JPS63203618A - 高尿酸血症治療剤 - Google Patents
高尿酸血症治療剤Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は公知のオキソキナゾリン誘導体の高尿酸血症治
療剤としての用途に関する。
療剤としての用途に関する。
高尿酸血症は痛風の病態生理学上の原因である。
高尿酸血症の治療に現在使われている薬品は明らかに有
効であるが種々の望ましくない効果を有する。それらの
薬品は尿酸排泄剤（プロペンシト、スルフィンピラゾン
、ベンズプロマロンのように尿酸の分泌を増加させる薬
剤）かまたは尿酸生成抑制剤（アロプレノールのように
尿酸の生成を抑制する薬剤）のいずれかである。これら
の薬品の副作用は以下のとおり明らかである。すなわち
プロペンシトについては患者の１０％が胃腸障害に陥る
おそれがあり、４％のケースではアレルギー性皮ふ反応
のおそれがあり、ネフローゼ症候群（腎臓病）の記述も
されている。スルフィンピラゾンは血小板凝集抑制剤と
しても同時に作用し胃腸障害をひきおこすおそれがある
。加えてナトリラム貯留（水分貯留につながる）および
顆粒球減少症（造血機構に対する損傷）についての記述
もされている。
効であるが種々の望ましくない効果を有する。それらの
薬品は尿酸排泄剤（プロペンシト、スルフィンピラゾン
、ベンズプロマロンのように尿酸の分泌を増加させる薬
剤）かまたは尿酸生成抑制剤（アロプレノールのように
尿酸の生成を抑制する薬剤）のいずれかである。これら
の薬品の副作用は以下のとおり明らかである。すなわち
プロペンシトについては患者の１０％が胃腸障害に陥る
おそれがあり、４％のケースではアレルギー性皮ふ反応
のおそれがあり、ネフローゼ症候群（腎臓病）の記述も
されている。スルフィンピラゾンは血小板凝集抑制剤と
しても同時に作用し胃腸障害をひきおこすおそれがある
。加えてナトリラム貯留（水分貯留につながる）および
顆粒球減少症（造血機構に対する損傷）についての記述
もされている。
ピロプロマロンの投与は胃腸障害をひきおこすおそれが
ある。
ある。
胃腸障害に加えて、アロプリノールは極めて稀ではある
が造血機構に対し望ましくない影響を与えるおそれがあ
る。かゆみやアレルギーがしばしばおこり、稀にはリニ
ル（Ｌｙｅｌｌ ）症候群（火傷様症状）についても記
載がある。
が造血機構に対し望ましくない影響を与えるおそれがあ
る。かゆみやアレルギーがしばしばおこり、稀にはリニ
ル（Ｌｙｅｌｌ ）症候群（火傷様症状）についても記
載がある。
本発明者らは西ドイツ公開公報（ＯＬＳ）第２５５７４
２５号（フランス特許出願第７６３８１３５号）および
ヨーロバ特許出願第０１１３９１１号記載の化合物が高
尿酸血症治療剤としてを効であることを見出した。
２５号（フランス特許出願第７６３８１３５号）および
ヨーロバ特許出願第０１１３９１１号記載の化合物が高
尿酸血症治療剤としてを効であることを見出した。
本発明で使用できる化合物は式（Ｉ）の化合物である。
ここで
Ａは−ＣＨ＝ Ｃｌ−１−ＣＨ＝Ｎ−１またはＳのいず
れか１つを表わし、 Ｒ１はａ）水素、低級アルキル若しくはアルコキシ基、
又は縮合ベンゼン環、または ｂ）シアノ、テトラゾール−５−イル又はＣＯＲ＊基を
表わし、 Ｒ２はシアノ、テトラゾール−５−イル若しくは−Ｃ０
Ｒ４基を表わすがまたはＲ６がｂ）の１つであるときＲ
２は水素、低級アルキル若しくはアルコキシ基、または
縮合ベンゼン環を表わし、 Ｒユは低級アルコキシ基、アミノ、ヒドロキシルアミノ
若しくはテトラゾール−５−イルアミノ基又はＲ２が水
素でないときＲ１はヒドロキシ基を表わし、 Ｒ４は低級アルキル基、ヒドロキシ、アミン、ヒドロキ
シルアミノまたはテトラゾール−５−イルアミノ基を表
わす。
れか１つを表わし、 Ｒ１はａ）水素、低級アルキル若しくはアルコキシ基、
又は縮合ベンゼン環、または ｂ）シアノ、テトラゾール−５−イル又はＣＯＲ＊基を
表わし、 Ｒ２はシアノ、テトラゾール−５−イル若しくは−Ｃ０
Ｒ４基を表わすがまたはＲ６がｂ）の１つであるときＲ
２は水素、低級アルキル若しくはアルコキシ基、または
縮合ベンゼン環を表わし、 Ｒユは低級アルコキシ基、アミノ、ヒドロキシルアミノ
若しくはテトラゾール−５−イルアミノ基又はＲ２が水
素でないときＲ１はヒドロキシ基を表わし、 Ｒ４は低級アルキル基、ヒドロキシ、アミン、ヒドロキ
シルアミノまたはテトラゾール−５−イルアミノ基を表
わす。
