HU199290B

HU199290B - Process for production of medical compositions against hyperurichemie containing derivatives of oxoquinasoline

Info

Publication number: HU199290B
Application number: HU88613A
Authority: HU
Inventors: Gerhard Rauber; Roland Stechert
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1987-02-11
Filing date: 1988-02-10
Publication date: 1990-02-28
Also published as: ZA88922B; US4895851A; US4954505A; ATE70181T1; EP0278467A2; IL85388A0; IL85388A; EP0278467B1; HUT47429A; KR890013019A; JPS63203618A; DE3866719D1; DE3704203A1; DK68388A; EP0278467A3; US4861784A; DK68388D0

Description

A leírás terjedelme: !> oldal, 2 rajz, 10 ábra

HU 199290 Β

A találmány tárgya eljárás olyan hiperurikémia ellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként bizonyos ismert oxo-kinazolinszármazékokat tartalmaznak. ⁵

A hiperurikéraia a köszvény kórélettani oka. Bér a terápia jelenlegi állása szerint rendelkezésre álló gyógyszerkészítmények jó hatásúak, azonban ezeknek a gyógyszerkészítményeknek számos nem kívánt mellékha- 10 tásuk is van. Ezek a gyógyszerkészítmények hatásukat tekintve fokozzák a hügysav kiválasztását, igy például a Probenecid, a Sulfinpyrazon, a Benzbromaron, vagy pedig gátolják a hügysav szintézisét, igy például az Al- 15 lopurinol.

Ezeknek a gyógyszerkészítményeknek a nem kívánt mellékhatásai a következők:

1. Probenecid alkalmazása esetén a paciensek 10 százalékánál gyomor-bél működé- 20 si zavarok, és 4 százalékánál pedig allergiás bórreakciók léphetnek fel. Egyes esetekben nephroticus syndromákat (a vesék megbetegedését) is leírták.

2. A Sulfinpyrazonnak egyidejűleg a 25 thrombocyták aggregációját gátló hatása is van, és ezenkívül szintén gyomor-bél működési zavarokat okozhat. Továbbá a nátrium ionok visszatartásával a víztartalom megnövekedését okozza, valamint 30 egyes esetekben agranulocytosist (a vérképző rendszer károsodását) is leírták.

3. Benzbromaron alkalmazásánál gyomor-bél működési zavarok léphetnek fel. 35

4. Az Allopurinolnak a gyomor-bél működési zavarok mellett előfordulhat a vérképző rendszerre kifejtett kedvezőtlen hatása is, ami azonban nagyon ritka. Pruritus (bőrviszketés) valamint allergia 40 azonban gyakran fellép, valamint ritka esetben Lyell-syndromát is leírtak már. Meglepő módon azt találtuk, hogy a hiperurikémia kezelésére különösen alkalmasak a 25 57 425 számú német szövetségi köztár- 45 sasági nyilvánosságra hozatali iratban (illetve a 76 38 135 számú francia szabadalmi bejelentésben) és a 0 113 911 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett hatóanyagok. 50

A találmány szerinti hatóanyagok az (I) általános képletű vegyűletek - a képletben A jelentése -CH=CH- képletű csoport,

Rí a) hidrogénatomot, 1-4 szénatomos 55 alkilcsoportot vagy kondenzált benzolgyűrűt jelent, vagy b, tetrazol-5-il- vagy -CORa általános képletű csoportot jelent,

Rz tetrazol-5-il- vagy -COftí általa- 60 nos képletű csoportot jelent, vagy ha Rí jelentése a b) pontban felsoroltak egyike, úgy hidrogénatomot, 1-4 szénatomoe alkil- vagy alkoxicsoportot vagy 65

	kondenzált benzolgyűrüt is jelent,
Ii3	hidroxicsopörtot jelent, és
K4	hidroxi- vagy tetrazol-5-il-aminocsoportot jelent vagy
A	jelentése kénatom,
Rl	kondenzált benzolgyűrüt és
Rz	karboxicsoportot jelent -

mint szabad vegyűletek vagy savakkal vagy adott esetben bázisokkal képzett sók, vagy a (11) általános képletű vegyűletek - a képletben

R⁵ és R⁶ hidrogénatomot, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és

R⁷ és R^b együtt -N=N-NH- képletű csoportot képez, vagy

R⁵ és R⁶ együtt -N=N-NH- képletű csoportot képez, és

R⁷ és R^& hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot vagy kondenzált benzolgyűrűt jelent és ezeknek a vegyületeknek bázisokkal képzett sói.

Előnyösek a 25 57 425 számú német szövetségi köztársasági nyilvánoeságra hozatali iratban ismertetett (111) általános képletű vegyűletek, a képletben az R/R’ szubsztituenspár jelentése a következő lehet (a felsorolásban mindig az R szubsztituens jelentése az első):

hidrogénatom/karboxicsoport, metil-/karboxicsoport, izopropil-/karboxicsoport, hidrogénatom/tetrazol-5-ilcsoport, hidrogénatom/tetrazol-5-il-amino-karbonilcsoport, karboxicsoport/hidrogénatom, karboxi-/metilcsoport, karboxi-/metoxicsoport, karboxi- /izopropilcsoport, tetrazol-5-ilcsoport/hidrogénatom.

Különösen előnyösek a 0 113 911 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett (IV) és (V) általános képletű vegyületek, a képletekben R” jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil- vagy metoxicsoport.

A fenti vegyűletek olyan ismert gyógyszerkészítmények hatóanyagai, amelyek allergiás megbetegedések, igy az asztma, szénanátha, conjunctivitis (kótóhártya-gyulladáa), urticaria (csalánkiütés), ekcéma, dermatitis (bórgyulladás) megelőzésére és kezelésére szolgálnak. Ismert továbbá ezeknek a vegyületeknek az izomelernyesztő (bronchodilatator) és vasodilatator hatása is. (25 57 425 és 26 45 110 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratok, 0 113 911 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés).

Ezeknek a vegyületeknek hügysav csökkentő hatására azonban nincs utaláe, és ilyen hatás elérése szakember számára az ismert vegyűletek kémiai szerkezetéből és ismert hatásából a tóle elvárható szakismeret alapján nem következik.

A hiperurikémia illetve a köszvény kezelésére használt, ismert hatóanyagokkal

HU 199290 Β szemben a találmány szerinti vegyületeknek, igy a ll-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbonsavnak és sóinak az az előnye van, hogy a humán szervezet jobban elviseli ókét. igy ezzel a vegyülettel több mint 1000 pácienst kezelve, más indikációs területen semmilyen, a hatóanyagra nézve specifikus mellékhatást nem lehetett megállapítani.

Az alkalmazás céljából a hatóanyagokat a szokásos galenikus készítményekké dolgozzuk fel. Érthetően kiemelkedő jelentőségűek az orális készítmények, előnyösen a kapszulák; az alkalmazásnál azonban más orális készítmények, igy például tabletták, drazsék, granulátumok, szuszpenziók és retard készítmények is szerepelhetnek.

A napi dózis 100-1000 mg, amit 1-3 egyszeri dózisra lehet szétosztani.

Tünetmentes hiperurikémiában szenvedő 12 ambuláns beteget a szokásos segédanyagokat és hatóanyagként 11-oxo-llH-pirido[ 2,1- b ] kinazolin-2-karbonsavat tartalmazó tablettákkal kezeltünk. A dózis két héten át napi 3x200 mg hatóanyag volt, amit egy hetes kimosódási fázis követett. Kezelés előtt a szérumban a húgysavkoncentráció 8,56 * 0,6 mg/100 ml volt. Két hetes terápia után ez az érték 6,1 ± 0,8 mg/100 ml volt, ami szignifikánsan 29%-os csökkenésnek felel meg. A kimosódási fázis után a szérumban a hugysavkoncentráció 7,7 ± 0,9 mg/100 mi értékre emelkedett.

állandó kísérleti személyt nyolc napon át folyamatosan purinszármazékokban gazdag diétán tartottunk. Ezáltal a kísérleti személyek -szérumában a hugysavkoncentráció emelkedett és a 3. naptól kezdve stabilizálódott. Az 5. naptól kezdve a kísérleti személyek 3x200 mg hatóanyag/nap dózisban, a fenti vegyületet hatóanyagként tartalmazó tablettákat is kaptak. A diéta 4. napján a húgysavkoncentráció a 7,9 ± 0,95 mg/100 ml értéken stabilizálódott. A kezelés befejezése után (4 nap), azaz a nyolc napos kísérleti periódus végén a hugysavkoncentráció 5,1 ± 0,82 mg/100 ml értékre süllyedt, ami szignifikánsan 35%-os csökkenésnek felel meg. Ez a kísérlet is egyértelműen bizonyítja a találmány szerinti eljárásban használt vegyülelek nek n ttiigvsavkonceutrációt csökkentő hatását.

Példák a gyógyszerkészítmények előállítására:

1. Tabletták

11-Oxo-1 lH-pirido[ 2,1-b]kinazolin-2-karbonsav 100 g

Kolloidális kovasav 10 g

Tejcukor 118 g

Burgonyakeményitó 60 g

Polivinil-pirrolidon 6 g

Nátrium-cellulóz-glikolát 4 g

Magnézium-sztearát 2 g

A komponenseket a szokásos módon 300 mg tömegű tablettákká dolgozzuk fel.

2. Kapszulák (1) vagy (li) általános képletű hatóanyag 300 g

Kukoricakeményitó 100 g

A komponenseket alaposan összekeverjük, és az elegyet 400 mg-οβ adagokban keményzselatin kapszulákba töltjük.

A hiperurikémiás köszvényben szenvedő betegek bántalmaznak fó oka a húgysav fokozott termelése. A kószvény kezelésére különböző gyógymódokat alkalmaznak. Az egyik legsikeresebb és legelterjedtebb kezelési módszer az aliopurinollal való kezelés. Ez a vegyület egy xantinoxidáz inhibitor, amely a húgysav bioszintézisének utolsó lépéseit gátolja. A húgysav 'képző anyag bioszintézisének gátlása a gyógyászati kezelés ésszerű lehetősége (Goodman és Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. kiadás, 1980, 720-722; Cancer Research 155, 301-308 (1963); Handbuch dér experimentellen Pharmakologie, 51. kötet, 1978, 485-514, Springer Verlag; Trans. Assoc. Am. PhyBicianB 76, 126-140 (1963)j.

Emberben a húgysav elsősorban purinból hipoxantin és xantin xantionoxidézzal katalizált oxidációjával képződik a következőképpen:

guanozin—> guanin —μ xantin-»- húgysav t

adenozin —λ inozin —> hipoxantin

A találmány szerinti előállított új gyógyszerkészítmények hatóanyagai hatékonyságának megállapítására xantinoxidázt gátló hatásukat határoztuk meg.

A vizsgálatot 3 ml puffer-szubsztrát oldattal (0,1 mmól/liter xantin 0,1 mólos trisz.HCl pufferben, pH =8,5) és 20 pl hidrogénperoxid oldattal (1 ml, 30X-os perhidrol 20 ml desztillált vizben) végeztük. A két komponens óvatos összekeverése után trisz pufferrel készült hig kataláz (Boehringer Mannheim, 65.000 E/mg, 1:200) 20 μ] oldatát adtunk az elegyhez.

Ezután a reakciót xantinoxidáz hozzáadásával (50 μΐ, kb. 0,1 E/ml) megindítottuk. A reakciót az UV-fény elnyelés növekedésével követtük az idő függvényében (aA/perc). A kisérleti hőmérséklet 37 °C volt. Az inhibitorok lutásátuk uwgÁIkpítÁ&árft &'í anyagokat különböző koncentrációkban alkalmas oldószerrel készült 30 μΐ-es mennyiségben adtuk az elegyhez.

A vizsgált anyagok gátló hatásának kiértékelésére Linewaeber-Burk módszere szerint kettős reciprok görbékből a Ki értékeket (gátlási állandó) határoztuk meg.

A vizsgált vegyületek a következők voltak.

(A) általános képlet (a) R’i tetrazol-5-il, R’z, R’z és R'< hidrogén, (b) R’i tetrazol-5-il, R'< izopropil, R’z és R’z hidrogén,

HU 199290 Β (c)

R’l karboxil, R'< izopropil, R's hidrogén,

R’2 és (c) (e)

2.101.10(e)

R’l tetrazol-5-il-amino-karbonil,

R’2

(f)

4.10 és R’s hidrogén,

(g)

1.10-« (f)

R'< karboxil, R'z, R*3 és R’j hidro5 (D) általános képlet

gén,

(a) .5.IO-⁷ (g)

R'« karboxil, R'i metil, R’s és

R’2

(b)

2.10-⁷

hidrogén,

(c)

2.10(hl

R’í karboxil, R’i metoxi, R’3 és

R’2

(d)

6.10 hidrogén,

(E) általános képlet (k)

R’« karboxil, R’i és R’2 kondenzált

(a)

3.10*^s

benzolgyűrü, R’s hidrogén,

(b)

1.10-^s (1)

R*« karboxil, R’i etoxi, R’2 hidrogén, és

K*3

(c)

9.10-’

(ra)

R’< karboxil, R’i izopropoxi, R’3 hidrogén,

R’2 és

ín)

R’í karboxil, R’i izopropil, R’3 hidrogén,

R’2 és

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK (o)

R’l karboxil, R'í metil, R’2 és

R’3

1. Eljárás hatóanyagként (I) általános

hidrogén,

képletű vegyületet - a képletben (p)

R’í tetrazol-5-il, R’i izopropil,

R’2 és

A jelentése -CH=CH- képletű cső

R*3 hidrogén.

port, (B) képletű vegyület.

Rí

a) hidrogénatomot, 1-4 ezénatomos (CJ általános képlet

alkilcsoportot vagy kondenzált (a)

R’l és R’2 hidrogén,

benzolgyűrüt jelent, vagy (b)

R’i izopropil, R’2 hidrogén,

b) tetrazol-5-il- vagy -COR3 általá(c)

R’l metil, R'2 hidrogén,

nos képletű csoportot jelent, (e)

Rí metoxi, R2 hidrogén,

R2 tetrazol-5-il- vagy -CORí általá(0

Rí izopropoxi, R2 hidrogén,

nos képletű csoportot jelent, (g)

Rí és R2 együtt kondenzált benzol30

vagy ha Rí jelentése a b) pont gyűrű.

bán felsoroltak egyike, úgy hid(D) általános képlet

rogénatomot, 1-4 szénatomos al(a)

R’l és R’2 hidrogén,

kil- vagy alkoxicsoportot vagy (b)

R’i metil, R*2 hidrogén,

kondenzált benzolgyűrüt is je(c)

R’l izopropil, R’2 hidrogén,

lent, (d)

R’l hidrogén, R’2 metil.

R3 hidroxicsoportot jelent, és (E) általános képlet

Rí hidroxi- vagy tetrazol-5-il-ami(a)

R’l és R’2 hidrogén,

nocsoportot jelent vagy (b,

R’l metil, R*2 hidrogén,

A jelentése kénatom, (c)

R’l izopropil, R’2 hidrogén.

Rí kondenzált benzolgyűrüt és

1(2 karboxicsoportot jelent A xantinoxidáz gátlása mint szabad vegyületek vagy savakkal vagy adott esetben bázisokkal képzett sók, vagy a

----- (11) általános képletű vegyületek - a kápletHatóanyag

Ki érték ben

(mól/liter)

Rs és Re hidrogénatomot, vagy 1-4 szén

atomos alkilcsoportot jelent, és (A) általános képlet

Rt és Ra együtt -N=N-NH- képletű csopor(a)

4.10 tót képez, vagy (b)

3.10-⁷

Rs és Rí együtt -N=N-NH- képletű csopor(c)

6.10-«

tót képez, és (e)

7.10-s

Rt és Rs hidrogénatomot, 1-4 szénatomos (f,

3.10-5

alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsolg)

3.10-5

portot vagy kondenzált benzol(h)
2.10-5 gyűrűt jelent (k)

5.10-«

vagy fiziológiásán elfogadható bázissal kép(1)

2.10-«

zett sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények (m)

2.10-⁷

előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert (n)
3.10*⁷

módon előállított hatóanyagot hiperurikémia (0)
4.10-« ellenes hatású gyógyszerkészítménnyé dől(p)

2.1O-⁷

gozzuk fel.

(B) képlet

2.10-5

2. Az 1. igénypont ezerinti eljáráe, azzal (C) általános képlet

jellemezve, hogy hatóanyagként az (I) általá(a)

3.10-«

nos képletű vegyületnek megfelelő (111) álta(b)

4.1065 lános képletű vegyületet - a képletben az

HU 199290 Β

R/R’ szubsztituenspár jelentése a következő (a felsorolásban mindig az R szubsztituens jelentése az első):

hidrogénatom/karboxicsoport, metil-/karboxicsoport, izopropil-/karboxicsoport, hidrogén- 5 atom/tetrazol-5-il-csoport, hid rogénatom/tetrazol-5-il-amino-karbonilcsoport, karboxicsoport/hidrogénatom, karboxi-/metilcsoport, karboxi-/metoxicsoport, karboxi-/izopropilcsoport, tetrazol-5-il-csoport/hidrogénatom - 10 vagy fiziológiásán elfogadható savval vagy adott esetben fiziológiásán elfogadható bázissal képzett sóját alkalmazzuk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a (II) általa- 15 nos képletű vegyületnek megfelelő (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet - a képletekben R” jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, izopropii- vagy metoxicsoport - vagy fiziológiásán elfogadható bázissal képzett só- 20 ját alkalmazzuk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 11-oxo-llH-pirido[2,l-b]kinazolin-2-kar bonsavat vagy fiziológiásán elfogadható sóját alkalmazzuk. 25

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest - A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető R 4906 - KJK

90.2692.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató

-5Int Cl⁵

A 61 K 31/505

-6Λ-t

-Ί-