HU200769B - Process for producing azaindole and indolizine derivatives and pharmaceuticalo compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű azaindol- és indolin-származékok és sóik, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó, elsősorban hiperlipoproteinémia és érelmeszesedés ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására. 5

Az (I) általános képletben, a vegyületek egyik csoportjánál — azaindolok — az

Y-Y⁴ szimbólumok közül Y¹, Y³ vagy Y⁴ egy nitrogénatomot jelent, míg a többi jelentése =CHcsoport, 10

Xjelentése (II) általános képletű csoport,

X^r jelentése (ΠΙ) általános képletű csoport, továbbá Rio és R15, valamint Ru és Rm együttesen kémiai kötést szimbolizálnak;

Rl jelentése 1-5 szénatomos, primer vagy sze- 15 kunder alkilcsoport aszimmetriacentrum nélkül és

R₂ 4-fluor-fenilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek,másik cso= CH-csoport, 20 képletű csoport, továbbá Rio és Ru, valamint R14 és R15 együttesen kémiai kötést szimbolizálnak;

Rl jelentése 1-5 szénatomos, primer vagy sze- 25 kunder alkilcsoport aszimmetriacentrum nélkül vagy 4-fluor-fenil-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport aszimmetriacentrum nélkül vagy 4-fluor-fenilcsoport, továbbá 30

A jelentése eteniléncsoport, ahol a hidrogénatomok cisz- vagy transz-helyzetűek,

Z jelentése (VI) általános képletű csoport, ahol Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkálifématom. 35

Az (I) általános képletű vegyületeket a változó szimbólumok jelentésétől függően különböző alcsoportokra oszthatjuk fel. Ilyenformán az Y, X és X¹ jelentését tekintve, megkülönböztethetjük az (I) általános képletű vegyületek alábbi alcsoportjait; 40 Jelölés Y^Y⁴ X X¹

(la) (lb)	= CHYj=Na többi = CHy3=na többi = CH-	-N- CR15	CR1R15 NRl
(ld)	CR15	NRi
(le)	Y4 = Na többi = CH-	CRlS	NRi

El nyös képviseli i az (la) általános képlet vegyü leteknek azok a származékok, amelyek képletében Rl és R₂ közül az egyik jelentése alkilcsoport, min- 55 denekelőtt metil- vagy izopropilcsoport, a másik pedig 4-fluor-fenil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselője egy olyan származék, amelynek képletében Y¹ jelentése nitrogénatom, X jelentése 60 (Π) általános képletű csoport, X¹ jelentése (III) általános képletű csoport, és Rs alkálifématom.

Ha Rs alkilsoport, akkor előnyösen ctil-csoportot jelent, ha viszont alkálifématom, akkor elsősorban nátrium- vagy káliumion lehet a megfelelő ka- 65 tion. Egyértékű kationként mindenképpen a nátriumiont részesítjük előnyben.

Az Re 1-4 szénatomos alkilcsoport a karboniloxi-csoporttal — amelyhez kapcsolódik — együtt fiziológiásán elfogadható észtercsoportot képez, és amely fiziológiás körülmények között (I) általános képletű vegyületté — ahol Rs jelentése hidrogénatom —, valamint egy alkohollá hidrolizálható, amely maga is fiziológiásán elviselhető, értve ezalatt, hogy az adott dózisszinten nem toxikus és — kedvező esetben — nincs aszimmetriacentruma. Ilyen csoportok például az 1-3 szénatomos alkilcsoportok, továbbá a botil-, izobutil-, és terc-butilcsoport.

Amint az a szakember számára nyilvánvaló, az (I) általános képletű vegyületekben, beleértve annak minden alcsoportját, legalább két aszimmetriacentrum található—például a két hidroxilcsoportot viselő szénatom — aminek következményeképpen például két aszimmetriacentrum esetén, mindé nvegyületnek négy sztereoizomerje — enantiomerek — létezik, két racemát, illetve diasztereomer pár. Előnyösek azok a vegyületek, amelyek csak a két tárgyalt aszimmetriacentrummal rendelkeznek, és így négy sztcrcoizomerjük létezik — ezek R,R; R,S;M S,R; és S,S enantiomereknek nevezhetjük —, amelyek mindegyikének előállítására kiteljed ezen találmány oltalmi köre.

Az (I) általános képletű vegyületek köréből kiemelve azokat, amelyek két aszimmetriacentrummal rendelkeznek, előnyös sztereoizomerek a 3R,5S és 3R,5R izomerek, valamint azok a racemátok, amelyeknek ezek összetevői, tehát a 3R,5S3S,5R, azaz eritro-, és a 3R3R-3S,5S, azaz treo raemát, ezek közül is előnyösebb a 3R,5S izomer és a belőle származtatható racemát, mindazonáltal legelőnyösebb maga a 3R,5S izomer.

A vegyületek jelentőségének sorrendiségére az előző két bekezdésben megadott szempontok, fenntartva a szóban forgó szénatomok konfigurációjával kapcsolatban mondottakat, kiterjeszthetők azokra az (I) általános képletű vegyületekre, amelyekben kettőnél több aszimmetriacentrum található.

Az (I) általános képletű vegyületek az alábbi reakciókkal — az általános képletekben a szubsztituensek jelentése a korábban meghatározott — állíthatók elő:

a) egy (Ali) általános képletű vegyület redukálásával;

b) egy (ΒΠ) általános képletű vegyületból — a képletben P’ valamilyen védőcsoportot szimbolizál — a védőcsoportok eltávolításával; majd kívánt esetben egy alkilészter formában kapott (II) általános képletű vegyület hidrolízisével·, és ha szabad karboxiesoport van jelen, a kapott vegyület szabad vagy sav vagy só, illetve savaddiciós só formájában történő kinyerésével.

Az a) és b) pont szerinti eljárás főleg akkor előnyös, ha Rs jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, mindenekelőtt etilcsoport.

Könnyen belátható, hogy az (I) általános képletű vegyületek különböző formái egymásba kölcsönösen átalakíthatók. Az a) és b) eljárással kapott vegyületek tetszőlegesen hidrolizálhatók szabad

-2HU 200769 Β savvá, hogy a kívánt végtermékhez jussunk. Ilyen formán tehát a találmány értelmében járunk el akkor is, ha valamely (I) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyület észter formáját hidrolizáljuk, továbbá szabad karboxilcsoport jelenléte esetén a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad sav, vagy valamilyen só formájában kinyerjük.

Ha külön nem utalunk rá, akkor az adott reakciót a szokásos, a reakciótípusra általánosan jellemző módon hajtjuk végre.

A mólarányok és a reakcióidők többnyire a szokásosak, és nem kritikus pontjai a reakcióknak, megválasztásuk az alkalmazott körülmények, valamint a reakció jellegéből adódóan a szakemberek körében általánosan ismert szempontok alapján történhet.

Nézzük például a 4.613.610. számú amerikai egyesült államokbeli és a WO 86/07054. számú nemzetközi szabadalmi leírást. Ha külön nem jelezzük, akkor az oldatok bepárlása vákuumban történik, az extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítják. Valamennyi oldószerelegy összetétele térfogatarányban van megadva, és minden olyan reakció esetén, amelynek kivitelezése során alapvető követelmény a nedvesség kizárása, vízmentes oldószereket alkalmazunk és száraz nitrogéngáz atmoszférában dolgozunk A hőmérséklet minden esetben ’C-ban van megadva, és szobahőmérséklet (RT) alatt a 20 és 30 ’C közötti hőmérséklet-tartomány értendő, hacsak másként nincs feltüntetve. Ha a kémiai folyamatok valamilyen közegben mennek végbe, akkor ez úgy értendő, hogy az adott reakciókörülmények között inért oldószert alkalmaznak, amely természetesen száraz, vagyis a víz nyomaitól is mentes, ha a nedvesség kizárása a reakció alapvető feltétele.

Az a) pont szerinti redukciót előnyösen valamilyen kíméletes redukálószerrel, például nátrium[tetrahidro-borát]-tal, vagy még inkább terc-butilamin és borán komplexével, inért szerves oldószerben, például valamilyen rövid szénláncú alkoholban, előnyösen etanolban, nehézség nélkül biztosítható hőmérsékleten, -10 és 30 ’C között, inért atmoszférában végezzük. Ha racém (Ali) vegyületből indulunk ki, a négy lehetséges sztereoizomer— treo- és eritro-racemátok — keverékét kapjuk.

Egy másik eljárással, sztereoszelektív módon, előnyösen három lépésben, például az alábbiak szerint hajthatjuk végre a redukciót. Az első lépésben az (AH) vegyületet vízmentes körülmények között, 0 és 40 ’C közötti hőmérsékleten, trialkil-boránnal reagáltatjuk inért oldószerben, mint amilyen például a tetrahidrofurán, vagy tetrahidrofurán és valamilyen rövid szénláncú alkohol, például metanol 3:1 vagy vagy 4:1 arányú elegye. A második lépésben a komplexet, kedvező esetben izolálás nélkül, ugyanabban a reakcióközegben, -100 és -20 ’C, előnyösen -90 és -70 ’C közötti hőmérsékleten, nátrium-[tetrahidro-borát]-tal redukáljuk. A kapott terméket a harmadik lépésben 20 és 40 ’C közötti hőmérsékleten vízmentes metanollal reagáltatjuk. A metanol mennyisége nem lényegbevágó, azonban általában nagy feleslegben, az (AII) kiindulási vegyület egy móljára számolva 50-500 mólt szokás alkalmazni.

A fenti eljárás egy másik lehetséges változata, amikor a tríalkil-borán helyett ekvivalens mennyiségű (GK) általános képletű — a képletben Ru jelentése 2-4 szénatomos primér vagy szekunder alkil-, például etilcsoport, R21 jelentése allil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, de lehetőleg tercier alkil-csoporttól eltérő, például metilcsoport—monoalkoxi-dialkil-boránt alkalmazunk. A (GK) általános képletű vegyület előállítását Koster és munkatársai írták le [Ann. 7975:352].

Az észter-hidrolízist általában az ilyen reakciók esetében szokásos módon, például valamilyen szervetlen hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal végezzük, és kívánt esetben ezt követően a reakcióelegyet megsavanyítjuk, amikor is a vegyület szabad sav formájában keletkezik. Alkalmas reakcióközeg a víz és a víznek vízzel elegyedő oldószerekkel, például rövid szénláncú alkoholokkal, elsősorban metanollal vagy etanollal képzett elegye, amelyben a reakció 0 ’C-tól a forráspontig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen 0 és 75 ’C között, például 20 és 70 ’C között könnyen végbemegy. Ha a terméket az alkalmazott hidroxidnak megfelelő kationnal képzett só formájában akaijuk megkapni, akkor azt úgy érhetjük el, hogy a hidrolízist valamivel kevesebb, mint egy ekvivalensnyi mennyiség fém-hidroxiddal végezzük.

a b) pont szerinti eljárásban szereplő védőcsoportra példaképpen egy triszubsztituált számcsoportot említünk, amelyben két vagy három nagy térkitöltésfi szubsztituens található. Ha nagy térkitöltésű csoporttól eltérő szubsztituens van a molekulában, akkor az 1-4 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport lehet, míg a nagy térkitöltésfi szubsztituens megjelölés jelentése egymástól függetlenül

4-8 szénatomos tercier alkilcsoport, például tercbutil-csoport, valamint helyettesítetlen, vagy helyettesített fenilcsoport lehet, amely helyettesítőként legfeljebb két 1-4 szénatomos alkilcsoportot, klóratomot, nitro- vagy trifluor-metil-csoportot, továbbá legfeljebb egy para-helyzetű fenil- vagy benzilcsoportot visel, amelyek ugyancsak helyettesítetlenek, valamint egy vagy két, a már említett alkil-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal, illetve klóratommal helyettesítettek lehetnek. Legalkalmasabb védőcsoport a difenil-terc-butil-szilil-csoport.

A védőcsoportok eltávolítását szokásos módon kíméletes körülmények között végezzük.- Például a difenil-terc-butil-szilil-csoport lehasítását egy fluorid-reagenssel, nevezetesen tetrabutil-ammóniumfluoriddal, inért, szerves reakcióközegben, előnyösen vízmentes ecetsavat tartalmazó tetrahidrofuránban, 0 és 51 ’C közötti hőmérséklet-tartományban, általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az Ib-Ie alcsoportba sorolt vegyületekből szokványos módon savaddiciós sókat is előállíthatunk. Mint megfelelő sóképző savat, példaként a sósavat említjük.

A szükséges kiindulási vegyületeket a következőkben bemutatásra kerülő [A], [B], [C], [D] és [E] reakciósémák szerint, valamint a példákban megadott eljárásokkal állíthatjuk elő. A reakciósémákban szereplő (Bili) reagens előállítását a 4.571.428. számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi

-3HU 200769 Β leírásban, amelyre itt, mint a technika állását kifejező szakirodalmi adatra hivatkozunk, találjuk. A (BII) reakciótermékekben a treo- és eritro-izomerek aránya megegyezik a (Bili) jelű kiindulási vegyületével. Itt jegyezzük meg, hogy az eritro-izomer a kedvezőbb. A (ΒΠΙ) jelű vegyület királis tulajdonságai a tennék megfelelő, azonos enantiomer viszonyait eredményezik, ennélfogva ezen az úton az (I) általános képletű vegyületek egy adott enantiomerjét is előállíthatjuk.

A (ΒΠΙ) jelű vegyület 3R,5S izomeijének előállítását a 4.677.211. és 4.613.610. számú amerikai egyesült államokbeli, valamint a WO 86/07054. számú nemzetközi szabadalmi leírásban, amelyekre itt int a technika állását kifejező ismeretanyagra történik hivatkozás, tették közzé.

Az e2 eljárás során alkalmazott Tebbe-reagenst az alábbi hivatkozásokban leírtak szerint állíthatjuk elő: J. Am Chem. Soc., 102·, 3170 (1980) és Pohjala: Heterocycles, 2i5:585 (1974).

Azok a kiindulási vegyületek, amelyeknek alapváza indolizingyűrű, vagyis a (HVII) szimbólummal jelölt származékok, ismert módon, analóg eljárásokkal állíthatók elő: Pohjala, Acta Chemica Scandinavica, B30·, 198,512 (1976).

Az azaindolvázas alapvegyületek — például (BVII), (CV), (DIV), (FVI) és (KV)—előállításának egy, a következőkben itt bemuatásra kerülő eljárástól eltérő módját megtalálhatjuk az alábbi közleményekben: Canadian Journal of Chemistry, 44: 2455 (1966); Kelly és munkatársai: J. Chem. Soc., 1970·, 303 és a 840362. számú belgiumi szabadalmi leírás.

A reakciók vázlatos ismertetése során használt rövidítések:

NBS= N-bróm-szukcinimid,

Et= etilcsoport,

THF= tetrahidrofurán,

LAH= lítium-[tetrahidro-aluminát] (1-)

PTS= p-toluolszulfonsav,

LDA= lítium-diizopropil-amid,

N-Bu-Li= butil-lítium,

SCfcO = benzolszulfonil-csoport.

Az eddigiekben nem definiált különböző szim6 bólumok:

Re’ 1-4 szénatomos alkilcsoport;

Rie jelentése 1-3 szénatomos alkil-, előnyösen etilcsoport;

R17 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, például 1-4 szénatomos, egyenes láncú alkil-, elsősorban etilcsoport;

R19 jelentése allil- vagy 1-4 szénatomos, előnyösen tercier alkilcsoporttól eltérő alkilcsoport, pél10 dául metilcsoport,

R20 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes láncú alkilcsoport;

AK jelentése alkálifém bevitelére alkalmas reagens, például LDA vagy terc-butil-lítium;

AK⁺ jelentése alkálifém kation, például lítiumion;

V jelentése valamilyen kilépő csoport, például klór-, bróm- vagy jódatom, de elsősorban klóratom, alkil- vagy aril-szulfonil-csoport—ahol az alkilcso20 port 1-6 szénatomos lehet, az arilcsoport pedig szubsztituálatlan, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituált fenilcsoportot jelent — például p-toluolszulfonil-csoport;

T valamilyen acilezőszernek a kilépő részét je25 lenti, például acetil-klorid esetében a klóratomot, ecetsavanhidrid esetében a acetil-om-csoportot;

P² jelentése védőcsoport, amely lehet az előzőekben P’-ként meghatározott, vagy trialkil-szililcsoport — ahol az alkilcsoportok 1-4 szénatomo30 sak lehetnek —, például trimetil-szilil-csoport;

Q jelentése valamilyen alkálifémsó, amelyet általában „in situ állítanak elő;

R jelentése valamilyen addukt, vagy komplex reakciótermék, amelyet a következő lépésben hid35 rolizálunk, vagy más módon elbontunk;

-Xl- a szimbólumot azoknál a vcgyületeknél használjuk, ahol Y¹ vagy Y³ nitrogénatomot jelent;

-X2- a szimbólumot azoknál a vegyületeknél használjuk, ahol Y¹ vagy Y³ vagy Y⁴ nitro40 génatomot jelent;

-Xl- a szimbólumot azoknál a vegyületeknél használjuk, ahol Y¹, Y³ és Y⁴-gyel jelölt gyűrűtagok közül egy nitrogénatomot jelent.

Az [A]-[E] reakciósémák szintézislépései

Reakció Művelet Reakciókörülmények és reagensek lépés	Hőmérséklet (°C)	Légtér	Közeg
al	Addíció l.BrCH = CH-OR12+AK pl. t-butil	l.-l-100°C	Nedvesség	l.ciklusos éter,
	lítium — AVII 2. AVI+AVII — 0 3. [] megbontás telített vizes NH4CI oldattal—AV	pi.7(rc 2. mint 1.	kizárásával 2. mint 1.	pl. THF
a2	Hasítás 1.AV+sav pl. PTS + H2O — [] 2.[] + metbontás pl. 10%-os NaHCCb oldattal-AIV	1.0-80°C pl. szh. 2. mint 1.		l.ciklusos éter és víz elegye, pl. 90%-os vizes THF
a3	Addíció I.CH3COCH2COOR8 pl. etilacetát + AK pl. LDA — Alii	l.-60-(-20)°C pl.-40		l.ciklusos éter, példáulTHF

-4HU 200768 Β

8

Reakció Művelet Rcakáókertlméayek és reagensek lépés	Hőmérséklet CC)	Ugtár	WSwg
	2. AÜI+AIV-0 3. Q+megbontás pl. telített vizes NHsd oldattal-ΛΠ	2. -60-(-20)*C pL-40 3. -60*C-RT	Uiedvestág kizárásával 3JNedvesség kizárásával	lattal. 3. mint l.
bl	Brómo- BVII +bróraozóeaer például zás NBS-BV -peroxid katalizátor, pL benzoil-pcraád + jelenétben megvilágítva	60-Kxrc pl. 80		róvidszénláncú baknyénetiet szénhidrogén, pLCCU
b2	Wittig- BV + PCOCzHjb-BIV -reagens k&SéseBV + 0ιΡ~» BX	100-140 pl. 140 60 T felett, vissza- vízmentes csepegő hűtő alatt etanol forralva s 150 *C	oláóuer ntíköl
b3	Wittig- 1/ΒΠΙ + BIV (vagy (BX)-Q reakció 2. Q+megbontás telített vizes NHsQ oldattal ΒΠ	i.-io-(-5<re pl.-30 1-SíTC-szh.		Letttaoaéter,
cl	Hidra- CVn+evm-CVI zonelő- áüftása	50ésl00*Cközötti h mérsékleten kezeljük	Nedvesség lázáráéval	Oldószer nélkül, moH á vizet aenotrte?leetótítd8· «QHweztaú^dt
c2	Ciklizá- CVt-CV lás	200-250 közötti, pl. forralva	*	Inért, magas forrásponté oldószer etilén gBteátaonoetil-éter
c3	N-he- l.CV’+AKpt NaH- Q lyettesf- 2.Q+OVpLL~jód-Cin tés	1« 2:200-250 pí forralva		magas forrásponté fttyékcoyaaomás saénhidrógén
c4	Brórao QB+brémozószer, pL NBS	-mint bl. — 90-95X: -
	esetében a brómozáat mdekulárisbfóaiiMá, ecetaavas közegben, aárrinm-acetft jele»· ICfCOM IS WgKBBCp·
c5	Hidrolf- CTI+H2O+savmegbötőmer zis pLC*CQ>— AVIe	40-120ΤρΙ forralva		vizes, rövid szénUneűattohol,pL 70%-os etanol
dl	Hidra- DVII+CVn—DV zon előállítása	-mist cl. ——
d2	Cikli- DV-DIV + DVI zálás	-mintc2.—
d3	Meti- 1.DIV+AK pL NaH - Q lezés 2.Q + ΜΠ pl. CH3I - DB	-mint c3.—
d4	Forrni- l.DII+AKwgyN-Bu-Li-Q lezés 2.Q+R14-OOCH-0 3. [j + megbontás telített vizes NH^Cl-oldattal — AVI	1. -3O~(-Ó0)C* Nedvesség vagy-4O-{-50)X2 kizárásával 2. mint l.majdsA-en 3.20—40Cpi. szh.	1-2 ciklusos éter pLTHF

-5HU 200769 Β

10

Reakció Művelet Reakciókörülmények és reagensek Hőmérséklet Légtér Közeg lépés (’C)

el	Acilezés CV + EIV — ΕΠΙ ha EIV jelentése savhalogenid, akkor savmegkötőszerként trietii-amint használunk	20-100 ’C-on, Nedvesség oldószer nem szük- 100°C pl. an- kizárásával ha EIV feleslegében hidrin esetén végezzük a reakciót
e2	Tebbe- 1. ΕΙΠ+Tebbe reagens -reakció [] piridin jelenlétében 2. []+metanol -» EH	l.-40*C, majdszh-en, „ l.toluol-THF= 20:1 2.0 szh-en. 2.toluol-THF+dietil-éter
e3	Eli++[H]-» Cilié 2,75-3,45 bar nyomású hidrogén atmoszférában 5%-os csontszenes palládiumkatalizátor	20-60°C, rövid szénláncú alkohol, pl.szh. pl. etanol
fi	Grignard-reagens előállítása	Grignard-reagensek előállítására és felhasználására általánosan alkalmazott módon
£2	Grignard-reakció
G	OO Hidra- FVIII + R2-CH2-C-C-OEt zon	FVII -mint cl-
f4	Cikli- FVII->FVI zálás	-mint c2-
fö	Reduk- FVI-FV ció	Szokásos módon, pl. lítium-[tetrahidro-aluminát]tal tetrahidrofuránban
fő	Védő- FV-+FIV csoport bevitele	szokásos módon, pl. klór-trimetil-szilánnal
f7	FTV-* FIII	-mint el., e2., e3.-
f8	Védő- FIII—♦ FII csoport + tetrabutil-ammónium-fluorid/ eltávo- /jégecet lítása	0-50°C szh. Nedvesség ciklusos éter pl. kizárásával THF
19	OxidációFII-> AVI	szokásos módon, pl. mangán(TV)-o»ddal toluolban
hl	Reduk- l.HVIII + LÍAIH4-[] ció 2. etil-acetát+ [] +megbontás jeges vízzel -» HVII	1. -5-30 ’C-on beadagoljuk THF góljuk a LiAlFU-ot és szh-re melegítjük 2. jeges-vizes fürdő
h2	OxidációHVn + MnO2 - ΗVI	20-140°C pl. Nedvesség Inért szénhidrogén, forralva kizárásával pl. toluol
h3	Addíció HVII + A VII HV	-mint al.-
h4	Hasítás HV + savpl. PTS + H2O-»HIV	-mint a2.-
h5	Addíció 1 .AIII keletkezik mint az 1. lépésben, a3. alatt 2. HIV+AIII-* 0 3. [] + megbontás vizes NH4CI oldattal-» HU	-mint a3.- 2.-80 -(20)’C -75-(-60) 3.0 - szh. -mint a3. —

-6HU 200769 Β

12

Reakció Művelet Reakciókörülmények és reagensek lépés	Hőmérséklet CC)	Légtér	Közeg
h6	Wittig- 1 ,(C6H5)P+-CH2OCH3C1 + erős	1.-40 -0°C	inért	1. Vízmentes, inért
h7	-reakció bázis pl. NaH, fenil-	-35-(-2Ó)*C	atmoszférá-	szerves oldószer, el -
h8	^HVJÍ^yAVl' ΗΙΧ,ΗΧ) 3,erős savval hidrolizálva, pl. 70%-a perklórsav, nagy moláris feleslegével	2.-30-0°C 20-0°C 0-30°C	bán	nyösen éter pL THF 2. mint 1. vizes sav + éter, pL THF
ki	Nukle- K+Na2S9H2O—KI ofil mólarány» 2:1 szubsztitiúció	szobahőmérs.	forralás	CH3OH, EtOH előnyösen EtOH
k2	Gass- t-butil-hipoklorittal KI mann- nátrium-metanolátot adunk reakció hozzá (1:1:1)	-65-40°C	inért	CH2CI2, CHCI3, CCU előnyösen CH2CI2
k3	Hidro- KII+fölös mennyiségű Raneygénezés -nikkel -+ ΚΙΠ	2b-4(fC	inért	CH3OH EtOH előnyösen EtOH
k4	Aceti- I.CH3COCI arány 1:1 vagy lezés 2.előnyösen feleslegben vett ecetsavanhidriddel	22-40°C		CH2CHCI3, CCU
k5	Cikli- 1 .Kálium-terc-butanolát feles- zálás legével vagy 2.előnyösen 2:1 mólarányú P20s-tel	250-300°C 286		Dowterm vagy más inért oldószer
ml	1.DVI+n-butil-lítium	1.-80 és-5*C kö-	inért	1.THF

zött előnyösen -78

	2.benzolszulfonil-klorid	2. „ »	inért	2.TFH
m2	l.L+n-Bu-11 Xetil-formiát felesleg	2.-5O-(-40)oC	inért	1.THF
m3	-UK2CO3+MeOH	forralva	inért
m4	1. LII+18-Crown-6+K+O-t-Bu 2. 1:1 ekvivalens alkilezőszer lepi. propil-jodid		inért	E32O
m5	Lili + NaBHt	20-25Ό	inért	etanol/dietil-éter
m6	LTV + NBS/dimetil-szulfid	-20-0C	inért	CH2CI2

n -

-7HU 200769 Β

A fenti reakciókörülmények hasonló reakciók esetén teljesen elfogadottak, és az egyes intermedierek, illetve termékek sajátságait figyelembe véve, tetszőleges módon variálhatjuk azokat. Ez vonatkozik például a mólarányokra, a reakcióidőkre és más hasonlókra, amelyeknek a megválasztása az alkalmazott reakciókörülmények, valamint a reakció jellegéből adódóan a szakemberek körében általánosan ismert szempontok alapján történik. Az itt leírt reagensek és kiindulási vegyüietek — például (BVII), (CV), (CVI), (CVn), (CVIII), (DIV), (DV), (DVI) és (DVII) — ismertek és ismert eljárásokkal előállíthatjuk azokat, illetve ha nem, akkor más ismert analóg vegyüietek előállítására kidolgozott és a szakirodalomban közölt eljárások adaptációjával juthatunk hozzá. Némely vegyület ezek közül a kereskedelemben is kapható. Ilyenformán, például a (BVII), (CV), (DIV), (FVI) és (IV) jelű vegyületeket, valamint azok előállítását leírták az alábbi közleményekben: Canadian Journal of Chemistry, 44·. 2455 (1966); Journal of the Chemical Society, 1970·. 303; és 840362. számú belgiumi szabadalmi leírás.

Az itt ismertetett végtermékek, illetve közbenső termékek kinyerését és tisztítását, amennyiben az kívánatos, szokványos módszerekkel, vagyis kristályosítással, desztillációval, kromatográfiás technika alkalmazásával — értve alatta az oszlop- és vékonyréteg-kromatográfiát —, például szilikagél oszlopon történő kromatografálással végezhetjük.

A sztereoizomer keverék reagensek és reakciótermékek — beleértve a cisz-, transz- és optikai izomereket — szokásos módszerekkel, a szintézis bármelyik fázisában, amikor az a legalkalmasabb, szétválaszthatók. Célravezető módszer lehet többek között az átkristályosítás, a kromatográíía, például nagynyomású folyadékkromatográfia, továbbá optikailag tiszta savakkal vagy alkoholokkal képzett észterek, amidok vagy sók előállítása, amelyekből a terméket tiszta optikai izomerek formájában nyerhetjük vissza. Az (I) általános képletű lakton típusú végtermék diasztereomer (-)-fenil-metil-(2-naftil)-szilil-származékának elválasztását, például a 4.613.610. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölték.

Ha a b3 reakciólépésben, amely egy Wittig-reakció, (Bili) helyett (BlIIa) vagy (BlIIb) képletű 4R,6S-pirankarbaldehidet reagáltatunk, a (BII) vegyület megfelelően helyettesített piranil analógját kapjuk, amelyet a 3R,5S izomer (I) általános képletű termékké alakíthatunk át. A (BlIIa) és (BlIIb) képletű vegyüietek ismertek, és a belőlük képződő olefin laktonok előállítását publikálták, például a 4.474.971. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a WO 86/00307. számon publikált nemzetközi szabadalmi bejelentésben, amely megfelel a 4.613.610. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak.

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyüietek közül kiemelkedően fontosak azok, amelyek képletében

a) A jelentése eteniléncsoport, E izomer;

b) a (VI) általános képletű csoportban Re mindenekelőtt nátriumion,

c) az Y⁴ jelent nitrogénatomot, ha az Y szimbó8 lumok közül egynek a jelentése nitrogénatom, és

d) a 3R3S optikailag aktív sztereoizomer.

Az (I) általános képletű vegyüietek farmakológiái hatása abban nyilvánul meg, hogy kompetitív inhibitorai a (3-hidroxi-3-metil-glutariI)-koenzim A (HMG-CoA) reduktáznak, aminek következményeképpen gátolják a koleszterin bioszintézisét, amint azt az alábbi vizsgálatok bizonyítják:

A vizsgálat: a HMG-CoA reduktáz gátlásának in vitro mikroszomális meghatározása: A módszer leírása megtalálható a 114.027. vagy 117.228. számú európai szabadalmi leírásokban. Dózis: 0,00052.000 pjnól.

B vizsgálat: Koleszterin bioszintézis gátlásának vizsgálata in vivő: A módszer leírása megtalálható a 114.027. vagy 117228. számú európai szabadalmi leírásokban. Dózis: 0,01-200 mg/kg.

A fenti vizsgálatok azt mutatták, hogy a vcgyűletek a lipoproteinek szintjét csökkentő és antiatcroszklerotikus hatású szerként használhatók.

Amint arra a fentiekben következtetni lehet, hiperlipoproteinémia és ateroszklerózis kezelésére a vegyüietek megfelelő napi dózisa mintegy 0,1 és 2000 mg, előnyösen 1 és 140 között van, amelyet akár egyetlen adagban, akár két vagy négy részletben adhatunk a betegnek. Orális kezelés a készítmény tipikus kiszerelési egysége 0,025-500 mg, előnyösen 025-500 mg, de legtöbbször 025-70 mg hatóanyagot tartalmaz.

Egy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet alkalmazhatunk önmagában, vagy gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokkal, illetve tetszés szerint más segédanyagokkal kombinálva, továbbá alkalmazhatjuk orálisan tabletta vagy kapszula formájában, vagy parenterálisan, injekcióként beadható oldat vagy szuszpenzió formájában.

A könnyű előállítás és alkalmazás szempontjából mindenesetre a szilárd gyógyszerfonnák az előnyösek, mindenekelőtt a tabletta és a szilárd, illetve folyékony töltőanyagot tartalmazó kapszula. Az eljárás, amellyel az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk, ugyancsak részét képezi a találmánynak.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be:

1. példa (E)-Etil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-lH-p irroIo[23-b]piridin-2-il]-3,5-dihidroJá-hept-6-eno át} (eritro) (le) általános képletű vegyület, amelynek képletében Ri= izopropilcsoport, R2= 4-fluor-fenilcsoport, A - (E)-CH = CH1. lépés: l-(44-Flitor-fenil)-2-propanon-2-piridilhidmzon

Egy hűtővel ellátott lombikba nitrogéngáz alatt bemérünk 21,8 g (0,2 mól) 2-piridil-hidrazint és

30,4 g (0,2 mól) (4-fluor-fenil)-acetont, majd az elegyet 80-90 °C-on mintegy 30-60 percig melegítjük. Ezután toluolt adunk hozzá, és azeotróp desztillácíóval a vizet eltávolítjuk a rendszerből. Amikor több víz már nem desztillál ki az elegyböl, szárazra pároljuk, amnek eredményeként a nyersterméket sárga mézgaként kapjuk. A mézgát vákuumban,

-8HU mintegy 6,7 Pa nyomáson, 150-160 ’C-on ledesztilláljuk.

2. lépés: 3-(4-Fhior-fenil)-2-metil-lH-pim>lo[2,3-b]piridin g (0,136 mól), az 1. lépésben kapott hidrazont 300 ml dietiléngÚkollal nitrogén atmoszférában, visszacsepegő hűtő alatt, mintegy 250 ’C-on, 7-8 órán át forralunk, majd vizet adunk az elegyhez, és a kivált csapadékot sriirjük. A szűrőn maradt anyagot petroléterrel felvesszük, majd csaknem szárazra pároljuk, aminek eredményeként barna szilárd termékhez jutunk. Ehhez bőséges mennyiségű etilacetátot adunk, a nem oldódó részt kiszűijük és megszárítjuk, miáltal enyhén szürke, 224-227’C-on olvadó anyagot kapunk. A szűrletet szárítjuk, csontszénnel derítjük, és olyan töménységűre pároljuk be, hogy a kiválás meginduljon. A szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük és dietil-éter-pteroléter 1:1 arányú elegyével mossuk. Az így kapott termék olvadáspontja 222-226 ’C. Az elkülönített anyagokat egyesítve kapjuk a címben megnevezett termék teljes mennyiségét, amely a harmadik lépés kiindulási anyaga. A vegyületet egyébként 3-(4-íluor-fenH)-2-metil-7-azaindolnak is nevezhetjük.

3. lépés: lAcetil-3-(4-fluor-fenil)-2-metil-lH-pirrolo[2,3-b]pmdin

A 2. lépésben kapott azaindol-származék 4,15 g-ját (0,0184 mól) 100 ml ecetsavanhidriddel nitrogéngáz alatt, 2 óra hosszat mintegy 100 ’C-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük és szárazra pároljuk, majd a maradékot dietil-éterrel eldörzsölve és leszűrve, 84-87 ’C-on olvadó, krémszínű anyagot kapunk. A szűríetet szárazra pároljuk, a maradékot feloldjuk metilén-dikloridban és szilikagélen átszűrjük, majd ismét bepároljuk, aminek eredményeként rozsdabarna, szilárd, ragacsos termék marad vissza. Ezt dietil-éter és petroléter 1:1 arányú elegyével eldörzsölve, krémszínű szilárd terméket különíthetünk el amelynek olvadáspontja84-86’C. A tennék két generációját egyesítve használjuk a 4. reakciólépésben.

4. lépés: 3-(4-Fluor-fenil)-l-izopropenil-2-metillH-pirrolo[2,3-b]piridin

0,678 g (0,00253 mól) fenti acetilszármazék, 20 ml molekulaszitán szárított vízmentes toluol 1 ml lítium-[tetrahidro-aluminát]-ról desztillált tetrahidrofurán és 2 csepp vízmentes piridin elegyét -40 ’C-ra hűtjük, és apránként 5,1 ml Tebbe-reagenst adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig hozzávetőlegesen -40 ’C-on tartjuk, mintegy 45 perc alatt szobahőmérsékletre engedjük melegedni. Hozzáadunk 20 ml dietil-étert, lehűtjük 0 ’C-ra és hozzácsepegtetünk 1 ml metanolt, majd 64 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet ezután először celiten, majd Woelm Β. I. aktivitású alumínium-ondon átszűrjük és etil-acetáttal mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradék narancsszínű mézga, amelynek tisztítását preparatív rétegkromatográfiával végezzük. A kromatogramot dietil-éter-petroléter 40:60 arányú elegyével fejlesztjük ki amelyről a terméket etil-acetáttal eluálva, enyhén sárga, 8487 ’C-on olvadó szilárd anyagot kapunk.

B

5. lépés: 3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-2-metíllH-pirrolo[2,3b]pirán

Égy Parr-féle reakcióedénybe bemérünk 330 mg, a 4. lépésben kapott olefinszármazékot, 20 ml 100%-os etanolt és 100 mg 5%-os palládium-csontszén katalizátort. Hidrogéngázzal 2,8-3,4 bar-ra növeljük a nyomást, és szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután etil-acetáttal az elegyet szűrőre visszük, celiten átszűrjük és szárazra pároljuk. Ilyen módon a címben megnevezett terméket halványsárga mézgaként kapjuk, amely állás közben krémszínű, 57-58 ’C-on olvadó anyaggá szilárdul.

6. lépés: 2-(Bróm-mtil)-3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-lH-pirrolo[2,3b]piridin

560mg (2,09 mmól), az5. lépésben kapott N-izopropil-szánnazék, 40 ml molekulaszitán szárított szén-tetraklorid, 376 mg (2,09 mmól) átkristályosított N-bróm-szukdninúd és 117,4 mg (0,46 mmól) benzoil-peroxid elegyét nitrogén atmoszférában, 150 W-os izzólámpával megvilágítva, egy óra hosszat 80 ’C-on tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, dietil-étert adunk hozzá, és átszűrj ük egy szilikagél rétegen. A szűrletel szárazra pároljuk, és a kapott sárga, mézgás szilárd anyagot mtrogéngáz alatt, hűtőszekrényben tároljuk, amíg a következő lépéshez felhasználjuk.

7. lépés: Dietil-{[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropillH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-metil}-fos2fonát

A 6. lépésben kapott brómvegyületet 0,95 g-nyi mennyiségét 10 ml trietil-foszfittal 140 ’C-on nitrogéngáz alatt melegítjük 4 óra hosszat. Az elegyet ezután lehűtjük, szárazra pároljuk és a visszamaradt 1,373 g nyersterméket preparatív rétegen tisztítjuk. A kromatogramot petroléter és dietil-éter 60:40 arányú elegyével fejlesztjük ki majd a főterméknek megfelelő sávot etil-acetáttal eluáljuk. Az ilyen módon tisztított termék sárga mézga.

8.lépés: (Ej-Etil{7-[3-(4-fluor-f£nü)-l-izopropillH-pirtáo[2,3bJpiádin-24l]-3,5Á)isz[(difenil-terc -butíl-szílil)-oxiJ-hept-6-enoát} (eritro)

232 mg (0,574 mmól), a 7. lépésben leírtak szerint előállított foszfonátot mtrogéngáz alatt feloldunk 12 ml vízmentes tetrahidrofuránban, lehűtjük -20 és -30 ’C közötti hőmérsékletre, és hozzáadunk 0,362 ml (0,688 mmól) lítium-diizopropilamidot (1,9 M ciklohexános oldat). Az elegyet fél órán át kevertetjük, majd hozzáadunk 470,5 mg (0,742 mmól) eritro-etil-{3,5-bisz[(difenil-terc-butil-szilil)-oxi]-6-oxo-hexanoát}-ot 15 ml vízmentes terrahidrofuránban oldva. Mintegy -30 ‘C-on 45 percen át keveredni hagyjuk az elegyet, majd telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szilikagél rétegen átszűrjük és szárazra pároljuk, aminek eredményeképpen narancsszínű mézgát kapunk. A párlási maradékot preparatív rétegen kromatografálva tisztítjuk. Á kromatogramot petroléter és dietil—etil 60:40 arányú elegyével fejlesztjük ld, és a három sáv közül a másodikat, amely a legtöbb anyagot tartalmazza, etil-acetáttal eluáljuk. A tisztított

-9HU 200769 Β termék világos színű, zöldessárga mézga.

9. lépés: (E)-Etil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-]H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilJ-3,$-dihidraxi-hep t-6-enoát} (erűm)

A 8. lépésben kapott védett dihidroxiszármazék 0,575 g-ját (0,628 mmól) 30 ml vízmentes, lítium[tetrahrdido-aluminátj-ról desztillált tetrahidrofuránban, nitrogéngáz alatt, 25 ml (25 mmól) tetrabutil-ammóníum-fluoriddal és 0,14 ml (25 mmól) vízmentes ecetsavval, szobahőmérsékleten 18 órán át keveredni hagyjuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, és az így kapott sötét mézgát, amely a címben megnevezett vegyület nyers formája, preparatív rétegkromatográfiás eljárással megtisztítjuk. A kromatogramot metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével fejlesztjük ki, majd a sávot, amelyben az anyag főtömege található etil-acetáttal eluáljuk. A címben megnevezett tennék, amelyet ilyen módon kapunk, világossárga, 120-123 ’C-on olvad, és mintegy 97%-a eritro-vcgyülct. Kitermelés 7%.

2. példa (E)-etil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-metil-lH-pirro lo[2,3-b]piridin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát} (eritro) (le) általános képletű vegyület, amelynek képletében Ri= metilcsoport, R2= 4-fluor-fenil-csopor, A = (E)-CH-CH-.

1. lépés: 4-Fluor-fenil)-acetaldehid-2-piridil-hidrazon

Egy Dean-Stark-féle vízelválasztó feltéttel ellátott lombikba bemérünk 16 g (0,116 mól) (4-fluorfenil)-acetaldehidet és 12,6 g (0,116 mól) 2-piridilhidrazint. Az elegyet nitrogéngáz atmoszférában 80 és 90 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk 30-60 percen át, majd toluolt adunk hozzá, és visszacsepegő hűtő alatt addig forraljuk, amíg az összes keletkezett víz összegyűlik a feltétben. Ez hozzávetőlegesen 4 óra alatt megy végbe, utána a sárgásvörös oldatot szárazra pároljuk. Az fgy kapott tennék narancsvörös, viszkózus folyadék

2. lépés: 3-(4-Fluor-fenil)-lH-pitTolo[2,3-bJpmdin

Hozzávetőlegesen 27 g, az első lépésben leírtak szerint előállított nyersterméket mintegy 300 ml dietilén-glikolban, 250 ’C-on, 7 óra hosszat, nitrogén atmoszférában, visszacsepegő hűtő alatt fonalunk. Az elegyet lehűtjük, vizet adunk hozzá, aminek következtében sárga kiválás keletkezik. A csapadékot kiszűrjük, alaposan átmossuk vízzel, majd egyszer petrolétenel és feloldjuk etil-acetátban. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk, amíg a termék kiválása megindul. A kivált anyagot szűrőre gyűjtjük, először hideg etil-acetáttal, majd petroléterrel mossuk, aminek eredményeként a címben megnevezett vegyületet sárga, 190-192 ’C-on olvadó termékként kapjuk.

3. lépés: 3-(4-Fluor-fenil)-l-metil-lH-pirrolo[2,3-bJ-piridin

Egy lombikba nitrogéngáz alatt bemérünk 0,48 g (10 mmól) 50%-os paraffinos nátrium-hidrid disz10 perziót, 40 ml vízmentes, molekulaszitán szárított xilolt és 1,94 g (10 mmól), a 2. lépésben leírtak szerint előállított azaindolszármazékot. Az elegyhez ezután lassan 2,82 g (20 mmól) metil-jodid 10 ml vízmentes xilollal készített oldatát adjuk, majd 2 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Ezt követően óvatosan etanolt adunk az elegyhez, az el nem reagált nátrium-hidrid elbontására, majd lehűtjük, és a xilolos oldatot 2 N sósavval extraháljuk. Eközben kevés oldhatatlan anyag válik ki, amelyet szűréssel eltávolítunk. A savas vizes oldatot, amely a reakcióterméket tartalmazza, meglúgosítjuk, extraháljuk etil-acetáttal, majd szárazra pároljuk. Az Így kapott barna mézgát feloldjuk metilén-dikloridban, kevés vízmentes nátrium-szulfátot és csontszenet adunk az oldathoz, majd szilikagélen átszűrjük, és metilén-dikloriddal mossuk. Ilyen módon a címben megnevezett terméket világosszínű, sárgásbarna szilárd anyagh formájában kapjuk, amelynek olvadáspontja 95-98 ’C.

4. lépés: 3-(4-Fltíor-fenil)-2-fortnil-l-metil-lHpirmlo[2,3-bJpiridin

Egy lombikba nitrogéngáz alatt bemérünk 1,05 g (4,65 mmól), a 3. lépésben kapott terméket, 65 ml vízmentes, lftium-[tetrahidro-aluminát]-ról desztillált tetrahidrofuránban feloldunk és -40 ’C alá hűtjük. Lassú ütemben beadagolunk 353 ml (5,61 mmól) butil-lítium-oldatot (15 M hexános oldat), majd a reakcióelegyet -40 és -50 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk egy óra hosszat, amely eközben megvörösödik. Ezután hozzáadjuk 3(2 ml 97%-os, molekulaszitán szárított etil-formiátot, és a hőmérsékletet továbbra is -40 és -50 ’C között tartva, 2 órán át keveredni hagyjuk az elegyet, amely időközben kivilágosodik, halványsárga színű lesz. A reakcióidő elteltével az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 16 óra állás után telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a párlási maradékot preparatív rétegen kromatografálva tisztítjuk. Metilén-dikloriddal kifejlesztve a kromatogramot, a leggyorsabban vándorló széles sáv tartalmazza a terméket, amelyet etil-acetáttal eluálva, sárga szilárd formában nyerünk ki. A kromatogramon a második sáv a kiindulási anyagot tartalmazza.

5. lépés: 3-/3-(4-7%«»>·/β/Μ7)-7-»»βίιΖ-ρΐ>η>/ο/·23·

b]piridin-2-il]-propenat

0302 g (2 mmól) 95%-os tisztaságú dsz-l-bróm2-etoxi-etilént feloldunk 15 ml vízmentes, lítium[tetrahidro-aluminát]-röl desztillált tetrahidrofuránban, lehűtjük -70 ’C-ra, és nitrogén atmoszférában hozzáadunk 235 ml (4 mmól) terc-butil-lítiumot (1,7 M pentános oldat). Az elegyet -70 ’C-on 2 óra hosszat keveredni hagyjuk, majd lassan, cseppenként beadagoljuk 254 mg (1 mmól), a 4. lépésben kapott termék 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, és folytatjuk a kevertetést további két-három órán át. Ezután még hidegen, telített vizes ammónium-klorid-oldattal megbontjuk a reakcióelegyet, vizet adunk hozzá és etŰ-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk, majd a maradékot, amely egy sárga

-10HU 200769 Β mézga, 50 ml 90%-os vizes tetrajiidrofuránban, 75 mg p-toluolszulfonsav-víz (l/l)-et hozzáadj 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az így kapott oldathoz 10%-os nátrium-hidrogén-kar{x>nát-oldatot adunk, etil-acetáttal extr^háljukj ihajd az extraktumot szárítva és szárazra párolva egy sárga ragacsos hab keletkezik, amelyet preparatív rétegkromatográfiás eljárássá) tisztítunk. A kromatogramot petroléter és dietil-éter 1: J arányú elegyével fejlesztjük ki. A felvitt anyag zömét tartalmazó sávot etil-aíxtáttaí eluálva, majd a kapott terméket petroléter-dietil-éter ld eleggyel eldörzsőlve. a dinben nevezett vegyületet kapjuk, amely egy sárga, 155-160 ’C-on olvadó anyag.

6. lépés: (E)-Edl-{7-[3-(4-fluor-fenil)-t-nieiillH-pirrolo[23-b]pbidin-2-UJ-5bidrojd-3-oxo-bept -6-enoát} ml vízmentes tetrahidrofurán és 3,6 ml (2536 mmól) djizópropil-amin — mindkettő lítium-[tetrahidro-aluminát]-ról desztillált — elegyét nitrogéngáz alatt 0 ’C-ra hűtjük és hozzáadunk 16,2 ml (25,92 mmól) butil-lítiumot (1,6 M hexános oldat). 15 perc múlva az elegyet -30 és -40 ’C közötti hőmérsékletre hűtjük és beadagolunk 13 ml (12 mmól) frissen desztillált etil-aceto-acetátot, majd 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keveredni hagyjuk. Az így kapott Alii diámon reagens 10 ml-nyi mennyiségét 0,1 g (0357 mmól), az 5. lépésben leírtak szerint előállított telítetlen aldehid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, -30 és -40 ’C közötti hőmérsékletre hűtött oldatához adjuk, és ugyanezen a hőmérsékleten további két óra hosszat kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet még hidegen megbontjuk telített ammónium-kfarid-oldattal, vizet adunk hozzá és extraháljuk etil-acetáttal. Áz etil-acetátos oldatot szárítjuk és szárazra pároljuk, aminek eredményeként narancssárga viszkózus folyadék marad vissza. A nyersterméket preparatív rétegen metilén-diklorid-metanol 98:2 arányú elegyével kromatografáljuk és a kromatogtamot etilacetáttal eluáljuk. A tiszlftott termék sárga mézga.

7. lépés: (E)-Etil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-2-metillH-piirolo[2,3-b]pmcbn-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6enoát}

0,117 g (0,285 mmól), a 6. lépésben leírtak szerint kapott keto-hidroxi-észtert 20 ml vízmentes, Iftium[tetrahidro-aluminát]-ról desztillált tetrahidrofuránban nitrogéngáz alatt feloldunk, és az oldathoz 5 ml metanolt, valamint 0371 ml (0371 mmól) trietil-boránt (1M tetrahidrofurános oldat) adunk. Ezután lassan 23 ml levegőt vezetünk az elegybe és szobahőmérsékleten 2 órán át keveredni hagyjuk, majd lehűtjük -75 ’C-ra, és egyetlen adagban hozzáadunk 14,7 mg (0388 mmől) nátrium-ftetrahidro-borát]-oL Folytatjuk a kevertetést -75 ’C-on további 3 órán át, majd a még hideg reakcióelegyhez 03 ml ecetsavat adagolunk, és lassan, mintegy 16 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezt követően kissé lehűtjük áz elegyet, hozzáadunk 4 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és etil-acetáttal extraháljuk Áz extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk, a maradékhoz 10 ml metanolt adunk, és előbb szobahőmérsékleten kever20 {‘ük, mai<] 2, óra (rosszat visszacsepegd hűtő alatt bria^jt az o|c|atö(.Ézután a terméket preparatív rétegkróm’ajogr^fiás eljárással választjuk szét, ámejynek során a krotnafogramót metilén-diklorid és metanol 95:5 áfáijyü éfégyétel fójlesz^ük lcL A második főkomponenkt etil-acetáttál eluálva és bepárólva, sárga mézgaként kapjuk a terméket. Kitermelés 7Q%.

(E)-terc-Butil-{7-[3-(4-fluor-feni))-l-izopropil

-lH-pirrolo[33-bJgiridin-2-il]-33-dIhiclroxi-hept -6-enoát} [R-(R S*)J ‘ (Ib) általános képletű vegyület, amelynek képletében Rí = izopropilcsoport, R₂ - 4-fiuor-fenilcsoport,A= 0j)-Öl=CH1. lépés: Bisz(4-fluor-benzil)-szulfid

500 ml vízmentes etanol, 41 g (0,172 mól) nátrium-szulfid-vfz(l/g) és 50 g (035 mó!)4-fluor-benzü-klorid elegyét lassan forrásig melegítjük, majd visszacsepegő hűtő alatt 16 órán át forraljuk Az elegyet ezután lehűtjük, vizet adunk hózzáék etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárazra párolva a címben megnevézettvegyületet olajként kapjuk.

2. lépés: 2-{(4-Fluor-fenil)-[(4-fluor-benzil)-tio]metií}-3-piridin-atnin

1,2 g (0,013 mól) 3-amino-piridmt feloldunk 55 ml vízmentes metilén-dikloridban és lehűtjük -65 ’C-ra. Cseppenként, mintegy 5 perc alatt 1,4 g (0,013 mól) terc-butil-hipokloritot adunk az oldathoz, majd 25 percig keveredni hagyjuk, megtartva a -65 ’C-os hőmérsékletet. Ezután cseppenként mintegy 5 perc alatt beadagolunk 33 & az 1. lépésben kapott terméket, és az elegyet 40 percen át kevertetjük, mialatt az sötétbarnára változik. Hozzáadjuk még 1,4 g (0,026 mól) nátrium-metanolát 9 ml metanollal készült oldatát, és -65 ’C-on, további 1 óra hosszat folytatjuk a keverést, majd a reakcióelegyet 40 ’C-ra melegítve 16 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően lehűtjük és hideg vízre öntjük, metDén-ldoriddal extraháljuk, majd szárítjuk fes TbépAróIjilk. A barna olajos nyersterméket szilikagélen osdopkromatográfiával tisztítva, a dinben megnevezett vegyületet kapjuk,· amelynek olvadáspontja 114-1163’C.

3. lépés: 2-(4-Fluord>enzil)-3-pindin-amin

A fenti reakciótennék 17 g-ját száraz nitrogéngáz atmoszférában feloldjuk 500 ml vízmentes etanolban és 30 perc alatt felmelegítjük 40 ’C-ra. Utána visszahűtjük szobahőmérsékletre az elegyet, majd 22 g aktivált Raney-nikkelt adunk hozzá, és lassan ismét 40 ’C-ra melegítjük. 4 óra múlva az elegyet celiten megszűrjük és az oldatot szárazra pároljuk, aminek eredményeként á címben megnevezett vegyületet barna olajként kapjuk.

4. lépés: N-[2-(4-Fluor-benzil)-piridin-3-ilJ-acetamid

10,44 g, a 3. lépésben leírtak szerint előállított terméket 40 ml ecetsavanhidriddel lassan 40 ’C-ra melegítünk, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán

-11HU 200769 Β át Az elegyet ezután vízre öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz petrolétert adva, a címben megnevezett vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 165-167 °C.

5. lépés: 3-(4-Fluor-fenil)-2-metil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin

A 4. lépésben kapott termék 1 g-ját 60 ml Dowthermben 1,2 g foszfor(V)-oxiddal 45 percen át visszacsepegő hőtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 27 ml metanolt adunk hozzá és 1 óra hosszat keveredni hagyjuk. Hozzáadunk 61 ml 2 N sósavat, majd további 1 óra keverés után az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A savas vizes fázishoz jeget adunk, 2 N nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot megszárítva és szárazra párolva, majd a maradékot kromatografálva kapjuk a címben megnevezett vegyületei amelynek olvadáspontja 199-206’C.

Ha az 5. lépésben kapott terméket ugyanazon a kémiai átalakításon visszük keresztül, mint amelyet az 1. példa 3-7. lépéseiben ismertettünk, akkor az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

6. lépés: l-Acetil-3-(4-fluor-fenil)-2-metil-lHpirrolo[3,2-b]piridin, amelynek olvadáspontja 122127’C.

7. lépés: 3-(4-Fluor-fenil)-l-izopropenil-2-metil-lH-pirrolo[3,2-b]piridm, amely egy sűrű, sárga olaj.

8. lépés: 3-(4-Fluor-fenil)-l-izopropil-2-metillH-pirrolo[3,2-b]piridin, amelynek olvadáspontja 153-157’C.

9. lépés: 2-(Bróm-metiI)-3-(4-fluor-feniI)-l-izopropil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin.

10. lépés: DietU-{[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropillH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-metil}-foszfonát.

11. lépés: (E)-terc-Butil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-lizopropil-lH-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il]-3,5-bisz[(d ifenil-terc-butil-szilil)-oxiJ-hept-6-enoát} [Rí*’s’)] mg (0,13 mmól) diizopropil-amin és 2 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez 0-5 ’C-on 0,08 ml (0,13 mmól) butil-lítiumot adunk. 15 perc múlva 49 mg (0,12 mmól), a 10. lépésben kapott tennék vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez -35 ’C-on, 2 óra hosszat kevertetjük, majd hagyjuk felmelegedni -10 ’C-ig. Ezután ismét visszahűtjük -30 ’C-ra a reakcióelegyet, és beadagolunk 104 mg (0,15 mmól) [R-(R S )]terc-butil-{3,5-bisz[(difenil-terc-butil-szilil)-oxi]6-oxo-hexanoát}-ot minimális mennyiségű tetrahidrofuránban oldva. 16 órán át keveredni hagyjuk az elegyei ^majd szobahőmérsékletre melegítjük és telített ammónium-klorid-oldatra öjtjük. Extraháljuk etil-acetáttal, az extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot kromatografáljuk, aminek eredményeként a címben megnevezett vegyületet sűrű sárga olajként kapjuk.

12. lépés: (E)-terc-Butil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-lizopropil-lH-pirrolo[3,2-bJpiridin-2-il]-3,5-dihidro já-hept-6-enoát} [R-(R*S )J

Az 1. példa 9. lépésében közölt eljárást a fenti

11. lépésben kapót vegyületre alkalmazva, a dinben megnevezett terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 62-65 ’C, Kitermeld 47%.

4. példa (E)-terc-Butil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil -lH-pirrolo[33-b]piridin-2-ilJ-^3-<fihidroxi-hept -6-enoát}-hidroklorid [R-(R S )] (lb) általános képletű vegyület, amelynek képletében Ri= izopropilcsoport, R₂ = 4-fluor-fenilcsoport, A= (E)-CH=CH-.

mg (0,053 mmól), a 3. példában leírt eljárással kapott terméket 4 ml vízmentes dietil-éterben szobahőmérsékleten feloldjuk, és hozzáadunk 190 mg (53 mmól) sósavgázt. Az elegyből a címben megnevezett vegyületet sárga kristályok formájában szűrhetjük ki, amelynek olvadáspontja 118-122 ’C. Ugyanilyen módon eljárva, az 1., illtve 2. példában leírt termékekből azok hidrokloridsóit állíthatjuk elő. Kitermelés 98%.

J. példa (E)-Nátrium-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-metil-lHpirrolo[2,3-b]piridin-2-il]-33*dihidroxi-hept-6-e noát} (le) általános képletű vegyület, amelynek képletében Ri= metilcsoport, R₂= 4-fluor-fenil-csoport,A= (E)-CH=CH-.

mg (0,104 mmól), a 2. példa szerint előállított terméket 15 ml etanolban szobahőmérsékleten feloldunk, majd 3 ml vizet és 0,099 ml (0,099 mmól) 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Egy ára hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet, majd szárazra pároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és ismét szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot ismételten feloldjuk kloroformban, szárítjuk, majd ezt kővetően újra szárazra pároljuk, aminek következtében egy világosszínű, narancssárga, ragadós, szilárd termék marad vissza. Kifermelés 60%.

Ugyanilyen módon eljárva, az 1. illetve a 3. példában leírt vegyületekből azok nátriumsóit állíthatjuk elő. Kitermelés 39%, illetve 58%.

6. példa (E)-Etil{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-lH-pi rrolo[23-b]piridin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-eno át} (eritro)

1. lépés: 2-(Dibróm-metil)-3-(4-fluor-fenil)-lizopropil-lH-pinOlo[2,3-b]piridin

0,54 g (2 mmól) 3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-2metil-lH-pirrolo[23-b]piridint, amelyet az 1. példa

5. lépésében leírt eljárással állíthatunk elő, feloldunk 40 ml molekulaszitán szárított szén-tetrakloridban, majd hozzáadjuk 138 g (7,1 mmól) átkristályosított N-bróm-szukcinimidet és 0,048 g (03 mmól) benzoil-peroxidot. Az elegyet 150 W-os izzólámpával megvilágítva 2 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és a szilárd, oldhatatlan anyagot kiszűijük. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, és a maradékot, ami egy tapadós sárga termék, közvetlenül felhasználjuk a kővetkező reakciólépésben.

-12HU 200769 Β

2. lépés: 3-(4-Fluor-fenil)-2-formil-l-izopropillH-pirrolo[2.3-bjpindin

A fenti reakciólépésben kapott termék 1 g-jához 35 ml 100%-os etanolt, 0,4 g porított kalcium-karbonátot és 15 ml vizet adunk. Az elegyet 4 órán át visszacsepegú hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, vizet adimk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szárazra pároljuk, és a visszamaradó sötét, aranyossárga mézgát preparatív rétegen kromatografáljuk. A kromatogramot petroléter-dietil-éter 85:15 eleggyel fejlesztjük ki, és a legszélesebb sávot, amely a három közül a második, etil-acetáttal eluáljuk. Az ilyen módon kapott termék sárga, szilárd anyag, amelynek olvadáspontja 95-101’C.

A fenti termékből, a 2. példa 5-7. lépésében leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő a példa címében megnevezett vegyületet Kitermelés 79%.

A megfelelő nátriumsót hidrolízissel, például nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel állíthatjuk elő.

7. példa

Etrl-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-indolizin -2-il]-33-dihidroxi-hept-6-enoát} (transz-izomer) (la) általános képletű vegyület, amelynek képletében Ri= 4-fluor-fenil-csoport, R2^s izopropilcsoport,A« (E)-CH=CH-.

1. lépés: Metil-{2-(4-fluor-benzoil)-3-(piridin-2il)-propenoát} g (0,15 mól) metil-[(4-fluor-benzoil)-acetát] és 16,05 g (0,15 mól) 2-piridin-karbaldehid elegyéhez 4 csepp piperidint adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keveredni hagyjuk, majd 80 ’C-ra melegítjük, és mintegy 5 órán át ezen a hőfokon kevertetjük. Az elegy jelentősen besűrűsödik, és lehűtve, állás közben megszilárdul. A bedermedt anyagot összetörjük, metanollal mossuk, majd forró metanollal elpépesftjük és szárazra pároljuk. A maradékot petroléter és metanol 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen a címben megnevezett vegyületet tisztított formában kapjuk, és így használjuk fel a 2. reakciólépésben.

2. lépés: Metil-{2-(4-fluor-benzoil)-3-izopmpil-3(piridin-2-il)-propionát}

1,89 ml (0,0035 mól) 2 M dietil-éteres izopropilmagnérium-jodid-oldatot 25 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz adva, a kapott elegyet 0 ’C-ra hűtjük, beadagolunk 40 mg (0,17 mmól) réz(I)-jodidot, majd lehűtjük -70 ’C-ra. Gyorsan hozzáadunk 1 g, az 1. lépésben leírtak szerint előállított propénsavésztert 8 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, majd a hőmérsékletet -50 ’C-ig hagyjuk emelkedni, és fél órán Ül -50 és -70 ’C között tartjuk. Beadagolunk újabb 40 mg réz(I)-jodidot, a reakcióelegyet lassan engedjük szobahőmérsékletre melegedni, majd 16 óra keveredés után telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk. Etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat bepároljuk. Az így kapott nyersterméket használjuk fel a következő reakciólépésben.

3. lépés: Metü-{3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-2-indolizinkarbaxilát} g, szintézis 2. lépéseként előállított nyers piridil-propionsav-származékot 300 ml ccetsavanhidriddel lassan forrásig melegítünk, majd az elegyet visszacsepegő hűtő alatt gyengén forraljuk 33 érin át. Ezután jégre öntjük, majd 0312N nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után etil-acetáttal extraháljuk az elegyet. A szerves fázist szárítva és bepárolva kapjuk ennek a lépésnek a nyerstermékét, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítok. Az eluálást etil-acetát és hexáa 20:80 arányi elegyével végezzük, és a megfelelő frakciókból a terméket kristályos formában nyerjük ki. Ilyen módon 139-142 ’C-on olvadó anyagot kapunk.

4. lépés: [3-(4-Fhior-fenil)-l-izopropil-indolizin2-il]-metanol

A vegyületet nevezhetjük 3-(4-fluor-fenil)-2(hidroxi-metil)-l-iaopropil-indolizinaek is.

5,1 g (0,016 mmól), a harmadik lépésben kapott indolizinszármazékot feloldunk 300 ml vízmentes tetrahidrofuránba*, és az oldatot 0 ’C-ra hfitjük. Hozzávetőlegesen 1 óra alatt, apránként beadagolunk 1,8 g lítium-[tetrahidro-aluminát]-ot. Ezután jégfürdőbe helyezzük és keverés közben etil-acetátot adunk cseppenként az elegyhez, hogy az el nem reagált redukálószart elbontsuk. Végül jeges vizet adunk hozzá és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítve szárítjuk és szárazra pároljuk, aminek eredményeként félig szilárd anyag formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet.

5. lépés: 3-(4~Fluor-fenil)-l-izopiOpfl-2-indolián-karbaldehid

4,7 g (0,17 mól), a 4. reakciólépésben előállított hidroxivegyűlet és 250 ml toluol elegyéhez 20 g mangán-dioxidot adunk, és visszacsepegő hűtő alatt, lassan felmelegítve forralni kezdjük. Ha vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal meggyőzódtünk róla, hogy az elegy már nem tartalmaz kiindulási vegyületet — hozzávetőlegesen 1 óra reakcióidő után—celiten megszűrjük az oldatot, és toluollal, majd metilén-dikloriddal mossuk a szűrőt. A szűrletet szárazra párolva kapjuk a címben megnevezett aldehidet.

6. lépés: 3-Etaá-l-[3-(4-fhior-fcnil)-l-úopropilindolizin-2-ilJ-2-propenol

Először az AVII reagenst állítjuk elő úgy, hogy 0,815 g (5,4 mmól) osz-l-bróm-2-etoxi-etilén és 51 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét -70 ’C-ra hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 6,47 ml (0,011 mól) 1,7 M terc-buhl-lítiumoldatot, és -70 ’C-on 1 óra hosszat kevertetjük.

A fenti reagens oldatához adjuk 1,4 g (4,9 mmól), az 5. lépésben leírtak szerint kapott aldehid minimális mennyiségű vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 2 órán át -70 ’C-on kevertetjük, ami után a kiindulási anyag egyáltalán nem, vagy legfeljebb nyomokban található a rendszerben. A reakcióelegyet jég és víz keverékére öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, végül bepároljuk. A mara13

-13HU 200769 Β dék ennek a reakciólépésnek a nyersterméke, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő lépésben.

7. lépés: 3-[3-(4-Fluor-fenil)-l-izopropil-indoli- 5 zin-2-il]-propenal (transz-izomer

A fenti 6. lépésben kapott nyerstermék, 160 ml tetrahidrofurán és 40 ml víz elegyéhez 1 g p-toluolszulfonsavat adunk, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keveredni hagyjuk. Az elegyet ezután vízre 10 öntjük, etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített extraktumokat szárítjuk, végül szárazra pároljuk.

Az így kapott maradékot jól leszívatjuk és vákuumban tartjuk 2 órán át, majd flash-kromatográfiával tisztítjuk. 15

8. lépés: Etil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-indolián-2-il]-5-hidroxi-3-oxo-hept-6r-enoát} (transzizomer)

Először egy megfelelő Q reagenst állítunk elő 20 olyan módon, hogy 1,13 g (11,2 mmól) diizopropilamin és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét száraz nitrogéngáz atmoszférában 0 és 5 ’C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 732 ml (11,2 mmól) 1,55 M hexános butil-lí- 25 tium-oldatot. A reakcióelegye 0 és 5 ’C közötti hőmérsékleten hagyjuk keverendi 15 percig, majd hozzácsepegetünk 0,728 g (5,6 mmól) frissen desztillált etil-acetoacetátot, és folytatjuk a kevertetést további 1 óra hosszat. A fent leírtak szerint előállí- 30 tott reagenst lehűtjük -60 ’C-ra, és beadagoljuk a 7. lépésben kapott telítetlen aldehidet, amelyet a lehető legkisebb térfogatú vízmentes tetrahidrofuránban oldunk fel. A reakcióelegyet ezután -60 és -75 ’C között hagyjuk 1 óra hosszat keverendi, majd 35 engedjük felmelegedni és jeges vizet adunk hozzá, extraháljuk etil-acetáttal, az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot, amely a címben megnevezett nyerstermék, fiashkromatografáljuk, etil-acetát és metilén-klorid 5:95 40 arányú elegyét használva eluensként. Az így kapott termék egy sűrű sötét olaj, a következő reakciólépésben felhasználható.

9. lépés: Etil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-in- 45 dolizin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát} (transz-izomer)

437 mg (1 mmól), a 8. lépésben leírtak szerint kapott keto-észtert feloldunk 60 ml száraz tetrahidrofurán és 15 ml vízmentes metanol elegyében, szó- 50 bahőmérsékleten hozzáadunk 1,3 ml 1M tetrahidrofurános trietil-borán-oldatot, majd 8 ml levegőt vezetünk a rendszerbe és két órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet ezután lehűtjük -72 ’C-ra, beadagolunk 56 mg nátrium-[tetrahidro-bo- 55 rát]-ot és ezen a hőmérsékleten előbb 3 órát, majd további 30 mg nátrium-[tetrahidro-borát] hozzáadása után még 1 órát hagyjuk keveredni. Ezt követően becsepegtetünk 1 ml ecetsavat, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 60 folytatjuk a kevertetést 16 órán át. Az elegyhez 20 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd vizet adunk, a terméket etil-acetáttal kiextraháljuík, és az egyesített extraktumokat szárítjuk, végül bepároljuk. Az így kapott nyersterméket preparatív rétegk- 65 romatográfiás eljárással tisztíthatjuk meg, amelynek során a kromatogramot metanol és metiléndíklorid 5-95 arányú elegyével fejlesztjük ki. A tisztított termék egy olaj, amelyben főleg az eritro-izo* mer — mintegy 95:5 arányban — van jelen.

8. példa

Nátrium-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-indol izin-2-il]-35-dihidroxi-hept-6-enoát} (transz-izomer) (la) általános képletű vegyűlet, amelynek képletében Rf« 4-fluor-fenil-csoport, Rj- izopropilcsoport, A = (E)-CH «= CH-.

147,9 mg, a 7. példában bemutatott eljárással előállított etil-{7-[3-(4-fluor-fenil)-l-izopropil-indolizin-2-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoát}-ot feloldunk 14 ml vízmentes etanolban, az oldatot 5 ’C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadunk 0,34 ml (034 mmól) 1N nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 2 óra hosszat kevertetjük, miközben hagyjuk felmelegedni, majd szárazra pároljuk. A párlási maradékot 2 órán át 40 ’C-on jó vákuumban megszárítjuk, majd felvesszük metilén-dikloridban, megmelegítjük és szüljük, végül cseppenként hideg dietil-étert adva hozzá a terméket kicsapjuk. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és 40 ’C-on, jó vákuumban megszárítjuk. A címben megnevezett vegyűlet ilyen módon előállítva 230 ’C felett bomlik, és túlnyomó részben, mintegy 9:1 arányban tartalmaz eritro-izomert. Kitermelés 73%.

9-12. példák

A 7. és 8. példákban közölt eljárással megegyező módon állítottuk elő az alábbi (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A= (E)CH=CH-, és az eritro-izomert mintegy 9:1 arányban tartalmazzák (A táblázatban Et = etilcsoport, Ip- izopropilcsoport és Ph « fenilcsoport).

A pél- Rt darszá- ma	R2	Re forma	Megjelenési
9.	4-F-Ph	H	Et	olaj
10.	4-F-Ph	H	Na	szilárd, 200’C felett bomlik
11.	ip	4-F-Pha	Et	olaj
12.	ip	4-F-Ph	Na	szilárd, 200’C felett bomlik

Az előzőekben ismertetett vegyületek magmágneses rezonanciaspektrumait tartalmazza az ezt követő felsorolás. Ha másként nem jelezzük, akkor a spektrum adatok 200 MHz-nél felvett értékekre vonatkoznak. A kémiai eltolódások ppm-ben, tetrametil-szilánra vonatkoztatva vannak megadva.

Rövidítések

s=	szingulett
d=	dublett
dd =	kettőzött dublett
t =	triplett
q=	kvartett

-14HU 200769 Ö

2»

Példa sz.

2. CDCb: 1,28 (t, 3H); 250 (d, 2H); 3,70 (d, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,17 (q, 2H);

4.28 (m, IH); 4,53 (m, IH); 6,05 (q, IH); 6,74 (q, IH); 7,10 (m, 3H); 7,40 (m, 2H); 7,80 (m, IH); 832 (m, IH);

3. CDCb: 1,45 (s, 9H); 130 (m, 2H); 1,65 (m, 6H); 239 (d, 2H); 3,92 (s, IH);

3,98 (s, IH); 4,20 (m, IH); 452 (m, IH); 4,86 (m, IH); 5,91 (q, IH); 6,75 (q, IH);

7.10 (m, 3H); 757 (m, 2H); 7,80 (m, IH); 8,45 (m, H).

5A. CD3OD: 233 (m, 2H); 330 (m, 2H), 3,93 (s, 3H); 4,02 (m, IH); 4,42 (m, IH);

6.10 (q, IH, 6,76 (q, IH); 7,17 (m, 3H); 7,46 (m, 2H); 7,87 (m, IH); 8,23 (m, IH).

5B. CD3OD: 1,71 (d, 6H); 23O (m, 2H); 3,94 (m, IH); 439 (m, IH); 5,13 (m, IH);

(1. példa) 5,80 (q, IH); 6,75 (q, IH); 7,11 (m, 3H); 7,43 (m, 2H); 7,78 (m, IH); 830 (m, IH).

5B CD3OD: 157 (m, 2H); 1,68 (d, 6H); 230 (m, 2H); 3,97 (m, IH); 4,42 (m, 1H);

(3. példa) 5,00 (m, IH), 5,85 (q, IH); 6,75 (q, 1H); 7,18 (m, 3H); 751 (m, 2H); 8,09 (m, IH);

8,25 (m,lH).

7. CDCb: 1,23 (ζ 3H); 1,42 (d, 6H); 1,60 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,93 (bs, IH);

3,40 (m, IH); 3,65 (bs, IH), 4,15 (q, 2H); 4,20 (m, IH), 4,40 (m, IH); 550 (q, IH); 630 (m, IH); 657 (m, 3H); 7,29 (m, 4H); 7,69 (d, IH).

8. CD3OD: 1,43 (d, 6H); 1,65 (m, 2H); 230 (m, 2H); 3,42 (m, IH); 3,93 (m, IH);

4,27 (q, lH); 5,45 (q, IH); 632 (m, IH); 657 (m, IH); 730 (m, 5H); 7,72 (d, IH).

9. CDCb: 1,27 (t, 3H); 1,72 (m, 2H); 2,48 (d, 2H); 3,03 (m, IH); 3,70 (m, IH);

4,15 (q, 2H); 4/26 (m, IH); 450 (m, IH); 6,15 (q, IH); 650 (m, 4H); 6,62 (s, IH);

7.29 (m,5H); 7,80 (d,lH).

10. (CD3OD: 1,70 (m, 2H); 230 (m, 2H); 4,02 (m, IH); 433 (q, 1H); 6,12 (q, IH);

650 (m, 4H); 6,63 (s, IH); 735 (m, 5H); 7,85 (d, IH).

11. CDCb: 1,25 (t, 3H); 1,45 (d, 6H); 1,60 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 3,60 (m, IH);

4,17 (q, 2H); 4,20 (m, IH); 4,45 (m, IH); 550 (q, IH); 657 (m, 3H); 7,20 (m, 5H); 7,90 (d,lH).

12. CD3OD: 1,45 (d, 6H); 1,65 (m, 2H); 2^9 (m, 2H); 3,69 (m, IH); 3,98 (m, IH);

43O (m, IH); 5,45 (q, IH); 655 (m, 3H); 7,20 (m, 5H); 8,05 (d, IH).

Q=	kvintett
m =	multiplett
br=	széles
bs=	széles szingulett
dq =	kettőzött kvartett
dt=	kettőzött triplett

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (13)

1. Eljárás az (I) általános képletű azaindol- és 50 indolizin-származékok — a képletben az

Y-Y⁴ szimbólumok közül Y¹, Y³ vagy Y⁴ egy nitrogénatomot jelent, míg a többi jelentése = CHcsoport,

X jelentése (Π) általános képletű csoport, 55

X^r jelentése (III) általános képletű csoport, továbbá Rio és R15, valamint Rn és R14 együttesen kémiai kötést szimbolizálnak;

Rí jelentése 1-5 szénatomos, primer vagy szekunder alkilcsoport aszimmetriacentrum nélkül és 60

R2 jelentése 4-fluor-fenilcsoport, vagy az

Y-Y⁴ szimbólumok jelentése = CH-csoport,

X jelentése nitrogénatom,

X^r jelentése (VIII) általános képletű csoport, továbbá Rio és Ru, valamint R14 és R15 együttesen 65 kémiai kötést szimbolizálnak;

Rl jelentése 1-5 szénatomos, primer vagy sz» kunder alkilcsoport aszimmetriacentrum nélkül vagy 4-fluor-fenil-csoport,

A jelentése eteniléncsoport, ahol a hidrogénatomok cisz- vagy transz-helyzetűek,

R2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport aszimmetriacentrum nélkül vagy 4-fluor-fenilcsoport, továbbá

Z jelentése (VI) általános képletű csoport, ahol Re jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkálifématom—valamint savaddíci ós sóik előállítására, azzaljellemezve, hogy

a) egy (Ali) általános képletű vegyületet — a képletben a szimbólumok jelentése a fenti—redukálunk, vagy

b) egy (BII) általános képletű vegyületet — a képletben a szimbólumok jelentése a fenti F pedig valamilyen védőcsoportot szimbolizál — védőcsoportjaít lehasítjuk, majd kívánt esetben egy alkilészter formában kapott (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, és ha szabad karboricsoport van jelen, a kapott vegyületet szabad sav vagy só, illetve savaddíciós só formájában elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1987.09.09.)

-15HU 200769 Β

Xjelentése nitrogénatom,

X jelentése (Vili) általános

2. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében az

Y^!-Y⁴ szimbólumok közül Y¹, Y³ vagy Ϋ* egy nitrogénatomot, míg a többi jelentése =CH- csoportjelent,

X jelentése (II) általános képletű csoport,

X^r jelentése (Hl) általános képletű csoport, továbbá Rio és Ris, valamint Rn és R14 együttesen kémiai kötést szimbolizálnak;

Rl jelentése 1-5 szénatomos, primer vagy szekunder alkilcsoport aszimmetriacentrum nélkül és

R₂ jelentése 4-fluor-fenilcsoport,

A jelentése eteniléncsoport, ahol a hidrogénatomok cisz- vagy transz-helyzetűek,

Z jelentése (VI) általános képletű csoport, ahol Re jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkálifématom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1987.09.09.)

3. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós tóik előállítására, amelyek képletében az

Y’-Y⁴ szimbólumok jelentése =CH-csoport, képletű csoport, továbbá Rio és Rn, valamint Ri4 és Ris együttesen kémiai kötést szimbolizálnak;

Rl jelentése 1-5 szénatomos, primer vagy szekunder alkilcsoport aszimmetriacentrum nélkül vagy 4-fluor-fenil-csoport,

R₂ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos primer vagy szekunder alkilcsoport aszimmetriacentrum nélkül vagy 4-fluor-fenilcsoport, továbbá

A jelentése eteniléncsoport, ahol a hidrogénatomok cisz- vagy transz-helyzetűek,

Z jelentése (VI) általános képletű csoport, ahol Re jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkálifématom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1987.09.09.)

4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében

Y¹, Y³ és Y⁴ szimbólumok valamelyike nitrogénatomot jelent, és a többi jelentése =CH- csoport,

X jelentése (II) általános képletű csoport,

X^r jelentése (ΙΠ) általános képletű csoport, továbbá Rio és Ris, valamint Rn és R14 együttesen kémiai kötést szimbolizálnak;

A jelentése eteniléncsoport, ahol a hidrogénatomok transz-helyzetűek,

Z jelentése (VI) általános képletű csoport, ahol Re a fenti;

Rl jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy izopropilcsoport;

R₂ jelentése 4-fluor-fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1987.09.09.)

5. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek és savaddíciós tóik

X jelentése nitrogénatom,

X^r jelentése (VIII) általános előállítására, amelyek képletében az γϊ-Υ⁴ szimbólumok mindegyike =CH-cso~ port, képletű csoport, továbbá Rio és Rn, valamint Ri4 és Ris együttesen kémiai kötést szimbolizálnak;

A jelentése eteniléncsoport, ahol a hidrogénatomok transz-helyzetűek,

Z jelentése (VI) általános képletű csoport, ahol Re a fenti,

Rl és R₂ jelentése egymástól függetlenül izopropilcsoport, vagy 4-fluor-fenilcsoport és ezenkívül R₂ hidrogénatomot is jelenthet, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1987.09.09.)

6. Az 1., 2. vagy 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében

Υ’-Υ⁴ szimbólumok közül Y⁴ nitrogénatomot jelent, míg a többi jelentése = CH- csoport,

X jelentése (Π) általános képletű csoport,

X^r jelentése (VHI) általános képletű csoport, továbbá Rio és Rn, valamint R14 és R15 együttesen kémiai kötést szimbolizálnak;

Rí jelentése izopropilcsoport;

R₂ jelentése 4-fluor-fenil-csoport;

A jelentése eteniléncsoport, ahol a hidrogénatomok transz-helyzetűek; és

Z jelentése (VI) általános képletű csoport, ahol Rs a fenti, ezzel jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987.09.09.)

7. Az 1., 3. vagy 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, amelyek képletében az

Y^Y⁴ szimbólumok mindegyike CH-csoportot jelent,

X jelentése nitrogénatom, 'X^r jelentése (VIII) általános képletű csoport, továbbá Rio és Rn, valamint R14 és R15 együttesen kémiai kötést szimbolizálnak;

Rl jelentése 4-fluor-fenil-csoport;

R₂ jelentése izopropilcsoport;

A jelentése eteniléncsoport, ahol a hidrogénatomok transz-helyzetűek; és

Z jelentése (VI) általános képletű csoport, ahol Re a fenti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987.09.09.)

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a (VI) általános képletű csoportban M alkálifématom, előnyösen nátriumatom, Υ’-Υ⁴, X, X¹, A, Z, Rio, R11 és R14 a fentiekben meghatározott, ezzel jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.

(Elsőbbsége: 1987.09.09.)

9. Eljárás az (I) általános képletű azaindol-származékok — a képletben az

Y^Y⁴ szimbólumok közül Y¹, Y³ vagy Y⁴ egy nitrogénatomot, míg a többi jelentése =CH- csoportjelent,

-16HU 200769 Β

X jelentése (Π) általános képletű csoport,

X* jelentése (III) általános képletü csoport, továbbá Rio és R15, valamint Rh és Ru együttesen kémiai kötést szimbolizálnak;

Rl jelentése 1-5 szénatomos, primer alkilcsoport vagy izopropilcsoport,

R₂ jelentése 4-fluor-fenilcsoport,

A jelentése eteniléncsoport, ahol a hidrogénatomok cisz- vagy transz-helyzetűek, és

Z jelentése (VI) általános képletű csoport, ámenben Re jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy alkálifématom—előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (Ali) általános képletű vegyületet — a képletben a jelképek a fent megadottak—redukálunk, vagy

b) egy (BH) általános képletű vegyületről — a képletben a jelképek a fent megadottak, F védőcsoport — a védőcsoportokat eltávolítjuk; majd kívánt esetben egy alkŰészter formában kapott (I) általános képletű vegyület hidrolizálunk, és bármely eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet vagy sóját elkülönítjük.

(Elsőbbsége: 1986.09.10.)

10. Eljárás az (I) általános képletű indoliánszármazékok — a képletben

Y-Y⁴ jelentése = CH-csoport,

X jelentése nitrogénatom,

X^r jelentése (VHI) általános képletű csoport, továbbá Rio és Rn, valamint Ru és Ris együttesen kémiai kötést jelentenek;

Rl jelentése 1-5 szénatomos, primer vagy szekunder alkilcsoport aszimmetriacentrum nélkül vagy 4-fluor-fenil-csoport, kR₂ jelentése, 1-5 szénatomos, primer vagy szekunder alkilcsoport aszimmetriacentrum nélkül vagy 4-fluor-fenilcsoport,

A jelentése eteniléncsoport, ahol a hidrogénatomok ősz- vagy transz-helyzetűek, és

Z jelentése (VI) általános képletű csoport, amelyben Rs jelentése hidrogénatom, 1-4 szénato32 mos alkilcsoport vagy alkálifématom — azzal jellemezve, hogy egy (Ali) általános képletű vegyületet — a képletben a jelképek a fent megadottak — redukálunk, majd kívánt esetben egy alkilészter formában kapott (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet vagy sóját elkülönítjük.

(Elsőbbsége: 1986.12.23.)

11. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját—a képletben az Y-Y⁴, X, X¹, Rí, R₂, Rg, Rio, Ru, Ru, Rj5, A és Z jelentése az 1. igénypontban megadott — tartalmazó, elsősorban hiperiipoproteinémia és ateroszklerózis ellen hatásos gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó, hígító és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva gyógyszerré alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1988.09.09.)

12. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű azaindol-származékot—a képletben az Y-Y⁴, X, X¹, Rí, R^ A és Z jelentése az 9. igénypontban meghatározott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó, hígító és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva gyógyszerré alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1986.09.10.)

13. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű azaindol-származékot—a képletben az Y-Y⁴, X, X¹, Rí, R₂, A és Z jelentése az 10. igénypontban meghatározott — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, űzza/jeí/emezve, hogy a 10. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó, hígító és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva gyógyszerré alakítjuk.