HU200150B - Process for producing rhodium hydrogenating catalysts of new type and their application for producing doxycycline - Google Patents
Process for producing rhodium hydrogenating catalysts of new type and their application for producing doxycycline Download PDFInfo
- Publication number
- HU200150B HU200150B HU881489A HU148988A HU200150B HU 200150 B HU200150 B HU 200150B HU 881489 A HU881489 A HU 881489A HU 148988 A HU148988 A HU 148988A HU 200150 B HU200150 B HU 200150B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- rhodium
- catalyst
- hydrazine
- process according
- hydrogenation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
- B01J31/1805—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing nitrogen
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
- B01J2231/645—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of C=C or C-C triple bonds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/822—Rhodium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás homogén hidrogénező katalizátorként alkalmazható komplexek, különösen di-(u-hidrazin-N1:N2)-bisz-[ bisz-(trifenil-foszfin)-ródium(l))-diiiilrét és «-3-karbopentazán-N1,N4:N2,N5-bisz-| l,isz-(trifenil-foszfin)-ródium(I)]-diniti'át, ródiuni-trinitrátnak valamely alkalmas hidrazinnal és alkalmas tercier foszfinnal való reagáltatása utján történő előállítására. A találmány körébe tartozik az így előállított homogén hidrogénező katalizátoroknak a 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin (metaciklin) savaddiciós sói exociklikus metiléncsoportjának az alfa-6-dezoxi-5-hidroxi-letraciklin (doxiciklin) előállítása során történő hidrogénezésére való alkalmazása is.
A doxiciklin olyan széles hatás-spektrumú antibakteriális szer, amelyet, széles körben alkalmaznak emberek és állatok számos különféle fertőzéseinek a gyógykezelésére. A metaciklin exociklikus metiléncsoportjának a hidrogénezése során két epimer termék keletkezhet. Az alfa-6-epimei' maga a kívánt doxiciklin, míg a béta-6-epinier, az úgynevezett 6-epi-doxiciklin klinikai felhasználásra nem alkalmas. Ezért fontos, hogy az említett hidrogénezési reakció során béta-G-epiiner ne keletkezzék. így az 1980. évi British Pharmacopoeia (Angol Gyógyszerkönyv) a doxiciklin 6-epi-doxiciklin-tartalmát 2%-ra korlátozza.
A doxiciklin antibiotikumot először 1960-ban írták le, a 3 200 149 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Azóta számos különféle előállítási módszert írtak le; valamennyi esetben hangsúlyozták, hogy az előállítási eljárásban alkalmazott katalizátor-rendszer a hozam növelését vagy tisztább termék előállítását eredményezte. Heterogén katalízis alkalmazása terén a 3 444 198, 3 849 491, 3 954 862 és 4 597 904 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint a Chemical Abstracts 86, 89476f (1977) referátumában ismertetett 12 042 sz. magyar szabadalmi leírás írnak le javított módszereket a doxiciklin és analóg származékok előállítására.
A homogén katalízis terén az első alkalmazást a 4 207 258 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (olaszországi elsőbbség: 1972) ismerteti; az itt leírt katalizátor egy tercier foszfin-, arzin- és sztibin-ligandokból álló ródium-komplex volt. A 3 962 331 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a fenti eljárást egy lla-halogén-metaciklin egyidejű reduktív dehalogénezésére és hidrogénezésére is kiterjesztette. A 2 216 268 sz. francia szabadalmi leírás később ugyanennek a katalizátornak az alkalmazását irta le.
Ezután még további szabadalmak, mint például a 3 907 890, 4 001 321 és 3 962 131 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmak is ismeretesekké váltak; mindezek a katalizátor-rendszer különféle módosításait írják le és az eljárás megnövelt hozamáról és jobb sztereospecifikusságáról számolnak be.
A tercier foszfin-hidrazino-ródium- komplex típusú homogén hidrogénező katalizátorokról először a 4 550 096 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban számolnak be. Az ott leirt katalizátort úgy állították elő, hogy valamely ródiumsót, különösen ródium-trikloridot egy tercier foszfinnal és egy hidrazinnal reagáltattak, vagy pedig egy ródium-komplexet, például trisz-(trifenil-foszfin)-klór-ródiumot valamely hidrazinnal hoztak reakcióba. Ezek a komplexek lehetővé tették 1%-nál kevesebb nem-kivánatos 6-epi-doxiciklint tartalmazó doxiciklin nagyobb hozammal történő előállítását, mimellett lényegesen kisebb mennyiségű ródium felhasználására volt szükség, mint az addig ismert eljárásokban.
A 3 463 830 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 0 vegyértékű platina- vagy palládium katalizátoroknak olyan előállítási módját ismertették, amelynél ezeket a fémeket a II oxidációs állapotból redukálószer, még pedig hidrazin alkalmazásával redukálták. A hidrazin ebben az eljárásban csupán redukálószerként szerepel és az igy előállított katalizátor anyagába nem kerül bele. Amint az alábbiakban ezt még közelebbről ismertetjük, a találmány szerinti katalizátorok abban különböznek az említett 3 463 830 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett katalizátoroktól, hogy a találmány szerint előállított katalizátorok esetében a hidrazin megkötött alkotórészként szerepel a ródium-komplexben, maga a ródium azonban meglepő módon nem redukálódik a nulla-oxidációs állapotba.
A 3 956 177 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan készítményeket ismertetnek, amelyek jól alkalmazhatók hidroformálási katalizátorként, és amelyeket egy szerves ródium-halogenid-vegyületnek valamely hidrazinnal és egy foszfortartalmú adjuváns anyaggal való érintkezésbe hozatal útján állítanak elő, oly módon, hogy az említett alkotóanyagok benső elegyet képezzenek. A leírásban megemlítik, hogy ezek a katalizátorok nem képeznek az említett alkotóanyagokból álló vegyületet, és nem alkalmasak szén-szén-kettőskötést tartalmazó vegyületek e kettóskötésének hidrogénezésére, hanem csupán hidroformálási katalizátorul szolgálnak.
A 74 303 sz. portugál szabadalomhoz benyújtott portugál pótszabadalmi bejelentésben egy olyan katalizátort ismertetnek, amely a trifenil-foszfin-hidrazin-klór-ródium komplexek csoportjába tartozó különféle vegyületeket tartalmaz tiszta állapotban; ezek a komplexek jól definiált kémiai képlettel jellemezhetők. A leírás ismerteti az ilyen komplexeknek doxiciklin előállítására katalizátorként történő alkalmazását is.
Amikor a 4 550 096 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásbn ródiuni-triklorid helyett ródiura-trinitrátot alkalmaztunk, meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ebben az esetben a komplexek képződése általában másképp megy végbe, mint a ródium-trikloridból képezett komplexek esetében. Az igy képezett katalizátor-rendszerek sorába tehát olyan ródiuni-komplexek tartoznak, amelyek más, az anionos ligandumként kloridot tartalmazó komplexekétől eltérő képletűek.
Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a doxiciklinnek metaciklin-savaddíciós sók katalitikus hidrogénezése utján történő előállítására szükséges minimális katalizátor-mennyiség különösen ipari méretű eljárás esetén - körülbelül felére csökkenthető ilyen katalizátorokkal, az említett 4 550 096 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett, ródium-kloriddal előállított katalizátorokhoz viszonyítva. Ez ipari szempontból rendkívül fontos előny, mert a ródium igen költséges kiindulási anyag.
A jelen találmány tehát egy új homogén, nagy sztereospecifitású hidrogénezésre alkalmas ródiunitartaliuú katalizátornak, valamint az elkülönített új, teljesen meghatározott képletű ródiumtartalmú komplexeknek az előállítására vonatkozik.
A találmány szerinti új katalizátor-rendszer oly módon állítható elő, hogy 1 mól dihidrát alakjában alkalmazott ródium-lrinitrátot gáztalanított metanolban, a szobahőmérséklet és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen inért atmoszférában trifenil-foszfin 1-13,5 móljával és hidrazin vagy hidrazin-monohidrát 1-4 móljával reagáltatunk.
A tercier foszfinok közül ugyanis nem mindegyik alkalmas ilyen szempontból, azonban azt tapasztaltuk, hogy maga a trifenil-foszfin hatásos komplexek képzésére alkalmas, míg a trifenil-foszfin származékai, mint például az orto-metoxi- vagy para-diinetíl-amino-származékok hatástalan komplexek képződésére vezetnek. Emellett az etil-difenil-foszfin és a benzil-difenil-foszfin alkalmazásával képezett komplexek nincsenek katalitikus hatással a doxiciklin előállításánál.
Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az .in situ 1 mól ródium-trinitrát-dihidrátból, 1 mól trifenil-foszfinból és 1 mól hidrazinból ilyen mólarényban előállított katalizátor nem mutat kielégítő aktivitást a metacikliri-p-toluolszulfonát doxiciklin (alfa-epimer) előállítása céljából történő hidrogénezésére, minthogy az ilyen katalizátor sztereospecifitása csekély (az alfa- és béta-epimer mólaránya 7:1), míg ha az említett kiindulási anyagokat 1:1:2 mólarányban alkalmazzuk, akkor a katalizátor sztereospecifitása sokkal jobb (az alfa- és béta-epimer mólaránya 24:1). Még nagyobb sztereospecifitású katalizátort kapunk, ha a kiindulási anyagokat 1:1:3 mólarányban alkal4 mázzuk (az alfa- és béta-epimer mólaránya a termékben 45:1).
Általában akkor tekinthető a katalizátorrendszer a jelen találmány szerint előállítottnak, ha összesen legalább 3 mól ligandum kerül felhasználásra, mimellett 1 mól ródiura-nitrátra számítva 1-13,5 mól tercier foszfinnak kell jelen lennie.
Részletes vizsgálatok után sikerült bizonyos találmányunk szerinti katalizátorok elkülönítése és szerkezeti képletük megállapítása.
A találmány tárgya tehát elsősorban egy új eljárás újfajta ródium-komplexek előállítására, amelyek homogén hidrogénezési katalizátorok, jól meghatározott kémiai szerkezettel; az eljárásban ródium-trinitrát-dihidrátot, trifenil-foszfint és valamely hidrazint reagáltatunk egymással, és az eljárást az jellemzi, hogy a reakciót gáztalanított metanolban, iriert atmoszférában folytatjuk le, és így (I) és (II) általános képletű komplexeket kapunk (ezekben a képletekben Ph jelentése fenilcsoport), ha 1 mól ródium-trinitrót-dihidrát trifenil-foszfin feleslegével, előnyösen legalább 3 1/2 mól trifenil-foszfinnal és legalább 1 mól hidrazinnal reagál; amikor is rövid reakcióidő esetén inkább az (I) képletű komplex, hosszabb reakcióidő esetén inkább a (II) képletű komplex képződik a termékben.
Ha az eljárást a 4 550 096 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon, de ródium-trinitrát alkalmazásával folytatjuk le, akkor különböző termékek elegyéhez juthatunk. Ha azonban az említett eljárást inért atmoszférában, levegő teljes kizárásával és gáztalanított reakcióközegben folytatjuk le, és a termék szárítását is inért atmoszférában vagy vákuumban végezzük, akkor általában egy jól meghatározott komplexet kapunk termékként. A termék szükséghez képest történő tisztítása után az így kapott komplex egységes összetételű ée jól meghatározott képletű; az így kapott termékek tehát új, eddig még soha le nem irt vegyületek.
így tehát a jelen találmány körébe új, homogén katalizátorok előállítása tartozik, amely katalizátorok ródium trifenil-foszfinnal és hidrazinnal képezett, tiezta állapotban jól meghatározott kémiai szerkezetű komplexei; ezek a komplexek nagy sztereospecifitású és regioszelektív katalitikus aktivitást mutatnak és minimális mennyiségek felhasználásával jól alkalmazhatók metaciklin hidrogénezésére alfa-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin nagy, csaknem sztöchiometrikus hozammal történő előállítása céljából.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) vagy (II) képletű ródium-komplexet - a képletekben Ph jelentése fenilcsoport - tartalmazó homogén hidrogénező katalizátor előállítására azzal jellemezve, hogy ródium-trinitrát dihidrátot, annak 1 móljára számítva 1-13,5 mól trifenil-foszfinnal és 1-4 mól hidrazinnal nagy hidrazin-monohidrattal reagáltatunk oxigéntől mentesített metanolban, inért gázatmoszférában, a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, napig terjedő reakcióidővel. Ily módon az (I) és (II) képletü komplexek elegyét kapjuk reakciótermékként, amelyben a reakció szobahőmérsékleten és legfeljebb 2 órai reakcióidővel történő lefolytatása eseten az (I) képletű komplex és a reakció szobahőmérsékleten, 1-2 napi reakcióidővel vagy a reakcióelegy forráspontján, 12-24 órai reakcióidővel való lefolytatása esetén a (II) képletü komplex van túlsúlyban.
A (I) és (II) képletnek megfelelő kémiai szerkezetet a kapott termékek rőntgen-krisztallográfiai vizsgálata útján határoztuk meg.
A találmány szerinti katalizátorok a metaciklin doxiciklinné történő hidrogónezése során teljes aktivitást mutatnak, ha a fent leírt reakciókörülmények között történt az előállításuk. Nem szükséges további trifenil-foszfint a reakcióelegyhez adni, hogy a kívánt alfa-epimert nagy hozammal kapjuk a reakció termék ben.
A találmány szerinti katalizátorok előállítása során alkalmazandó eljárási feltételeket az alábbi 1. és 2. példa világosan szemlélteti. A ródium-trinitrát-dihidrát a sztöchiometrikusnak megfelelő mólarányban reagál tatható, általában azonban előnyös, ha a hidrazint feleslegben alkalmazzuk, hogy igy a költséges kiindulási ródiumsóra számítva maximális hozamot érjünk el.
A hidrazin a találmány szerinti eljárásban vízmentes bázis vagy monohidrát alakjában alkalmazható. Megállapítottuk, hogy vízmentes bázis alkalmazása rövidebb reakcióidőket tesz lehetővé.
A trifenil-foszfint feleslegben, a ródium 1 móljára számítva előnyösen 3,5 mól mennyiségi arányban alkalmazzuk. Ennek a feleslegnek a további növelése lehetséges ugyan, de ezzel nem érünk el említésre méltó változást a kapott termékben.
Abból a célból, hogy az (I) illetőleg (II) képletü vegyületek előállítása során a legjobb eredményeket érjük el, 1 mól ródium-trinitrát-hidrátot, 3,5 mól trifenil-foszfint és mól hidrazint gáztalanltott metanolban, nitrogén-atmoszférában elegyítünk egymással. A reakcióelegy 1 óra hosszat történő keverése után sárga, kristályos szilárd termék alakjában kapjuk az (I) képletü vegyületet, amelyet leszűrés és vákuumban történő szárítás útján különítünk el. Ha a reakcióelegyet huzamosabb ideig, vagyis 1-2 napig keverjük, akkor a (II) képletü terméket kapjuk narancsszínű, kristályos anyag alakjában, amelyet ugyancsak szűrés és vákuumban történő szárítás útján különítünk el. Ez utóbbi termék előállítása céljából oly módon is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyet éjjelen át viszszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és szobahőmérsékleten állni hagyjuk.
Az (I) illetőleg (II) képletü komplexek nitrogén-atmoszférában, alacsonyabb hőmérsékleten történő tárolás esetén legalább egy hónapig stabilak. Ennél hosszabb idő elteltével olykor a katalitikus aktivitás némi csökkenése tapasztalható. Ezért célszerű, ha a komplexeket frissen állítjuk elő, hogy a legjobb eredményeket érjük el a hidrogénezés során. Eljárhatunk oly módon is, hogy a komplexet közvetlenül a felhasználás előtt készítjük és így az előállítási elegyet a termék elkülönítése nélkül adhatjuk a hidrogénezési reakcióelegyhez, amikor is éppen olyan jő eredményeket kapunk.
Amint fentebb már említettük, a találmány szerinti eljárással előállított hidrazino-ródium-komplexek általában jó hatású, 6ztereospecifikus, homogén hidrogénezési katalizátorok. A találmány azonban elsősorban az így előállított komplexeknek a 6-dimetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin exociklikus metiléncsoportjának hidrogénezésére történő felhasználására vonatkozik; az említett kiindulási tetraciklinszármazékot savaddiciós só alakjában alkalmazzuk a reakcióelegyben, hogy csaknem sztöchiometrikus hozammal állítsuk elő az alfa-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklint.
A kiindulási anyagként alkalmazott metaciklint bármely ismert eljárással, például a 3 849 491 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módon előállíthatjuk, célszerű azonban ügyelni arra, hogy a kiindulási anyag ne tartalmazzon olyan szennyezéseket, amelyek a katalizációt gátolhatnák.
Bár a találmány szerinti eljárással előállított új komplexek katalizálják a metaciklin-bázis hidrogénezését is, azonban a reakciósebesség ilyen esetekben olyan alacsony, hogy az ésszerű hidrogénezési reakcióidő alatt nem érhetünk el olyan hozamokat, amilyeneket a metaciklin savaddiciós sóinak kiindulási anyagként való alkalmazásával elérünk.
A hidrogénezés reakciósebessége a növekvő hőmérséklettel növekszik. A szobahőmérséklettől 95 °C-ig terjedő hőmérsékletek egyaránt alkalmazhatók, ahhoz azonban, hogy a legjobb hozamokat és legjobb sztereospecifikusságot biztosítsuk, az optimális reakcióhőmérséklet 85 °C és kb. 90 °C között van. 95 °C-nál a hozam valamivel kisebb, mint például 88 °C-nál, 85 °C alatt a katalizátor-rendszernek bizonyos, a hidrogénezési reakciósebességet károsan befolyásoló szenynyezések nyomai iránti érzékenysége kezd jelentkezni.
A metaciklinsav addíciós sóinak doxiciklin előállítása céljából történő hidrogénezésével kapcsolatban a jelen találmány számos előnyt mutat, ha a hidrogénezés folyamán a hőmérséklet 85 °C és 90 °C között van.
HU 200150 Β
Ilyen előny elsősorban az, hogy nincs szükség rendkívül nagy hidrogén-nyomás alkalmazására. Megállapítottuk, hogy 98 kPa és 980 kPa közötti nyomásokon a nielaciklin-szubsztrátum teljes konverziója kb. 6-10 óra alatt bekövetkezik. A hidrogénezést célszerűen kb. 88-89 °C hőmérsékleten és 690-880 kPa (7-9 kg/cm2) nyomáson folytatjuk le, amikor is a reakció 6,5-7 óra alatt teljesen végbemegy. A katalizátor szigorúan inért körülmények közötti gondos előállítása gáztalanított metanolban, nitrogén-atmoszférában közvetlenül a felhasználás előtt könnyen lefolytatható; az így kapott katalizátort azonnal hozzáadhatjuk a hidrogénezési reakcióelegyhez, amikor is a tényleges hidrogénezés végbemegy.
A metaciklin savaddíciós sójának doxiciklinné történő átalakítása során a találmány szerinti katalizátor alkalmazásával 95%-ot meghaladó tisztaságú terméket kapunk a liidrogénezési reakcióelegyben, amint ezt nagynyomású folyadék-kromatográfiai vizsgálattal igazoltuk.
Emellett a találmány szerinti katalizátor alkalmazásával mintegy 0,0002 ródiuni-szubsztrátum tömegarány esetén laboratóriumi méretekben kb. 6,5-7 óra alatt teljes átalakulást érünk el. Ipari méretekben elegendő 0,00015 ródium-szubsztrátum tömegarány alkalmazása ahhoz, hogy a szubsztrátum kb. 7-8 óra alatt teljesen átalakuljon.
A (II) képletü katalizátor hatékonyságának meghatározása céljából nagyméretű kristályokat állítottunk elő, amint ezt az alábbi 2. példában leírtuk. Az igy előállított kristályok egyikét használtuk fel katalizátorként a metaciklin-hidroklorid hidrogénezéséhez. A metaciklin-hidroklorid doxiciklinrié történő átalakítása 99,2%-os tisztasággal ment végbe, mimellett a béta-epimer csupán 0,G% mennyiségi arányban képződött, amint ezt a nagynyomású folyadék-kromatográfiai vizsgálat igazolta.
A 4 550 096 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljáráshoz viszonyítva a jelen találmány egyik legfeltűnőbb előnye, hogy a katalizátorok szigorúan inért atmoszférában történő előállítása, szárítása és tárolása esetén a találmány szerinti katalizátorok teljes aktivitást mutatnak tercier foszf innak, különösen trifenil-foszfinnak a hidrogénezési elegyhez történő hozzáadása nélkül, ami pedig az idézett korábbi szabadalom szerinti eljárás esetében szükséges az optimális hozam eléréséhez.
Ez azzal magyarázható, hogy a 4 550 096 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított katalizátorokból feltételezték, hogy ezek stabilok; valóban ezek a katalizátorok igen nagy fokú katalitikus aktivitást mutatnak huzamos idejű tárolás után is, minthogy ezeket a katalizátorokat tercier foszfín szabályozott mértékű feleslegének jelenlétében alkalmazták. Felte6 hető azonban, hogy az idézett amerikai szabadalom szerinti eljárással előállított katalizátorok lassan oxidálódnak, azonban a feleslegben hozzáadott tercier foszfin a reakcióelegyben lehetővé tette az eredeti tercier foszfin oxidálódott részének pótlását, ami által az eredeti katalizátor-rendszer regenerálódott.
Amint fentebb már említettük, a katalizátort célszerűen a reakcióelegyből történő elkülönítés nélkül állítjuk elő és használjuk fel hidrogénezési célokra. 1-4 mól hidrazint keverés közben adunk hozzá az üvegedényben, nitrogén-atmoszférában, gáztalanitott metanolban elegyített 1 mól ródium-trinitrát-dihidráthoz és 3,5 mól trifenil-foszfinhoz. A hidrazin hozzáadásának hatására az eredetileg vörös színű elegy színe sárgára változik. Az elegyet néhány perctől 2 óráig terjedő ideig keverjük, majd a nyomásálló reaktorba visszük át, ahol 50 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában adjuk hozzá a metanolban oldott metaciklin-savaddiciós sót.
Ezután a nyomásálló reaktort nitrogéngázzal, majd ezt követően hidrogénnel átöblitjük, végül pedig hidrogéngázzal 784 kPa nyomás alá helyezzük. A reakcióelegyet keverés közben 88 °C hőmérsékletre melegítjük, és a reakcióelegyet mindaddig 88 ± 2 °C hőmérsékleten tartjuk, míg a reakcióelegy hidrogénfogyasztása feltűnően nem csökken, ami körülbelül 6-7 óra múlva következik be. Eddigre a reakcióelegy már csaknem kizárólag alfa-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklint tartalmaz.
Amint ez már ismeretes, a metaciklin hidrogénezésének reakciósebessége savas körülmények között megnövekszik. Ezért nagy hozam és nagy tisztaságú termék előállítása érdekében célszerű valamely savnak a reakcióelegyhez való hozzáadása; előnyösen ugyanazt a savat alkalmazzuk, amely a szubsztrátumként alkalmazott savaddíciós sóban jelen van. Az így hozzáadott sav menynyiségének nincs döntő jelentősége; ez a mennyiség a jelenlevő ródium 1 móljára számított 1 móltól körülbelül a hidrogénezendő szubsztrátum 1 móljára számított 1 mólig terjedhet. Ha ilyen hozzáadott savként nem salétromsavat alkalmazunk, akkor lehetőség van az (I) illetőleg (II) képletü vegyüietek nitrát-ellenionjainak a hozzáadott sav anionjaival való kicserélésére.
Az így kapott reakcióelegy tisztasága olyan nagy, hogy a képződött doxiciklin közvetlenül kikristályosítható a reakcióelegyből, oly módon, hogy p-toluolszulfonsav feleslegét adjuk a reakcióelegyhez, az elegyet lehűtjük, amikor is a doxiciklin-p-toluolszulfonát 99%-ot meghaladó tisztaságban válik ki.
A találmány szerint előállított új katalizátor-rendszer felhasználható a Ua-klór-metaciklin lla-klór-szubsztituensének dehalogénezésére és a 6-metilén-csoport egyidejűleg történő sztereospecifikus hidrogénezésére is; ily módon is jó hozamokat érhetünk el.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nem korlátozódik e konkrét példák tartalmára.
1. példa
Di-fju-hidrazin-Nh^l-bisz-lbisz-lÍi'ifeiiil-foszfin)-ródium(I))-dinitrát előállítása
0,26 g (0,85 mniól) ródium-l.rinitrát-dihidrátot és 0,75 g (2,86 mniól) Lrifenil-foszfint betöltünk egy kétnyakú gömblombikba. Az elegyet vákuumban 30 percig keverjük, majd 50 ml száraz, gáztalanított metanolt adunk hozzá és ezt az elegyet további 15 percig keverjük, amikor is narancsszínű oldatot kapunk. Ehhez hidrazin metanollal készített 12,85 mg/ml koncentrációjú oldatának 7 ml-jét (2,81 mmól) adjuk; világossárga szuszpenziót kapunk és ezt további 30 percig keverjük. A sárga kristályos szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és vákuumban megszáritjuk.
Ezt az eljárást több kísérletben folytatjuk le, hogy alkalmas kristályokat választhassunk ki röntgen-krisztallográfiai vizsgálat céljaira; csaknem valamennyi lefolytatott kísérletben ikerkristályokat kapunk. Végül is találunk a termékben egy egymagában képződött nagyobb, hosszúkás parallelepipedon alakú kristályból származó fragmentet, amelyet egy Enraf-Nonius CAD4 diffraktométerben vizsgálunk a szokásos eljárással, a röntgenvizsgálati adatok meghatározása céljából. A kristály-vizsgálati és szerkezet-meghatározási adatok a következők:
Kristály-adatok:
[ CjzHeeNíPíRhzH NO3]z-( CibOH ) 2
Molekulatömeg = 1507,19, monoklin, C2/c tércsoport, a = 24,431(3) A, b = 13,480(2) A, c = 22,102(3) A, béta = 94,27(2)°, V = 7258,8 A3, Z = 4, Dc= = 1,38 g-cm'3, μ (Mo-K alfa) = 5,8 cm'1.
Adat-gyűjtemény: az intenzitás-adatokat az 1,5° £ o á 21,0° tartományban gyűjtöttük; összesen 4220 intenzitást mértünk, amelyek közül 3883 sajátos volt és 2336-nál [I 3 o (I)) értéket figyeltünk meg, ezeket felhasználtuk az analízisben.
A szerkezetet a nehézatom-módszer segítségével vizsgáltuk, majd a legkisebb teljes mátrix-négyzet alapján finomítottuk. A foszfinok fenilcsoportjait merev testekként kezeltük. A talált R-érték 0,13, valamennyi atomot izotropiás megközelítésben vizsgáltuk.
A szerkezet egy központos szimmetriájú dimer kationt tartalmaz, amelyben két (PPh3)2Rh-egység két hídképzö hidrazinmolekula útján kapcsolódik egymáshoz és így egy centrális RluNi gyűrűt képez. A szimmetria alapján ez a szerkezet szék-alakot mutat. Az Rh-P és Rh-N távolságok normálisak.
2. példa uS-Karbopentazán-N^NtN^NS-bisz-íbisz-1 trifenil- fősz fin)-rödi um(I )]-dinitrá t
0,36 g (1,18 mmól) ródium-trinitrát-dihidrátot és 1,12 g (4,27 mmól) trifenil-foszfint betöltünk egy kétnyakú gömblombikba. Az elegyet vákuumban 30 percig keverjük, majd nitrogén-atmoszférában a keverést to15 vábbi 15 percig folytatjuk. Ezután 100 ml száraz, gáztalanított metanolt adunk hozzá és az elegyet újabb 15 percig keverjük. Hidrazin metanollal készített 10,77 mg/ml koncentrációjú oldatának 10 ml-jét (,3,36 mmól) ad20 juk az elegyhez és a reakcióelegyet éjjelen át forraljuk visszafolyatás közben. A kapott narancsszínű oldatot leszűrjük, majd szobahőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk, miközben nagy narancsszínű kristályokból álló csapadék képződik. Ezt a terméket szűréssel elkülönítjük és vákuumban megszárítjuk.
A fenti reakciót 0,28 g (0,91 mmól) ródium-trinitrát-dihidrát, 0,80 g (3,05 mmól) trifenil-foszfin, 8 ml 10,77 mg/ml koncentrációjú metanolos hidrazinoldat (2,69 mmól) és 60 ml metanol felhasználásával megismételjük, az elegyet 2 óra hosszat keverjük, szűréssel derítjük, majd 5 napig állni hagyjuk; ily módon hasonló narancsszínű kristályokat ka35 púnk.
A fenti módon kapott kristályos termékből egyetlenegy 0,4 mm átmérőjű kristályt argon-atmoszférában egy vékonyfalú üveg-kapillárisban beforrasztunk. A sejt-egysé40 geket és az intenzitás-adatokat egy Enraf-Nonius CAD4 diffraktométer segítségével, a szokásos eljárással meghatározzuk. A fent leírt kísérletben az alábbi eredményeket kaptuk:
Kristály-adatok:
[C73H68N4P4Rh2]-[NO3]z-(CH3OH)n, n = 0,5; Molekulatömeg: = 1455,10 (a metanol nélkül), monoklin, P21/n tércsoport, a = 22,269(3) A, b = 23,311(3) A, c = 13,838(2) A, béta = = 100,51(2)°, Μ V = 7063,0 A3, Z = 2, De = = 1,37 g.cm'3, μ (Mo-K alfa) = 5,38 cm1.
Adat-gyűjtemény: az adatokat 1,5° £ o á 23° tartományban, 291 °K hőmérsékleten határoztuk meg és az abszorpcióra vonatkozó55 lag empirikusan korrigáltuk. 9820 intenzitást mértünk, ezek közül 7551—nél figyeltünk meg [I > 1,5 o(I)] értéket, ezeket használtuk fel az analízisben.
A szerkezetet a nehézatom-módszer se60 gitségével állapítottuk meg és a legkisebb mátrix-négyzetek módszerével finomítottuk a meghatározást. A hidrogénatomok kivételével valamennyi atom meghatározását anizotrop termális paraméterek segítségével finomítot65 tűk, miközben a fenilcsoportokat merev tes7
-611
HU 200150 Β tekként kezeltük. A fenilcsoportokon jelenlevő hidrogénatomok helyét kísérletileg állapítottuk meg, de a kényelmesebb kezelés érdekében idealizált helyzetekben levőnek tekintettük őket és igy finomítottuk a meghatározást. A hidképzó csoportokon levő hidrogénatomok helyzetét kísérletileg állapítottuk meg és szabadon, izotrop termális paraméterekkel finomítottuk. A végleges Il-érték 0,05 volt, 707 paraméterrel.
A kapott komplex dimer kat.ionos szerkezetet mutatott, amelyben két (PlnPhRh-egység egy 3-karbopenlazán egység útján kapcsolódik egymáshoz, amint ezt a (IIA) szerkezeti képlet mutatja.
A fenti szerkezetben a metilénhíd jelenléte hajó-konformációt mutat a centrális RhíNí-gyűrűn, mimellett a híd a .hajóorr és csillag helyzeteket köti össze egymással. A nitrát-ionok a kationtól jól el \ annak különítve és ügy látszik, hogy nem képeznek szokatlanul szoros kapcsolatot. Valóban, ügy látszik, hogy egyikük egy olyan nagyságú űrhelyet tölt ki, amely bizonyos helyzeti rendellenességek fellépését, teszi lehetővé; lehetséges az is, hogy egy további ürhel,\et részben a kristály-metanol tölthet ki a szerkezetben.
A fent leírt kísérlet megismétlése során igen hasonló morfológiai tulajdonságokat mutató narancsszínű kristályokat kaptunk, amelyeknél azonban úgy látszik, hogy a metanol eltávolításakor a szerkezet kristályossága veszteséget szenvedett. A krisztallográfiai vizsgálat során megállapítottuk, hogy ezek a kristályok lényegesen több kristály-metanolt tartalmaztak, a kation szerkezete azonban az előző kísérletben kapott komplex szerkezetéhez hasonló volt.
3. példa
A metaciklin-p-toluolszulfonát hidrogénezése el nem különített katalizátor felhasználásával
9,50 g (15,46 mmól) metaciklin-p-toluolszulfonát 40 ml metanollal készített szuszpenziójához 5,76 g (0,02 mmól) ródium-trinitrát-dihidrátot, 70,0 mg (0,27 mmól) trifenil-foszfint és 0,71 ml 0,0814 mólos metanolos hidrazinoldatot (0,058 mmól) adunk 20 ml metanolban. Az így kapott elegyet 784 kPa hidrogén-nyomáson 6,5 óra hosszat hidrogénezzük 88 °C hőmérsékleten. Ezután 3,3 g p-toluolszulfonsavat adunk a reakcióelegyhez a doxiciklin-p-toluolszulfonát leválasztása céljából. Ily módon 8,64 g doxiciklin-p-toluolszulfonátot kapunk, amelynek nagynyomású folyadék-kromatográfiai vizsgálattal meghatározott tisztasága 98,72%.
4. példa
Metaciklin-hidroklorid hidrogénezése el nem különített katalizátor alkalmazásával
7,38 g (15,41 mmól) metaciklin-hidroklorid 40 ml metanollal készített szuszpenziójéhoz 5,90 mg (0,02 mmól) ródium-trinitrét-dihidrát, 19,1 mg (0,07 mmól) trifenil-foszfin és 0,47 ml 0,0814 mólos metanolos hidrazin-hidrát-oldat (0,038 mmól) 20 ml metanollal készített oldatát adjuk. Ezt az elegyet 784 kPa nyomáson 6,5 óra hosszat hidrogénezzük 89 °C hőmérsékleten. A hidrogénezési reakcióelegyhez 3,3 g p-toluolszulfonsavat adunk, a doxiciklin-p-toluolszulfonát leválasztása céljából; 9,08 g terméket kapunk, amelynek nagynyomású folyadék-kromatográfiai vizsgálattal meghatározott tisztasága 99,54%.
5. példa
Metaciklin hidrogénezése p-3-karbopentazán-N1,N'l:N2,N5-bisz[bisz(trifenil-foszfín)-ródiutn(l) 1-dinitrát alkalmazása val
10,38 g 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-hidrokloridot (21,7 mmól) egy rozsdamentes acélból készült nagynyomású reaktor-edényben 84,5 ml metanolban szuszpendálunk és 25 mg (0,017 mmól); ródiumra számítva 0,034 mmól) ju-3-karbopentazán-N1,N4:N2,N5-bisz(bisz(trifenil-foszfin)-ródium(I))-dinitrátot adunk nitrogén-atmoszférában a szuszpenzióhoz. A reaktor-edényt előbb nitrogéngázzal, majd hidrogénnel kifúvatjuk, azután hidrogénnel 780 kPa nyomás alá helyezzük. A reakcióelegyet 88 °C hőmérsékleten 6,5 óra hosszat melegítjük erős keverés közben. A hidrogént azután kieresztjük és ugyancsak erős keverés közben 4,65 g (24,2 mmól) p-toluolszulfonsavat adunk az elegyhez. A keverést 2 óra hosszat folytatjuk, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, kevés metanollal mossuk és 35 °C-on szárítjuk.
Ily módon 12,0 g alfa-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-p-toluolszulfonátot (az elméleti hozam 89,8%-a) kapunk, amelynek nagynyomású kromatográfiai vizsgálattal meghatározott tisztasága 99,2%,
Claims (14)
1. Eljárás az (I) és/vagy (II) képletó ródiumkomplexet - a képletekben Ph jelentése fenilcsoport - tartalmazó homogén hidro- 5 génező katalizátor előállítására fizza! jellemezve, hogy ródium-trinitrát dihidrátot, annak 1 móljára számítva 1-13,5 mól trifenil-foszfinnal és 1-4 mól hidrazinnal vagy hid— razin-monohidráttal reagáltatunk oxigéntől 10 mentesített metanolban, inért, gázatmoszférában, a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, 2 napig terjedő reakcióidővel.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, fő- ]5 ként az (I) képletű komplexet tartalmazó katalizátor előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten, legfeljebb 2 óra hosszat folytatjuk le.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, fő- 20 ként a (II) képletű komplexet tartalmazó katalizátor előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót szobahőmérsékleten, 1 és 2 nap közötti ideig, vagy pedig a reakcióelegy fórrési hőmérsékletén 12-24 óráig folytatjuk le. 25
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót nitrogén-gázatmoszférában folytatjuk le.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrazinként vízmentes hid- 30 razinbázist vagy hidrazin-monohidrátot alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ródium-trinitrát-dihidrátot legalább 3,5 mól trifenil-foszfinnal reagáltál- 35 juk.
7. Eljárás 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin rádium-katalizátort nem mérgező savval képezett savaddiciós sóinak sztereoszelektiv hidrogénezésére alfn-6-dez- 40 oxi-5-hidroxi-telraciklinné katalizátor jelenlétében, amelynek során a hidrogénezést 60 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, 98-980 kPa nyomáson folytatjuk le a reakció befejeződéséig, majd a kapott terméket elkülönítjük, azzal jellemezve, hogy katalizátorként az 1. igénypont szerint előállított ródiumtartalmú katalizátort alkalmazunk, vagy elkülönített alakban, vagy közvetlenül a felhasználás előtt in situ előállított reakciótermékként, a hidrogénezendő szubsztrátum 1 móljára számítva 2 millimólnál kevesebb rádiumnak megfelelő mennyiségben.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól hidrogénezendő szubsztrátumra számítva 0,7-1,3 millimól rádiumnak megfelelő mennyiségű katalizátort alkalmazunk.
9. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést 85-90 °C hőmérsékleten, 690-880 kPa nyomáson végezzük.
10. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a katalizátort 1 mól ródium-trinitrát-dihidrát 3,4-13,5 mól trifenil-foszfinnal és 1-4 mól hidrazinnal való reagáltatása útján közvetlenül a felhasználás előtt előállított reakcióelegy alakjában alkalmazzuk, amelyből 1 mól hidrogénezendő szubsztrátumra számítva 0,7-1,3 millimól rádiumnak megfelelő mennyiséget adunk a hidrogénezési reakcióelegyhez.
11. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól ródium-trinitrát dihídrátra számítva 1-13,5 mól trifenil-foszfin és 3 mól hidrazin felhasználásával előállított katalizátort alkalmazunk a hidrogénezéshez.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidrogénezést 690-880 kPa nyomáson végezzük.
13. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű komplexet tartalmazó katalizátort alkalmazzuk.
14. A 11. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű komplexet tartalmazó katalizátort alkalmazzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT76061A PT76061B1 (pt) | 1982-12-30 | 1987-03-25 | Process for preparing the new catalysers of rhodium of hydrogenation and its application |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47065A HUT47065A (en) | 1989-01-30 |
| HU200150B true HU200150B (en) | 1990-04-28 |
Family
ID=20083241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881489A HU200150B (en) | 1987-03-25 | 1988-03-23 | Process for producing rhodium hydrogenating catalysts of new type and their application for producing doxycycline |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU595319B2 (hu) |
| CA (1) | CA1296327C (hu) |
| DE (1) | DE3771705D1 (hu) |
| FI (1) | FI86305C (hu) |
| GR (1) | GR3002372T3 (hu) |
| HK (1) | HK101191A (hu) |
| HU (1) | HU200150B (hu) |
| IE (1) | IE60599B1 (hu) |
| IL (1) | IL84196A (hu) |
| NO (1) | NO169342C (hu) |
| NZ (1) | NZ220505A (hu) |
| ZA (1) | ZA873545B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE68476T1 (de) * | 1989-04-03 | 1991-11-15 | Ranbaxy Lab Ltd | Verfahren zur herstellung von alpha-6deoxytetracyclinen. |
| EP1157740A3 (en) | 2000-05-18 | 2002-02-27 | Haldor Topsoe A/S | Rhodium containing solutions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3444198A (en) * | 1967-02-13 | 1969-05-13 | Pfizer & Co C | Process for producing alpha-6-deoxytetracyclines |
| US4500458A (en) * | 1982-01-19 | 1985-02-19 | Plurichemie Anstalt | Process for the preparation of α-6-deoxytetracyclines |
| DE3769977D1 (de) * | 1987-03-25 | 1991-06-13 | Plurichemie Anstalt | Rhodium enthaltende hydrierungskatalysatoren. |
-
1987
- 1987-05-14 DE DE8787304279T patent/DE3771705D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-18 ZA ZA873545A patent/ZA873545B/xx unknown
- 1987-05-27 AU AU73431/87A patent/AU595319B2/en not_active Ceased
- 1987-05-29 NZ NZ220505A patent/NZ220505A/xx unknown
- 1987-06-05 CA CA000539016A patent/CA1296327C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-18 IE IE161187A patent/IE60599B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-18 IL IL84196A patent/IL84196A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-11-23 FI FI875168A patent/FI86305C/fi not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-03-23 HU HU881489A patent/HU200150B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 NO NO881313A patent/NO169342C/no unknown
-
1991
- 1991-07-25 GR GR91400972T patent/GR3002372T3/el unknown
- 1991-12-12 HK HK1011/91A patent/HK101191A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3771705D1 (de) | 1991-08-29 |
| FI86305C (fi) | 1992-08-10 |
| CA1296327C (en) | 1992-02-25 |
| ZA873545B (en) | 1988-11-30 |
| IL84196A0 (en) | 1988-03-31 |
| FI875168A0 (fi) | 1987-11-23 |
| IE60599B1 (en) | 1994-07-27 |
| IL84196A (en) | 1991-08-16 |
| AU7343187A (en) | 1988-09-29 |
| NZ220505A (en) | 1989-07-27 |
| HK101191A (en) | 1991-12-20 |
| FI86305B (fi) | 1992-04-30 |
| IE871611L (en) | 1988-09-25 |
| FI875168A (fi) | 1988-09-26 |
| NO169342B (no) | 1992-03-02 |
| GR3002372T3 (en) | 1992-12-30 |
| AU595319B2 (en) | 1990-03-29 |
| NO881313D0 (no) | 1988-03-24 |
| HUT47065A (en) | 1989-01-30 |
| NO169342C (no) | 1992-06-10 |
| NO881313L (no) | 1988-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4556740A (en) | Phosphorus compounds | |
| EP0135392B1 (en) | Rhodium-phosphine complexes | |
| JP2013500949A (ja) | イミダゾール基含有ホスフィンボラン化合物とイミダゾール基含有ホスフィンボラン化合物の製造方法 | |
| EP0086046A1 (en) | A process for the preparation of alpha-6-DEOXYTETRACYCLINES | |
| US4207258A (en) | Process for the preparatin of α-6-deoxytetracyclines | |
| US4857235A (en) | Process of preparation of novel rhodium hydrogenation catalysts and their application | |
| CN111848675A (zh) | 四氢喹啉骨架手性膦-氮配体及其制备方法和应用 | |
| JP4201916B2 (ja) | 光学活性な１，２−ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体及びその製造方法、並びに該化合物を配位子とするロジウム金属錯体 | |
| HU200150B (en) | Process for producing rhodium hydrogenating catalysts of new type and their application for producing doxycycline | |
| US4863639A (en) | Application of catalysts containing rhodium | |
| EP0283615B1 (en) | Rhodium-containing hydrogenation catalysts | |
| AU595606B2 (en) | Process of preparation of new catalysts containing rhodium and their application | |
| CN114605272A (zh) | 一种(r)-氟西汀及其衍生物的制备方法 | |
| JP2915161B2 (ja) | 光学活性アミノアルコールおよびその中間体の製造方法 | |
| JP4918257B2 (ja) | 不斉還元方法 | |
| EP0503634B1 (en) | Novel terpene derivatives and process for preparing the same | |
| JPS6114145B2 (hu) | ||
| JP2001039993A (ja) | アトロプ異性ビス（ホスフィンオキシド）化合物のラセミ化の方法 | |
| JP2860676B2 (ja) | １―イソキノリン類の製造方法 | |
| JP2000136152A (ja) | ジエン化合物及びその製造方法 | |
| JPH04504412A (ja) | α―６―デオキシテトラサイクリン類の製造法 | |
| JPH1053555A (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 | |
| CN111574487A (zh) | 一种手性二氢异黄酮化合物的制备方法及其产物 | |
| JPH01305039A (ja) | 光学活性な１，１’−ビナフチル誘導体の製造法 | |
| JPH10101659A (ja) | 置換チアゾリジンジオン誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |