル ６，８−ビス（４−ニトロベンゼンオキシ）オクタン酸塩（４６１ｍｇ、０．９４ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、かつ飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて急冷した。この混合物をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出し、かつ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、無色の油状物としての（６Ｓ）−（−）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩（１４７ｍｇ、収率８２％）を生じさせた。Ｒf０．３０（酢酸エチル、１００％）。
（６Ｓ）−（＋）−メチル ６，８−ビス（メチルスルホニルオキシ）オクタン酸塩
アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（３２４ｍｌ、２．３２ミリモル）および塩化メタンスルホニル（１３２ｍｌ、１．７０ミリモル）を、０℃でジクロロメタン（３．９ｍｌ）中の（６Ｓ）−（−）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩（１４７ｍｇ、０．７７ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、氷水（１０ｍｌ）を用いて急冷し、かつジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を、２Ｍの塩酸（１０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、ヘキサン−酢酸エチル（２：３）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、清澄な黄色の油状物としての（６Ｓ）−（＋）−メチル ６，８−ビス（メチルスルホニルオキシ）オクタン酸塩（２４７ｍｇ、収率９２％）を生じさせた。Ｒf０．３０（ヘキサン−酢酸エチル、３：２）。
（Ｒ）−（＋）−メチル リポ酸塩
アルゴン雰囲気下で、微粉砕された七水和硫化ナトリウム（１８９ｍｇ、０．７９ミリモル）および硫黄（２５ｍｇ、０．７９ミリモル）を、ＤＭＦ（１４ｍｌ）中に溶解した。この混合物を、暗室で１時間加熱して８０℃にした。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（６Ｓ）−（＋）−メチル ６．８−ビス（メチルスルホニルオキシ）オクタン酸塩（２４７ｍｇ、０．７１ミリモル）の溶液を、８０℃で２５分間で前記混合物に滴加した。この混合物を暗室で８０℃で２時間撹拌し、冷却して室温にし、水（７０ｍｌ）で希釈した。この混合物をヘキサン（２×１００ｍｌ）および酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、かつ硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗製生成物を生じさせ、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、清澄な黄色の油状物としての（Ｒ）−（＋）−メチル リポ酸（１３０ｍｇ、収率８３％）を生じさせた。Ｒf０．３０（ヘキサン−酢酸エチル、４：１）。
（Ｒ）−（＋）−リポ酸
水酸化カリウム（９９ｍｇ、１．７７ミリモル）を水（１７．７ｍｌ）中に溶解し、かつメタノール（１７．７ｍｌ）中の（Ｒ）−（＋）−メチル リポ酸塩（１３０ｍｇ、０．５９ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次に、有機不純物の除去のためにクロロホルム（２０ｍｌ）で洗浄した。水相を２Ｍの塩酸（５０ｍｌ）を用いて酸性化し、かつジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、かつ硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、ヘキサンから再結晶させて、黄色の針状物としての（Ｒ）−（＋）−リポ酸（８５ｍｇ、収率７０％）を生じさせた。
例 ２ 非酵素的バイヤー・ビリガー酸化によるラセミ体のリポ酸の合成
（±）−７−（２′−アセトキシエチル）−２−オキセパノン
アルゴン雰囲気下で、重炭酸ナトリウム（１．７８ｇ，２１．２０ミリモル）および８０〜９０％ｗ／ｗのＭＣＰＢＡ（４．９５ｇ、２８．２６ミリモル）を、室温でジクロロメタン（７０ｍｌ）中の（±）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノン（２．６０ｇ、１４．１３ミリモル）（０．５０ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタン（８０ｍｌ）で希釈し、かつ引き続き飽和亜硫酸ナトリウム溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄し、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）により蒸留した。有機相を、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。濾過後に、溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、溶離剤としてのヘキサン−酢酸エチル（２：３）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理によって精製して、無色の油状物としての（±）−７−（２′−アセトキシエチル）−２−オキセパノン（２．７６ｇ、収率９８％）を生じさせた。Ｒｆ０．４０（ヘキサン−酢酸エチル、７：３）。
（±）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩
エステル交換のための一般的方法（例１を見よ）の後に、（±）−７−（２′−アセトキシエチル）−２−オキセパノン（２．７６ｇ、１３．８０ミリモル）を（±）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩に変換し、後処理および酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理後に、無色の油状物（２．５７ｇ、収率９８％）として単離した。Ｒf０．３０（酢酸エチル、１００％）。
（±）−メチル ６，８−ビス（メチルスルホニルオキシ）オクタン酸塩
アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（０．７ｍｌ、５．０５ミリモル）および塩化メタンスルホニル（０．３ｍｌ、３．７１ミリモル）を、０℃でジクロロメタン（８．４ｍｌ９中の（±）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩（３２０ｍｇ、１．６８ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、氷水（２０ｍｌ）を用いて急冷し、かつジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を２Ｍの塩酸（２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、ヘキサン−酢酸エチル（２：３）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、清澄な黄色の油状物としての（±）−メチル ６，８−ビス（メチルスルホニルオキシ）オクタン酸塩（５８１ｍｇ、収率９９％）を生じさせた。Ｒf０．３０（ヘキサン−酢酸エチル、３：２）。
（±）−メチル リポ酸塩
アルゴン雰囲気下で、微粉砕された七水和硫化ナトリウム（１７ｍｇ、０．５４ミリモル）および硫黄（１０ｍｇ、０．５４ミリモル）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）中に溶解した。この混合物を、暗室中で１時間加熱して８０℃にした。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（±）−メチル ６，８−ビス（メチルスルホニルオキシ）オクタン酸塩（１７１ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶液を、８０℃で１５分で前記混合物に滴加した。この混合物を、暗室中で８０℃で２時間撹拌した。次に、冷却して室温にし、かつ水（１５０ｍｌ）を用いて急冷した。この混合物をヘキサン（３×１５０ｍｌ）で抽出し、かつ合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶媒を蒸発させて粗製生成物を生じさせ、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、清澄な黄色の油状物として（±）−メチル リポ酸塩（５９ｍｇ、収率５４％）を生じさせた。Ｒf０．３０（ヘキサン−酢酸エチル、４：１）。
（±）−リポ酸
水酸化カリウム（２４ｍｇ、０．４２ミリモル）を水（４．２ｍｌ）中に溶解し、かつメタノール（１０ｍｌ）中の（±）−メチル リポ酸塩（２８ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次に、有機不純物の除去のためにクロロホルム（１０ｍｌ）で洗浄した。水相を２Ｍの塩酸（１５ｍｌ）を用いて酸性化し、かつジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、かつ硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて、黄色の針状物としての粗製（±）−リポ酸（２６ｍｇ、収率９８％）を生じさせた。
例 ３ （Ｓ）−ラクトンを生じる、（±）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノンの選択的生体内変換：
シクロペンタノールの成長（シュードモナス（Pseudomonas）ＳＰ．ＮＣＩＭＢ９８７２から単離されたシクロペンタノン モノオキシゲナーゼ（ＳＰＭＯ）を使用する（±）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノンの準備規模での生体内変換
ＮＡＤＰＨ（９１ｍｇ、０．１１ミリモル）および（±）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノン（２０ｍｇ、０．１１ミリモル）を、トリスマ緩衝液（Trisma buffer）（２０ｍｌ、５０ｍＭ、ｐＨ７．５）中のシクロペンタノン モノオキシゲナーゼ（３．１２ＩＵ）の溶液に添加した。この混合物を、４５分間、軌道培養器（２００ｒｐｍ、３０℃）中で撹拌し、次に、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、かつ硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせた。ヘキサン−酢酸エチル（酢酸エチルの勾配２５〜６０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いる精製により、以下の生成物が生じた：
（２Ｒ）−（−）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノンが、無色の油状物として溶離され、かつ単離された第一の生成物であった（３８％（ＧＣ）、７ｍｇ、収率３７％）。Ｒf０．３４（ヘキサン−酢酸エチル、７：３）。（７Ｓ）−（＋）−７−（２′−アセト基ｓエチル）−２−オキセパノンは、無色の油状物として溶離され、単離された第二の生成物であった（６２％（ＧＣ）、１３ｍｇ、収率５９％）。Ｒf０．４０（ヘキサン−酢酸エチル、７：３）。
（６Ｓ）−（−）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩
アルゴン雰囲気下で、ナトリウムメトキシド（３ｍｇ、０．０６ミリモル）を、室温でメタノール（０．６ｍｌ）中の（７Ｓ）−（＋）−７ｐ（２′−アセトキシエチル）−２−オキセパノン（１３ｍｇ、０．０６ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）を用いて急冷し、かつクロロホルム（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、かつ硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、溶離剤としての酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理によって精製して、無色の油状物としての（６Ｓ）−（−）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩（８ｍｇ、収率６３％）を生じさせた。Ｒf０．３０（酢酸エチル、１００％）。
本発明は、ラセミ体または単独エナンチオマーの形でのリポ酸（チオクト酸）の新規製造法およびこの方法における中間生成物に関する。
発明の背景
リポ酸（チオクト酸）には、肝臓疾患および中毒（ドイツ連邦共和国特許出願公開第４３３８５０８号明細書を見よ）、高血圧（ドイツ連邦共和国特許出願公開第４３４３６４７号明細書を見よ）、疼痛および感染症、殊にＨＩＶのようなレトロウイルス性感染症（欧州特許出願公開第０４２７２４７号明細書を見よ）を含めた治療的使用の広い範囲に対する有用性があることが報告されている。（Ｒ）−リポ酸が、多発性神経障害および腎障害のような糖尿病に付随する症状（ドイツ連邦共和国特許出願公開第４３４３５９３号明細書を見よ）および中枢神経系（ＣＮＳ）の慢性変性疾患の治療（ドイツ連邦共和国特許出願公開第４３４３５９２号明細書を見よ）にとって有利であることが報告されている。これに対して、欧州特許出願公開第０５７２９２２号明細書中には、天然でない（Ｓ）−エナンチオマーおよびビタミンＥの組合せにより、有効な無痛症を得られることが報告されている。従って、単独エナンチオマーを得るための合成経路が求められていた。
例えばＹ．Ｓ．Ｙａｄａｖ他、Ｊ．Ｓｃｉ．Ｉｎｄ．Ｒｅｖ．、（１９９０）４９：４００〜４０９；Ｐ．Ｃ．Ｂｕｌｌｍａｎ Ｐａｇｅ他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、（１９９０）、１６１５〜１６１８）；Ｂ．Ｒ．Ｍｅｎｏｎ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、（１９８７）２８：２１８３〜２１８６；Ｓ．Ａ．ＧｏｐａｌａｎおよびＪ．Ｈ．Ｊａｃｏｂｓ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、（１９９０）、１８９７〜１９００；Ｊ．Ｄ．Ｅｌｌｉｏｔ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、（１９８５）２６：２５３５〜２５３８；Ｍ．Ｈ．Ｂｒｏｏｋｅｓ他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、（１９８３）、１０５１〜１０５３；およびＬ．Ｇ．Ｃｈｅｂｏｔａｒｅｖａ、Ｚｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ．、（１９８０）１４：９２〜９９中には、既に種々の合成経路が報告されており、この場合、古典的な分解；中間生成物の非対称エポキシド化；キラル中心によるエナンチオマー制御；または入手可能なキラリティープール材料からの誘導が含まれている。既存の方法は、一般に、多くの工程を含むか、高価な試薬または出発材料を用いるかまたはラセミ体の分解に続いて所望の材料の半分を喪失することになるので理想的でない。結果として、更に経済的な合成経路が必要とされ続けている。
発明の概要
本発明の第一の実施態様によれば、リポ酸（チオクト酸）またはその誘導体の製造のための方法は、２置換シクロヘキサノンを、酸化反応により、Ｘがヘテロ原子置換基である以下の式（２）を有するラクトンに変換し、このラクトンをリポ酸に変換する方法である。
本発明の第二の実施態様によれば、新規ラクトンは、Ｘがヘテロ原子置換基である式（２）を有し、本質的に単独エナンチオマー形である。本質的に単独エナンチオマーとは、典型的には少なくともｅｅ５０％、有利に少なくともｅｅ８０％、更に有利に少なくともｅｅ９０％以上を意味する。前記のタイプのラクトンは、単独エナンチオマーのリポ酸の製造の場合の中間生成物として特に有用である。
発明の説明
本発明によって具体化された単独エナンチオマーのリポ酸（またはそのラセミ体）にするための１つの合成経路は、きわめて容易に入手可能な出発材料のシクロヘキサノンを用いて出発し、以下の反応式１中に略示されている。これは、２置換シクロヘキサノンのバイヤー・ビリガー酸化によって特徴付けられている。
反応式１中では、Ｘは、通常、ヘテロ原子置換基、例えば酸素を有する置換基、例えば−ＯＨ、−Ｏアシル、−ＯＣＯＲ（式中、Ｒは、通常、Ｃ1〜Ｃ20−アルキルであるが、しかし、別の基であってもよい）またはハロゲン原子である。
前記の方法の利点は、（ｉ）シクロヘキサノンの２位で置換を達成するための種々の方法が存在するので、出発材料が高価でなく；（ｉｉ）２置換シクロヘキサンが分解により単独エナンチオマー形で得られる場合には、不適切なエナンチオマーを（立体中心でのプロトンの酸性度の値によって）ラセミ体にすることができ、かつ分解に再利用できる。
分解は、種々の方法、例えばＯ−アシル誘導体を提供するようにＸを選択してあるエステラーゼ生物分解およびモノオキシゲナーゼを用いる以下に記載された場合のように非対称バイヤー・ビリガー反応を用いる動的分解によってかまたはＸが結晶性エステルを形成するキラル酸を有するエステル（−Ｏ−ＣＯＲ）である場合に分別晶出によって行うことができる。ラクトンにするためのバイヤー・ビリガー酸化工程は、生物触媒的にかまたは過酸を用いて化学的に行うことができる。
２置換シクロヘキサノンの分解に代わるのは、非対称合成、例えばキラルアミンを用いるシクロヘキサノンのエナミンの形成および酸化エチレンを用いる該エナミンのアルキル化によってプロキラル物質から製造すること（Ｗ．Ｅ．ＨａｒｖｅｙおよびＤ．Ｓ．Ｔａｒｂｅｌｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、（１９６７）３２：１６７９〜８１；Ａ．Ｚ．Ｂｒｉｔｔｅｎ他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、（１９６９）２５：３１５７〜６０；Ｓ．Ｂ．Ｚｅｉｎａｌｏｖ、Ｄｏｋｌ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ Ａｚ．ＳＳＲ、（１９８５）４１：４５〜７）または２−ヨードエチルアセテートのようなその相応物である。得られると直ちに、ラクトンの前記のエナンチオマー（２）は、以下の反応式２中に記載されいるような最終リポ酸生成物のエナンチオマーの双方に変換することができる。
反応式２は、前記の特定の順序でヒドロキシ転位がある反応式１とは異なる選択的合成経路を示している。これは、ミツノブ転位の必要性を回避し、この場合、反応式１と比べてリポ酸にするための全行程を２工程削減している。シュードモナス プチダ（Pseudomonas putida）ＮＣＩＭＢ１０００７から誘導されたＮＡＤＰＨに依存するモノオキシゲナーゼは、“ＭＯ−２”と呼称され（Ｒ．Ｇａｇｎｏｎ他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１、（１９９４）、２５３７）、２−置換シクロヘキサノンのエナンチオマーの１つをラクトン（２ａ）に変換し、かつケトンの他のエナンチオマーを変換しないままにしておくことによって、２−置換シクロヘキサノン（３ａ）の動的分解を生じることが見出された。初期生物触媒変換により、ｅｅ８３％および収率３４％でラクトン（２ａ）を生じ、他方、残留出発材料（３ａ）は、ｅｅ７５％および収率１３％で得られた。（次の実験によりｅｅ７５％および収率４３％でラクトンを生じた）。ラクトン（２ａ）は、エステル交換して、収率８０％で（Ｒ）−メチル６，８−ジヒドロキシヘキサン酸塩になった。ミツノブ反応による転位および加水分解により、相応する（Ｓ）−エステルを生じ、これは、標準的工程によって、［α］D１０７°（ｃ＝０．８８、ベンゼン）の文献の値（Ｐ．Ｃ．Ｂ．Ｐａｇｅ他、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１、（１９９０）、１６１５）に匹敵する［α］D１０４°（ｃ＝１、ベンゼン）を有する（Ｒ）−（＋）−リポ酸に変換された。
また、反応式２中の反応順序からヒドロキシル転位工程を省略することによって、（Ｓ）−リポ酸を合成することができる。
本発明は、以下の実施例によって更に説明される。
実施例
例 １ ＭＯ２生体内変換およびミツノブ転位による（Ｒ）−リポ酸の合成
（±）−６−（エトキシカルボニルメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
アルゴン雰囲気下で、エチレングリコール（７．６ｍｌ、１３５．８７ミリモル）およびパラトルエンスルホン酸（５１６ｍｇ、２．７２ミリモル）を、トルエン（１３６ｍｌ）中の（±）−２−（エトキシカルボニルメチル）シクロヘキサノン（５．００ｇ、２７．１７ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を、ディーン・スターク装置（Dean Stark Apparatus）中で加熱して４時間還流させ、次に、冷却して室温にし、かつ重炭酸ナトリウム（５ｇ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍｌ）を用いて急冷した。有機相を水相から分離し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和中炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、無色の油状物としての（±）−６−（エトキシカルボニルメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（４．５９ｇ、収率７４％）を生じさせた。Ｒf０．１８（ヘキサン−酢酸エチル、９：１）。
（±）−６−（２′−ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
アルゴン雰囲気下で、ジエチルエーテル（２２ｍｌ）中の（±）−６−（エトキシカルボニルメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（１．００ｇ、４．３９ミリモル）の溶液を冷却して０℃にした。水素化アルミニウムリチウム（３３３ｍｇ、８．７７ミリモル）を添加し、かつこの混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を冷却して０℃にし、酢酸エチル（１０ｍｌ）および２Ｍの水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）を用いて急冷した。この混合物をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出し、かつ合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させてヘキサン−酢酸エチル（３：７）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、無色の油状物としての（±）−６−（２′ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（７６７ｍｇ、収率９４％）を生じさせた。Ｒf０．３０（ヘキサン−酢酸エチル、３：７）。
（±）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノン
アルゴン雰囲気下で、ＤＭＡＰ（２５９ｍｇ、２．１２ミリモル）および無水酢酸（３ｍｌ、３１．７５ミリモル）を、ピリジン（１０６ｍｌ）中の（±）−６−（２′−ヒドロキシエチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３．９４ｇ、２１．１７ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。ピリジンを減圧下に蒸発させ、残分をメタノール（１００ｍｌ）で希釈した。この混合物を冷却して０℃にし、かつ２Ｍの塩酸（２５０ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次に、クロロホルム（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を２Ｍの塩酸（２００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、無色の油状物としての（±）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノン（３．４５ｇ、収率８８％）を生じさせた。Ｒf０．３４（ヘキサン−酢酸エチル、７：３）。
（１Ｒ）−（＋）−樟脳の成長シュードモナス・プチダ（Pseudomonas putida）NCIMB 10007から単離されたＭＯ−２を用いる（±）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノンの生体内変換
エタノール（３ｍｌ）中の（±）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノン（６６０ｍｇ、３．５９ミリモル）の溶液を、ＮＡＤＰＨテトラナトリウム塩（０．３ミリモル）、グルコース−６−燐酸塩モノナトリウム塩（２８２ｍｇ、３ミリモル）およびグルコース−６−燐酸塩デヒドロゲナーゼ（６００ＩＵ、ロイコノストーク・メセンテロイデス（Leuconostoc mesenteroides）からのもの）を含有するＴＲＩＺＭＡ緩衝液（３３０ｍｌ）中の（透析によって部分的に精製された）ＭＯ−２の溶液に添加した。３０℃で３時間の培養後に、この混合物を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ減圧下に濃縮した。残分を、ヘキサン−酢酸エチル（酢酸エチルの勾配２５〜６０〜１００％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理によって精製し、直ちに、生成物を以下の順序で単離した：
（２Ｓ）−（＋）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノンを、無色の油状物として単離した（１９％（ＧＣ）、８８ｍｇ、収率１３％）。Ｒf０．３４（ヘキサン−酢酸エチル、７：３）。
（７Ｒ）−（−）−７−（２′−アセトキシエチル）−２−オキセパノンを、無色の油状物として単離した（３６％（ＧＣ）、２４１ｍｇ、収率３４％）。
（６Ｒ）−（＋）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩
アルゴン雰囲気下で、ナトリウムメトキシド（１２ｍｇ、０．２４ミリモル）を、室温で、メタノール（１２ｍｌ）中の（７Ｒ）−（−）−７−（２′−アセトキシエチル）−２−オキセパノン（２４１ｍｇ、１．２１ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を、室温で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍｌ）を用いて急冷し、かつクロロホルム（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、かつ硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、溶離剤としての酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理によって精製して、無色の油状物としての（６Ｒ）−（−）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩（１８４ｍｇ、収率８０％）を生じさせた。Ｒf０．３０（酢酸エチル、１００％）。
（６Ｓ）−（＋）−メチル ６，８−ビス（４−ニトロベンゾキシ）オクタン酸塩
アルゴン雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（１．０１６ｇ、３．８７ミリモル）およびニトロ安息香酸（６４７ｍｇ、３．８７ミリモル）を、ＴＨＦ（９．７ｍｌ）中の（６Ｒ）−（＋）−メチル ６．８−ジヒドロキシオクタン酸塩（１８４ｍｇ、０．９７ミリモル）の溶液に添加した。ＤＥＡＤ（０．６ｍｌ、３．８７ミリモル）を室温で撹拌混合物に１５分間で滴加した。この混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、かつ残分をヘキサン−酢酸エチル（３：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、清澄な黄色の油状物としての（６Ｓ）−（＋）−メチル ６，８−ビス（４−ニトロベンゼンオキシ）オクタン酸塩（４６１２ｍｇ、収率９７％）を生じさせた。Ｒf０．２４（ヘキサン−酢酸エチル、７：３）。
（６Ｓ）−（−）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩
アルゴン雰囲気下で、無水炭酸カリウム（１３０ｍｇ、０．９４ミリモル）を、メタノール（９．４ｍｌ）中の（６Ｓ）−（＋）−メチル ６，８−ビス（４−ニトロベンゼンオキシ）オクタン酸塩（４６１ｍｇ、０．９４ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、かつ飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）を用いて急冷した。この混合物をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出し、かつ合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、無色の油状物としての（６Ｓ）−（−）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩（１４７ｍｇ、収率８２％）を生じさせた。Ｒf０．３０（酢酸エチル、１００％）。
（６Ｓ）−（＋）−メチル ６，８−ビス（メチルスルホニルオキシ）オクタン酸塩
アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（３２４ｍｌ、２．３２ミリモル）および塩化メタンスルホニル（１３２ｍｌ、１．７０ミリモル）を、０℃でジクロロメタン（３．９ｍｌ）中の（６Ｓ）−（−）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩（１４７ｍｇ、０．７７ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、氷水（１０ｍｌ）を用いて急冷し、かつジクロロメタン（１０ｍｌ）で抽出した。抽出物を、２Ｍの塩酸（１０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、ヘキサン−酢酸エチル（２：３）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、清澄な黄色の油状物としての（６Ｓ）−（＋）−メチル ６，８−ビス（メチルスルホニルオキシ）オクタン酸塩（２４７ｍｇ、収率９２％）を生じさせた。Ｒf０．３０（ヘキサン−酢酸エチル、３：２）。
（Ｒ）−（＋）−メチル リポ酸塩
アルゴン雰囲気下で、微粉砕された七水和硫化ナトリウム（１８９ｍｇ、０．７９ミリモル）および硫黄（２５ｍｇ、０．７９ミリモル）を、ＤＭＦ（１４ｍｌ）中に溶解した。この混合物を、暗室で１時間加熱して８０℃にした。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（６Ｓ）−（＋）−メチル ６．８−ビス（メチルスルホニルオキシ）オクタン酸塩（２４７ｍｇ、０．７１ミリモル）の溶液を、８０℃で２５分間で前記混合物に滴加した。この混合物を暗室で８０℃で２時間撹拌し、冷却して室温にし、水（７０ｍｌ）で希釈した。この混合物をヘキサン（２×１００ｍｌ）および酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、かつ硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗製生成物を生じさせ、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、清澄な黄色の油状物としての（Ｒ）−（＋）−メチル リポ酸（１３０ｍｇ、収率８３％）を生じさせた。Ｒf０．３０（ヘキサン−酢酸エチル、４：１）。
（Ｒ）−（＋）−リポ酸
水酸化カリウム（９９ｍｇ、１．７７ミリモル）を水（１７．７ｍｌ）中に溶解し、かつメタノール（１７．７ｍｌ）中の（Ｒ）−（＋）−メチル リポ酸塩（１３０ｍｇ、０．５９ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次に、有機不純物の除去のためにクロロホルム（２０ｍｌ）で洗浄した。水相を２Ｍの塩酸（５０ｍｌ）を用いて酸性化し、かつジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、かつ硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、ヘキサンから再結晶させて、黄色の針状物としての（Ｒ）−（＋）−リポ酸（８５ｍｇ、収率７０％）を生じさせた。
例 ２ 非酵素的バイヤー・ビリガー酸化によるラセミ体のリポ酸の合成
（±）−７−（２′−アセトキシエチル）−２−オキセパノン
アルゴン雰囲気下で、重炭酸ナトリウム（１．７８ｇ，２１．２０ミリモル）および８０〜９０％ｗ／ｗのＭＣＰＢＡ（４．９５ｇ、２８．２６ミリモル）を、室温でジクロロメタン（７０ｍｌ）中の（±）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノン（２．６０ｇ、１４．１３ミリモル）（０．５０ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタン（８０ｍｌ）で希釈し、かつ引き続き飽和亜硫酸ナトリウム溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄し、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）により蒸留した。有機相を、硫酸マグネシウムにより乾燥させた。濾過後に、溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、溶離剤としてのヘキサン−酢酸エチル（２：３）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理によって精製して、無色の油状物としての（±）−７−（２′−アセトキシエチル）−２−オキセパノン（２．７６ｇ、収率９８％）を生じさせた。Ｒｆ０．４０（ヘキサン−酢酸エチル、７：３）。
（±）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩
エステル交換のための一般的方法（例１を見よ）の後に、（±）−７−（２′−アセトキシエチル）−２−オキセパノン（２．７６ｇ、１３．８０ミリモル）を（±）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩に変換し、後処理および酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理後に、無色の油状物（２．５７ｇ、収率９８％）として単離した。Ｒf０．３０（酢酸エチル、１００％）。
（±）−メチル ６，８−ビス（メチルスルホニルオキシ）オクタン酸塩
アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（０．７ｍｌ、５．０５ミリモル）および塩化メタンスルホニル（０．３ｍｌ、３．７１ミリモル）を、０℃でジクロロメタン（８．４ｍｌ９中の（±）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩（３２０ｍｇ、１．６８ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、氷水（２０ｍｌ）を用いて急冷し、かつジクロロメタン（２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を２Ｍの塩酸（２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、ヘキサン−酢酸エチル（２：３）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、清澄な黄色の油状物としての（±）−メチル ６，８−ビス（メチルスルホニルオキシ）オクタン酸塩（５８１ｍｇ、収率９９％）を生じさせた。Ｒf０．３０（ヘキサン−酢酸エチル、３：２）。
（±）−メチル リポ酸塩
アルゴン雰囲気下で、微粉砕された七水和硫化ナトリウム（１７ｍｇ、０．５４ミリモル）および硫黄（１０ｍｇ、０．５４ミリモル）を、ＤＭＦ（８ｍｌ）中に溶解した。この混合物を、暗室中で１時間加熱して８０℃にした。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（±）−メチル ６，８−ビス（メチルスルホニルオキシ）オクタン酸塩（１７１ｍｇ、０．４９ミリモル）の溶液を、８０℃で１５分で前記混合物に滴加した。この混合物を、暗室中で８０℃で２時間撹拌した。次に、冷却して室温にし、かつ水（１５０ｍｌ）を用いて急冷した。この混合物をヘキサン（３×１５０ｍｌ）で抽出し、かつ合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ溶媒を蒸発させて粗製生成物を生じさせ、ヘキサン−酢酸エチル（４：１）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いて精製して、清澄な黄色の油状物として（±）−メチル リポ酸塩（５９ｍｇ、収率５４％）を生じさせた。Ｒf０．３０（ヘキサン−酢酸エチル、４：１）。
（±）−リポ酸
水酸化カリウム（２４ｍｇ、０．４２ミリモル）を水（４．２ｍｌ）中に溶解し、かつメタノール（１０ｍｌ）中の（±）−メチル リポ酸塩（２８ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、次に、有機不純物の除去のためにクロロホルム（１０ｍｌ）で洗浄した。水相を２Ｍの塩酸（１５ｍｌ）を用いて酸性化し、かつジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、かつ硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて、黄色の針状物としての粗製（±）−リポ酸（２６ｍｇ、収率９８％）を生じさせた。
例 ３ （Ｓ）−ラクトンを生じる、（±）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノンの選択的生体内変換：
シクロペンタノールの成長（シュードモナス（Pseudomonas）ＳＰ．ＮＣＩＭＢ９８７２から単離されたシクロペンタノン モノオキシゲナーゼ（ＳＰＭＯ）を使用する（±）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノンの準備規模での生体内変換
ＮＡＤＰＨ（９１ｍｇ、０．１１ミリモル）および（±）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノン（２０ｍｇ、０．１１ミリモル）を、トリスマ緩衝液（Trisma buffer）（２０ｍｌ、５０ｍＭ、ｐＨ７．５）中のシクロペンタノン モノオキシゲナーゼ（３．１２ＩＵ）の溶液に添加した。この混合物を、４５分間、軌道培養器（２００ｒｐｍ、３０℃）中で撹拌し、次に、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、かつ硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせた。ヘキサン−酢酸エチル（酢酸エチルの勾配２５〜６０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理を用いる精製により、以下の生成物が生じた：
（２Ｒ）−（−）−２−（２′−アセトキシエチル）シクロヘキサノンが、無色の油状物として溶離され、かつ単離された第一の生成物であった（３８％（ＧＣ）、７ｍｇ、収率３７％）。Ｒf０．３４（ヘキサン−酢酸エチル、７：３）。（７Ｓ）−（＋）−７−（２′−アセト基ｓエチル）−２−オキセパノンは、無色の油状物として溶離され、単離された第二の生成物であった（６２％（ＧＣ）、１３ｍｇ、収率５９％）。Ｒf０．４０（ヘキサン−酢酸エチル、７：３）。
（６Ｓ）−（−）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩
アルゴン雰囲気下で、ナトリウムメトキシド（３ｍｇ、０．０６ミリモル）を、室温でメタノール（０．６ｍｌ）中の（７Ｓ）−（＋）−７ｐ（２′−アセトキシエチル）−２−オキセパノン（１３ｍｇ、０．０６ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍｌ）を用いて急冷し、かつクロロホルム（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、かつ硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を減圧下に蒸発させて粗製生成物を生じさせ、溶離剤としての酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー処理によって精製して、無色の油状物としての（６Ｓ）−（−）−メチル ６，８−ジヒドロキシオクタン酸塩（８ｍｇ、収率６３％）を生じさせた。Ｒf０．３０（酢酸エチル、１００％）。
Claims (3)
- 少なくとも５０％ｅｅのエナンチオマーのリポ酸（チオクト酸）（ＲまたはＳ）またはそのメチルエステル誘導体の製造方法であって、以下の工程：２位置換シクロヘキサノンを酸化させて、式Ｉ
［式中、Ｘは−ＯＨ、−Ｏアシル、ハロゲン原子である］のラクトン（ＲまたはＳ）の少なくとも５０％ｅｅのエナンチオマーを得る工程、及び
該ラクトンをリポ酸又はそのメチルエステル誘導体に変換する工程
よりなり、その際、前記変換工程が以下の工程：
ａ）式Ｉの（Ｒ）ラクトンをナトリウムメトキシドでエステル交換して、少なくとも５０％ｅｅの（Ｒ）メチルエステルを得る工程、
ｂ）その少なくとも５０％ｅｅの（Ｒ）メチルエステルをミツノブ反応を介して転位させる工程、
ｃ）加水分解を行い、少なくとも５０％ｅｅの（Ｓ）メチルエステルを得る工程、及び
ｄ）その（Ｓ）メチルエステルを（Ｒ）リポ酸の少なくとも５０％ｅｅのエナンチオマーに変換する工程
よりなる方法。 - 少なくとも５０％ｅｅのエナンチオマーのリポ酸（チオクト酸）（ＲまたはＳ）またはそのメチルエステル誘導体の製造方法であって、以下の工程：２位置換シクロヘキサノンを酸化させて、式Ｉ
［式中、Ｘは−ＯＨ、−Ｏアシル、ハロゲン原子である］のラクトン（ＲまたはＳ）の少なくとも５０％ｅｅのエナンチオマーを得る工程、及び
該ラクトンをリポ酸又はそのメチルエステル誘導体に変換する工程
よりなり、その際、前記変換工程が以下の工程：
ａ）式Ｉの（Ｒ）ラクトンをナトリウムメトキシドでエステル交換して、少なくとも５０％ｅｅの（Ｒ）メチルエステルを得る工程、及び
ｄ）その（Ｒ）メチルエステルを（Ｓ）リポ酸の少なくとも５０％ｅｅのエナンチオマーに変換する工程
よりなる方法。 - ２置換シクロヘキサンの酸化工程を、エステラーゼ生物分解（その際、式Ｉ中のＸは−Ｏアシルである）又はモノオキシゲナーゼを用いる非対称バイヤー・ビリガー反応によって行う、請求項１又は２記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9510858.5A GB9510858D0 (en) | 1995-05-30 | 1995-05-30 | Process for preparing lipoic acid |
| GB9510858.5 | 1995-05-30 | ||
| PCT/GB1996/001278 WO1996038437A1 (en) | 1995-05-30 | 1996-05-30 | Process for the production of lipoic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11506443A JPH11506443A (ja) | 1999-06-08 |
| JP3856830B2 true JP3856830B2 (ja) | 2006-12-13 |
Family
ID=10775210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53628996A Expired - Fee Related JP3856830B2 (ja) | 1995-05-30 | 1996-05-30 | リポ酸の製造法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6140512A (ja) |
| EP (1) | EP0835251B1 (ja) |
| JP (1) | JP3856830B2 (ja) |
| AT (1) | ATE189219T1 (ja) |
| AU (1) | AU5828896A (ja) |
| DE (1) | DE69606411T2 (ja) |
| DK (1) | DK0835251T3 (ja) |
| ES (1) | ES2143206T3 (ja) |
| GB (1) | GB9510858D0 (ja) |
| GR (1) | GR3033198T3 (ja) |
| PT (1) | PT835251E (ja) |
| WO (1) | WO1996038437A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6562869B1 (en) | 1999-09-23 | 2003-05-13 | Juvenon, Inc. | Nutritional supplement for increased energy and stamina |
| AU7828200A (en) | 1999-09-23 | 2001-04-24 | Juvenon Corporation | Nutritional supplement for increased energy and stamina |
| JP2004504025A (ja) * | 2000-07-18 | 2004-02-12 | ナショナル・リサーチ・カウンシル・オブ・カナダ | 大腸菌における、コマモナスのシクロペンタノン１，２−モノオキシゲナーゼをコードする遺伝子 |
| DE10038147A1 (de) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Sued Chemie Ag | Propfpolymere oder -copolymere |
| IT1319194B1 (it) | 2000-10-10 | 2003-09-26 | Laboratorio Chimico Int Spa | Processo per la produzione dell'acido tiottico racemo. |
| IT1319196B1 (it) * | 2000-10-10 | 2003-09-26 | Laboratorio Chimico Int Spa | Sintesi dell'acido r(+)alfa-lipoico. |
| US20040137551A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-15 | Markovic Nenad S. | Cervical acid phosphatase - papanicolaou (CAP-PAP) test kit, method and accesories, processes for producing and using the same |
| US20090078581A1 (en) * | 2007-09-24 | 2009-03-26 | Applied Intellectual Capital | Configurations and Methods of Reduction of Lipoic Acid |
| CN115772155B (zh) * | 2021-09-07 | 2023-10-24 | 山东新时代药业有限公司 | 一种α-硫辛酸中间体的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59308496D1 (de) * | 1992-09-08 | 1998-06-10 | Basf Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von R/S-gamma-Liponsäure oder R/S-alpha-Liponsäure |
| DE4229914A1 (de) * | 1992-09-08 | 1994-03-10 | Basf Ag | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von R/S-Ï-Liponsäure oder R/S-â-Liponsäure |
-
1995
- 1995-05-30 GB GBGB9510858.5A patent/GB9510858D0/en active Pending
-
1996
- 1996-05-30 ES ES96919924T patent/ES2143206T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-30 US US08/952,698 patent/US6140512A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-30 PT PT96919924T patent/PT835251E/pt unknown
- 1996-05-30 WO PCT/GB1996/001278 patent/WO1996038437A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-30 DK DK96919924T patent/DK0835251T3/da active
- 1996-05-30 AU AU58288/96A patent/AU5828896A/en not_active Abandoned
- 1996-05-30 DE DE69606411T patent/DE69606411T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-30 JP JP53628996A patent/JP3856830B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-30 EP EP96919924A patent/EP0835251B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-30 AT AT96919924T patent/ATE189219T1/de not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-12 GR GR20000400892T patent/GR3033198T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996038437A1 (en) | 1996-12-05 |
| JPH11506443A (ja) | 1999-06-08 |
| AU5828896A (en) | 1996-12-18 |
| DE69606411T2 (de) | 2000-06-21 |
| DE69606411D1 (de) | 2000-03-02 |
| US6140512A (en) | 2000-10-31 |
| ATE189219T1 (de) | 2000-02-15 |
| ES2143206T3 (es) | 2000-05-01 |
| DK0835251T3 (da) | 2000-06-26 |
| GR3033198T3 (en) | 2000-08-31 |
| PT835251E (pt) | 2000-06-30 |
| GB9510858D0 (en) | 1995-07-26 |
| EP0835251B1 (en) | 2000-01-26 |
| EP0835251A1 (en) | 1998-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3255996B2 (ja) | α−リポ酸の純粋な鏡像体の塩、その製造およびその単離方法 | |
| KR102080264B1 (ko) | 트레프로스티닐 및 그의 유도체를 제조하는 방법 | |
| US20080312465A1 (en) | Intermediate compounds in the synthesis of dronabinol | |
| JP3856830B2 (ja) | リポ酸の製造法 | |
| JP2019513729A (ja) | 光学活性なベラプロストの製造方法 | |
| CA2099444C (en) | Process for preparing tert-butyl (3r,5s)-6-hydroxy-3,5-o- isopropylidene-3,5-dihydroxyhexanoate | |
| KR20140059872A (ko) | 록소프로펜 (2s, 1''r, 2''s) 트랜스-알코올의 제조방법 | |
| FR2587335A1 (fr) | Intermediaires intervenant dans la production d'epipodophyllotoxine et composes apparentes : procedes de preparation et emploi | |
| der Deen et al. | Enantioselective synthesis of benzylbutyrolactones from 5-hydroxyfuran-2 (5 H)-one. New chiral synthons for dibenzylbutyrolactone lignans by a chemoenzymatic route | |
| BE1000039A4 (fr) | Nouvelles 8 alpha-acylamino-ergolines, leur preparation et leur utilisation comme medicaments. | |
| EP1721894A1 (en) | Process for the synthesis of prostaglandin derivatives | |
| JPH0432063B2 (ja) | ||
| EP1700851B1 (en) | Crystalline citalopram diol intermediate alkali | |
| FR2568248A1 (fr) | Nouveaux composes naphtaleniques, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| KR0144684B1 (ko) | 디카르복실산의 모노에스테르 및 그의 제조방법 | |
| JP2001151724A (ja) | 光学活性な２，２，４−トリメチル−３−シクロヘキセンカルボン酸の製造方法 | |
| KR101465025B1 (ko) | 입체선택적인 록소프로펜 (2s, 1''r, 2''s) 트랜스-알코올의 제조방법 | |
| KR101076640B1 (ko) | 라세미 시탈로프람 디올 및/또는 ｓ― 또는 ｒ―시탈로프람디올의 제조 방법 및 라세미 시탈로프람, ｒ―시탈로프람및/또는 ｓ―시탈로프람의 제조를 위한 상기 디올의 용도 | |
| HU213475B (en) | Process for producing substituted alkene-acid and its derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPH0129793B2 (ja) | ||
| JPH09206093A (ja) | 光学活性ジシクロペンタジエン誘導体の製造法 | |
| WO1998003498A1 (fr) | Derives du thienylcyclohexane pour la synthese de thienylcyclohexyles | |
| JP2020523410A (ja) | Ｅｐｄ及びその類似体を製造する方法 | |
| FR2643635A1 (fr) | Procede de preparation d'(alpha)-alkyl-lactones | |
| JP2002114749A (ja) | 光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニトリル誘導体の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050405 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20050624 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20050808 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051005 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060509 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060707 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060829 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060913 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S633 | Written request for registration of reclamation of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313633 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |