HU201095B - New peptides inhibiting the activity of the immune system and pharmaceutical compositions comprising same, as well as process for producing these peptides and compositions - Google Patents
New peptides inhibiting the activity of the immune system and pharmaceutical compositions comprising same, as well as process for producing these peptides and compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU201095B HU201095B HU883037A HU303788A HU201095B HU 201095 B HU201095 B HU 201095B HU 883037 A HU883037 A HU 883037A HU 303788 A HU303788 A HU 303788A HU 201095 B HU201095 B HU 201095B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- arg
- lys
- asp
- val
- peptides
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 26
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 17
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 claims description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Chemical group O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 4
- -1 pentafluorophenyl ester Chemical class 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MJINRRBEMOLJAK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 108010001055 thymocartin Proteins 0.000 description 2
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 description 2
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 2
- YWLICOCXPNQJPC-KRWDZBQOSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)ON1C(CCC1=O)=O)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YWLICOCXPNQJPC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NCFVVSXVXQRYFS-KRWDZBQOSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) (2s)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound N([C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)ON1C(CCC1=O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NCFVVSXVXQRYFS-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- XYXYXSKSTZAEJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XYXYXSKSTZAEJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUEOQWDVOXEFDJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylacetic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)CC1=CC=CC=N1 VUEOQWDVOXEFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- WJRLIVKLXYDXHQ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO.CCOC(C)=O WJRLIVKLXYDXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUZLXCQFXTZASF-UHFFFAOYSA-N nitro(phenyl)methanol Chemical compound [O-][N+](=O)C(O)C1=CC=CC=C1 XUZLXCQFXTZASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004992 toluidines Chemical class 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/0817—Tripeptides with the first amino acid being basic the first amino acid being Arg
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány szerinti (1)-(16) képletú új peptideket oldatban, lépésenként! lánchoszszabbitással állítjuk elő úgy, hogy aktiv ész40 teres és/vagy vegyee anhidrides kapcsolási és oC- és/vagy cC- és ε-amino-csoport felezabaditási lépések egymást követő alkalmazásával, hidrogénezéssel vagy savas kezeléssel eltávolítható csoporttal észterezett karboxil45 -csoportot, adott esetben védett oldalláncbeli amino- és/vagy hidrogénezéssel vagy savas kezeléssel eltávolítható csoporttal észterezett karboxil-csoportot és szabad amino-csoportót tartalmazó karboxil-végi aminosav-származék50 ból kiindulva az (1)-(16) képletú peptidek karboxil-csoportokon észterezett, a peptidkötésben részt nem vevő amino-csoportokon Boc- vagy Z- védöcsoportot hordozó védett származékait állítjuk elő, majd a jelenlevő védőcsoportokat katalitikus hidrogénezéssel és/vagy savas kezeléssel eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (1)-(16) képletü szabad peptideket savakkal kezelve savaddi60 ciós sókká alakítjuk.
A szintézis sorén olyan véd&csoport kombinációt alkalmazunk, amely lehetővé teszi az amino-csoport védöcsoportjának szelektív eltávolítását, majd a szintézis végén az ösz65 szes védöcsoport - lehetőleg egy lépésben
HU 201095 Β történő - lehasitását. A peptidkötés kialakítására N-hidroxi-szukcinimid-észteres [-0-Su] (E. Wünsch, Synthese von Peptiden, 2. kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, 149. oldal), a 168 431 sz, magyar szabadalmi leírásban ismertetett pentafluor-fenil-észteres, vagy a 183 579 sz. magyar szabadalmi leírás szerinti vegyes anhidrides módszert alkalmazzuk.
Az amino-csoportok védésére a Bocvagy Z-csoportot, a karboxil-csöpörtök védésére pedig a terc-butil-, a benzil- vagy a nitro-benzil-alkohollal végzett észterezést használjuk előnyösen.
A fenti módon szintetizált, védett pepiidről a szintézist követően eltávolítjuk az adott esetekben rajta levő védőcsoporto(ka)t, majd a szabad peptidet -kívánt esetben savakkal kezelve savaddiciós sóvá alakítjuk. A védőcsoportok eltávolítására a katalitikus hidrogénezést, vagy a savval végzett acidolizist használjuk.
A kapott szabad peptidek általában gyógyászati felhasználásra alkalmas tisztaságúak, nem igényelnek további tisztítást. Szükséges esetben azonban például szilikagél tölteten oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk. Az oldat formájában kapott peptidet az oldat bepárlásával, vagy liofilezésével nyerhetjük ki. A szabad peptidet tetszőleges sóvá alakíthatjuk, de előnyösen gyógyászati célra alkalmas savval képezett savaddiciós sóvá alakítjuk. Ilyenek például a sósavval, a kénsavval, a foszforsavval, az esetsavval, a citromsavval képezett savaddiciós sók.
A célvegyületek immungátló hatását a kővetkező módszerekkel vizsgáltuk.
1. Az ellenanyagteraeló sejtekre gyakorolt hatás
A vizsgálatot újszülött patkányokból 5 nyert lépsejtekkel végeztük Canningham módszere szerint [Handbook of Experimental Immunology (szerkesztő: D.M.Weir), 2. kötet, Blackwell, Oxford-London, 1978, 285. oldal]. Egy alomból származó 12 db H. Wistar pat10 kányt a születésük után 12 órán belül 25 pg vizsgálandó anyaggal i.p. kezeltünk. Az állatokat 14 napos korukban 0,5 ml 5%-os birka vöröevértest szuszpenzióval i.p. immunizáltuk, majd az ezt követő 7. napon dekapitáci15 óval elvéreztettük. Az állatokból nyert lépsejtekből birka vöröevértest szuszpenzióval és komplementtel homogén szuszpenziót készítettünk, és ezt egysejtréteg kialakítására alkalmas kamrába helyeztük. Az ellenanyagot 20 termelő lépsejtek körül litikus udvarok képződnek, amelyeket piaifkoknak neveznek. Az
1. táblázatban feltüntetett adatok mutatják a gátló anyagokkal való kezelés hatását. A táblázatban a plakk-képző sejtek számának a 25 kezelés hatására történő változását %-ban tüntettük fel. (Kontrollként a nem kezelt állatok felhasználásával nyert sejtszám szolgált.) Az immunstimuláló hatású anyagok (1. a táblázatban ugyancsak szereplő .A', ,B‘ 30 és ,C anyagokat) esetén ez a százalékos szám jelentősen nő.
1. táblázat
Az ellenanyag-termelés gátlása
Szám/jel A peptid neve A plakk-képzés változása [%]
| 1. | D-Arg-Lys-D-Asp | -17 |
| 2. | Arg-D-Lys-Asp | -11 |
| 3. | D-Arg-D-Lys-D-Asp | -13 |
| 4. | Arg-D-Lye-D-Asp | -16 |
| 5. | D-Arg-Lys-Aep | -44 |
| 6. | D-Arg-D-Lys-Asp | -41 |
| 7. | Arg-Lys-D-Asp | -43 |
| A. | Arg-Lys-sp | +71 |
| B. | Arg-Lys-Asp-Val | +60 |
| C. | Arg-Lys-Asp-Val-Tyr | +62 |
HU 201095 Β
2. Az elsődleges ellenanyag-termelésre gyakorolt hatás
A vizsgálatokat CFLP (LATI) egereken végeztük. A 23-30 g-os him egereket háromszor mosott 0,5 ml 1%-os birka vörösvértest szuszpenzióval i.p. immunizáltuk, majd a vizsgálandó anyagokból 100 mg/kg dózissal
i.p. kezeltük az állatokat. A kezelést követó
3. napon az állatoktól 0,60-0,70 ml vért vettünk. 30 perc állás után a savókat centrifugálással leválasztottuk és Takétey módszerével [Acta MikcrobioL Acad. Sci. Hung., 3, 191. (1955)] meghatároztuk a haemagglutinációe titert. A 2. táblázat foglalja össze a kapott adatokat, melyek a nem kezelt állatokhoz képest mutatják az elsődleges ellenanyag-termelésre gyakorolt gátló hatást %-ban. Ugyanebben a tesztben a .B‘ és a .C’ immunstimuláló anyagok hatása éppen . ellenté10 tes.
2. táblázat
Az elsődleges ellenanyag-termelésre gyakorolt hatás
| Szám/jel | A peptid neve | Az elsődleges ellenanyag-termelésre gyakorolt hatás % |
| 4. | Arg-D-Lys-D-Asp | -15 |
| 5. | D-Arg-Lys-Asp | -15 |
| 11. | Arg-D-Lys-Asp-Val | -20 |
| B. | Arg-Lys-Asp-Val | +31 |
| C. | Arg-Lys-Asp-Val-Tyr | +29 |
| 3. Nyugvó m&krotág sejtek fagocitáló képes- | ülepitéet 1000/perc fordulatszámon 5 percig | |
| ségére gyakorolt hatás | tartó centrifugálással végeztük. Ezután az | |
| egyes sejtszuszpenziók koncentrációját 106 | ||
| A vizsgálatokat NZB (OLAC-SzKB) egere- | 30 sejt/ml-re állítottuk be, és a szuszpenziót | |
| ken végeztük a | J.Immunopharmacol., 4, 265. | 37 °C-on, 5% szén-dioxidot tartalmazó at- |
| (1982-83) helyén | leirt módon. A 6 hónapos | moszférában 30 percig Boyden-kamrában üle- |
| him álatokat 4 napon át naponta, s.c. 1 mg/- | pitettük. Az üvegfalra kitapadt makrofágok | |
| kg-os dózisban kezeltük a vizsgálandó anya- | fölé opszonizált élesztőt rétegeztünk. A nem | |
| gokkal. Ezután | az egereket elvéreztettük, | 35 fagocitált részecskék eltávolítása után sej- |
| majd 8 ml, 10 NE heparint tartalmazó, | tenként megszámoltuk a makrofágok által be- | |
| 7,2 pH-jú PBS puffer-oldattal kimostuk a pe- | kebelezett részecskéket. A 3. táblázatban a | |
| ritoneumot. Desztillált vizes sokkolással a pe- | nem kezelt állatokból izolált makrofágokhoz, | |
| ritoneumból kimosott sejtszuszpenziót vörös- | mint kontrolihoz képest megadjuk a fagoci- | |
| vértest-mentesítettük, majd PBS puffer-ol- | 40 tált élesztősejtek számának %-os csökkenését. | |
| dattal háromszor | mostuk. Mosások között az | |
| 3. | táblázat | |
| Hyugvó makrofág sejtek fagocitáló képességére gyakorolt hatás | ||
| Szám/jel | A peptid neve | A nyugvó makrofágok fagocitáló |
| képességére gyakorolt hatás % | ||
| 1. | D-Arg-Lys-D-Aep | -41 |
| 2. | Arg-D-Lys-Asp | -63 |
| 6. | D-Arg-D-Lys-Asp | -11 |
| 7. | Arg-Lys-D-Asp | -21 |
| 8. | Arg-Lys-D-Asp-Val | -14 |
| 10. | D-Arg-Lys-Asp-Val | -25 |
| 11. | Arg-D-Lys-Asp-Val | -19 |
| 12. | Lys(Arg)-Asp | -42 |
| 13. | Lys(Arg)-D-Asp | -50 |
HU 201095 Β
4. A kontakt dermatitisz gátlása
A vizsgálatokat Evans és munkatársai módszerével [Br. J.Pharmacol., 43, 403.
(1971)] végeztük 20-22 g-os BALB/c (LATI) him egereken. Az állatok hasát szőrtelenitettük, majd a csupasz hasbórt állatonként 0,1 ml 2%-os napraforgóolajos oxazolon-oldattal érzékenyitettük. Egy hét eltelte után az egereket a hatóanyag 1,0 mg/kg-os dózisával kezeltük (fiziológiás konyhasó-oldatban oldva, i.p beadással), majd a jobb oldali fülüket közvetenül ezután 10 jul 2%-os acetonos oxazolon-oldattal, a bal oldalit pedig 10 μΐ acetonnal kezeltük. 24 óra múlva az állatok füleit levágtuk és tömegüket megmértük. A kezeit és kezeletlen fülek tömegének különbeé5 gét összehasonlítottuk a hatóanyaggal kezelt és a csak fiziológiás konyhasó-oldatot kapott állatoknál. Az egy állatnál mért fültömeg különbséget a dermatitisz mértékével arányban állónak tekintve és a hatóanyagot nem kapott 10 állatoknál mért értéket kontrollnak tekintve %-ban kifejeztük a hatóanyagok dermatitiszt csökkentő hatását. A 4. táblázat ezeket az adatokat tartalmazza.
4. táblázat
4, A kontakt dermatitisz gátlása
Szám/jel A peptid neve A kontakt dermatitisz gátlása %
| 2. | Arg-D-Lys-Asp | -22 |
| 3. | D-Arg-D-Lys-D-Asp | -31 |
| 4. | Arg-D-Lys-D-Asp | -19 |
| 5. | D-Arg-Lys-Asp | -35 |
| 6. | D-Arg-D-Lys-Asp | -19 |
| 7. | Arg-Lys-D-Aep | -34 |
| 9. | Arg-Lys-Asp-D-Val | -16 |
| 12. | Lys(Arg)-Asp | -16 |
A találmány szerinti peptideket, valamint azok savaddíciós sóit a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában használhatjuk fel a gyógyászatban az immunrendszer aktivitásának csökkentésére. Az új vegyületek alkalmazásának elónye szinte teljes ártalmatlanságukban rejlik, nincs mellékhatásuk az alkalmazott dózistartományokban.
Az (1)-(16) képletű peptideket önmagukban, vagy sóik alakjában, célszerűen a gyógyászatban szokásos kikészitési formákban alkalmazzuk. Ezek a kikészitési formák szilárd, folyékony vagy félfolyékony halmazállapotüak lehetnek és előállításuknál az ilyen készítmények előállításánál szokásos töltő, hígító, stabilitást fokozó, pH-t, ozmózisnyomáBt befolyásoló, valamint a formulázást megkönynyitő, illetve lehetővé tevő adalék és segédanyagokat használjuk fel.
A szilárd gyógyászati készítmények például injekciók előállítására szolgáló, porampullázott készítmények lehetnek. A folyékony készítmények az injekciós, infúziós készítmények.
A gyógyászati készítményből a betegnek olyan mennyiséget adunk be, amely a hatóanyag kivánt hatás eléréséhez szükséges dózisát tartalmazza. Ez a dózis a betegség fokától, a beteg testtömegétől és a hatóanyaggal szembeni érzékenységétől, a beadás módjától és a napi kezelések számától függ. A mindenkor alkalmazandó hatóanyag dózist a kezelőorvos a kezelendő beteg ismeretében szakismeretei alapján biztonsággal meg tudja határozni.
Az egyszerű beadás érdekében célszerű, ha a gyógyászati készítmények olyan dózisegységekből állnak, amelyek az egyszerre beadandó hatóanyag-mennyiséget, vagy annak kis számú többszörösét, illetve felét, harmadát, negyedét tartalmazzák.
A találmány szerinti hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények általában 1 és 100 mg közötti hatóanyag-mennyiséget tartalmaznak dózisegységenként. Természetéig sen arra is van lehetőség, hogy az egyes készítményekben a hatóanyag mennyisége a fent megadott határt akár lefelé, akár felfelé átlépje.
Az eljárás további részleteit a találmány korlátozásának szándéka nélkül a kiviteli példákkal szemléltetjük. A leírásban alkalmazott rövidítések megfelelnek a szakirodalomban általánosan elfogadott rövidítéseknek [Biochem. J., 219, 345. (1984)]. A vegyületek gg szimbólumokkal megadott nevénél az általános gyakorlatnak megfelelően csak a ,D* konfigurációt jelöljük. A többi aminosav-csoport ,L' konfigurációjú. Az olvadáspont meghatározások dr. Tottolirféle készülékben (Büchi, θθ Svájc) történtek. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat előre gyártott kovasavgél adszorbensen (DC-Fertigplatten, Merck, NSZK) végeztük az alábbi oldószer elegyekkel: (az arányok térfogatarányok)
HU 201095 Β (a .törzsoldat' 20:6:11 arányú piridin-ecetsav-viz elegy)
1. 19:1 arányú etil-acetát - törzsoldat elegy
2. 9:1 arányú etil-acetát - törzsoldat elegy
3. 6:1 arányú etil-acetát - törzsoldat elegy
4. 7:3 arányú etil-acetát - törzsoldat elegy
5. 3:7 arányú n-butanol - törzeoldat elegy
6. 1:4 arányú n-butanol - törzsoldat elegy
7. 1:1:1:1 arányú n-butanol - ecetsav - etil-acetát - viz elegy.
A kromatogramok előhívását ninhidrinnek, valamint klórozást követően kálium-jodid/toluidin reagenssel végeztük.
A nagynyomású folyadékkromatográfiás méréseket Labor-MIM 308 típusú változtatható hullámhosszú UV-detektorral, Labor-MIM Loop-injektorral, Gilson 802C és 302 egységekből álló adagolószivattyúval és nyomásmérővel, valamint Radelkis OH 827 típusú iróezerkezettel ellátott berendezésben végeztük. Az elválasztáshoz 6 um szemcseméretű, Cis-fázieú, 150 cm hosszú, 4,6 mm belső átmérőjű töltetet (Labor-MIM) használtunk. Az eluens ΙΟΧ-os vizes ammónia-oldattal pH=8-ra beállított 0,2X-os vizes foszforsav-oldat volt. Ezzel a pufferrel vizsgáltuk a tripeptideket, mig a tetrapeptidek vizsgálatához a fenti eluenshez 10 térfogatszázalék acetonitrilt is adtunk. A mérést 1 ml/perc áramlási sebességgel végeztük, 212. nm-en detektálva az oldat fényelnyelését. A kromatogramok kiértékelését terület normalizációval végeztük. A célvegyületek tisztasága mind a nagynyomású folyadékkromatográfiás, mind a vékonyréteg- kromatográfiás módszerrel mérve meghaladta a 95X-ot.
A fajlagos forgatóképességet Perkin-Elmer 241 típusú polariméterrel határoztuk meg. Valamennyi oldószer-eltávolítást, illetve bepárlást Büchi-féle rotációs vákuumbepárlón végeztünk 40 °C-os vízfürdőn.
A köztitermékek és a célvegyületek XHés 13C-NMR spektrumait Varian XLA 400 típusú készülékben vettük fel. A célvegyületeket minden esetben nehézvízben (DzO-ban) oldottuk. A spektrumok összhangban voltak a szerkezettel.
A célvegyületek aminosav-anallzisét Biotronik LC 5001 típusú készülékben végeztük. A mintákat 6 mól/l koncentrációjú sósav-oldatban 110 °C-on hidrolizéltunk 24 órán keresztül. Az analízis eredményei minden esetben i5X-os hibahatáron belül voltak.
A szintézisek kiindulási anyagai az irodalomból jól ismertek. A D-antipódokat D-aminosavakból kiindulva ugyanúgy állítottuk elő, mint az L-antipódokat.
1. példa
Arg-Lys-D-Asp előállítása (,A~ módszer)
6,60 g (13,8 mmól) Z-Lys(Boc)-OSu-t és 4,86 g (14,5 mmól) H-D-Asp-(OtBu-oxalátot ml etil-acetátban reagáltatunk 4,06 ml (29,0 mmól) trietil-amin hozzáadása után. Másnap a reakcióelegyet 20 ml vízzel, háromszor 20 ml 1 mól/l koncentrációjú eósav-ol5 dattal, háromszor 20 ml 5%-os vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk.
A bepárlási maradékként kapott, olaj10 szerű védett dipeptidet (tömege 6,5 g, Rt2=0,8) 70 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz
1,5 g csontszenes palládiumkatalizátort adunk, és a szuszpenzión keverés közben 2 órán át hidrogéngázt buborékoltatunk. Ez15 után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrlethez 1,45 g (11,5 mmól) oxálsav-dihidrátot adunk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és a szuezpenziót szűrjük. igy 4,80 g Lys(Boc)-D-Asp(OtBu)-OtBu20 -oxalátot kapunk. Op.: 118-121 °C; [oC]20^+11,0° (c=l,0, metanolban); Rf2=0,25.
1,98 g (6,0 mmól) Boc-Arg(· HC1)-OH · • HíO és 0,67 ml (6,0 mmól) N-metil-morfolin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát
-10 °C-ra hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,78 ml (6,0 mmól) klór-szénsav-izobutil-észtert. A kapott vegyes anhidridet 10 percen át -10 °C-on keverjük, majd hozzáadjuk az előzőekben kapott Lys30 (BocJ-D-AspíO^uHO^u-oxalát 3,27 g-jának (5,8 mmól) és 1,28 ml (11,6 mmól) N-metil-morfolinnak 15 ml dimetil-formamiddal készített és -10 °C-ra hűtött oldatát. Ezután a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Másnap az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 50 ml kloroformban oldjuk, az oldatot háromszor 20 ml 1 mól/l koncentrációjú sósav-oldattal és egyszer 20 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátri40 um-szulfáttal szárítjuk. A szuszpenziót szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajszerű bepárlási maradékot diizopropiléterrel megszilárdítjuk. A kapott szuszpenziót szűrjük, a szüredéket szárítjuk, igy
3,20 g (4,18 mmól) amorf Boc-Arg(· HCl)-Lys(Boc)-D-Asp(OtBu)-OtBu tripeptid-észter-sót kapunk. Rf^OJO; Rf*=0,45; [^)^=-6,4° (c=l, metanolban).
A fenti eljárással előállított további vé50 dett peptideket az 5. táblázatban adjuk meg.
A fentiek szerint kapott védett tripeptid-észter-só 1,60 g-ját (2,08 mmól) 2 órán át 20 ml trifluor-ecetsawal kezeljük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot éter hozzáadásával megszilárdítjuk. A szuszpenziót szűrjük, és a csapadékot éterrel alaposan mossuk. A kapott trifluor-acetát-sót 20 ml vízben oldjuk, és az oldathoz 5 ml acetát ciklusú Dowex 2x8 jelű g0 ioncserélő gyantát (a Dow Chemical cég gyártmánya) adunk. 30 perc eltelte után a szuszpenziót szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot etanollal megszilárdítjuk, igy 1,0 g amorf Arg-Lys-D65 -Asp CH3-COOH tripeptid-acetátot kapunk.
-611
HU 201095 Β [cC]®d=+1,0° (c=l,0, 10%-os ecetsav-oldatban). Aminosav analizis: D-Asp=l,03, Lys=l,00,
Arg=0,98.
A fentiek szerint előállitott (1)-(16) képletű célvegyületek fizikai jellemzőit a 6. táblázat tartalmazza.
2. példa
Lys(Arg)-Asp előállítása (.B' módszer)
4,77 g (10,0 mmól) Boc-Lys(Z)-OSu-t és 3,69 g (11,0 mmól) H-Asp(OtBu)-OtBu-oxalátot 60 ml etil-acetátban reagáltatunk 3,08 ml tri- 15 etil-amin hozzáadása után. Másnap a reakcióelegyet 20 ml vízzel, háromszor 20 ml 1 mól/1 koncentrációjú sóaav-oldattal, háromszor 5%—os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szul- 20 fáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk.
Az olajszerű bepárlási maradékként kapott védett dipeptidet (5,6 g, Rf4=0,85) 60 ml metanolban oldjuk, 1,0 g csontszenes palládiumkatalizátort adunk hozzá, majd keverés 25 közben 2 órán át hidrogéngázt buborékoltatunk át a azuezpenzión. Ezt követően a szuszpenziót szűrjük, a szűrlethez 1,1 g oxálsav-dihidrátot adunk, majd az oldószert lepároljuk. A maradék kristályos anyagot 30 éterben szuszpendáljuk, majd szűrjük és megszáritjuk. Az igy kapott 4,4 g Boc-Lys-Asp(OtBu)-OtBu-oxalát olvadáspontja 135-138 °C. Rf*=0,35.
A kapott oxalát-sót az 1. példában meg- 35 adott módon, vegyes anhidrides kapcsolással a Lys ε-amino-csoportján acilezzük, majd a kapott védett tripeptidröl ugyancsak az 1. példában megadott módon távolitjuk el a védőcsoportokat. 40
A fenti módon kapott védett és szabad peptidek fizikai állandóit az 5. és a 6. táblázat tartalmazza.
3. példa
Arg-Lys(Arg)-Asp előállítása (,C‘ módszer)
1,85 g (5,5 mól) H-Asp(OtBu)-OtBu-oxa- 50 látót 50 ml éterben szuszpendálunk rázótölceérben, majd a szuszpenzióhoz 20 ml 5%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az elegyet oldódásig rázzuk, majd a vizes fázist leengendjük. Az éteres oldatot még 20 ml 5%- 55
-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal ezáritjuk és vákuumban 20 ml térfogatig bepároljuk. Az oldathoz hozzáadunk 2,49 g (6,0 mmól) Z-Lys(2)-üll védett go lizint, majd 0 °C-ra hűtve hozzáadunk 1,20 g (5,8 mmól) diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 30 percig 0 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap a kivált diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a 55 szűrletet háromszor 10 ml 1 mól/1 koncentrációjú sósav-oldattal, háromszor 10 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal éa 10 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal 5 megszáritjuk és vákuumban bepároljuk.
Az olajszerú bepárlási maradékként kapott 3,0 g védett dipeptidet (Rí=0,80) 50 ml metanolban oldjuk, 1,0 g csontszenea palládiumkatalizátort adunk hozzá és 2 órán át hidrogéngázt buborékoltatunk át a szuszpenzión. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez 1,18 g (9,34 mmól) oxálsav-dihidrátot adunk, majd 10 ml térfogatra bepároljuk vá- 1 kuumban. A kapott szuszenziót éterrel 100 ml térfogatra hígítjuk, a kivált csapadékot szűrjük és éterrel mossuk. Az igy kapott '
1,49 g H-Lys-Asp(OtBu)-OtBu-oxalátot (Bí^0,25) az 1. példában ismertetett vegyes anhidrides kapcsolással acilezzük a lizin mindkét amino-csoportján, majd a kapott védett tetrapeptidról ugyancsak az 1. példában megadott módon távolitjuk el a védőcsoportokat.
A védett és a szabad tetrapeptid fizikai állandóit az 5., illetve a 6. táblázat tartalmazza.
4. példa
D-Arg-Lys-Asp-Val előállítása (,D módszer)
6,3 g (30 mmól) H-Val-O^u HC1 és
11.2 g (26,8 mmól) Z-Asp(0*Bu)-0Su 110 ml dimetil-formamidban készült szuszpenziójához
4.2 ml (30 mmól) trietil-amint adunk. Másnap a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, az olajszerú bepárlási maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot kétszer 40 ml 1 mól/1 koncentrációjú sósav-oldattal, 40 ml vízzel, 40 ml 5%-os nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal és 40 ml vízzel mossuk vízmentes nátrium-szulfáttal megszáritjuk, szűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk.
A bepárlási maradékként kapott 13,0 g védett dipeptidet (11^=0,80) 100 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 1,5 g csontszenes palládiumkatalizátort adunk, majd 2 órán át keverés közben hidrogéngázt vezetünk át a szuszpenzión. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajszerú bepárlási maradékot 100 ml éterben oldjuk és annyi metanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, hogy pH-ja 5 legyen. A kapott szuszpenziót 5 órán át hidegen tartjuk, majd szűrjük, a csapadékot éterrel mossuk, szárítjuk. Az igy kapott 9,0 g (88,0 mmól) H-AspíO^BuJ-Val-O^u · HC1 só olvadáspontja 187-189 °C. Rp=0,40. A továbbiakban az 1. példában megadott módon járunk el.
A kapott védett és szabad tetrapeptid fizikai állandóit az 5., illetve a 6. táblázat tartalmazza.
-713
HU 201095 Β
5. példa
Arg-Lys-Asp(Val) előállítása (,E' módszer)
2,58 g (12,0 mmól) H-Val-O*Bu · HCl eó és 4,62 (11,0 mmól) Z-AsptOSuJ-OHJu 25 ml dimetil-formamidban készült szuszpenziójához 1,68 ml (12,0 mmól) trietil-amint adunk. Másnap a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldatot 20 ml vizzel, háromszor 20 ml 1 mól/1 koncentrációjú sósav-oldattal, háromszor 20 ml 5%-ob nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal ée 20 ml vizzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal megszáritjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 4,3 g (81,7%) védett dipeptidet kapunk. O.p.: 86,5-87,0 °C; Rt^0,85.
4,07 g (8,5 mmól) fenti módon kapott védett dipeptidet 40 ml metanolban oldunk, az oldathoz 1,0 g csontszenes palládium katalizátort adunk, majd a szuszpenziót 2 órán át keverés közben hidrogén átbuborékoltatásával hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml éterben oldjuk és az oldathoz 3 ml metanolban oldott
0,76 g (8,5 mmól) oxálsav-dihidrátot adunk, igy 3,37 g (91,6%) szabad dipeptid-oxalátot kapunk (olvadáspontja 142-143 °C, 11^=0,15), amit az 1. példában megadott módon acilezünk tovább.
A kapott védett és szabad tetrapeptid fizikai állandóit az 5., illetve a 6. táblázat tartalmazza.
-815
HU 201095 Β xxxxxxr:<<<<
* PS t—4 Hí Η4 § £
Β S.
£ σ' <
£ Λ 3 04 β Μ Ο — c> ο Ο 5- 1 — φ > ·· c* τ:
λ “ Ο χ-04 II -Τ Ρ η _ σ> ν S
Β- Ο 3 3 C α> ο ι * 8-$
Β
S “ X σ ® s & 8 ^3 ' E. 7 g B 8-2. b < o a £ ó £§ g τ Si ° 1X1 λ φ to on e ·<
<
φ
C*
0>
Ί cr
CÖ CÖ _ . - CÖ CÖ . „
888888 r r «< ·« β n r-ι r—ι te to
8 > >
>1 >1 04 04 to to
8 ~~a«
I >
*0 o
t3 c
I o
t3 c
μ ► £ w o 2.(3 § Ύ
T§ o c t3 h-t Hí <í Hí Hí
Hí a a 8 8 *1 M 04 « t- r s s Β B a a 8 8' TT ► ►
Β B Ό Ό
SS τ T < 9 E. (3 ác t3 c a a a a a a
888888 I I I I I I
7 7 $ 7 > > 04 >04 > >1 1 -? W T Ί Λ Λ 0Q Κ Λ τ-^se^o^ a a 2 a T 5 o oTo ?e ι ι ι ι ΣΤ r a r r o s m
I M «d I ÜL B a β b c a o «< oo*«t o ® E.7?SS8 a ο o a ι γ 8TT8 V fii . T« >
> *tí > o O o> Β ·χ Β I rj Ό Ό 9*0 ► ? O <- o c o c S2.T(3 T?9§S o S t3 ® ι £áSc ° c Λ ι ‘g c
<3
HOCDWÖOOO >>>>>>
védett peptidek fizikai állandói
I Η» I to + tn η» • 10 ·“* o P
Φ «9 <3 ,00 0 r—s 4-S O ’ » σ *
Β , φ
Ρ ρ.
co £. ° cr Ρ 3
III I + + r- Μ ω + I + ι-» t-» η· I + ΟΝιί-ωαιοίΜΗβΡΟ οοσιυιι-raA^atti^a ο ο ο ο οοοοοοο σ' σ' σ ?? ο Β β* ορθρορρρρρρρρ
Ο U Ν Ν Ν Ν ΗΗ Η Η Η Η W cn ο cn cn tn cn ρρροορρ l(fc ifik £» tn cn cn cn cn cn cn p
to
P, £
| Szám | 17 Név | HU 201095 B 6. táblázat A szabad peptidek fizikai állandói | 18 | |||
| (5) | Rf (6) | (7) | ||||
| [oC]“d (c=l) 10%-os AcOH | AcOH | |||||
| 1 | D-Arg-Lys-D-Asp | -33,2° | 0,15 . | 0,08 | ||
| 2 | Arg-D-Lys-Asp | +33,2® | 0,15 | 0,08 | ||
| 3 | D-Arg-Lys-D-Asp | -3,4® | -9,2° | 0,15 | 0,08 | |
| 4 | Arg-D-Lys-D-Asp | +35,0° | +24,0° | 0,15 | 0,08 | |
| 5 · | D-Arg-Lys-Asp | -33,8° | -24,4° | 0,15 | 0,08 | |
| 6 | D-Arg-D-Lys-Asp | -1,2® | +6,2° | 0,15 | 0,08 | |
| 7 | Arg-Lys-D-Asp | +1,0° | 0,15 | 0,08 | ||
| 8 | Arg-Lys-D-Asp-Val | +13,7° | 0,15 | 0,10 | ||
| 9 | Arg-Lys-Asp-D-Val | -7,3° | 0,15 | 0,10 | ||
| 10 | D-Arg-Lys-Asp-Val | -47,7° | 0,15 | 0,10 | ||
| 11 | Arg-D-Lys-Asp-Val | +13,1° | 0,15 | 0,10 | ||
| 12 | Lys(Arg)-Asp | +16,4° | 0,20 | 0,12 | ||
| 13 | Lys(Arg)-D-Asp | +19,4° | 0,20 | 0,12 | ||
| 14 | Arg-Lys(Arg)-Aep | +12,7° | 0,05 | 0,05 | ||
| 15 | Arg-Lys-Asp(Val) | +2,9° | 0,20 | 0,10 | ||
| 16 | Arg-Lys-D-Asp(Val) | -12,0° | 0,20 | 0,10 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az immunrendszer működését gátló hatású (1) D-Arg-Lys-D-Asp, (2) Arg-D-Lys-Asp, (3) D-Arg-D-Lys-D-Asp, (4) Arg-D-Lys-D-Asp, (5) D-Arg-Lye-Asp, (6) D-Arg-D-Lys-Asp, (7) Arg-Lys-D-Asp, (8) Arg-Lys-D-Asp-Val, (9) Arg-Lys-Aep-D-Val, (10) D-Arg-Lys-Asp-Val, (11) Arg-D-Lys-Asp-Val, (12) Lys(Arg)-Asp, (13) Lys(Arg)-D-Asp, (14) Arg-Lys(Arg)-Asp, (15) Arg-Lye-Asp(Val) és (16) Arg-Lys-D-Asp(Val) képletű peptidek és savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy aktiv észteres és vegyes anhidrides kapcsolási és amino-csoport felszabaditási lépések egymást követő alkalmazásával, hidrogenolitikusan vagy acidolitikusan eltávolítható csoporttal észterezett karboxil-csoportot, adott esetben védett oldalláncbeli amino- és hidrogenolitikusan vagy acidolitikusan eltávolítható csoporttal észterezett karboxil-csoportot és szabad amino-csoportot tartalmazó C-terminális aminosav-származékból kiindulva az (1)-(16) képletű peptidek karboxil-csoportokon észterezett, a peptidkötésben részt nem vevő amino-csoportokon-terc- butoxi- karbonil- vág y benzil-oxi-karbonil- védöcsoportot hordozó védett származékait állítjuk elő, majd a jelenlevő védócsoportokat hidrogenolizissel és/vagy acidoliziseel eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott (1)-(16) képletű 3q szabad peptideket savakkal kezelve savaddiciós sókká alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aktiv-észteres kapcsolási lépésnél N-hidroxi-Bzukcinimiddel képezett35 észtert alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljáráe, azzal jellemezve, hogy a vegyes anhidrides kapcsolási lépésnél klór-szénsav-i-butil-észterrel képezett vegyes anhidridet alkalmazunk.40
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a peptid-kötésben részt nem vevő amino-ceoportokon terc-butoxi-karbonil- védöcsoportot hordozó, a karboxil-csoportokon pedig terc-bu45 til-csoporttal észterezett védett származékokat állítunk elő, és ezekről acidolitikusan távolitjuk el a védőcsoportokat.
