FI86305B - Foerfarande foer framstaellning av nya rodiumhydreringskatalysatorer och anvaendning av dessa. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya rodiumhydreringskatalysatorer och anvaendning av dessa. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86305B FI86305B FI875168A FI875168A FI86305B FI 86305 B FI86305 B FI 86305B FI 875168 A FI875168 A FI 875168A FI 875168 A FI875168 A FI 875168A FI 86305 B FI86305 B FI 86305B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- rhodium
- hydrazine
- triphenylphosphine
- hydrogenation
- moles
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
- B01J31/1805—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing nitrogen
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
- B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
- B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
- B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
- B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
- B01J2231/645—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of C=C or C-C triple bonds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
- B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
- B01J2531/82—Metals of the platinum group
- B01J2531/822—Rhodium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
86305
Menetelmä uusien rodiumhydrauskatalysaattoreiden valmistamiseksi ja niiden käyttö Tämän keksinnön kohteena ovat kompleksit, jotka on valmistettu saattamalla rodiumtrinitraatti reagoimaan sopivan hyd-ratsiinin ja sopivan tertiaarisen fosfiinin kanssa, etenkin yhdisteet di(ρ-hydratsiini-Nl:N2)-bis[bis(trifenyylifosfii-ni)rodium-(I)]-dinitraatti ja p-3-karbopentatsaani-N1,N4:N2,N5-bis[bis(trifenyylifosfiini)rodium-(I)]-dinit-raatti, jotka ovat homogeenisia hydrauskatalysaattoreita, ja näiden yhdisteiden käyttö hydrattaessa 6-demetyyli-6-deoksi- 6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliinin (metasykliinin) happo-additiosuolojen eksosyklinen metyleeniryhmä 6f-6-deoksi-5-hydroksi-tetrasykliinin (doksisykliinin) valmistamiseksi.
Doksisykliini on laajaspektrinen antibakteerinen aine, jota käytetään laajalti hoidettaessa useita ihmisten ja eläinten infektioita. Metasykliinin eksosyklisen metyleeniryhmän hyd-raus voi tuottaa kaksi epimeeriä. <X-6-epimeeri on doksisykliini, kun taas £>-6-epimeeriä, jota kutsutaan 6-epi-doksi-sykliiniksi, ei käytetä kliinisesti. Siten on tärkeää, että hydrauksessa ei tuoteta samalla tätä {--6-epimeer iä. Itseasiassa julkaisussa British Pharmacopoeia 1980 on asetettu doksisykliinin 6-epi-doksisykliinipitoisuuden rajaksi 2 %.
Doksisykliini on esitetty ensimmäistä kertaa US-patentissa nso 3,200,149 (1960). Tämän jälkeen on esitetty useita valmistusmenetelmiä, joissa kaikissa on esitetty, että katalyyttisen järjestelmän muunnelma tuottaa parannettuja saantoja tai puhtaamman tuotteen. Heterogeenisen katalyysin alalla US-patenteissa n:ot 3,444,198, 3,849,491, 3,954,862 ja 4,597,904 ja unkarilaisen patentin 12 042 selostuksessa julkaisussa Chemical Abstracts 86, 89476 f (1977) on esitetty parannettuja menetelmiä doksisykliinin ja sen analogien valmistamiseksi.
2 86305
Homogeenisen katalyysin käyttöä on ensimmäistä kertaa esitetty US-patentissa n:o 4,207,258 (italialainen prioriteetti 1972), jossa katalysaattorina on rodiumin ja tertiaarisen fosfiinin, arsiini- ja stibiini-1igandien kompleksi. US-patentissa n:o 3,962,331 on laajennettu yllä mainittua menetelmää siten, että lla-halometasykliini dehalogenoidaan pelkistyksen avulla ja hydrataan samanaikaisesti. Ranskalaisessa patentissa n:o 2,216,268 on esitetty myöhemmin saman katalysaattorin käyttöä.
Tämän jälkeen on esitetty muita patentteja, kuten US-paten-tit n:ot 3,907,890, 4,001,321 ja 3,962,131, joissa kaikissa esitetään katalyyttisen järjestelmän muunnelmia ja parannettuja saantoja ja stereospesifisyyttä.
Tert-fosfiini-hydratsino-rodium-kompleksien tyyppiset ensimmäiset homogeeniset hydrauskatalysaattorit on esitetty US-patentissa n:o 4,550,096. Nämä on valmistettu siten, että rodiumsuola, etenkin rodiumtrikloridi saatetaan reagoimaan tertiaarisen fosfiinin ja hydratsiinin kanssa tai rodium kompleksi, kuten tris(trifenyylifosfiini)kloorirodium saatetaan reagoimaan hydratsiinin kanssa. Nämä kompleksit ovat mahdollistaneet doksisykliinin valmistuksen, joka sisältää alle 1 % ei-toivottua 6-epi-doksisykliiniä, suurella saannolla käyttämällä huomattavasti vähemmän rodiumia kuin tähän mennessä on esitetty.
US-patentissa n:o 3,463,830 on esitetty nollavalenttisen platina- ja palladium-katalysaattorin valmistus pelkistämällä nämä metallit hapetusvaiheesta II käyttämällä pelkisty-sainetta, hydratsiinia. Hydratsiini toimii pelkästään pel-kistysaineena eikä se sisälly näin valmistettuun katalysaat toriin. Kuten alla esitetään, tämän keksinnön mukaiset yhdisteet poikkeavat US-patentissa n:o 3,463,830 esitetyistä li 3 86305 siten, että hydratsiini sisältyy ligandina rodiumkompleksiin ja yllättävästi rodiumia ei pelkistetä nollahapetusvaihee-seen.
US-patentissa n:o 3,956,177 esitetään koostumuksia, joita voidaan käyttää hydroformylointikatalysaattoreina ja jotka valmistetaan yhdistämällä organorodiumhalidi hydratsiinin ja fosforia sisältävän apuaineen kanssa niiden perusteeniisen seoksen muodostamiseksi. Tässä julkaisussa esitetään, että nämä katalysaattorit eivät ole yhdisteitä, jotka on muodostettu seoksen komponenteilla, eikä niitä ole esitetty käytettäviksi hiili/hiili-kaksoissidosten hydrauksessa, vaan hydroformylointireaktioiden katalysaattoreina.
Käytettäessä rodiumtrinitraattia rodiumtrikloridin sijasta US-patentissa n:o 4,550,096 esitetyssä menetelmässä todettiin yllättävästi, että kompleksien muodostaminen poikkeaa yleensä kompleksien muodostamisesta, jotka saadaan rodium-trikloridistä. Näin muodostettu katalyyttinen järjestelmä käsittää rodiumkomplekseja, joilla on erilaiset kaavat, eikä se ole yhdenmukainen anionisena ligandina kloridia sisältävien ryhmien kanssa.
On todettu, että etenkin teollisuusmittakaavassa katalysaattorin tehokasta minimimäärää, joka tarvitaan metsykliinihap-poadditiosuolan hydraamiseksi doksisykliinin valmistamiseksi, voidaan vähentään edelleen noin puoleen verrattuna määrään, joka tarvitaan käytettäessä rodiumtrikloridia US-pa-tentissa n:o 4,550,096 esitetyn katalyyttisen järjestelmän valmistamiseksi. Tämä on erittäin tärkeä etu rodiumin kalleuden johdosta.
Tästä syystä tämän keksinnön kohteena on rodiumia sisältävän homogeeninen katalyyttinen hydrausjärjestelmä, joka on hyvin 4 86305 stereospesifinen, samoin kuin uudet täysin selvitettyjen kaavojen mukaiset eristetyt kompleksit.
Uusi katalyyttinen järjestelmä voidaan valmistaa siten, että yksi mooli rodiumtrinitraattia dihydraattina saatetaan reagoimaan sopivan tertiaarisen fosfiinin 1-2 moolin tai jopa ylimäärän ja sopivan hydratsiinin 1-2 moolin tai ylimäärän kanssa sopivassa liuottimessa huoneen lämmössä - väliaineen palautusjäähdytyslämpötilassa, mieluummin inertissä atmosfäärissä. Käsite "sopiva" tarkoittaa niitä yhdisteitä, jotka muodostettaessa kompleksia eiväthäiritse sen katalyyttistä aktiivisuutta.
Kaikki tertiaariset fosfiinit eivät ole sopivia, mutta yksinkertainen kokeilu osoittaa, mitä niistä voidaan käyttää tyydyttävästi. Trifenyylifosfiini ja sen para-kloori- ja pa-ra-fluori-johdannaiset esimerkiksi tuottavat tehokkaita komplekseja, kun taas muut trifenyylifosfiinin johdannaiset, kuten orto-metoksi tai para-dimetyyliamino tuottavat tehottomia komplekseja. Lisäksi etyylidifenyylifosfiini ja bent-syyli-difenyylifosfiini tuottavat katalyyttisesti toimimattomia komplekseja doksisykliinin valmistamiseksi.
Sopivia hydratsiineja ovat kaavan R1R2N.NR3R4 mukaiset, jossa kaavassa Ri on fenyyli, bentseenisulfonyyli, alempialkyy-li tai vety ja R2f R3 ja R4 merkitsevät alempialkyyliä tai vetyä, edellyttäen, että kun R^ on fenyyli tai bentseenisul-fonyyli, R2» R3 ja R4 merkitsevät vetyä. Paras hydratsiini on itse hydratsiini ja sen hydraatti.
Tavallisia liuottimia ovat ai ifaattiset, 1-4 hiiliatomia sisältävät alkoholit, etenkin metanoli.
On todettu, että katalysaattorilla, joka on valmistettu "in situ" moolisuhteessa 1 mooli rodiumtrinitraattidihydraat- 1, 5 86305 tia, 1 mooli tr ifenyylifosfiinia ja 1 mooli hydratsiinia, ei ole tyydyttävää aktiivisuutta metasykliini-p-tolueenisulfo-naatin hydrauksessa doksisykliinin (Q^-epimeerin) valmistamiseksi, koska stereospesifisyys on pienempi (7^/1^), kun taas moolisuhde 1:1:2 varmistaa selvän stereospesifisyyden (240(/1^). Moolisuhde 1:1:3 tuottaa jopa paremman stereospesif isyyden (45CV/]fi)·
Yleensä tämän keksinnön mukainen katalyyttinen järjestelmä tulisi valmistaa käyttämällä kaikkiaan vähintään 3 moolia ligandeja, joista tertiääristä fosfiinia on oltava läsnä 1 -2 moolia jokaista rodiumnitraatin moolia kohden.
Laajojen tutkimusten jälkeen on ollut mahdollista eristää määrättyjä keksinnön mukaisia katalysaattoreita ja selvittää niiden rakennekaavat.
Siten etenkin keksintö saa aikaan menetelmän uusien rodium-kompleksien valmistamiseksi, jotka ovat homogeenisia hyd-rauskatalysaattoreita, missä menetelmässä rodiumtrinitraat-tidihydraatti, trifenylifosfiini ja hydratsiini saatetaan reagoimaan keskenään, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan kaasuttomassa metanolissa inertissä atmosfäärissä, jolloin saadaan kaavojen I ja II
6 86305
G
no3 h2 ^
Phap Θ /N—N\<±>/pph3
RhX Rh
PhaP^ ^>Ph3
d II
H2 H2 q NO 3 ( I )
G
NO 3 H 2 h
Ph 3\0/ " —7 * \ 0/PPh 3
Rh ^CHz Rh
PhoP^ -N^ ^PPh3 I 1 H H2 o NO 3 ( II ) mukaisia komplekseja, jossa kaavassa Ph on fenyyli, kun 1 mooli rodiumtrinitraattidihydraattia saatetaan reagoimaan trifenyyliylifosfiinin ylimäärän, etenkin vähintään 3,5 moolin ja hydratsiinin vähintään 1 moolin kanssa, jolloin kaavan I mukainen kompleksi on vallitseva reaktioaikojen ollessa lyhyitä ja kaavan II mukainen kompleksi on vallitseva reaktioaikojen ollessa pitempiä.