これらの化合物は遊離の化合物または酸若しくは場合に
よっては塩基との塩であってもよい。
よっては塩基との塩であってもよい。
また本発明の化合物は式（ｎ）の化合物またはこれらの
化合物と塩基との塩を含む。
化合物と塩基との塩を含む。
ここで
Ｒ３およびＲ６は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
、若しくは縮合ベンゼン環を表わし、並びにＲ７および
ＲＩＩは協同して、−Ｎ＝Ｎ−Ｎｌｌ−゛ を表わすか
、または Ｒ２およびＲ２は協同して−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−を表わし、
Ｒ１およびＲ８は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
又は縮合ベンゼン環を表わす。
、若しくは縮合ベンゼン環を表わし、並びにＲ７および
ＲＩＩは協同して、−Ｎ＝Ｎ−Ｎｌｌ−゛ を表わすか
、または Ｒ２およびＲ２は協同して−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−を表わし、
Ｒ１およびＲ８は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
又は縮合ベンゼン環を表わす。
本発明で特に有効な化合物は西ドイツＯＬＳ第２５５７
４２５号記載の例えば次式（ＩＩＩ）で示される化合物
である。
４２５号記載の例えば次式（ＩＩＩ）で示される化合物
である。
ここでＲおよびＲ′は次の組み合わせを意味する（Ｒを
はじめに示す）。
はじめに示す）。
１１／Ｃ００ＩＩ Ｃ００Ｉ（／ＩＩＣＨ
：ｌ／Ｃ００ＩＩ Ｃ００ＩＩ／ＣＨＩＯＣ
Ｒ＋／Ｃ００ＩＩ Ｃ００）Ｉ１０ＣＨ３Ｃ１
盟（ＣＩｌ：ｌ） ｚ／Ｃ０ＯＨＣ００ＩＩ／ＣＩ （
ＣＨｓ） ｔ１１／テトラゾール−５−イル
テトラゾール−５−イル／１１１ｔ／Ｃ０Ｎ１１□ ＩＩ／ＣＮ 本発明で有効な化合物はまた、前記ヨーロッパ特許出願
に記載されている次式（ＴＶ）および（Ｖ）の化合物で
ある。
：ｌ／Ｃ００ＩＩ Ｃ００ＩＩ／ＣＨＩＯＣ
Ｒ＋／Ｃ００ＩＩ Ｃ００）Ｉ１０ＣＨ３Ｃ１
盟（ＣＩｌ：ｌ） ｚ／Ｃ０ＯＨＣ００ＩＩ／ＣＩ （
ＣＨｓ） ｔ１１／テトラゾール−５−イル
テトラゾール−５−イル／１１１ｔ／Ｃ０Ｎ１１□ ＩＩ／ＣＮ 本発明で有効な化合物はまた、前記ヨーロッパ特許出願
に記載されている次式（ＴＶ）および（Ｖ）の化合物で
ある。
ここでＲ＃は■１、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ４、ＣＨ（ＣＨｓ）
ｚまたは０ＣＨｆｆを表わす。
ｚまたは０ＣＨｆｆを表わす。
Ｒ＃は前記同様である。
前記化合物は医薬組成物して既に記述がされている。適
応症はアレルギー性疾患、すなわらぜん息、枯草熱、結
膜炎、じんま診、湿疹軒よび皮ふ炎等の予防又は治療で
ある。更に、筋弛緩活性（気管支拡張活性）および血管
拡張活性についても記載がある。
応症はアレルギー性疾患、すなわらぜん息、枯草熱、結
膜炎、じんま診、湿疹軒よび皮ふ炎等の予防又は治療で
ある。更に、筋弛緩活性（気管支拡張活性）および血管
拡張活性についても記載がある。
しかし尿酸低減活性について記載された文献はなくまた
知られた効能から尿酸低減効果が自明なはずもない。
知られた効能から尿酸低減効果が自明なはずもない。
高尿酸血症すなわち痛風の治療用の公知薬剤に比べ、本
発明で使用する化合物、例えば１１−オキソ−１ＬＨ−
ピリド（２，１−ｂ）−キナゾリン−２−カルボン酸お
よびその塩は適応症の許容範囲が広い０例えばこの化合
物で１０００人をこえる種々の適応症の患者を治療して
も薬剤特有の副作用は全く見られなかった。
発明で使用する化合物、例えば１１−オキソ−１ＬＨ−
ピリド（２，１−ｂ）−キナゾリン−２−カルボン酸お
よびその塩は適応症の許容範囲が広い０例えばこの化合
物で１０００人をこえる種々の適応症の患者を治療して
も薬剤特有の副作用は全く見られなかった。
製剤化にあたっては、通常の方法に従って加工し剤型を
得ることができる。投薬の基本型は経口投与であり、好
ましくはカプセル型であるが、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤
、懸濁液、徐放化製剤のような他の全ての経口投与型を
とることも可能である。
得ることができる。投薬の基本型は経口投与であり、好
ましくはカプセル型であるが、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤
、懸濁液、徐放化製剤のような他の全ての経口投与型を
とることも可能である。
一日当りの投薬量は約１００〜１０００■であり１〜３
回で服用することができる。
回で服用することができる。
（実施例１）
自覚症状のない１２人の高尿酸血症の外来患者を通常の
賦型剤を含む１１−オキソ−１１８−ピリド（２，１−
ｂ）−キナゾリン−２−カルボン酸の錠剤で治療した。
賦型剤を含む１１−オキソ−１１８−ピリド（２，１−
ｂ）−キナゾリン−２−カルボン酸の錠剤で治療した。
１日３回２００■の投薬量で２週間投与し、続いて１週
間洗浄期をもった。
間洗浄期をもった。
治療前の血清中の尿酸レベルは平均８．５６±０．６■
／１００ｍ１であった。２週間の治療後このレベルは有
意に２９％減少して６．１±０．８■／１００ｍ１にな
った。洗浄期の後７．７±０．９■／１００ｍ１となり
再び上昇した。
／１００ｍ１であった。２週間の治療後このレベルは有
意に２９％減少して６．１±０．８■／１００ｍ１にな
った。洗浄期の後７．７±０．９■／１００ｍ１となり
再び上昇した。
（実施例２）
正常な８人の被験者に８日間連続してプリンに富んだ食
事を与えた。この食事は血清中の尿酸レベルを高め３日
目以降安定した。５日日以降１１−オキソー１１Ｈ−ピ
リド［２，１−ｂ〕−キナゾリン−２−カルボン酸を錠
剤で１日に３Ｘ２０Ｏｍｇずつ与えた。食事をはじめて
４日目の尿酸レベルは７．９±０．９５ｍｇ／ １００
−で安定しており高いレベルにあった。治療（４日）終
了後、すなわち、実験の８日後、尿酸レベルは有意に３
５％低下して５．１±０．８２ｍｇ／ １００−となっ
た。
事を与えた。この食事は血清中の尿酸レベルを高め３日
目以降安定した。５日日以降１１−オキソー１１Ｈ−ピ
リド［２，１−ｂ〕−キナゾリン−２−カルボン酸を錠
剤で１日に３Ｘ２０Ｏｍｇずつ与えた。食事をはじめて
４日目の尿酸レベルは７．９±０．９５ｍｇ／ １００
−で安定しており高いレベルにあった。治療（４日）終
了後、すなわち、実験の８日後、尿酸レベルは有意に３
５％低下して５．１±０．８２ｍｇ／ １００−となっ
た。
本発明の化合物は尿酸の有意の低下効果を有することが
わかる。
わかる。
（調剤例）
１、錠剤
００ｇ
コロイダルシリカ １０ｇラクトー
ス １１８馬鈴薯でんぷん
６０ポリビニルピロリドン
６セルロースグリコール酸す） ＩＪウム塩 ４ス
テアリン酸−マグネシウム塩 ２材料は通常方法
で加工し、３００■の錠剤にする。
ス １１８馬鈴薯でんぷん
６０ポリビニルピロリドン
６セルロースグリコール酸す） ＩＪウム塩 ４ス
テアリン酸−マグネシウム塩 ２材料は通常方法
で加工し、３００■の錠剤にする。
２、カプセル
式Ｉ又は式■の活性化合物 ３００ｇコーンスタ
ーチ １００ｇ材料は十分に混合し、
混合物を４００■ずつ長だ円形のゼラチンカプセルにつ
める。
ーチ １００ｇ材料は十分に混合し、
混合物を４００■ずつ長だ円形のゼラチンカプセルにつ
める。
Claims (5)
- （１）次式（ I ）の化合物、これらと酸または塩基と
の塩、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここで Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、またはＳのいずれ
か１つを表わし、 Ｒ＿１はａ）水素、低級アルキル若しくはアルコキシ基
、または縮合ベンゼン環、または ｂ）シアノ、テトラゾール−５−イル又は −ＣＯＲ＿３基を表わし、 Ｒ＿２はシアノ、テトラゾール−５−イル若しくは−Ｃ
ＯＲ＿４基を表わすかまたはＲ＿１がｂ）の１つである
ときＲ＿２は水素、低級アルキル若しくはアルコキシ基
、または縮合 ベンゼン環を表わし、 Ｒ＿３は低級アルコキシ基、アミノ、ヒドロキシルアミ
ノ若しくはテトラゾール−５−イ ルアミノ基またはＲ＿２が水素でないときＲ＿３はヒド
ロキシ基を表わし、 Ｒ＿４は低級アルキル基、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロ
キシルアミノまたはテトラゾール− ５−イルアミノ基を表わす。） 次式（II）の化合物およびこれらと塩基との塩から成る
群から選ばれる１又は２以上の化合物を有効成分とする
高尿酸血症治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここで Ｒ＿５およびＲ＿６は水素、低級アルキル、低級アルコ
キシ、若しくは縮合ベンゼン環を表 わし、並びにＲ＿７およびＲ＿８は協同して−Ｎ＝Ｎ−
ＮＨ−を表わすか、または Ｒ＿５およびＲ＿６は協同して−Ｎ＝Ｎ−ＮＨ−を表わ
し、Ｒ＿７およびＲ＿８は水素、低級アルキルキ、低級
アルコキシ若しくは縮合ベ ンゼン環を表わす。） - （２）次式（II）の化合物を有効成分とする高尿酸血症
治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ここでＲおよびＲ′は次の組み合わせを意味する（Ｒを
はじめに示す）。 Ｈ／ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ／Ｈ ＣＨ＿３／ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ／ＣＨ＿３ ＯＣＨ＿３／ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ／ＯＣＨ＿３ＣＨ（Ｃ
Ｈ＿３）＿２／ＣＯＯＨ ＣＯＯＨ／ＣＨ（ＣＨ＿３）
＿２Ｈ／テトラゾール−５−イル テトラゾール−５−
イル／ＨＨ／ＣＯＮＨ＿２ Ｈ／ＣＮ - （３）次式（IV）および（Ｖ）の化合物から成る群から
選ばれる化合物を有効成分とする高尿酸血症治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ここでＲ″はＨ、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ＣＨ（ＣＨ
＿３）＿２又はＯＣＨ＿３を表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） Ｒ″は前記同様である。 - （４）１１−オキソ−１１Ｈ−ピリド〔２，１−ｂ〕キ
ナゾリン−２−カルボン酸またはその塩を有効成分とす
る高尿酸血症治療剤。 - （５）式（ I ）、（II）、（III）および（IV）で表わ
されるオキソキナゾリンカルボン酸誘導体からなる群か
ら選ばれる１または２以上の化合物並びに通常の賦型剤
および／または担体を含むことを特徴とする高尿酸血症
治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873704203 DE3704203A1 (de) | 1987-02-11 | 1987-02-11 | Verwendung von oxochinazolinderivaten bei der behandlung der hyperurikaemie |
| DE3704203.3 | 1987-02-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63203618A true JPS63203618A (ja) | 1988-08-23 |
Family
ID=6320741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63030007A Pending JPS63203618A (ja) | 1987-02-11 | 1988-02-10 | 高尿酸血症治療剤 |
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| EP (1) | EP0278467B1 (ja) |
| JP (1) | JPS63203618A (ja) |
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| AT (1) | ATE70181T1 (ja) |
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-
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-
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1989
- 1989-03-14 US US07/323,511 patent/US4895851A/en not_active Expired - Fee Related
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