- 5. Eljárás az immunrendszer működését gátló hatású gyógyászati készítmények elöál50 litására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1-5. igénypontok bármelyike szerint előállított (1)-(16) képletű peptid-származékot, vagy ezen vegyületek valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyó35 gyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott higitó, töltő, stabilitást fokozó, pH-t, ozmózisnyomást befolyásoló, valamint a formulázást megkönnyítő, illetve lehetővé tevő adalék- és segédanyagokkal ósszeg0 keverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU883037A HU201095B (en) | 1988-06-14 | 1988-06-14 | New peptides inhibiting the activity of the immune system and pharmaceutical compositions comprising same, as well as process for producing these peptides and compositions |
| IL90391A IL90391A0 (en) | 1988-06-14 | 1989-05-23 | Peptides suppressing the function of the immune system,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CN89103990A CN1038817A (zh) | 1988-06-14 | 1989-06-12 | 抑制免疫系统功能的新型肽，含有它们的药物组合物及其制备方法 |
| US07/365,457 US5008246A (en) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | Novel peptides suppressing the function of the immune system, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| AT89305931T ATE119914T1 (de) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | Peptide, deren verwendung als immuno- suppressanten und verfahren zu deren herstellung. |
| CA000602643A CA1327867C (en) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | Peptides suppressing the function of the immune system, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| ES89305931T ES2068893T3 (es) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | Nuevos peptidos, su uso como inmuno-supresores y procedimientos para su preparacion. |
| JP1148522A JPH0778075B2 (ja) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | 免疫機構の機能を仰制する新規ペプチド、それらを含む医薬組成物、並びに前記ペプチド及び医薬組成物の調製方法 |
| DE68921674T DE68921674T2 (de) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | Peptide, deren Verwendung als Immuno-Suppressanten und Verfahren zu deren Herstellung. |
| AU36293/89A AU620406B2 (en) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | Novel peptides suppressing the function of the immune system, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
| EP89305931A EP0348086B1 (en) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | Novel peptides, their use as immuno suppressants and processes for their preparation |
| DK288789A DK288789A (da) | 1988-06-14 | 1989-06-13 | Peptider og syreadditionssalte deraf, deres fremstilling og anvendelse |
| GR950401027T GR3015890T3 (en) | 1988-06-14 | 1995-04-19 | Novel peptides, their use as immuno suppressants and processes for their preparation. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU883037A HU201095B (en) | 1988-06-14 | 1988-06-14 | New peptides inhibiting the activity of the immune system and pharmaceutical compositions comprising same, as well as process for producing these peptides and compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50195A HUT50195A (en) | 1989-12-28 |
| HU201095B true HU201095B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=10962229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883037A HU201095B (en) | 1988-06-14 | 1988-06-14 | New peptides inhibiting the activity of the immune system and pharmaceutical compositions comprising same, as well as process for producing these peptides and compositions |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008246A (hu) |
| EP (1) | EP0348086B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0778075B2 (hu) |
| CN (1) | CN1038817A (hu) |
| AT (1) | ATE119914T1 (hu) |
| AU (1) | AU620406B2 (hu) |
| CA (1) | CA1327867C (hu) |
| DE (1) | DE68921674T2 (hu) |
| DK (1) | DK288789A (hu) |
| ES (1) | ES2068893T3 (hu) |
| GR (1) | GR3015890T3 (hu) |
| HU (1) | HU201095B (hu) |
| IL (1) | IL90391A0 (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990003180A1 (en) * | 1988-09-30 | 1990-04-05 | Immunobiology Research Institute, Inc. | Peptides having t cell suppressor activity |
| EP0445606B1 (en) * | 1990-02-27 | 1997-01-22 | The Agency of Industrial Science and Technology | Novel oligopeptides, pharmaceutical composition and food containing the same, and use of oligopeptides |
| US6077823A (en) * | 1991-03-11 | 2000-06-20 | Creative Biomolecules, Inc. | Method for reducing tissue damage associated with ischemia-reperfusion or hypoxia injury |
| US6194376B1 (en) | 1991-03-11 | 2001-02-27 | Creative Biomolecules, Inc. | Method for modulating inflammatory response comprising administering morphogen |
| JP3973050B2 (ja) | 1992-09-16 | 2007-09-05 | キュリス，インコーポレイテッド | モルフォゲン誘発性肝再生 |
| US5639729A (en) * | 1993-08-26 | 1997-06-17 | Immunobiology Research Institute, Inc. | Tripeptides useful in immune and CNS therapy |
| RU2107691C1 (ru) | 1995-03-02 | 1998-03-27 | Дейгин Владислав Исакович | Пептид и способ его получения |
| US6159940A (en) * | 1996-02-28 | 2000-12-12 | Immunotech Developments Inc. | Method for modulating hemopoiesis |
| CA2249596C (en) | 1996-03-22 | 2011-11-08 | Creative Biomolecules, Inc. | Methods for enhancing functional recovery following central nervous system ischemia or trauma |
| AU735592B2 (en) * | 1997-05-17 | 2001-07-12 | Biogen Idec Ma Inc. | Use of a CD40:CD154 binding interruptor to prevent counter adaptive immune responses, particularly graft rejection |
| EP1754490A3 (en) | 1997-06-20 | 2010-01-20 | Biogen Idec MA Inc. | CD 154 blockage therapy for pancreatic islet tissue transplantation in primates |
| CN1927879B (zh) * | 2006-09-25 | 2010-11-24 | 吉林大学 | 胸腺五肽活性异构体及其在药物制备中的应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU185263B (en) * | 1981-06-12 | 1984-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing peptides effective on the immuncontroll analogous with the tp5 |
| US4505853A (en) * | 1983-11-18 | 1985-03-19 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Enzyme-resistant immunomodulatory peptides |
| EP0215805A1 (en) * | 1985-01-18 | 1987-04-01 | MERCK PATENT GmbH | Immunoregulatory peptides |
| NZ229004A (en) * | 1988-05-19 | 1993-09-27 | Immunobiology Res Inst Inc | Tetrapeptides having t cell helper acitivity |
-
1988
- 1988-06-14 HU HU883037A patent/HU201095B/hu not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-05-23 IL IL90391A patent/IL90391A0/xx unknown
- 1989-06-12 CN CN89103990A patent/CN1038817A/zh active Pending
- 1989-06-13 ES ES89305931T patent/ES2068893T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-13 AU AU36293/89A patent/AU620406B2/en not_active Ceased
- 1989-06-13 US US07/365,457 patent/US5008246A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-13 DE DE68921674T patent/DE68921674T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-13 AT AT89305931T patent/ATE119914T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-13 DK DK288789A patent/DK288789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-13 JP JP1148522A patent/JPH0778075B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-13 CA CA000602643A patent/CA1327867C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-13 EP EP89305931A patent/EP0348086B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-04-19 GR GR950401027T patent/GR3015890T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2068893T3 (es) | 1995-05-01 |
| HUT50195A (en) | 1989-12-28 |
| EP0348086B1 (en) | 1995-03-15 |
| US5008246A (en) | 1991-04-16 |
| DE68921674D1 (de) | 1995-04-20 |
| CA1327867C (en) | 1994-03-15 |
| DK288789D0 (da) | 1989-06-13 |
| IL90391A0 (en) | 1990-01-18 |
| EP0348086A2 (en) | 1989-12-27 |
| JPH0232095A (ja) | 1990-02-01 |
| GR3015890T3 (en) | 1995-07-31 |
| ATE119914T1 (de) | 1995-04-15 |
| EP0348086A3 (en) | 1990-09-12 |
| AU620406B2 (en) | 1992-02-20 |
| DK288789A (da) | 1989-12-15 |
| AU3629389A (en) | 1990-01-04 |
| JPH0778075B2 (ja) | 1995-08-23 |
| DE68921674T2 (de) | 1995-08-03 |
| CN1038817A (zh) | 1990-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0489860B1 (en) | Methods and compositions for healing ulcers | |
| EP0275748B1 (fr) | Nouveaux dérivés peptidiques et leur application notamment en thérapeutique | |
| JPH0357920B2 (hu) | ||
| JPH10509737A (ja) | サイトカイン調節剤およびサイトカインレベルの変化に関連する病状および状態における使用方法 | |
| HU201095B (en) | New peptides inhibiting the activity of the immune system and pharmaceutical compositions comprising same, as well as process for producing these peptides and compositions | |
| JP3644035B2 (ja) | 新規な合成ペプチド，それを含有する肺サーファクタント及び呼吸窮迫症候群治療剤 | |
| JP3178835B2 (ja) | 新規ポリペプチドおよびこれを用いる抗ｈｉｖ剤 | |
| US3842064A (en) | Psychopharmacologically active tetra-,penta-,hexa-,and hepta-peptides | |
| US7220725B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising an analgesic peptide and method for treating pain | |
| JPH0253798A (ja) | 脂質及びポリペプチドを含む合成肺表面活性物質の製造法 | |
| AU2001280052A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an analgesic peptide | |
| US3856770A (en) | Psychopharmacologically active tetra-, penta-, hexa-, and heptapeptides | |
| EP0378432B1 (en) | Novel peptides, their use to inhibit the maturation of t-lymphocytes and the activity of macrophages, and processes for their preparation | |
| CA1054594A (en) | Contraceptive polypeptides | |
| JPH0796557B2 (ja) | 新規ペプチド、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JPH04282398A (ja) | アンジオテンシン変換酵素阻害ペプチド | |
| EP0421682B1 (en) | Novel peptides, intermediates therefor, process for preparing the same, and antiallergic agents, vasodilators and immunoregulators | |
| WO1992013877A1 (en) | Factor iia inhibitors | |
| JPH08225594A (ja) | 新規なペプチドおよび免疫賦活剤 | |
| JP2003267994A (ja) | 新規なペプチドおよびアンジオテンシン変換酵素阻害剤 | |
| Horvat et al. | [5‐Leucin] enkephalin‐Related Glycoconjugates: Structurally Novel Agents Effective against HIV‐1 | |
| JP2918746B2 (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 | |
| JP2001106698A (ja) | 新規なテトラペプチドおよびアンジオテンシン変換酵素阻害剤 | |
| JP3709425B2 (ja) | 新規なトリペプチドおよびアンジオテンシン変換酵素阻害剤 | |
| JP3108920B1 (ja) | 新規なテトラペプチドおよびアンジオテンシン変換酵素阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |