HU200756B

HU200756B - Process for producing aralkyl-4h-1,2,4-triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU200756B
Application number: HU874528A
Authority: HU
Inventors: Hans Allgeier
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-10-09
Filing date: 1987-10-08
Publication date: 1990-08-28
Also published as: DK526887A; NO166179B; PH24571A; AU7946187A; HUT47256A; US5045556A; PT85873A; FI874413A0; FI874413A; NO874211D0; NO166179C; IL84093A; ZA877562B; GR3002443T3; DE3772006D1; DD271518A5; EP0267147A1; AU614722B2; ES2051773T3; EP0267147B1

Description

A találmány tárgya eljárás aralkil-4H-l,2,4-triazol-származékok, különösen valamely (I) általános képletű 5-(fenil-(rövidszénláncú)-alkil]-4H-1,2,4triazol-3-karboxamid előállítására.

Az (I) általános képletben

Ph jelentése egy vagy két halogénatommal vagy egyszeresen trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport;

alk rövidszénláncú alkilidéncsoport;

Rl hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és

R.2 adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített karbamoilcsoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy azokban az (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben Rí metil-, R2 N,N-dimetil-karbamoil- és alk metilén-csoportot jelent, Ph jelentése a -helyzetben klóratommal helyetesített fenil-csoporttól eltérő.

A találmány szermti eljárás különösen olyan (I) általános képletű 5-[fenil-(rövidszénIáncú)-alkil]4H-l,2,4-triazol-3-karboxamidok előállítására vonatkozik, amelyekben Ph jelentése halogénatommal, nevezetesen klóratommal egyszeresen helyettesített fenil-csoporttól eltérő, ha R2 jelentése N,Ndi-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoport, amelyben a két N-alkil-csoport azonos vagy eltérő.

Ugyancsak a találmány tárgy az (I) általános képletű vegyületek tautomeijeinek előállítása és eljárás olyan antikonvulzív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként egy, az előbbiekben említett (I) általános képletű vegyületet vagy adott esetben ennek tautomeijét tartalmazzák.

A Ph fenilcsoport 1 vagy 2 helyettesítőt hordoz. Előnyös, ha a Ph fenilcsoport legalább 1 halogénatommal van az o-helyzetben, illetve 1 trifluor-metil-csoporttal van a m-helyzetben helyettesítve. Példaképpen az o-halogén-fenil-csoportokat, a m-trifluor-metil-csoportot, valamint a 2,6-, 2,5-, továbbá

2,3- és 2,4-dihalogén-fenil-csoportokat nevezzük meg.

Az adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített R2 szubsztituens jelentheti magát a karbamoilcsoportot, vagy másodsorban egy N-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil- vagy egy N,N-di-(rövidszénláncú)alkil-karbamoil-csoportot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek tautomer alakjai abban az esetben létezhetnek, ha Rí hidrogénatomot képvisel A megfelelő (la) általános képletű 4H-l,2,4-triazolvegyületek ilyenkor egyensúlyban lehetnek az (lb) és az (Ic) általános képletű lH-l,2,4-triazolokkal, azaz tautomerjeikkel, mimellett a vegyületek túlnyomórészt az (la) általános képletnek megfelelő szerkezettel rendelkeznek a jelenlegi ismeretek szerint.

Az (I) általános képletű vegyületek és adott esetben ezek tautomeijei sztereoizomerek formájában is létezhetnek. így például, ha az alk rövidszénláncú alkilidéncsoportban vagy egy rövidszénláncú alkilcsoportban, mint egy R2 karbamoilcsoport helyettesítőjében egy királis szénatom van, úgy az (I) általános képletű vegyületek lehetnek tiszta enantiomerek, vagy pedig enantiomerelegyek, mini pl. ra2 cérnátok alakjában. Amennyiben a fentiekben említett csoportokban legalább még egy további királis centrum van, úgy a vegyületek diasztereomerek, diasztereomer-elegyek vagy racemátelegyek alak5 jában is lehetnek.

Az eddigiekben és a következőkben is a „rövidszénláncú jelzővel jelzett szerves csoportok és vegyületek alatt olyanokat kell érteni, melyek legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak, kivéve ha ettől el10 térő más meghatározás szerepel.

A rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés ily módon metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot, izopropilcsoportot, butilcsoportot, szek-butil-csoportot, izobutilcsoportot vagy terc-butil-csoportot jelent.

A halogénatom elsősorban legfeljebb 35-ös atomszámú lehet, ilyen a fluor- és a klóratom, másodsorban brómatom.

A rövidszénláncú alkilidéncsoport például vala20 milyen 1-4 szénatomos alkilidén-csoport, különösen 1,1-(1-4 szénatomos)-alkilidéncsoport lehet. Ilyen csoport például a metiléncsoport, továbbá az etilidéncsoport, az 1,1-propilidéncsoport vagy az

1,1-butilidéncsoport, de az alkilidéncsoport még valamilyen 2,2-(3-4 szénatomos)-alkilidéncsoport, így 2,2-propilidéncsoport (izopropilidéncsoport) vagy 2,2-butilidéncsoport is lehet.

Az N-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoil-csoport valamilyen N-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil30 csoport, így különösen N-metil- vagy N-etil-karbamoil-csoport, továbbá N-(n-propil)-, N-izopropil-, N-(n-butil)-, Ν-izobutil-, N-szek-butÚ- vagy N-tercbutil-karbamoil-csoport lehet.

Az N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-karbonil-cso35 port egy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoU-csoport lehet, ahol a két alkilcsoport azonos vagy különböző, ezekre példaképpen az N,N-dimetilkarbamoil-csoportot, továbbá az Ν,Ν-dietil-karbamoil- vagy az N,N-diizopropil-karbamoil-csopor40 tót, illetve az N-butil-N-metil-karbamoil-csoportot említjük meg.

Legközelebbi ismert technika állásaként a GB 1.206.170. sz. szabadalmi leírásban ismertetett 5(p-klór-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-(N,N-die tU)-karboxamidot jelöljük meg, amelyet az 1. igénypont tárgyi köréből disclaimerrel kizártunk. Ez a vegyület az említett szabadalmi leírás szerint a fényképészetben fénytől védő anyagként alkalmazható, ezzel szemben gyógyászati alkalmazása tekinteté50 ben az irat semmilyen információt nem nyújt.

Az (I) általános képletű vegyületek és esetleges tautomeijeik ezzel szemben értékes farmakológiai tulajdonságokkal, így különösen szignifikáns antikonvulzív hatással rendelkeznek. Ezt például egé55 ren, kb. 10 mg/kg vagy ezt meghaladó dózis orális alkalmazása esetén bekövetkező, igen jelentős metrazol-antagonizmus, valamint egéren és patkányon kb. 4 mg/kg vagy ezt meghaladó dózis orális alkalmazásával az elektrosokk által okozott konvulziók ellen elérhető és igen kifejezett védőhatás útján lehet kimutatni. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek és adott esetben tautomerjeik elsősorban a különféle eredetű konvulziös állapotok, példának okáért az epilepszia kezelésére alkal65 masak. A szóban forgó vegyületek ennélfogva anti-2HU 200756 Β konvulzfv, mint pl. epilepsziaellenes gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatók, amibe még az említett hatóanyagok ipari méretekben történő előállítási eljárása is beletartozik.

A találmány tárgya elsősorban eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ph halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált, vagy halogénatommal diszubsztituált fenilcsoport, mímellett a halogénatom atomszáma legfeljebb 35, így az utóbbi—egymástól függetlenül — pl. fluoratom vagy másodsorban klóratom lehet; alk 1,1- vagy 2,2-(max. 4 szénatomos)alkilidén-csoport, (gy metilén- vagy etilidéacsoport; Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport; míg R₂ karbamoilcsoportot, N-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoportot, így N,N-dimetil-karbamoil-csoportot képvisel, előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek és adott esetben tautomeijeik, ahol Ph legalább egy halogénhelyettesítőt (az egyik o-helyzetben), vagy egy trifluor-metil-csoportot (az m-helyzetben) hordoz, azzal a megszorítással, hogy ha az (I) általános képletű vegyületben Rí metilcsoportot, R₂ Ν,Ν-dimetil-karbamoil-csoportot és alk metiléncsoportot jelent, úgy a Ph helyettesítőnek különböznie kell a p-helyzetben klóratommal helyettesített fenilcsoporttól. A találmány elsőnyösen az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint adott esetben tautomerjeik előállítási eljárására vonatkozik, ahol Hí halogénatommal, nevezetesen klóratommal monoszubsztituált fenilcsoporttól eltérő jelentésű, amennyiben R₂ N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoportot képvisel, amelyben a tít N-alkil-helyettesítő azonos vagy különböző.

A találmány tárgya előnyös módon az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint adott esetben tautomeijeik előállítási eljárása, ahol Ph m-trifluormetil-fcnil-csoport, o-halogén-fenil-csoport, 25- vagy 2,6-, továbbá 23- vagy 2,4-diahlogén-fenilcsoport, mímellett a halogénatom atomszáma legfeljebb 35 és az utóbbi (gy—egymástól függetlenül —pl. fluoratom, vagy másodsorban klóratom lehet; alk 1,1-(1-4 szénatomos)-alkilidéncsoport, így metilén- vagy etilidéncsoport; Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport; míg R₂ karbamoiksoportot, vagy másodsorban N-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoportot, (gy N-metil- vagy N-etil-karbamoil-csoportot, vagy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoilcsoportot, (gy N,N-dimetil-karbamoil-csoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy ha az (I) általános képletű vegyületben Rí metilcsoportot, R₂Ν,Ν-dietil-karbamoil-csoportot és alk metiléncsoportot jelent, úgy a Ph helyettesítőnek különböznie kell a p-helyzetben klóratommal helyettesített fenilcsoporttól. A találmány előnyösen az olyan (I) általános képletű vegyületek, valamint adott esetben tautomeijeik előállítási eljárására vonatkozik, ahol Ph halogénatommal, nevezetesen klóratommal monoszubsztituált fenilcsoporttól eltérő jelentésű, amennyiben R₂ egy N,N-di-(l-4 szénatoraos)-alkíl-karbaraoil-csoportot képvisel, amelyben a két N-alkil-helyettesítő azonos vagy különböző.

A találmány tárgya leginkább azon (I) általános képletű vegyületek előállítása, ahol Ph m-trifluormetil-fenil-csoport, o-fluor-fenil-csoport vagy 2,6difluor-fenil-csoport; alk metiléncsoport; Rí 1-4 szénatomos alkilcsoport, igy metil- vagy etilcsoport és R₂ karbamoilcsoportot képvisel.

A találmány legelsősorban azon (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, ahol Ph m-trifluormetil-fenilé-csoport vagy 2,6difluor-fenil-csoport; alk metiléncsoport; Rí 1-4 szénatomos alkilcsoport, mint metilcsoport és R₂karbamoilcsoportot képvisel.

A találmány nevezetesen gyógyszerkészítmények, különösen antikonvulzív hatású készítmények előállítási eljárására vonatkozik, melyre jellemző, hogy ezek hatóanyagát a példákban név szerint szereplő (I) általános képletű új vegyületekből, vagy adott esetben ezek tautomeijeiből választjuk meg, valamint találmányunk tárgya eljárás a példákban név szerint szereplő (I) általános képletű új vegyületek, illetve adott esetben tautomeijeik előállítására.

A találmány szerinti eljárás, amely az (I) általános képletű üj vegyületek, továbbá adott esertben ezek tautomeijeinek előállítására szolgál, önmagukban véve ismert módszereken alapszik. Az eljárást például az jellemzi, hogy

a) valamely (Π) általános képletű vegyületet, ahol X2 nukleofúg kilépő csoport, vagy adott esetben ennek egy tautomeijét és/vagy sóját egy (IT) általános képletű vegyűlettel vagy ennek egy sójával reagáltatjuk víz és egy H-X₂ általános képletű vegyület formális lehasadása mellett, vagy

b) valamely (III) általános képletű vegyületben vagy adott esetben tautomeijében, ahol R₂’ rövidszénláncú alkoxi-karboml-csoportot jelent, R₂’-t aminálással R₂ helyettesítővé alakítjuk át, vagy

c) egy (III) általános képletű vegyületben, ahol R₂’ jelentése hidroxi-metil-csoport, vagy adott esetben ennek egy tautomeijében R₂’-t oxidációval majd aminálással R₂-vé alakítjuk át és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rj jelentése hidrogénatom, olyan (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk át, amelyekben Rí jelentése róvidszénláncú alkil-csoport.

Az egyes eljárásokkal kapcsolatban az eddigiekben a későbbiek során ismertetett reakciókat, csakúgy, mint az új kiindulási anyagok, illetve köztitermékek előállítását a már ismert kiindulási anyagok és köztitermékek előállításánál szokásos módon, analóg reakciókörülmények és keletkezési feltételek között valósítjuk meg. Ennek során a szokásos reakciókörülményeket (pl. hőmérsékletet, nyomást) és a szokásos segédanyagokat, így katalizátorokat, kondenzálószereket és aminálószereket és/vagy alkalmas oldószereket, hígítószereket vagy ezek elegyét használjuk és adott esetben valamilyen védőgáz alatt, zárt edényben és/vagy vízmentes reakciókörülmények között dolgozunk akkor is, ha ezek a későbbiekben nincsenek nyomatékosan kiemelve.

Az a) eljárás során alkalmazásra kerülő (II) általános képletű vegyületekben szereplő X₂ egy nukleofug kilépő csoportot jelent. Az X₂ nukleofug kilépő csoport példának okáért adott esetben étere3

-3HU 200756 Β zett vagy észterezett hidroxilcsoport vagy merkaptocsoport, továbbá aminocsoport, ammóniumcsoport vagy szulfóniumcsoport lehet. Az éterezett hidroxilcsoport például egy rövidszénláncú alkoxicsoport, így metoxi- vagy etoxicsoport, illetve egy 5 feíul-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoport, amely adott esetben helyettesítve is lehet, mint pl. egy adott esetben helyettesített benzil-oxi-csoport. Az észterezett hidroxilcsoport különösen egy ásványi savval vagy egy szerves szulfonsawal észterezett hidroxil- 10 csoportot jelent, így mindenekelőtt halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, továbbá adott esetben halogénatommal helyettesített rövidszénláncú alkánszulfonil-oxi-csoport, mint pl. metánszulfoniloxi- vagy trifluor-metánszulforul-oxi-csoport, to- 15 vábbá egy cikloalkánszulfonil-oxi-csoport, mint pl. ciklohexánszulfonil-oxi-csoport, vagy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonil-oxi-csoport, mint pl. acetoxi -csoport vagy pivaloil-oxi-csoport 20 lehet. Az éterezett merkaptocsoport például egy rövidszénláncú alkil-tio-csoport, így metil-tio- vagy etil-tio-csoport, vagy adott esetben helyettesített fenil-tio-csoport, így fenil-tio- vagy p- toUl-tio-csoport. Az észterezett merkaptocsoport meghatáro- 25 zás például a rövidszénláncú alkanoil-tio-csoportokat, így az acetil-tio-csoportot jelenti. Az aminocsoport vonatkozhat pl. magára az aminocsoportra, de ide tartoznak még az N-(rövidszénláncú)-alkilamino-, az N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-amino- 30 csoportok, továbbá a rövidszénláncú alkilén-amino-, illetve aza-, oxa- vagy tia-(rövidszénláncú)-alkilén-amino-csoportok is, mint pl. a dimetil-aminocsoport vagy a dietil-amino-csoport, illetve a pirrolidinocsoport, a piperidinocsoport, a morfolino- 35 csoport vagy a tiomorfolinocsoport, végül az anilinocsoport. Az ammóniumcsoportok alatt például a fentiekben megnevezett aminocsoportoknak megfelelő tercier vagy kvaterner ammóniumcsoportokat értjük, ilyenek például a tri-(rövidszénláncú)- 40 alkil-ammónium-csoportok és a piridiniumcsoport. A szulfóniumcsoportok például di-(rövidszénláncú)-alkil-szulfóniumcsoportok lehetnek, ilyen például a dimetil-szulfónium-csoport.

Ami a (Π) általános képletű vegyületek tauto- 45 merjek illeti, ezekre analóg módon mindaz vonatkozik, amelyeket az előbbiekben az (I) általános képletű vegyületek vagy tautomerjeik sói, valamint a (ΙΓ) általános képletű vegyületek sói, különösen a savaddiciós sók. 50

A (Π) és (ΙΓ) általános képletű vegyületek reakciója egyetlen eljárási lépésben a kívánt (I) általános képletű végtermékekhez vezet, mimellett az ennek során végbemenő gyűrűzárási reakcióban 1-1 molekula (Π) és (ΙΓ) általános képletű vegyületre 55 vonatkoztatva formálisan összesen 1 molekula víz és 1 molekula H-X2 válik szabaddá.

Az átalakítást a szokásos módon végezzük. Ez történhet például kb. 40-kb. 200 °C hőmérsékletre történő melegítéssel és/vagy valamilyen bázissal 60 végzett reagáltatással az olyan (II) általános képletű vegyületek esetében, ahol X2 adott esetben ásványi savval vagy szerves szulfonsawgal észterezett hidroxilcsoport, illetve savas kezeléssel, ha a (Π) általános képletű vegyületben X2 adott esetben été- 65 rezett hidroxilcsoportot vagy merkaptocsoportot jelent, szükség esetén közömbös oldószerben, hígítóban vagy ezek elegyében és/vagy közömbös gáz-, pl. nitrogén-atmoszférában.

Savas reagensként a savas kezeléshez például a következők jönnek tekintetbe: ásványi savak vagy ezek anhidridjei, illetve savanyú sói, mint pl. a hidrogén-halogenidek, a kénsav, az alkálifém-hidrogén-szulfátok, a foszforsav, a polifoszforsavak, a foszfor-pentaoxid, a foszfor-triklorid, a foszfortriklorid-oxid (foszforoxiklorid) vagy a foszfor-tribromid; szerves szulfonsavak, mint pl. a p-toluolszulfonsav; szerves karbonsavak vagy anhidridjeik, illetve halogenidjeik, így a rövidszénláncú alkánsavak vagy anhidridjeik, illetve halogenidjeik, mint pl. az ecetsav, az ecetsavanhidrid vagy az acetil-klorid; pufferezett savoldatok, mint pl. a foszfát- vagy acetátpufferek; valamint a nitrogénbázísok hidrogénhalogenidjei, mint pl. az ammónium-klorid vagy a piridinium-klorid.

Bázisos reagensként a bázissal való kezeléshez például az alkálifém- vagy az alkáliföldfém-hidroxidokat, -hidrideket, -amidokat, -(rövidszénláncú)alkanolátokat, -karbonátokat, -di-(rövidszénláncú)-alkil-amidokat vagy -(rövidszénláncú)-alkilszilil-amidokat, továbbá a rövidszénláncú alkilaminokat, a bázisos heterociklusos aminokat említjük meg. Ezek közül név szerint az alábbiakat emeljük ki: nátrium-hidroxid, nátrium-hidrid, nátriumamid, nátríum-metanolát, nátrium-etanolát, nátrium-karbonát, kálium-hidroxid, kálium-terc-butanolát, kálium-karbonát, lítium-diizopropil-amid, kálium-bisz-(trimetil-szilil)-amid, kalcium-hidroxid, kalcium-hidríd, dietil-amin, trietil-amin, piridin, benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, 1,5-diaza-biciklo[43.0]non-5-én (DBN), valamint 1,5-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5-én (DBU).

Inért oldószerként vagy hígítószerként például a halogén-(rövidszénláncú)-alkánokat, a gyűrűs étereket, az aromás szénhidrogéneket, az N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-(rövidszénláncú)-alkánsav-ami dókat, a foszforsav-(rövidszénláncú)-alkil-amidokat, a di-(rövidszénláncú)-alkil-szulfoxidokat és a ciklikus aminokat nevezzük meg, de különösen az alkoholátokkal végzett reakciónál a használt alkoholéinak megfelelő alkohol is alkalmas oldószer. Név szerint kiemeljük a diklór-metánt, a triklórmetánt, a tetraklór-metánt, a tetrahidrofuránt, a dioxánt, a benzolt, a toluolt, a xilolt, az N,N-dimetil-formamidot, a hexametil-foszforsav-triamidot, a dimetil-szulfoxidot vagy az N-metil-morfolint, illetőleg az alkoholok közül pl. a metanolt, az etanolt és a terc-butanolt. A (II) általános képletű vegyületeket, ahol X2 nukleofúg kilépő csoport, előnyösen rövidszénláncú alkoxi-csoport, például úgy kapjuk meg, ha egy Ph-alk-CONHRi (Ha) általános képletű fenil-alkánsav-amidot valamilyen megfelelő rövidszénláncú alkilezószerrel, előnyösen egy tri(róvidszénláncú)-alkil-oxóniumtetrafluoro-boráttal, így trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal reagáltatjuk például diklór-metánban, vagy pedig egy pHalk-CN (Ilb) általános képletű nitrÚt reagáltatunk száraz sósavgáz jelenlétében valamilyen alkohollal és a kapott iminium-hidrokloridot adott esetben szabad bázissá alakítjuk át egy gyenge bázissal, így

-4HU 200756 Β nátrium-hidrogén-karbonáttal végzett kezeléssel. A (II’) általános képletű vegyületek ismertek, illetve az ismert módszerekkel analóg eljárással előállíthatók.

A b) eljárás szerinti, adott esetben N-mono- vagy N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoilcsoporttá átalakótható R₂’ csoportok R₂ helyettesítővé aminolható R₂’ csoportok, előnyösen R₂* rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportok, mint metoxi- vagy etoxi-karbonil-csoportok.

A (ΠΙ) általános képletű vegyületek tautomerjeire nézve helytálló mindaz, amit az előbbiekben az (I) általános képletű vegyületek tautomerjeivel kapcsolatban elmondtunk. Ezek a vegyületek a b) és c) eljárás kiindulási anyagaiként szolgálnak.

A fentiekben megnevezett R₂’ csoportot a szokásos módszerekkel alakítjuk át karbamoilcsoporttá, illetve adott esetben a megadott módon helyettesített karbamoilcsoporttá, például ammonolízis vagy aminolízis Iwxz ammóniával, illetve valamilyen mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-aminnal végzett reakció/ útján.

Ennek során szükség esetén valamilyen kondenzálószer jelenlétében dolgozunk, előnyösen egy inért oldószerben. Az említett kondenzálószer például valamilyen bázisos kondenzálószer, mindenekelőtt ammónia, illetve az aminolízisnél alkalmazott amin feleslege lehet, továbbá valamilyen tercier szerves nitrogénbázist, így egy tri-(rövidszénláncú)-alkil-amint, mint pl. trietil-amint, vagy pedig egy tercier heteroaromás nitrogénbázist, így pl. piridint is használhatunk Inért oldószerként például igen alkalmas a toluol, továbbá az etanol.

A b) eljárás kiindulási anygait a (ΙΠ) általános képletű vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy (Illa) általános képletű vegyületeket — amelyekben R₂’ jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport és Zi egy X2 nukleofúg kilépő csoport, előnyösen halogénatom, így klóratom- és (Illb) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, előnyösen pl. hűtés meöett, pl. a kb. -20-kb. +15 °C hőmérséklet-tartományban (különösen a kb. -5-kb. +10 ’C tartományban) végezve az eljárást, közömbös oldószerben, bázisos szer jelenlétében és/vagy egy közömbös gáz-, pt nitrogén-atmoszférában.

A (Illa) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel analóg eljárásokkal állíthatók elő, pL oly módon, hogy oxálsav-raonoalkilészter-monoamidokat halogénező szerekkel, pl. foszgénnel vagy foszfor-tribromiddal reagáltatunk.

A (III) általános képletű primer alkoholok (R₂’ = hidroxi-metil-csoport) (I) általános képletű vegyületekké való alakítását, a c) eljárás szerint a szokásos reakciókörülmények között és az ilyen célokra szokásosan használt oxidációs rendszerek és aminálószerek alkalmazásával valósítjuk meg. Ilyen oxidációs rendszerek például: a dimetil-szulfoxid/oxalkil-ldorid-rendszer, a króm-trioxid, a nátrium-dikromát/víz rendszer, a piridinium-klorokromát, a káliumpermanganát, a mangán-dioxid, a bizmut-trioxid, a nikkel-perorid, a cerammónium-nitrát, az ólom-tetraacetát/piridin rendszer vagy az Nklór-szukcinimid. Alkalmazhatunk oxigént is például valamilyen alkalmas katalizátor, így fém-oxidok, mint pl. alumínium-oxid, szilícium-dioxid vagy vas(III)-oxid jelenlétében. A kívánt átalakítás dehidrogénezó katalizátorokkal, így réz-oxiddal vagy réz-kromittal is megvalósítható. Amennyiben oxidálószerként nikkel-peroxidot vagy mangán-dioxidot használunk, úgy nem kell az először képződő aldehidet (HL, R₂’ = -CHO) izolálni, hanem az in situ, pl. NaCN jelenlétében tovább lehet alakítani ammóniával vagy a megfelelő N-mono- vagy N,Ndi-rövidszénláncú alkil-aminnal.

Ennek során pl. izopropanolt alkalmazunk oldószerként és hűtés mellett dolgozunk, pl. a kb. -20kb. +10 ’C, különösen a kb. -5-kb. + 5 ’C hőmérséklet-tartományban. A c) eljárás kiindulási anyagait pl. úgy állíthatjuk elő, hogy (H) álalános képletű vegyületeket hidroxi-ecetsav-hidraziddal reagáltatunk. Ennek során az a) eljárással kapcsolatban leírtakkal analóg körülményeket alkalmazunk.

A fenti eljárások bármelyikével kapott, Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket át lehet alakítani olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben Rí jelentése rövidszénláncú alkil-csoport.

A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületeket hidrátjaik alakjában is megkaphatjuk, így például a szilárd alakban levő vegyületek kristályosításánál használt oldószert is megköthetik.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új vegyületek — a kiindulási anyagok megválasztásától és a munkamódszertől függően — egyik lehetséges izomeijük vagy izomerekből álló elegy alakjában is lehetnek. A szóban forgó vegyületeket emellett a molekula szimmetriájától — így például a kiralitáscentrumok, mint pL az aszimmetriás szénatomok számától, valamint abszolút és relatív konfigurációjától — függően tiszta izomerek, mint pl. tiszta enantiomerek és/vagy tiszta diasztereomerek, így tiszta cisz/transz-izomerek alakjában kaphatjuk meg. A vegyületek ennek megfelelően izomerelegyek, például enantiomerelegyek, így racemátok, diasztereomer-elegyek vagy racemátelegyek alakjában lehetnek.

A kapott diasztereomer-elegyeket és racemátelegyeket az összetevőik fizikai tulajdonságaiban megmutatkozó különbségek alapján szét lehet választani komponenseikre. Ezt a szétválasztást a fizikai elválasztásra szokásosan használt módszerekkel, így például desztillálással, frakcionált kristályosítással és/vagy kromatografálással végezzük.

A kapott enantiomerelegyeket, mint pl. a racemátokat ismert módszerekkel enantiomcrekké bonthatjuk szét. Ilyen módszer például az optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítás, a királis adszorbenseken végzett kromatografálás, alkalmazhatunk megfeleld mikroorganizmusokat vagy specifikus immobilizált enzimekkel való hasítást végzünk. Lehetséges a szétválasztás zárványvegyületek képzése útján, melynek során olyan királis koronaétereket használunk, amelyik csak az egyik enantiomert zárja magába komplex formában. Még további módszer, hogy egy racemátból diasztereomer sókat képezünk, így például egy bázisos karakterű végterméket valamilyen optikailag aktív savval, így egy optikailag aktív karbonsavval, mint pl. borkősawal vagy almasawal, illetve valamilyen optika5

-5HU 200756 Β ilag aktív szulfonsavval, mint pl. kámforszulfonsavval reagáltatunk és az ilyen módon kapott, diasztereomer sókból álló elegyet—például eltérő oldhatóságuk alapján — diasztereomer sókra választjuk szét, majd ezekből a kívánt enantiomert felszabadíthatjuk, valamilyen alkalmas reagens segítségével. Előnyösen mindig a hatásosabb izomert izoláljuk.

A találmány az eljárás azon megvalósítási formáira is vonatkozik, amikor az eljárás bármelyik szakaszában egy köztitermékként kapott vegyületből kiindulva elvégezzük a még hátralevő reakciólépéseket, vagy egy kiindulási anyagot valamilyen származéka vagy sója és/vagy racemátja, illetve enantiomeije alakjában alkalmazunk, vagy azt különösen a reakció körülményei között képezzük.

Az új kiindulási vegyületeket speciálisan a talál! mány szerinti vegyületek előállítása céljából fejlesztettük ki. Ezek, pontosabban az előállításukra szolgáló eljárások, valamint köztitermékként való al' kalmazásuk ugyancsak a jelen találmány tárgyához tartoznak. Mindez különösen azokra a kiindulási anyagokra vonatkozik, melyek alkalmazása a leírás elején előnyösnek mondott (I) általános képletű ve gyületekhez vezet.

Ugyancsak vonatkozik a találmány az (I) általá* nos képlet vegyületek, valamint adott esetben tautomeijeik hasznosítására is, különösen ha ez farmaI kológiai, elsősorban antikonvulzív hatóanyagként | történik. Emellett a szóban forgó vegyületeket előnyösen gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatjuk az állatok és az ember szervezetének megelőző és/vagy gyógyító kezelésénél, különösen antikonvulzív hatású gyógyszerként, így pl. a legkülönbözőbb eredetű konvulziós állapotok, példának okáért az epilepszia kezelésére.

Ugyanúgy vonatkozik a találmány az olyan gyógyszerkészítmények előállítására is, melyekben a hatóanyag valamilyen (I) általános képletű vegyület, vagy adott esetben ennek tautomerje.

Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségét tatalmazzák, adott esetben valamilyen szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony és gyógyszerészeti szempontból alkalmas hordozóanyaggal együtt. Ezek lehetővé teszik a készítmény melegvérű élőlényeken történő enterális, mint pl. orális, valamint parenterális úton történő beadását. A gyógyszerkészítményeket előnyösen adagolási egységek formájában alkalmazzuk, ilyenek a drazsék, a tabletták, a kapszulák és a szuppozitóriumok, továbbá az ampullázott készítmények. Ezek a hatóanyagot a) valamilyen hígító' szerrel, mint pl. laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, ( mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicmnel > és/vagy b) csúsztatószerekkel, mint pl. kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy ennek valamilyen sójával, mint pl. magnézium-sztearáttal vagy kaícium-sztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tablettázott készítmények tartalmazhatnak még c) kötőanyagokat is, így például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőféleségei két, mint pl. kukoricakeményítőt, búzakeményítőt, rizskeményítőt vagy nyílgyökér-keményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboximetil-cellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-t, to6 vábbá d) kívánt esetben szétesést elősegítő szereket, mint pl. keményítőféleségeket, agart, alginsavat vagy ennek valamilyen sóját, így pl. nátrium-alginátot és/vagy e) efferveszcens anyagokat, adszorbenseket, színezékeket, ízanyagokat és/vagy édesítőszereket. Az (I) általános képletfi vegyületeket a fentieken túlmenően még parenterális úton beadható készítmények vagy infúziós oldatok alakjában is feldolgozhatjuk. Ezek az oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyek pl. liofilizált készítmények is lehetnek. Ez utóbbiak a hatóanyagot egymagában, vagy valamilyen hordozóanyaggal, mint pl. mannittal együtt tartalmazzák és magát az oldatot közvetlenül a felhasználás előtt készítjük el. A gyógyszerkészítmények sterilizálva is lehetnek és/vagy tartalmazhatnak még segédanyagokat, így például konzerválószerket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket és/vagy emulgeálószereket, továbbá oldásközvetítőket, az ozmótikus nyomás szabályozására szolgáló sókat ésfvagy puffereket. A szóban forgó új gyógyszerkészítményeket önmagukban véve ismert módszerekkel, így például a szokásos keverési granulálási, drazsírozó, oldatkészítési vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő és azok kb. 0,1%-100%, különösen kb. 1-50% hatóanyagot tartalmaznak, ami liofilizált készítmény esetén a 100%-ot is elérheti.

A gyógyszer adagolása többféle tényezőtől függ. Ilyen faktor például a beadás módja, a kezelni kívánt melegvérű élőlény fajtája, annak életkora és/vagy egyéni állapota. A napi dózis orális alkalmazás esetén kb. 5 mg/kg-kb. 50 mg/kg között van egy kb. 70 kg testsúlyú melegvérű kezelésénél, ami előnyösen kb. 0,5 g-kb. 5,0 g napi dózisnak felel meg, amit előnyösen több azonos részadagban adhatunk be.

Az alábbi példák a találmány közelebbi bemutatására szolgálnak anélkül, hogy annak terjedelmét bármilyen módon korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg.

1. példa ml N-metil-morfolinban nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 320 mg (1,5 mmól) l-etoxi-2-(2,6difluor-fenil)-l-(N-metil-imino)-etánt és 155 mg (1,5 mmől) oxálsav-monoamid-monohidrazidot, majd ezt az oldatot 41 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd egymás után kétszer vízzel, ezután kétszer 2 n sósavval, végűi ismét vízzel kirázzuk. Az utóbbi három savas-vizes fázist egyesítjük, tömény ammóniaoldattal meglúgosítjuk és három Ízben diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék etanolból történő átkristályosításával 102 mg 5-(2,6-difluor-benzil)-4-metil-4H-13,4-triazol-3-karboxamÍdo t kapunk, ami az elméletire számítva 27%-os kitermelésnek felel meg. A vegyület olvadáspontja: 189190 °C.

Az l-etoxi-l-(2,6-difluor-fenil)-l-(N-metil-imÍno)-etánt például az alábbiak szerint lehet előállítani:

753 g (0,44 mól) 2,6-difluor-fenil-ecetsavat feloldunk 96 ml (156,5 g; 1,32 mól) kén-diklorid-oxid-6HU 200756 Β bán (tionil-klorid). Az oldatot egy óra hosszat 60 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a kén-diklondoród feleslegét ledesztilláljuk és a kapott maradékot frakcionáljuk. Ilyen módon 79,5 g 2,6-difluorfenil-acetiMdoridot kapunk, ami az elméletire számítva 95%-os kitermelésnek felel meg.

ml 33%-os etanolos metii-amin-oldatot 90 ml diklór-metánnal hígítunk. Ehhez hűtés és keverés közben 10 ml diklór-metánban oldott 9,52 g (50 mmól) 2,6-difluor-fenil-acetil-kloridot csepegtetünk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ae lépje túl a 10 ’C-ot. Ezután az elegyet mégegy óránál K)’C-on továbbkeveijük, majd azt háromszor vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket diklór-metán—petroléter-elegyből átkristályositjuk és így 8^7 g 2,£difluor-fenil-ecetsav-metil-amidot kapunk, ami az elméletire számítva 92,6%-os kitermelésnek felel meg. A vegyület olvadáspontja 163-164’C.

5,55 g (30 mmól) 2,6-difluor-fenil-ecetsav-metilamidot feloldunk 70 ml diklór-metánban, ehhez 7,4 g (39 mmól) trietil-oxóníum-tetrafluoro-borátot adunk és az elegyet 25 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet egymás utáni sorrendben hideg 2 n nátrium-karbonát-oldattal, jeges vízzel és hideg telített nátriumklorid-oldattal kirázzuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz éterhexán-elegyet adunk, amikor is az át nem alakult eduktum oldhatatlan marad és Így szűréssel elkülöníthető. A szűrletet bepároljuk és golyós csőben desztilláljuk. Byen módon 4 g l-etoxi-2-(2,6-difluor-fenil)-l-(N-medl-amino)-etánt kapunk, ami az elméletire számított 62,6%-os kitermelésnek felel meg. A nevezett vegyület 26,4 Pa nyomás alatt 70 ’C-on forr.

2. példa

Az 1. példában analóg módon a 320 mg (1,5 mmól) l-etoxi-2-(2,6-dÍfluor-fenil)-l-(N-metilimino)-etán és a 155 mg (1,56 mmól) oxálsav-monoamid-monohidrazid reakcióját 5 ml N,N-dimetü-formamid-oldószerben is megvalósíthatjuk. így ugyancsak 102 mg (27%-os kitermelés) 5-(2,6-difluor-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxami dót kapunk, 186-189 ’C olvadásponttal.

3. példa

Az 1. és 2. példával analóg módon, l-etoxi-2-(oklór-fenil)-l-(N-metil-iniino)-etán [forráspont: 90 ’C (26,4 Pa)] oxálsav-monoamid-monohidraziddal történő reagáltatásával állíthatjuk elő az 5-(o-klórbenzrl)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxamidot. A nevezett vegyület (etanolból végzett kristályosítás után) 187-187,5 ’C olvadásponttal rendelkezik.

4. példa

1,85 g (14 mmól) oxálsav-monoetilamid-monohidrazid és 3 g (14 mmól) l-etoxi-2-(2,6-difluor-fenil)-l-(N-metil-imino)-etán elegyét keverés közben 45 percig 200 ’C hőmérsékletű fürdővel melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet diklór-metán12 bán oldjuk és sorrendben egyszer féltömény sósavval (egy rész tömény sósav/egy rész víz) és két alkalommal 2 n sósavval kirázzuk. Az egyesített vizes fázisokat diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd aktív szénnel kezeljük és „Hyflo-n keresztül szűrjük. A szűrletet tömény ammóniaoldattal meglúgosítjuk és három ízben diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat két alkalommal vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot diklór-metán-éterelegyből kristályosítjuk. Az anyag etil-acetát-éterelegyből végzett átkristályosításával N-etil-5-(2,6difluor-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxa midot kapunk, melynek olvadáspontja: 144-145 ’C.

Az oxálsav-monoetilamid-monohidrazidot például az alábbiak szerint lehet előállítani:

7,25 g (50 mmól) oxálsav-monoetilamid-monoetil-észtert feloldunk 70 ml etanolban. Ehhez hűtés és keverés közben 10 ml etanolban oldott 2$ ml (2,6 g; 52 mmól) hidrazin-hidrátot csepegtetünk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete a 10 ’C-ot ne haladja meg. Ezután a reakcióelegyet még 1 óra hosszat szobahőmérsékleten továbbkeveijük és a kivált oxálsav-monoetilamid-monohidrazidot szűréssel elkülönítjük. A vegyület olvadáspontja: 161-164’C.

5. péld g (36 mmól) 5-(2,6-difluor-benzil)-4-metil4H-l,2,4-triazol-3-karbonsav-etil-észtert bombacsőben 2 órán át 100 ml 4,4 n etanolos ammónia-oldattal 70 ’C hőmérsékleten keverünk. Ezután a reakcióelegyet térfogatának felére betöményítjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd etanolból átkristályositjuk. Ilyen módon 5-(2,6-difluor-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxamido t kapunk, melynek olvadáspontja: 189-191 ’C.

Az 5-(2,6-difluor-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karbonsav-etil-észtert például az alábbiakban leírtak szerint állíthatjuk elő*.

70,4 g (0,41 mól) 2,6-difluor-fenÍl-ecetsavat 700 ml etanol és 35 ml tömény kénsav elegyében 3 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és diklór-metánban felvesszük a maradékot. A kapott oldatot sorrendben előbb vízzel, majd 2 n nátrium-karbonát-oldattal, végül ismét vízzel kirázzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett végzett szárítás után bepároljuk. A maradékot 560 ml etanolban oldjuk, ehhez30 ml (31 g; 0,62 mól) hidrazin-hidrátot adunk és a reakcióelegyet 4 napon át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegy lehűlése után a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 56,4 g 2,6-difluor-fenil-ecetsav-hidrazidot kapunk, ami az elméletire számítva 74%-os kitermelésnek felel meg. A nevezett vegyület olvadáspontja: 177-178 ’C.

18,6 g (142 mmól) oxálsav-monometilamid-monoetil-észtert nitrogénatmoszféra alatt feloldunk 63 ml triklór-metánban. Ehhez 59 ml 20%-os toluolos foszgénoldatot adunk, majd 5-10 ’C hőmérsékleten végzett keverés közben 9,2 ml piridint csepegtetünk hozzá. Ezt követően az eleget 2 órán át 0 ’C-on továbbkeveijük, miközben a művelet második órájában nitrogént buborékoltatunk a reakcióelegyen keresztül. Mindezek után az elegyhez keve7

-7HU 200756 Β rés közben 17,6 g (95 mmól) 2,6-difluor-fenil-ecetsav-hidrazidot adunk és a reakcióelegyet még 40 percig szobahőmérsékleten továbbkeverjük, majd jeges vízre öntjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. A savas-vizes fázist tömény ammóniaoldattal meglúgositjuk és három ízben diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat vízzel kétszer mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 160 ml xílollal fivesszük és ezt 9 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet betöményítjük és futtatószerként etil-acetátot használva sziÚkagélen kromatografáljuk. Az eluátumot bepároljuk és a kapott kristályos maradékot etil-acetát-éter-elegyből átkristályosítjuk, fgy 5-(2,6-difluor-benzil)-4metil-4H-l,2,4-tnazol-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 127-128 ’C.

6. példa

Az 5. példában leírtakkal analóg mnódon állíthatjuk elő o-fluor-fenil-ecetsav-hidrazidból (op.: 139-143 ’C), foszgénből és oxálsav-monometilamid-monoetilamid-monoetil-észterből kiindulva az 5-(o-fluor-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3karbonsav-etil-észtert (op. 83-84 °C) és ebből az 5(o-fluor-benzü)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxamidot, amelynek olvadáspontja: 165-166 ’C, valamint m-trifluormetil-fenil-ecetsav-hidrazidból (op.: 10-104 ’C), foszgénből és oxálsav-monometilamid-monoetil-észterből kiindulva a 4-metil-5-(mtrifluormetil-benzil)*4H-l,2,4-triazol-3-karbonsavetil-észtert (op.: 64-65 ’C) és ebből a 4-metil-5-(mtrifluormetil-benzil)-4H-l,2,4-triazol-3-karboxami dót, melynek olvadáspontja: 167-168 ’C.

7. példa

Ugyancsak az 5. példában leírtakkal analóg módon állíthatjuk elő 2,6-difluor-fenil-ecetsav-hidrazidból (op.: 177-178 ’C), foszgénből és oxálsav-monoetilamid-monoetil-észterből kiindulva a 4-etil-5I(2,6-diöuor-benzil)-4H-l,2,4-triazol-3-karbonsavetil-észtert (op.: 120-121 ’C) és ebből a 4-etil-5(2,6-difluor-benal)-4H-l,2,4-triazol-3-karboxamidót, melynek olvadáspontja: 222-224 °C. f | & példa

Ugyancsak az 5. példában leírtakkal analóg móIdon, 5-(2,6-difluor-benziI)-4-metil-4H- 1,2,4-triazol-3-karbonsav-etil-észterből (op.: 127-128’C) kiindulva, az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

( ammónia helyett metil-amin felhasználásával az i N-metil-5-(2,6-difluor-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-tri f azol-3-karboxamidot, melynek olvadáspontja 1791 180 ’C, valamint ammónia helyett dimetil-amin felhasználásával az N,N-dimetil-5-(2,6-diíluor-benzil)-4-metil-4Hl,2,4-triazol-3-karboxamidot, melynek olvadáspontja 124-126 ’C.

9. példa az 5. példában leírtakkal analóg módon, 5-(oklór-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karbonsavetil-észterből kiindulva lehet előállítani az 5-(oklór-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxami dót, melynek olvadáspontja 187-187,5 ’C.

Az 5-(o-klór-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3karbonsav-etil-észtert például az alábbiak szerint állíthatjuk elő:

14,8 g (80 mmól) o-klór-fenil-ecetsav-hidrazidot felszuszpendálunld 230 ml diklór-metánban. Ehhez keverés közben 5 ’C-on hozzácsepegtetünk 12 g (80 mmól) 2-klór-2-(N-metil-imino)-ecetsav-etil-észtert [Tetrahedron Lett. 30, 2827 (1979)], majd az elegyet 2 órán keresztül jeges hűtés közben és ezt követően egy éjjelen át szobahőmérsékleten továbbkeverjük. Ezután a reakcióeleget jégre Öntjük, 50 ml 2 n sósavat adunk hozzá és diklór-metánnal kétszer extraháljuk Az egyesített diklór-metános fázisokat két ízben vízzel mossuk. Ezután az összes savas-vizes fázist egyesítjük, szilárd nátrium-karbonát hozzáadásával meglúgositjuk és diklór-metánnal háromszor kirázzuk. Ezt a három szerves fázist egyesítjük és előbb vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően magnéziumszulkfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 150 ml xilolban felvesszük, majd 44 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és futtatószerként etilacetátot alkalmazva szilikagélen kromatografáljuk. Az eluátumot bepároljuk és az anyagot éterből átkristályosítjuk. ilyen módon 12,4 g 5-(o-klór-benzil)-4-metil-4H-í,2,4-triazol-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, ami az elméletire számítva 55%-os kitermelésnek felel meg. A nevezett vegyület olvadáspontja 87-88’C.

10. példa

1,43 g (6 mmól) 5-(2,6-difluor-benzil)-3-(hidroxi-metil)-4-metil-4H-l,2,4-triazolt és 5,22 g (60 mmól) mangán-dioxidot 40 ml toluolban 3 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk egy vízelválasztó feltéttel ellátott készülékben. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, „Hyflo-n keresztül szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz ammóniával telített izopropanolt adunk 90 ml-nyi mennyiségben. Ehhez 0 ’C hőmérsékleten 1,47 g (30 mmól) nátrium-cianidot és 10,44 g (120 mmól) mangándioxidot adunk, majd a reakcióelegyet 4 órán át 0 ’C-on keverjük és azt követően „Hyflo-n keresztül szűrjük. A szúrletet bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályo$ítjuk. Ilyen módon tiszta 5-(2,6difluor-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxa midot kapunk, amelynek op.-ja 19-90 ’C.

Az 5-(2,6-difluor-benzil)-3-(hidroxi-metÍl)-4metil-4H-l,2,4-triazolt például az 1. vagy a 4. példában leírtakkal analóg módon, 2,13 g (10 mmól) l-etoxi-2-(2,6-difluor-fenÍl)-l-(N-metil-imino)-etán és 0,9 g (10 mmól) hidroxi-ecetsav-hidrazid reagáltatásával lehet előállítani.

11. példa

Az 1-10. példában leírtakkal analóg módon még az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

5-(o-klór-benzil)-l,2,4-triazol-3-karboxamid, melynek olvadáspontja: 208-215 ’C, és

5-(2,6-difluor-benzil)-l,2,4-triazol-3-karboxamid , op.: 203-204 °C.

12. példa

-8HU 200756 Β

70,7 g (300 mól) l-etoxi-2-(2,6-difluor-fenil)-limino-etán-hidrokloridot kevertetés közben hozzáadunk 30,9 g (300 mmól) oxálsav-monoamid-monohidrazkl 900 ml N,N-dimetil-fonnamidoldattal elkészített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 80 ’C-ra melegítjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. A kapott íehéz szuszpenzióhoz 20 perc alatt 10,6 g metil-amint vezetünk be. Ekkor sárgaszínű tiszta oldat keletkezik. 1 órán belül további

15,9 g metil-amint vezetünk az oldatba. Végül újabb 1 órán át 80 ’C-on kevertetjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a kapott maradékot vízzel keveijük össze. A vizes szuszpenziót alaposan átkeveijük és a kristályokat szüljük, majd még egyszer kevertetjük300ml vízzel. Újabb szűrés után a kristályokat kb. 500 ml forró etanolban oldjuk. Aktívszén hozzáadása után a keveréket Hyfío-n szűrjük. A szűrletet a kristályosodás megindulásáig bepároljuk (ehhez kb. 230 ml etanolt desztillálunk le normál nyomáson). Jégfürdőben való hűtés után a keletkezett színtelen kristályokat szűrjük és egy éjjelen át vákuumban szárítjuk. így 5-(2,6-difluor-benzil)-4-metii-4H-l,2,4-triázol-3-karboxamido t kapunk, amelynek op.-ja 189-190 ’C.

Az l-etoxi-2-(2,6-difluor-fenil)-l-imino-etánhidroklorid pl. a következőképpen állítható elő:

153 g (1 mól) 2-(2,6-difluor-fenil)-acetonitrilt 116 ml (2 mól) etanol és 500 ml dietil-éter elegyében oldunk. Az oldatot kb. + 5-+10 ’C-ra hűljük le. Ezen a hőmérsékleten az oldatba vezetünk 73 g (2 mól) hidrogén-klorid-gázt. A reakcióelegyet 2 napon át +5 ’C-on állni hagyjuk. Ezután a képződött kristályokat szűrjük és dietil-éterrel mossuk. Etanol/dietil-éter elegyből végzett átkristályositás után a kristályokat egy éjjelen át szobahőmérsékleten vákuumban szárújuk. íly módon a keresett színtelen, kristályos kiindulási anyagot kapjuk, amely bomlás közben 111-113 ’C-on olvad.

13. példa

Tablettánként 50 mg hatóanyagot, (gy pl. 5-(2,6difluor-benzd)-4-metil-4H-13,4-triazol-3-karboxa midot tartalmazó tablettázott gyógyszerkészítményt például az alábbiak szerint lehet előállítani:

Összetétel (10000 tablettához)

Hatóanyag 500,0 g

Laktóz 500,0 g

Burgonyakeményítő 352,0 g

Zselatin 8,0 g

Talkum 60,0 g

Magnézium-sztearát 10,0 g

Szilícium-dioxid (nagy diszperzitásfokú) 20,0 g Etanol q.s.

A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel. Ezt a keveréket a zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a burgonyakeményítő fennmaradt részét, a talkumot, a magnézium-sztearátot, valamint a nagydiszperzitású szilícium-dioxidot és a keverékből egyenként 145,0 mg súlyú és 50,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat sajtolunk. A tablettákat kisebb adagok beadásának megkönnyítése céljából kívánt esetben osztó rovátkákkal is elláthatjuk.

14. példa

Hatóanyagként 100 mg 5-(2,6-difluor-benzil)-4metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxamidot tartalmazó, lakkal bevont tablettákat például az alábbiakban leírtak szerint lehet előállítani:

Összetétel (1000 tablettához)

Hatóanyagl00,00 g
Laktóz	100,00 g
Kukoricakeményítő	70,00 g
Talkum	830 g
Kalcium-sztearát	130 g
Hidroxi-propil-
-metilcellulóz	236 g
Sellak	0,64 g
Víz	q.s.
Diklór-metán	q.s.

A hatóanyagot összekeveijük a laktózzal és 40 g kukoricakeményítővel, majd ezt a keveréket 15 g kukoricakeményítőből meleg vízzel készített csirizzel átnedvesítjük és ezt követően granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, hozzáadjuk a megmaradt kukoricakeményítőt, a talkumot és a kalciuinsztearátot és ezeket a granulátummal jól összekeveijük. Ezután a keverékből egyenként 280 mg súlyú tablettákat préselünk, majd a tablettákat a diklór-metánban oldott hidroxi-propil-metilcellulózzal és sellakkal történő kezeié sútján lakkbevonattal látjuk el. A lakkal bevont tabletták végső súlya (tablettánként): 283 mg.

15. példa

A13. és a 14. példában leírtakkal analóg módon további gyógyszerkészítményeket is előállíthatunk, melyek hatóanyaga valamilyen más (I) általános képletű vegyület vagy adott esetben ennek tautomerje, (gy például az 1-12. kiviteli példában leírt vegyületek és tautomeijeik.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, továbbá adott esetben ezek tautomeijének előállítására— ahol

Ph jelentése egy vagy két halogénatommal vagy egyszeresen trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport;

alk rövidszénláncú alkilidéncsoport;

Rl hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, és

R2 adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített karbamoilcsoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületekben, ahol Rí metilcsoport, R2 N,N-dimetil-karbamoilcsoport és alk metilén-csoport, a Ph helyettesítőnek p-helyzetben klóratommal helyetesített fenil-csoporttól különbözőnek kell lennie —, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol X2 nukleofúg kilépő csoportot jelent, vagy egy ilyen vegyület tautomeijét és/vagy sóját egy (ΙΓ) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk víz és egy H-X2 általános képletű vegyület formális lehasadása közben, vagy

-9HU 200756 Β

b) valamely (III) általános képletű vegyületben vagy adott esetben tautomerjében, ahol R2’ rövidszénláncú aíkoxi-karbonil-csoportot jelent, az R2’t aminálással R2 helyettesítővé alakítjuk ύζ vagy

c) egy (III) általános képletű vegyületet vagy adott esetben egy tautomeijét, ahol R2’ jelentése hidroxi-metil-csoport oxidálunk, majd aminálunk, és kívánt esetben egy bármely fenti módon előállított (1) általános képletű vegyületet, amely Rí jelentése hidrogénatom, alkilezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelyben Rí jelentése rövidszénláncú alkilcsoport.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, továbbá adott esetben ezek tautomeijének előállítására, ahol Ph halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal monoszubsztituált, vagy halogénatomokkal diszubsztituált fenücsoport, mimellett a halogénatom atomszáma legfeljebb 35; alk 1,1- vagy 2,2-(max. 4 szénatomos)-alkilidéncsoport; Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; míg R2 karbamoilcsoportot, N-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoportot vagy N,N-di-(l“4 szénatomos)-alkil-karbamoilcsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített vegyületekből indulunk ki.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, továbbá adott esetben ezek tautomeijének előállítására, ahol Ph, alk, Rí és R2 jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott és ahol Ph legalább egy halogénhelyettesítőt (az egyik o-helyzetben), vagy egy trifluormetilcsoportot (a m-helyzetben) hordoz, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített vegyületekből indulunk ki.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, továbbá adott esetben ezek tautomerjének előállítására, ahol Ph m-trifluormetil-fenil-csoport, o-halogén-fenil-csoport vagy

2,3-, 2,4-, 23- vagy 2,6-dihalogén-fenil-csoportot, mimellett a halogénatom legfeljebb 35-ös atomszámú; alk 1,1-(1-4 szénatomos)-aíkilidén-csoport; Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 karbamoilcsoportot, N-(l-4 szénatomos)-alkilkarbamoil-csopcrtot vagy N,N-di-(l-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-csoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített vegyületekből indulunk ki.
5. Az 1-4. igénypont bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, továbbá adott esetben ezek tautomeijének előállítására, ahol Ph, alk, Rj és R2 az 1-4. igénypontok bármelyikében megadott jelentésű azzal a további megszorítással, hogy Ph jelentése halogénatommal, nevezetesen klóratommal monoszubsztituált fenilcsoporttól különbözik, ha R2 egy N,N-di-(l-4 szénát omos)-alkil-karbamoil-csoportot képvisel, melyben a két N-alkil-helyettesítő azonos vagy eltérő, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített vegyületekből indulunk ki.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ph mtrifluor-metil-fenilcsoport, o-fluor-fenil-csoport vagy 2,6-difluor-fenil-csoport; alk metiléncsoport;

Rl 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 karbamoilcsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített vegyületekből indulunk ki.
7. Az 1. ighénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ph mtrifluor-metil-fenil-csoport vagy 2,6-difluor-fenilcsoport; alk metiléncsoport; Rí 1-4 szénatomos alkilcsoport és R2 karbamoilcsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy a jelen igénypont tárgyi körének megfelelően helyettesített vegyületekből indulunk ki.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-(2,6-difluorbenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti vegyületnek megfelelően helyettesített vegyületekből indulunk ki.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-(o-klór-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti vegyületnek megfelelően helyettesített vegyületekből indulunk ki.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-etil-5-(2,6difluor-benzil)-4-metÍl-4H-l,2,4-triazol-3-karboxa mid előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti vegyületnek megfelelően helyettesített vegyületekből indulunk ki.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-(o-fluorbenzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti vegyületnek megfelelően helyettesített vegyületekből indulunk ki.
12 Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-metil-5-(mtrifluormetil-benril)-4H-l,2,4-triazol-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti vegyületnek megfelelően helyettesített vegyületekből indulunk ki.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-etil-5-(2,6difluor-benzil)-4H-l,2,4-triazol-3-karboxamid előállítására, előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti vegyületnek megfelelően helyettesített vegyületekből indulunk ki.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-metil-5(2,6-difluor-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-kar boxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti vegyületnek megfelelően helyettesített vegyületekből indulunk ki.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás Ν,Ν-dimetil5-(2,6-difluor-benzil)-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti vegyületnek megfelelően helyettesített vegyületekből indulunk ki.
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-(o-klórbenzil)-l,2,4-triazol-3-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a tárgyi kör szerinti vegyületnek megfelelően helyettesített vegyületekből indulunk ki.
17. Eljárás antikonvulzív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 116. igénypontok bármelyike szerint előállított vegyületet egymagában, vagy a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké, így tablettákká, kapszulázott készítményekké, piru-10HU 200756 Β

Iákká, szuppozitóriumokká, emulziókká, injekciós oldatokká, inhalációs oldatokká vagy egyéb ismert gyógyszeralakban formulázzuk.
18. A17. igénypont szerinti eljárás antikonvulzív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-4., illetve 8-16. igénypont szerint előállított bármelyik vegyületet egymagában, vagy a gyógyszerkészítmények előállításánál szoká20 sósán használt hordozóanyagokkal, kötőanyagokkal, csúsztatószerekkel és egyéb segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké, így tablettákká, kapszulázott készítményekké, pirulákká, szuppozitóriu5 mokká, emulziókká, injekciós oldatokká, inhalációs oldatokká vagy egyéb ismert gyógyszeralakba formulázzuk.