Kun US-patentin n:o 4,550,096 mukainen menetelmä suoritetaan tämän keksinnön mukaisesti, s.o. käyttämällä rodiumtrinit-raattia, voidaan saada tuotteiden seos. Kuitenkin yksilöllisiä komplekseja voidaan yleensä saada suorittamalla menetel- 7 86305 mä inertissä atmosfäärissä sulkemalla ilma täysin pois ja kaasuttomassa reaktioväliaineessa, minkä jälkeen kuivatetaan inertissä atmosfäärissä tai tyhjössä. Mahdollisen puhdistamisen jälkeen saadut kompleksit ovat yhdenmukaisia koostumuksia ja niillä on hyvin määritellyt kaavat ja ne ovat uusia, ennen esittämättömiä yhdisteitä.
Siten tämän keksinnön kohteena on uusien homogeenisten kata-lysaattoreiden, s.o. rodiumin trifenyylifosfiinin ja hydrat-siinin kanssa muodostettujen kompleksien valmistus niiden puhtaassa tilassa, jolloin niiden rakenne on hyvin määritelty ja niillä on erittäin stereospesifinen ja regioselektii-vinen katalyyttinen aktiivisuus ja niitä voidaan käyttää erittäin pieninä määrinä hydrattaessa metasykliini α-6-deok-si-5-hydroksitetrasykliinin valmistamiseksi korkeilla, lähes stökiometrisillä saannoilla.
Tämän keksinnön mukaisesti saatettaessa inertissä atmosfäärissä 1 mooli rodiumtrinitraattidihydraattia, trifenyylifos-fiinin ylimäärä, etenkin vähintään 3,5 moolia ja vähintään 1 mooli hydratsiinia reagoimaan kaasuttomassa metanolissa kaavan I mukainen kompleksi voidaan eristää lyhyen reaktio-ajan kuluttua, tavallisesti n. tunnin kuluttua, ja kaavan II mukainen kompleksi voidaan eristää pitempien reaktioaikojen, tavallisesti 1-2 päivän kuluttua huoneen lämmössä. Vaihto-. ehtoisesti reaktioseosta voidaan kuumentaa palautusjäähdyttäen yön yli, minkä jälkeen se jäähdytetään ja sen annetaan seistä huoneen lämmössä.
Kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden rakenteet vahvistettiin röntgenkristallografiällä.
... Yllä esitettyjen olosuhteiden mukaisesti valmistetut katalysaattorit ovat täysin aktiivisia hydrattaessa metasykliini 8 86305 doksisykliiniksi. Edelleen ei tarvitse lisätä ylimääräistä trifenyylifosfiinia vaaditun α-epimeerin korkean saannon varmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisten katalysaattoreiden valmistusolo-suhteet on esitetty selvästi esimerkeissä 1 ja 2. Rodiumtri-nitraattidihydraatti ja hydratsiini voidaan saattaa reagoimaan niiden kaavoja vastaavassa moolisuhteessa, mutta on edullista käyttää hydratsiinia ylimääränä maksimaalisen saannon aikaansaamiseksi suhteessa kalliiseen rodiumsuolaan.
Hydratsiini voidaan käyttää joko vedettömänä emäksenä tai monohydraattina. On todettu, että vedetön emäs mahdollistaa lyhyemmät reaktioajat.
Trifenyylifosfiini on läsnä ylimääränä, mieluummin moolisuh— teessä 3,5 verrattuna läsnäolevaan rodiumiin. Tätä ylimäärää voidaan lisätä ilman, että muodostuneet tuotteet muuttuvat huomattavasti.
Parhaimpien tulosten aikaansaamiseksi valmistettaessa kaavan I ja II mukaisia yhdisteitä rodiumtrinitraattidihydraatti (1 mooli), trifenyylifosfiini (3,5 moolia) ja hydratsiini (3 moolia) sekoitetaan keskenään kaasuttomassa metanolissa typ-piatmosfäärissä. Sekoitetaan 1 tunnin ajan, sitten kaavan I mukainen keltainen kiteinen kiintoaine eristetään suodattamalla ja kuivatetaan tyhjössä. Jos reaktioseosta sekoitetaan •pitempään, s.o. 1-2 päivää, kaavan II mukainen oranssi kiteinen kiintoaine voidaan eristää suodattamalla ja kuivatetaan tyhjössä. Vaihtoehtoisesti reaktioseosta voidaan kuumentaa palautusjäähdyttäen yön yli, sitten se jäähdytetään ja annetaan seistä huoneen lämmössä.
Kaavojen I ja II mukaiset kompleksit ovat stabiileja vähintään yhden kuukauden, edellyttäen, että ne varastoidaan typ- li 9 86305 piatmosfäärissä alhaisissa lämpötiloissa. Tämän jakson jälkeen voidaan toisinaan havaita hieman katalyyttisen aktiivisuuden alenemista. Tästä syystä nämä kompleksit tulisi mieluummin valmistaa tuoreeltaan parhaimpien hydraustulosten aikaansaamiseksi. Vaihtoehtoisesti ne voidaan valmistaa välittömästi ennen käyttöä ja käyttää eristämättä lisäämällä hydrausreaktioseokseen, jolloin voidaan saada yhtä hyviä tuloksia .
Kuten jo esitettiin, tämän keksinnön mukaiset hydratsino-ro-diumkompleksit ovat tehokkaita homogeenisia stereospesifisiä hydrauskatalysaattoreita yleensä. Tämä keksintö on kuitenkin suunnattu erityisesti niiden käyttöön hydrattaessa happoad-ditiosuolana hydrausreaktioseoksessa läsnäolevan 6-demetyy-li-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliinin eksosykli-nen metyleeniryhmä ^X-6-deoksi-5-hydroksitetrasykliinin valmistamiseksi lähes stökiometrisellä saannolla.
Lähtöaineena käytettävä metasykliini voidaan valmistaa jollakin tunnetulla menetelmällä, esimerkiksi US-patentissa n:o 3,849,491 esitetyllä menetelmällä, mutta siinä ei saisi olla epäpuhtauksia, jotka voivat toimia katalysaattorin inhibiittorina.
Vaikka uudet kompleksit katalysoivat metasykliiniemäksen hydrausta, nopeus on niin hidas, että hydrausaika ei mahdollista saantoja, jotka saadaan käytettäessä happoadditiosuo-laa.
Hydrausnopeus kasvaa lämpötilan mukaan. Lämpötiloina voidaan käyttää ympäristön lämpötilasta 95°C:seen, mutta parhaimpien saantojen ja stereospesifisyyden aikaansaamiseksi optimaalinen reaktiolämpötila on 85°C - n. 90°C. 95°C:ssa saannot ovat hieman alhaisemmat kuin esimerkiksi 88°C:ssa. Alle 10 86 305 85 °C:ssa katalyyttinen järjestelmä alkaa olla herkkä määrättyjen pienien epäpuhtauksien mahdollisen läsnäolon suhteen, jotka voivat häiritä hydrausnopeutta.
Hydrattaessa metasykliinin happoadditiosuoloja doksisyklii-nin valmistamiseksi tällä keksinnöllä on useita etuja, kun hydrauslämpötila on 85 °C - n. 90 °C.
Ensinnäkin ei tarvita mitään erittäin korkeita vetypaineita. On todettu, että 1 kg/cm2 - 10 kg/cro2 varmistaa metasykliinin täydellisen muunnon 6 - n. 10 tunnissa. Tavallisesti hydraus suoritetaan 88 - 89 °C:ssa 7-9 kg/cm2:n paineessa ja se on päättynyt 6 % - 7 tunnin kuluttua.
Katalysaattoreiden vaivalloisesta valmistuksesta täysin inerteissä olosuhteissa voidaan luopua valmistamalla ne kaa-suttomassa metanolissa typpiatmosfäärissä välittömästi ennen käyttöä, sitten ne lisätään hydrausreaktioseokseen, minkä jälkeen suoritetaan hydraus.
Metasykliinin happoadditiosuolan muunto doksisykliiniksi käyttämällä tämän keksinnön mukaisia katalysaattoreita tuottaa yli 95 %:n puhtauden reaktioseoksessa analysoituna suur-tehonestekromatografiällä (h.p.l.c.).
Lisäksi käyttämällä rodiumia painosuhteessa 0,0002 substraattiin nähden mahdollistaa laboratoriokokeissa täydellisen muunnon 6 \ - 7 tunnissa. Teollisuusmittakaavassa rodiumin painosuhteeksi substraattiin nähden riittää 0,00015 substraa-. tin muuntamiseksi täydellisesti n. 7 - 8 tunnissa.
.Kaavan II mukaisen katalysaattorin tehon varmistamiseksi valmistettiin suurikokoisia kiteitä esimerkissä 2 esitetyllä tavalla. Yhtä näin saatua kidettä käytettiin katalysaattori- 11 86305 na metasykli inihydrokloridin hydrauksessa. Metasykliinihyd-rokloridin doksisykliiniksi tapahtuvan muunnon puhtaus oli 99,2 % ja t-epimeeriä muodostui 0,6 % määritettynä suurteho-nestekromatografiällä.
US-patentin n:o 4,550,096 suhteen rajoittavin havainto, mitä tulee tähän keksintöön, on se seikka, että kun katalysaattorit valmistetaan, kuivatetaan ja varastoidaan täysin iner-tissä atmosfäärissä, katalysaattorit ovat täysin aktiivisia ilman, että on lisättävä tertiaarisen fosfiinin, erityisesti tr ifenyylifosfiinin ylimäärää hydrausseokseen parhaimpien saantojen aikaansaamiseksi.
Eräs selitys tähän on se, että US-patentin n:o 4,550,096 menetelmän mukaisesti valmistettujen katalysaattoreiden uskottiin olevan stabiileja ja todellakin niillä oli erittäin korkea katalyyttinen aktiivisuus jopa varastoitaessa pitkään, koska ne käytettiin tämän jälkeen tertiaarisen fosfiinin säädetyn ylimäärän läsnäollessa. Nyt uskotaan, että US-patentin n:o 4,550,096 menetelmän mukaisesti valmistetut katalysaattorit hapettuvat hitaasti, mutta ylimääräisen tertiaarisen fosfiinin läsnäolo hydrausreaktioseoksessa mahdollisti tertiaarisen fosfiinin hapettuneen osan korvaamisen ja regeneroi alkuperäisen katalyyttisen järjestelmän.
Kuten edellä on mainittu, katalysaattori valmistetaan ja käytetään parhaiten eristämättä. Hydratsiini (1-4 moolia) lisätään sekoittaen rodiumtrinitraattidihydraattiin (1 mooli) ja tr ifenyylifosfiiniin (3,5 moolia) kaasuttomassa meta-nolissa lasiastiassa typpiatmosfäärissä. Lisättäessä hydrat-siinia alkuperäinen punainen väri muuttuu keltaiseksi. Sekoitetaan muutaman minuutin - 2 tunnin ajan ja sitten siirretään painereaktioastiaan, joka sisältää metasykliinin hap-poadditiosuolaa metanolissa 50°C:ssa typpiatmosfäärissä.
i2 86305
Sitten reaktioastia huuhdotetaan jälleen typellä, sitten vedyllä ja lopuksi se paineistetaan 8 kg/cm2:n paineeseen vedyllä. Reaktioseosta kuumennetaan 88°C:seen sekoittaen ja lämpötila pidetään 88°C + 2°C:ssa, kunnes vedyn kulutusno-peus hidastuu äkillisesti, mikä tapahtuu n. 6 - 7 tunnin kuluttua. Tällöin reaktioseos sisältää pelkästään yksinomaan -6-deoksi-5-hydroksitetrasykliiniä.
Kuten alalla on tunnettua, metasykliinin hydrausnopeus kasvaa happamissa olosuhteissa. Tästä syystä hapon, etenkin substraatin happoadditiosuolassa läsnä hapon lisäys varmistaa suuret saannot ja puhtauden. Ulkopuolisen hapon määrä ei ole kriittinen. Se voi olla yksi mooli läsnä olevan ro— diumin moolia kohden ja n. yksi mooli hydrattavan substraatin moolia kohden. Kun ulkopuolinen happo ei ole typpihappo, on mahdollista, että kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden nitraattivastaionit voidaan vaihtaa lisätyn hapon anionilla.
Näin saadun reaktioseoksen puhtaus on sellainen, että doksi-sykliini voidaan kiteyttää suoraan reaktioseoksesta lisäämällä p-tolueenisulfonihapon ylimäärä, sitten se jäähdytetään, jolloin saadaan doksisykliini-p-tolueenisulfonaatti, jonka puhtaus on yli 99 %.
Lopuksi uutta katalyyttistä järjestelmää voidaan käyttää Ha-kloori-substituentin samanaikaisessa dehalogenoinnissa ja lla-kloori-metasykliinin 6-metyleeniryhmän stereospesifi-sessä hydrauksessa hyvin saannoin.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä rajoittamatta sen laajuutta.
li 13 86305
Esimerkit 1. pi(fc-hydratsiini-Nl;N2)-bis[bis(trifenvvlifosfiini)ro-dium-(I)]-dinitraatin valmistus
Rodiumtrinitraattidihydraatti (0,26 g, 0,85 mmoolia) ja tri-fenyylifosfiini (0,75 g, 2,86 mmoolia) laitettiin kaksikau-laiseen pyöreäpohjäiseen pulloon. Sekoitettiin tyhjössä 30 minuutin ajan. Lisättiin kuivaa kaasutonta metanolia (50 ml), sekoitettiin 15 min., jolloin saatiin oranssi liuos. Lisättiin metanolissa olevaa hydratsiinia (7 ml 12,85 mg/ml:n liuosta, 2,81 mmoolia), jolloin saatiin kirkkaankeltainen suspensio, jota sekoitettiin vielä 30 minuutin ajan. Tämä keltainen kiteinen materiaali suodatettiin pois ja kuivatettiin tyhjössä.
Tehtiin useita yrityksiä kiteiden valitsemiseksi röntgen-kristallografista analyysiä varten, mutta lähes kaikki valitut näytteet oli kaksostettu. Lopulta löydettiin pieni osa suuremmasta pitkänomaisesta suuntaissärmiöstä, joka oli erillinen. Tätä käytettiin röntgenarvojen keräämiseksi En-raf-Nonius CAD4-diffraktometrillä standardimenetelmien mu-kaisesti. Kidearvojen ja rakennemääritysten yksityiskohdat ovat seuraavat:
Kidearvot: tC72H68N4P4Rh2].[N03]2.(CH3OH)2, molekyyli paino = 1507,19, monokliininen, avaruusryhmä C2/c, a = 24,431(3)Ä, b = 13,480 (2 ) A), c = 22,102 (3 )Ä, £>= 94,27(2 )°, V = 7258,8 A3, Z = 4, Dc = 1,38 g.cm-3, γ (Mo-KoO =5,8 cm-1.
Arvojen keräys: Intensiteettiarvot kerättiin alueella 1,5° < 21,0 ja kaikkiaan 4220 intensiteettiä mitattiin, joista 3883 olivat ainutlaatuisia ja 2336 havaittiin [I > 3 ¢(1)] ja käytettiin analyysissä.
i4 86 305
Rakenne ratkaistiin raskasatomimenetelmällä ja eriteltiin täyden matriisin pienimmillä neliöillä. Fosfiinien fenyyli-ryhmät käsiteltiin jäykkinä kappaleina. Yleinen R-arvo on 0,13 kaikkien atomien ollessa eriteltyinä isotrooppisessa approksimaatiossa.
Rakenne sisältää keskussymmetrisen dimeerisen kationin, jossa kaksi (PPh3)2Rh-yksikköä on liitetty yhteen kahdella silloittavalla hydratsiinimolekyyIillä keskeisen Rh2N4-renkaan tuottamiseksi. Symmetrian mukaisesti tällä on siten tuolin muoto. Rh-P- ja Rh-N-välit ovat normaalit.
2 . μ -3-karbopen tat saan i-N1- ,N4 :N2 ,N5-bis [bis (tr if enyylif os-fiini)rodium-(I)]-dinitraatin valmistus
Rodiumtrinitraattidihydraatti (0,36 g, 1,18 mmoolia) ja tn-fenyylifosfiini (1,12 g, 4,27 mmoolia) laitettiin kaksikau-laiseen pyöreäpohjäiseen pulloon. Niitä sekoitettiin tyhjössä 30 minuutin ajan ja sitten typpiatmosfäärissä 15 minuutin ajan. Lisättiin kuivaa, kaasutonta metanolia (100 ml) ja seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan. Lisättiin metanolissa oleva hydratsiini (10 ml 10,77 mg/ml:n liuosta, 3,36 mmoolia) ja reaktioseosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen yön yli. Oranssi liuos suodatettiin ja annettiin seistä huoneen lämmössä 3 tunnin ajan, jolloin saostui suuria oransseja kiteitä. Nämä suodatettiin pois ja kuivatettiin tyhjössä.
Kun reaktio toistettiin käyttämällä rodiumtrmitraattidihyd-raattia (0,28 g, 0,91 mmoolia), tr ifenyylifosfiinia (0,80 g, 3,05 mmoolia), metanolissa olevaa hydratsunia (8 ml 10,77 mg/ml:n liuosta, 2,69 mmoolia) metanolissa (60 ml) ja sekoitettiin kahden tunnin ajan, selkeytettiin suodattamalla ja annettiin seistä 5 päivän ajan, saatiin samanlaisia oransseja kiteitä.
li 15 86305
Yksi erillinen kide, jonka keskimääräinen läpimitta oli 0,4 mm, suljettiin argonatmosfäärissä ohutseinäiseen lasikapillaariin. Yksikkökoppi- ja intensiteettiarvot saatiin käyttämällä Enraf-Nonius CAD4-diffraktometriä noudattaen standardimenetelmiä. Kokeellisten erikoispiirteiden yksityiskohdat olivat seuraavat:
Kidearvot: [C73H68N4P4Rh2]. [N03]2. (CH3OH)n, n = n. 0,5, mo-lekyylipaino = 1455,10 (ilman metanolia), monokliininen, avaruusryhmä P21/n, a = 22,269(3)Ä, b = 23,311(3)Ä), c = 13,838(2)Ä, β = 100,51(2)°, V = 7063,0Ä3, Z = 2, Dc = 1,37 g.cm-3, μ(Mo - Ka) = 5,38 cm-1.
Arvojen keräys: Arvot otettiin talteen arvolle 1,5° < θ Z 23° huoneen lämmössä, 291 °K:ssa ja korjattiin absorptiota varten empiirisesti. 9820 intentsiteettiä mitattiin, joista 7551 havaittiin [I > 1,5 (I)] ja käytettiin analyysissä.
Rakenne ratkaistiin raskasatomimenetelmän avulla ja eriteltiin täyden matriisin pienimmillä neliöillä. Kaikki vedyttö-mät atomit eriteltiin anisotrooppisilla termisillä parametreillä, jolloin fenyyliryhmät käsiteltiin jäykkinä kappaleina. Fenyyliryhmien vetyatomit paikannettiin kokeellisesti, mutta ne sisällytettiin mukavuussyistä ja eriteltiin ihanne-asemissa. Silloittavien ligandien vedyt paikannettiin kokeellisesti ja eriteltiin vapaasti isotrooppisilla termisillä parametreillä. Lopullinen R-arvo on 0,05 707 parametrillä.
Kompleksi on sisältää dimeerisen kationin, jossa kaksi (Ph3P)2Rh-yksikköä on sidottu yhteen 3-karbopentatsaaniyksi-köllä, kuten on esitetty kaavassa II: i6 86305 Ί 2+ η2 η
Ph3P^ Λ-/PPh3
Rh ^ . CH2 ^ Rh
Ph3P^ ^PPh3
3 I I
H H2
(ID
Metyleenisillan läsnäolo merkitsee venemuotoa keskeisessä Rh2N4_renkaassa, jolloin silta liittää "keula- ja perä -asemat. Nitraatti-ionit on hyvin erotettu kationista eivätkä ne näytä muodostavan mitään epätavallisen läheisiä kosketuksia. Itseasiassa yksi niistä näyttää varaavan senkokoisen onton tilan, että voi tapahtua jonkin verran asemaepäjärjestystä ja on myös mahdollista, että vielä yksi rakenteen ontto tila voi olla osittain varattu kiteytyksen metanolilla.
Toistokokeessa saatiin hyvin samanlaisen morfologian omaavia oransseja kiteitä, mutta niissä näytti esiintyvän kiteisyy den menetetystä poistettaessa metanolista. Kristallografi-sessa tarkastelussa niiden todettiin sisältävän huomattavas ti enemmän kiteytyksen metanolia, mutta kationin rakenteen todettiin olevan samanlainen kuin ensimmäisessä kompleksis sa.
3. Metasykliini-p-tolueenisulfonaatin hydraus käyttämällä eristämätöntä katalysaattoria
Suspensioon, jossa oli metasykliini-p-tolueenisulfonaattia (9,50 g, 15,46 mmoolia) metanolissa 40 ml, lisättiin liuos, jossa oli rodiumtrinitraattidihydraattia (5,76 mg, 0,02 mmoolia), tr ifenyylifosfiinia (70,0 mg, 0,27 mmoolia) ja hydratsiinihydraattia (0,71 ml hydratsiinin metanolissa ole vaa 0,0814 M liuosta, 0,058 mmoolia) metanolissa (20 ml). Tätä seosta hydrattiin 8 kg/cm2:n vetypaineessa 6 1/2 tunnin I: 17 86305 ajan 88°C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin p-tolueenisulfoni-happoa (3,3 g) doksisykliini-p-tolueenisulfonaatin saostami-seksi, joka painoi 8,64 g ja jonka puhtaus oli 98,72 % määritettynä suurtehonestekromatograf iällä.
4. Metasykliinihydrokloridin hydraus käyttämällä eristämä-töntä katalysaattoria
Suspensioon, jossa on metasykliinihydrokloridia (7,38 g, 15,41 mmoolia) metanolissa (40 ml) lisättiin liuos, jossa oli rodiumtrinitraattidihydraattia (5,90 mg, 0,02 mmoolia), tr ifenyylifosfiinia (19,1 mg, 0,07 mmoolia) ja hydratsiini-hydraattia (0,47 ml hydratsiinin metanolissa olevaa 0,0814 M liuosta, 0,038 mmoolia) metanolissa (20 ml). Tämä seos hyd-rattiin 8 kg/cm2:n vetypaineessa 6 1/2 tunnin ajan 89°C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin p-tolueenisulfonihappoa (3,3 g) dok-sisykliini-p-tolueenisulfonaatin saostamiseksi, jonka paino oli 9,08 g ja puhtaus oli 99,54 % määritettynä suurtehonestekromatograf ial la .
5. Metasykliinin hydraus käyttämällä V*-3-karbopentatsaani- N^-, ; N2,N5-bis [ bis (tr if enyylif osf iin i ) rodium- (I) ]-dinit- raattia 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliini-hydrokloridi (10,38 g, 21,7 mmoolia) suspendoitiin metano-1 iin (84,5 ml) ruostumatonta terästä olevassa suurpainereak-tioastiassa ja lisättiin ^-3-karbopentatsaani-N1,N4:N2,N5-bis[bis(trifenyylifosfiini)rodium-(I)]-dinitraatti (25 mg, 0,017 mmoolia, 0,034 mmoolia rodiumia) typpiatmosfäärissä. Astia puhdistettiin typellä, sitten vedyllä ja paineistettiin 8 kg/cm2:n vetypaineella. Reaktioseosta kuumennettiin 88°C:seen 6 1/2 tunnin ajan tehokkaasti sekoittaen. Vety poistettiin sitten ja lisättiin p-tolueenisulfonihappoa is 86305 (4,65 g, 24,2 mmoolia) voimakkaasti sekoittaen. Sekoittamista jatkettiin 2 tunnin ajan, sitten muodostunut sakka suodatettiin, pestiin pienellä määrällä metanolia ja kuivatettiin 35 °C:ssa.
a_6_deoksi-5-hydroksitetrasykliini-p-tolueenisulfonaatin saanto oli 12,0 g tai 89,8 % teoriasta. Suurtehonestekroma-tografiällä sen todettiin olevan 99,2-%:isesti puhdasta.
li
Claims (10)
1. Menetelmä rodiumia sisältävän homogeenisen hydrauskata-lyyttijärjestelmän valmistamiseksi, jossa menetelmässä ro-diumsuola, hydratsiini, sopivimmin anhydridinen emäs tai mo-nohydraatti, ja tertiaarinen fosfiini saatetaan reagoimaan liuottimessa muutoin inerteissä olosuhteissa, tunnet-t u siitä, että rodiumsuolana on rodiumtrinitraatti.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä uuden rodiumia sisältävän homogeenisen hydrauskatalyyttijärjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tertiaarisena fosfiinina on trifenyylifosfiini, hydratsiininä on itse hydratsiini tai sen hydraatti ja liuottimena on alifaattinen, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkoholi.
3· Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä uuden rodiumia sisältävän homogeenisen hydrauskatalyyttijärjestelmän valmistamiseksi, tunnettu siitä, että lähtöaineiden moolisuhde laskettuna rodiumtrinitraattidihydraatin jokaista moolia kohden on 1-4 moolia trifenyylifosfiinia, 1-4 moolia hydratsiinihydraattia ja että liuottimena on kaasuton metanoli.
4. Patenttivaatimusten 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyyttijärjestelmä valmistetaan erik-seen inertissä atmosfäärissä saattamalla lähtöaineet reagoimaan huoneen lämpötilan ja väliaineen palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa ja lisätään typpiatmosfäärissä hyd-rattavan substraatin reaktioseokseen sopivassa liuottimessa, sopivimmin metanolissa.
5. Patenttivaatimusten 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyyttijärjestelmä valmistetaan "in situ" hydrausreaktioseoksessa.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet- 20 86305 t u siitä, että rodiumtrinitrattidihydraatti, trifenyy-lifosfiini ja hydratsiini saatetaan reagoimaan keskenään kaasuttomassa metanolissa inertissä atmosfäärissä, sopi-vimmin typessä, jolloin saadaan kaavojen I ja II © NOb H2 Ijl2 ph3P\0 A—n\<±> Rii Rh Ph3P^ ^PPhs H2 H2 0 N03 ( I ) e NOb H2 ? ph3PNQ A—/N. QyPP\\i < XH2 ^R»j Ph3P^ ^N —-^PPhs H H2 q N03 ( II ) I, 2i 86305 mukaisia komplekseja, jossa kaavassa Ph on fenyyli, kun 1 mooli rodiumtrinitraattidihydraattia saatetaan reagoimaan trifenyyliylifosfiinin ylimäärän, sopivimmin vähintään 3,5 mol, ja vähintään yhden hydratsiinimoolin kanssa, joka hydratsiini on sopivimmin anhydridisen emäksen tai monohyd-raatin muodossa, jolloin kaavan I mukainen kompleksi on vallitseva reaktioaikojen ollessa lyhyitä ja kaavan II mukainen kompleksi on vallitseva reaktioaikojen ollessa pitempiä.
7. Parannettu menetelmä 6-demetyyli-6-deoksi-6-metyleeni-5-hydroksitetrasykliinin happoadditiosuolan hydraamiseksi stereoselektiivisesti katalyytin läsnäollessa a-6-deoksi-5-hydroksitetrasykliinin valmistamiseksi korkealla saannolla ja puhtaudella, tunnettu siitä, että katalyyttinä on jonkin patenttivaatimuksen 1-6 mukaisesti valmistettu katalyytti ja että hydraus suoritetaan 60 °C - 100 °C:n lämpötilassa, sopivimmin 85 °C - n. 90 °C:n lämpötilassa, 1-10 kg/cm2:n paineessa ja happamissa olosuhteissa, kunnes reaktio on päättynyt, minkä jälkeen näin muodostettu yhdiste eristetään.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että katalyytti valmistetaan eristämättä, välittömästi ennen käyttöä saattamalla yksi mooli rodiumtrinit— raattia, 3,5 moolia trifenyylifosfiinia ja 1 - 4 moolia hyd-ratsiinia, sopivimmin 3 moolia, reagoimaan keskenään.
9. Yhdiste di(μ-hydratsiini-N1 :N2) -bis[bis(trifenyylifos-fiini)rodium(I)]dinitraatti.
10. Yhdiste μ-3-karbopentatsaani-N1,N4:N2,N5-bis[bis(trifenyylifosf iini)rodium(I) ]dinitraatti. 22 86305
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PT76061A PT76061B1 (pt) | 1982-12-30 | 1987-03-25 | Process for preparing the new catalysers of rhodium of hydrogenation and its application |
| PT7606187 | 1987-03-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI875168A0 FI875168A0 (fi) | 1987-11-23 |
| FI875168A FI875168A (fi) | 1988-09-26 |
| FI86305B true FI86305B (fi) | 1992-04-30 |
| FI86305C FI86305C (fi) | 1992-08-10 |
Family
ID=20083241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI875168A FI86305C (fi) | 1987-03-25 | 1987-11-23 | Foerfarande foer framstaellning av nya rodiumhydreringskatalysatorer och anvaendning av dessa. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU595319B2 (fi) |
| CA (1) | CA1296327C (fi) |
| DE (1) | DE3771705D1 (fi) |
| FI (1) | FI86305C (fi) |
| GR (1) | GR3002372T3 (fi) |
| HK (1) | HK101191A (fi) |
| HU (1) | HU200150B (fi) |
| IE (1) | IE60599B1 (fi) |
| IL (1) | IL84196A (fi) |
| NO (1) | NO169342C (fi) |
| NZ (1) | NZ220505A (fi) |
| ZA (1) | ZA873545B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE391005T1 (de) * | 1989-04-03 | 1991-04-11 | Ranbaxy Laboratories, Ltd., New Delhi | Verfahren zur herstellung von alpha-6-deoxytetracyclinen. |
| EP1157740A3 (en) | 2000-05-18 | 2002-02-27 | Haldor Topsoe A/S | Rhodium containing solutions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3444198A (en) * | 1967-02-13 | 1969-05-13 | Pfizer & Co C | Process for producing alpha-6-deoxytetracyclines |
| US4500458A (en) * | 1982-01-19 | 1985-02-19 | Plurichemie Anstalt | Process for the preparation of α-6-deoxytetracyclines |
| DE3769977D1 (de) * | 1987-03-25 | 1991-06-13 | Plurichemie Anstalt | Rhodium enthaltende hydrierungskatalysatoren. |
-
1987
- 1987-05-14 DE DE8787304279T patent/DE3771705D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-18 ZA ZA873545A patent/ZA873545B/xx unknown
- 1987-05-27 AU AU73431/87A patent/AU595319B2/en not_active Ceased
- 1987-05-29 NZ NZ220505A patent/NZ220505A/xx unknown
- 1987-06-05 CA CA000539016A patent/CA1296327C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-18 IE IE161187A patent/IE60599B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-18 IL IL84196A patent/IL84196A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-11-23 FI FI875168A patent/FI86305C/fi not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-03-23 HU HU881489A patent/HU200150B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-03-24 NO NO881313A patent/NO169342C/no unknown
-
1991
- 1991-07-25 GR GR91400972T patent/GR3002372T3/el unknown
- 1991-12-12 HK HK1011/91A patent/HK101191A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT47065A (en) | 1989-01-30 |
| AU7343187A (en) | 1988-09-29 |
| AU595319B2 (en) | 1990-03-29 |
| IL84196A (en) | 1991-08-16 |
| HK101191A (en) | 1991-12-20 |
| DE3771705D1 (de) | 1991-08-29 |
| FI875168A (fi) | 1988-09-26 |
| FI86305C (fi) | 1992-08-10 |
| NO169342B (no) | 1992-03-02 |
| GR3002372T3 (en) | 1992-12-30 |
| CA1296327C (en) | 1992-02-25 |
| FI875168A0 (fi) | 1987-11-23 |
| NO169342C (no) | 1992-06-10 |
| IE871611L (en) | 1988-09-25 |
| IL84196A0 (en) | 1988-03-31 |
| HU200150B (en) | 1990-04-28 |
| NO881313D0 (no) | 1988-03-24 |
| NZ220505A (en) | 1989-07-27 |
| IE60599B1 (en) | 1994-07-27 |
| ZA873545B (en) | 1988-11-30 |
| NO881313L (no) | 1988-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4550096A (en) | Homogeneous catalytic system comprising rhodium, hydrazine and phosphine and a process for the preparation of same | |
| US4812587A (en) | Process for selective hydrogenation of C--C double bonds in the presence of reducible, nitrogen-containing groups and new ruthenium complex compounds | |
| US4597904A (en) | Process for the preparation of α-6-deoxy-tetracyclines | |
| US4743699A (en) | Homogeneous catalytic system and a process for the preparation of same | |
| JP2579677B2 (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| CN107286202B (zh) | 手性Ugi’s胺和其衍生物及光学异构体的合成方法和应用 | |
| US4911865A (en) | Process of preparation of novel rhodium hydrogenation catalysts | |
| FI86305B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya rodiumhydreringskatalysatorer och anvaendning av dessa. | |
| JP2000319288A (ja) | 光学活性な１，２−ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体及びその製造方法、並びに該化合物を配位子とするロジウム金属錯体 | |
| US4863639A (en) | Application of catalysts containing rhodium | |
| JPH02183A (ja) | 光学活性ホスフィン化合物 | |
| CA1338107C (en) | Process of preparation of new catalysts containing rhodium and their application | |
| EP0283615B1 (en) | Rhodium-containing hydrogenation catalysts | |
| JP4422808B2 (ja) | トランス−（ｒ，ｒ）−アクチノール | |
| JPH048426B2 (fi) | ||
| US5831107A (en) | Palladacycles and a process for their preparation | |
| US7847107B2 (en) | Asymmetric reduction method | |
| JP2001039993A (ja) | アトロプ異性ビス（ホスフィンオキシド）化合物のラセミ化の方法 | |
| JP2860676B2 (ja) | １―イソキノリン類の製造方法 | |
| US5475140A (en) | Process for producing N,N-disubstituted p-phenylenediamine derivative sulfate | |
| SU1068438A1 (ru) | Способ получени 2,5-дивинилсульфолана | |
| US5414110A (en) | Ru-Sn hetero-polynuclear complex and process for producing acetic acid or methyl acetate by using the same | |
| US20080306273A1 (en) | Process for the Preparation of 1-Aminopiperidine Derivatives | |
| GB2039902A (en) | Process for stereospecific reduction of quinolizine derivatives | |
| WO2007145203A1 (ja) | 光学活性２－アミノ－１－（４－フルオロフェニル）エタノール |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: PLURICHEMIE ANSTALT |
|
| MA | Patent expired |