HU197992B

HU197992B - Process for producing pharmaceutical products containing growth hormone of slow evolution

Info

Publication number: HU197992B
Application number: HU8882A
Authority: HU
Inventors: Praveen Tyle
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1987-01-12
Filing date: 1988-01-11
Publication date: 1989-07-28
Also published as: DE3782420D1; ES2052542T3; ZA88152B; DK10088D0; CA1318587C; FI880101A0; AU1017088A; EP0278103A2; IL84907A0; DE3782420T2; GR3006124T3; DK10088A; JPS63258425A; FI880101A; AU597462B2; EP0278103B1; HUT46233A; US4857506A; EP0278103A3; ATE81781T1

Description

Λ találmány tárgya eljárás növekedési hormont tartalmazó, lassú felszabadulásit, parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

Λ biotechnológia és génsebészet területén bekövetkezett nagyarányú fejlődés azt eredményezd, hogy biológiailag aktív makromolekulák, így például a növekedési hormonok, nagy' mennyiségben állnak rendelkezésre, amit azt jelenti, bgoy adagolásuk nagyobb mértékben is gazdaságossá tehető. A növekedési hormon és/vagy más hasonló vegyületek állatoknak való adagolása előnyösen fokozza a bús- és tejhozamot, fokozza a növekedés ütemét, a táplálék-hasznosítást, az Izmok méretét, csökkenti a test-zsír mennyiségét és növeli a hús arányát a zsírhoz, viszonyítva. Ezen előnyös hatások nyújtott hatású vagy lassú felszabadulású gyógyszerkészítmények naponta történő vagy meghatárott időintervallumon belül történő adagolásával érhetők el.

Λ I93 öl 8 számú európai szabadalmi bejelentésben (1986. szeptember 10) növekedési hormont tartalmezó, lassú felszabadulású készítményt ismertetnek, amely a hatóanyagot nagymolekulájú szénlúrátok vizes oldatában tartalmazza. A 81/227 590 számú japán szabadalmi bejelentés szerint (1985. október 11) szilikon elasztomér matrix-ba építik be a hatóanyagot a lassú felszabadulás biztosítására. A 61 236 729 számú japán közzétételi iratban nagymolekulájú, biológiai úton lebomlani képes anyagok vizes oldatában oldják a növekedési hormon hatóanyagot, majd fagyasztva-szárítás után a poranyagot olajban szuszpendálják.

Ezen ismert megoldások közös hátránya, hogy az alkalmazott nagymolckulájú anyagok viszonylag drágák, előállításuk, tárolásuk, kezelésük nehézkes és a készítmények előállítása sok esetben különleges berendezést igényel.

A különböző kemoterápiás szerek adagolására a technika állása szerint igen előnyösek a víz-az olajbana vízben típusú cmulzók (W/O/W). Ezen hordozók alkalmazását például inzulin esetében mutatták be.

A találmány célja injekciózható, lassú felszabadulású növekedési hormont és/vagy' hasonló vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény biztosítása, amely a belső vizes fázisban tartalmazza a növekedési hormont és/vagy a hasonló vegyületet, amely az olajfázisban van diszpergálva, amely fázis viszont egy külső vizes fázisban van emulgcálva.

A találmány tárgya eljárás új, lassú felszabadulású, összetett viz-az olajban-a vízben típusú (W,/0/W₂) emulzió készítmény előállítására, amelynek belső W, vizes fázisa tartalmazza a növekedési hormont, növekedési faktort, szomatomedint vagy ezek biológiailag aktív fragmensét vagy származékát, O vízzel nem elegyedő folyékony vagy olajos fázisban diszpergálva, amely diszpergált fázis W₂ külső vizes fázisban van diszpergálva. Λ találmány vonatkozik továbbá állattenyésztési eljárásra is, amely a találmány szerinti lassú felszabadulású, növekedési hormont, növekedési faktort, szomatmedint vagy ezek biológiailag aktív fragmensét vagy származékát tartalmazó gyógyszer készítmény adagolásával fokozza az említett hatóanyagok vérszintjét és ezzel növeli a hús- és tejhozamot, a növekedés ütemét, az izmok méretét, fokozza a tápláiékhasznosítást és/vagy csökkenti a test-zsír mennyiségét és növeli a hús arányát a zsírhoz viszonyítva.

A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények belső vizes fázisa (W, )55 -99,7 t% vizet, 0,2 5 t% sót és pufferanyagot, 0,1 40 t% növekedési hormont, növekedési faktort, szomatomedint vagy ezek biológiailag aktív fragmensét vagy származékát, 0 40 t% többértékű alkoholt, glikolt vagy cukrot, 0-2 t% konzerválószert és/vagy stabilizátort tartalmaz 65 98 t% gyógyászatilag elfogadható olajban vagy vízzel nem elegyedő folyadékban diszpergálva, amely még 2 -4 t% nemionos felületaktív anyagot, 0 -15 t% sűrítő anyagot, gélesítő anyagot vagy ezek keverékét is tartalmazza és, amely egy második vizes fázisban (W₂) van diszpergálva, amely 38-98 t% vizet, 0,2 -5 t% sót és/vagy pufferanyagot, 2-20 t% nemionos felületaktív anyagot, 0-15 t% sűrítő, gélesítő anyagot vagy ezek keverékét, 0-2 t% konzerválószert és/vagy stabilizátort, 0 60 t% poliolt, glikolt vagy cukrot tartalmaz. Az előnyös készítményekben a W,/Ö/W₂ arány 1/1/1 és 1/3/8 között van.

Az emulziókészítményekben a stabilizátorok, konzerválószerek, felületaktív anyagok, poliolok, cukrok, sűrítőanyagok, gélesítők, sók, pufferrek összmennyisége általában 10—25, előnyösen 14 25 t% a készítmény teljes súlyára viszonyítva. Ezen összetevők maximális stabilitást biztosítanak a készítménynek, beállítják a kívánt viszkozitás-értéket, szabályozzák a hatóanyag felszabadulását a belső vizes fázisból azáltal, hogy megfelelő koncentráció gradienst biztosítanak a belső W, és a külső W₂ vizes fázis között.

Λ találmány szerinti készítményekben alkalmazott sók, illetve pufferek ismertek és például a következők lehetnek: 0,025 mól NaH₂PO₄.H₂O, 0,025 mól Na₂HPO₄ és 0,15 mól NaCl tartalmú foszfát-puffer (PBS, pH = 7,1) 0,025 mól Na₂CO₃, 0,025 mól NaHCOj és 0,15 mól NaCl - tartalmú karbonát-puffer (CBS. pH = 9,4) valamint konyliasóoldat.

Stabilizátorként előnyösen például a következőket alkalmazzuk: dehidroecetsav és sój, előnyösen nátrium-sói, szalicil-anilid, szorbonsav, bórsav, benzoesav és ezek sói, továbbá nátrium-nitrit vagy nátriumnitrát.

Nem-ionos felületaktív anyagként például a következők alkalmazhatók: szorbitán oleátok és sztearátok, polietoxilezetí szorbitán oleátok, etilén-oxid/propilén-oxid blokk kopolimerjei. A stabilizátorok mennyisége 2-20 t% megosztva az olajfázis és a külső fázis vizes fázis között.

A találmány szerinti egyik előnyös készítmény 1 -10 t% szorbitán monooleátot, szorbitán trioleátot, szorbitán szekvioleátot, etoxilezett (5) szójaszterolt vagy szorbitán monosztearátot tartalmaz az olajos fázisban (O) együttesen 1,0-101% poli(etilén-oxi) (20) szorbitán-monoeleáttal vagy etilén-oxid/propilén-oxid blokk kopolimerrel a külső vizes fázisban (W₂).

A sűrítő- és gélesítő anyagok, szuszpendáló és tonícitást beállító anyagok, valamint cukrok lehetnek természetes vagy mesterséges eredetűek, és péládul a következő anyagok alkalmazhatók: alumínium-monosztearát, alumínium-disztearát, alumínium-trisztearát, zselatin, poli(vinil-pirrolidon), nátrium-alginát, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, metil-cellulóz, polietilénglikol, szorbit, mannit, glicem vagy laktóz.

Az olajfázisként például a következő gyógyászatilag és gyógyszerészetileg elfogadható anyagok használhatók; olajok, folyékony zsírok, vízzel nem-elegyedő alkoholok és glikolok vagy ezek keverékei.

-2Előnyösen alkalmazhatók olaj-fázisként például a zsírsav-glieerjdek vagy ezek keverékei, amelyek környezeti hőmérsékleten folyékonyak. Ilyenek például a következők: szintetikus olajok, könnyű' ásványi olajok, nehéz ásványi olajok, növény olajok, így például oltva-, szezárn-, földimogyoró-, napraforgó-, szója·, gyapotmag , kukorica-, pórsáfrány-, pálma-, repeevagy kókuszdió-olaj, állati eredetű olajok, így például hal-, hal-máj-, sperma-olaj, vagy ezek frakciói és/vagy keverékei.

Előnyösen alkalmazható biológiai hatóanyagok például a következők'.növekedési hormonok, növekedési faktorok, szomtomedinek, ezek biológiailag aktív fragmensei vagy származékai. Különösen szarvasmarha, juh, sertés, ló, szárnyas vagy humán növekedési hormonokat alkalmazunk, amelyek lehetnek természetes eredetűek vagy szintetikus, rekombináns vagy génsebészeti úton előállított anyagok.

A találmányt részletesebben a következő példákkal illusztráljuk.

1. példa

Növekedési hormont tartalmazó lassú felszabadnia sú összetett emulziókcszítmény előállítása A) Emulgeálás fecskendő-technikával Liofilizált rekombináns szarvasmarha növekedés) hormont a W, primer vizes fázisban oldunk és 10 mles üvegfecskendőbe tesszük. Az olajos fázist egy másik fecskendőbe szívatjuk, mindkettőből eltávolítjuk a levegőt és összekötjük őket egy hárnmutas üvegcsappal (Lucr-Lok szerelvény, Pharmaseal K7S). A két fázist ezután megfelelő szánni egyik fecskendőből a másikba való átengedéssel összekeverjük, a kapott mintát (W(/Ö emulzió) az egyik fecskendőbe, míg a másikba a második vfz.es fázist szívatjuk (W₂). A két fecskendő tartalmának többszöri megcserélésével nyerjük az összetett emulziót (W,/Ó/W₃). Ily módon több mintát állítunk elő, amelyeket a vizsgálat előtt megfelelően homogenizálunk.

8) Emulgeálás homogenizálással

Liofilizált rekombináns szarvasmarha hormont a Wj primer vizes fázisban oldunk egy főzőpohárban, majd hozzáadjuk az olaj-fázist folyamatos, Tjssumizer {Tekmar, Modcl SDT-l 810) segítségével végzett homogenizálás köz.ben (20 40 V mellett végzett lassú keverés). Amikor a W₍/Ö primer emulzió kialakult, hozzáadjuk homogenizálás közben a W₂ külső vizes fázist és a homogenlzálást addig folytatjuk, amíg az összetett emulzió kialakul (fénymikroszkóppal ellenőrizve).

Az 1. táblázatban összefoglalt anyagok és a fenti eljárások alkalmazásával a 2. táblázatban összeloglalt W|)0/W₂ összetett emulziókat állítottuk elő.

1. Táblázat

Rövidítések ..Anyag

K~Alg ’ ' ~~ Rálium-aigínát

HVO Hidrogénezett növényi olaj

LMO Könnyű ásványi olaj

HMO Nehéz ásványi ola|

CBS Karbonát oldattal pufferolt konyhasó

CB Karbonát puffer

Gél Zselatin, A típus, 150 BlOOm

Corn Kukorica olaj

Cot Gyapot mag olaj

Scs Szezárn olaj (eet Lecitin, tip. UF-H

AMS Alumínium-monosztearát

Dextrin Szénhidrát (Nadex 772)

BW Méhviasz

Sq Szkvualjn

CG Ricinus olaj (Trylox-COS, Emery)

CMC Kaiboxi-metil-cellulóz

PG Propilénglikol

STO Szorbilán-trioleai

SMO Szorbitán-monooleát

SSO Szó rbí t án -szeszkioieát

MMO Mamiit t-monooleát

PSMS Poli(nxi-etilén) (20)-szorhitán-monosztearát PSMO Politoxi etilén) (20>-szorbjtán-monooleát SMS Szó rb i t án -monosz tea rát

PSMl. Poli(oxi-etilén)(20)-szorbttán-monolaurát

PSE Po li(o xi -etilén) (2)-sztearil-éter

POF Polifoxi-etílén) (2 j-oleil-éter

SLl Nátrium-laurimino-dipropionát

BCP| Etllén-oxídjpropílén-oxidblokk kpolimer, átlagos mól. tömeg 8,350

BCPj Etilén-oxid/propilén-oxid blokk kopolimer, átlagos mól. tömeg 5.000

BCPj Etilén-oxid/propilén-oxid blokk kopolimer, átlagos mól. tömeg 7.700

BCP« Etilén-oxid-propilénoxid blokk kopolimer, átlagos mól. tömeg 10.800

BCP₅ Etilén-oxid/propilén-oxid blokk kopolimer, átlagos mól. tömeg 12.500

Sorb 70 t%-os vizes szorbit oldat (USP)

EPS Etoxilezett (5) poliszterol

197.992 & la

ΓΊ £

í3

ΠΊ <λ ro <Λ <N w

o e&

_£/**\ tóC·

2>O >-/ ~ tó s tó ·£

85

ΓΠ o\ JS o

H

CS)

So

Ρ» tó m tó

m. <n >-, —ι n m cn £J, rσ\ 'w'

CO tP-“ cs fO eo ö

OQ

Os co n

u

H.

tó O\ σ' oo 'w/ '_'

O Q tó \-z· o

<n

o.

ro £S tó -g ζ2?Γ~

2>o tóS »

I-C*O &

CO cO ’ es ts

J3

-Ό £§ ir>

SX £>

<N co §5 es co 2

SW X

KO Ci> 2>O es

/-TG, tó _	z—*	z*“s fO		©
		r\	o
tó JB	co		v5	tó
Stó		O	to

r^ \o oo Γ>.

Os oo ífc ,—ζζ-S ^-ζζ-C .·ζ\ \.λ ¢3

§S co

XJ £

/“•s \0

n.

o s·/ co

X

Q

tó	tó	tó	tó	tó	tó	tó	tó	tó		><	tó
03	00	00	00	OQ	OQ	03	00	00	,	V	OQ
O	u	u	CJ	u	a	Ü	o	u	h4	Q	υ

CBS(IOO) LMO (89), AMS(l), CBS (93), Sorb (5), 1/1/1^33

STO(IO) PSM0(2)

CBS(IOO) LMO (89), AMS(l), CBS(93),Sorb (5), 1/1/133

STO(IO) PSMO(2)

Os

197.992 <3 •e roo O </í § co Λ '3 oCQ CO

CL.

U co x>

Ui

Λ

US

-co iz-> *“ ,OC gsu

CQ t/j ff USX. z \O <6

ΓΌ

X) k» rí?

\q x£>

O

U

IS) co u

UJ o

a.

»-> UJ O (Z) c_,eL fC re rí?

&

co

Tfoc ex 00 U ^!U CO o

S í/>

•w z	8.	Γ- z	s^-	O
	ε	00		CZ)	(S)
	o	CQ	CQ	CQ	CQ
		o	Q		U

>.

ε «-» a

ir>

2. példa

A találmány szerinti injekciózható készítmény 5 hatásossága

A találmány szerinti injekciózható készítmények hatásosságát patkányokon vizsgáltuk, amelyek hipofízisét eltávolitottuk (hypox patkányok). Ezek az állatok nem képesek megtermelni a saját növekedési hor.0 módjukat cs érzékenyek a befecskendezett szarvas^υ marha növekedési hormonra. A hatást 10 napon keresztül mértük,

A hypox patkányoknak (Taconic telep, Sprague Dawley fajta) elegendő mennyiségben I. példa szerint eljárással előállított készítményt adagoltunk a ή g dózis 2400 pg szarvasmarha növekedési hormon 0,2 ml Vt, /()/Wj összetett emulzióban.

Vizsgálati eljárás

Λ vizsgálat előtt az állatokat lemértük és a testtömegük alapján osztályoztuk és csak olyanokat alkal20 máztunk a kísérlethez, amelyeknél a testtömeg standard eltérése az átlagtól azonos. Az így kiválasztott kísérleti állatokat ezután véletlenszerű, számítógéppel vezérelt kiválasztással nyolcas csoportokba osztottuk és négyesével tiszta ketrecbe helyeztük el őket. A vizsgálat első napján megmértük a tömegüket és a túlzottan magas vagy a túlzottan alacsony tömegűeket kicseréltük. Ezután kezdtük a kezelést.

A tíznapos periódus végén minden állat esetében mértük a tömeggyarapodást, regisztráltuk és meghatároztuk állatonként az átlagos tömeggyarapodást kezelésenként. A kísérletek eredményeit a 3. táblázatbán foglaljuk össze.

⁵⁰

I

I t

r~ oo )

-5197.992

3. Táblázat

Találmány szerinti lassú felszabadulású készítmények hatásossága hypox patkányok tömeggyarapodására

Készítmény Átlagos testtömeg (g) Átlagos tömeggyarapodás (g)

	Nap 0	Nap 2	Nap 4	Nap 7	Nap 10	Nap 0-2	Nap 24	Nap 4-7	Nap 7-10	Nap 0-10
1	90,3	93,4	98,9	103,4	105,6	3,1	5,4	4,6	2,1	15,2
2	90,0	94,4	98,1	100,3	102,6	4,4	3,8	2,1	2,4	12,7
3	84,8	89,5	92,0	92,5	93,0	4,8	2,5	0,5	0,5	6,3
4	86,4	89,6	93,4	97,4	95,5	3,3	3,8	4,0	•1,9	9,1
5	90,8	93,0	96,8	96,1	98,1	2,3	3,8	-0,6	2,0	7,5
6	86,0	94,1	95,4	95,4	97,4	6,1	1,3	0,0	2,0	9,4
7	93,8	104,7	105,5	108,3	110,0	10,8	0,8	2,8	1,7	16,1
8	86,9	91,7	91,7	93,1	95,1	4,9	0,0	1,4	2,0	7,3
9	89,3	92,1	94,8	99,6	102,6	2,9	2,6	4,9	3,0	13,4
10	92,9	95,9	99,3	100,1	101,6	3,0	3,4	0,9	1,5	9,8
11	94,3	103,1	102,3	100,8	100,4	8,9	-0,9	-1,5	-0,4	6,1
12	91,1	94,0	94,6	98,4	99,1	2,9	0,6	3,8	0,8	8,1
13	94,3	98,0	100,5	105,5	103,6	3,8	2,5	5,0	-1,9	9,4
14	94,6	97,3	103,8	106,4	104,8	2,6	6,5	2,6	-1,6	10,1
¹⁵i 16 17¹	92,3	94,3	96,9	98,6	98,9	2,0	2,6	1,8	0,3	6,7
90,9	91,0	92,7	96,4	94,9	0,1	1,7	3,7	-1,6	3,9
89,3	89,6	92,4	92,5	92,0	0,4	2,8	0,1	•0,5	2,8
18	91,9	97,9	97,6	102,4	104,3	6,0	-0,3	4,8	1,9	12,4

Szarvasmarha növekedési hormon mennyiség 1200 pg

Ha a hatásos mennyiségű növekedési hormont nem a találmány szerinti Készítmény formájában, hanem például pufferolt sóoldatban adagoljuk egyszeri injekció formájában a 0. napon, tömeggyarapodás csak a 0—2. napon mutatkozik, szemben a találmány szerinti készítményekkel (lásd III, táblázat), amelyeknél az egyszeri adagolás ellenére is egyenletes, 10 napon keresztül mutatkozó tömeggyarapodás van, ami állattenyésztési szempontból sokkal kedvezőbb.

IH/a Táblázat

Késztímény Átlagos tömeggyarapodás (g)/állat

Nap 0-2	Nap 24	Nap 4-7	Nap 7-10	Nap 0-10
Szarvasmarha 5,4 növekedési hormon	-1,0	0,0	-0,8	3,6

mg/patkány puffé rolt sóoldatban a 0. napon adagolva

4. példa

A találmány szerinti készítmények hatásossága a 40 növekedési hormon vérszintjének növelésére és fenntartására

Kb. 35 kg-os bárányokat kezelünk a 4. táblázatban összefoglalt készítményekkel.

A készítmények beadagolása előtt 24 órával min._ den állattól vérmintát vettünk, szoktattuk a körül⁴⁰ ményekhez és naponta reggel 8 órakor etettük meg őkat, de ügyeltünk arra, hogy az evést ne erőltessük, mivel ez maga is a természetes növekedési hormon felszabadulását eredményezheti.

A kezelés első napján közvetlen az injekció beadacn golása előtt vérmintát vettünk. A birkának egyetlen injekciót adtunk, majd 0,2,4,6,24,48,72,96 óránként, majd meghatározott naponként vérmintát vettünk.

A szérumot centrifugálással elválasztottuk a vérrögtől, a szérumot megfagyasztottuk és a radioimmun vizsgálatra a növekedési hormon-laboratóriumba szállítottuk.

A kapott eredményeket az 5. táblázatban foglaljuk össze. Az adatokból látható, hogy a találmány szerint készítmények növelik és fenntartják a növekedési hormon-szintet a vérben. Másik találmány szerin60 ti készítménnyel hasonló eredményt kapunk.

-6197.992

Készítmény

4, Táblázat 5. táblázat

Szarvasmarha növekedési hormon vérszíntje birkáknál

A fázis t%-a A teljes menny. A készítmény (2 ml)

A. W j fázis
Rekombináns szarvasmarha növekedési hormon	12,5	3,75
CBS	87,5	26,3
0 fázis
LMO	89,0	27,1
AMS	1,0	0,03
STO	10,0	3,0
W₂ fázis
CBS	93,0	37,1
PSMO	2,0	0,8
Sorb (70%)	5,0	2,0
Készítmény B. Wj fázis Rekombináns szarvasmarha növekedési hormon	7,3	2,8
Gél	13,3	5,1
Víz	79,4	30,4
0 fázis
SES	91,9	24,9
CO	1,8	0,5
SSO	7,3	1,97
W₂ fázis
Gél	1,0	0,65
Víz	79,0	26,9
bcp₅	20,0	6,74
C.Wj fázis Rekombináns szarvasmarha növekedési hormon	13,25	2,65
CB	86,75	17,35
0 fázis
SES	95,0	28,5
SMO	5,0	1,5
W₂ fázis
BCP, BCPI	5,0 5,0	2,5 2,5
Víz*	90,0	45,0

(ng/ml)

Idő	Birka#
	1	2	3	Átlaj
- 24 óra	7,1	8,0	6,6
- 23 óra	5,1	4,0	4,8	4,6
- 22 óra	5,4	4,5	3,8	4,6
0 óra	9,6	6,0	7,5	7,7
2 óra	222,0	816,0	979,0	672,3
4 óra	177,0	505,0	689,0	457,0
6 óra	166,0	368,0	468,0	334,0
1 nap	146,0	49,1	77,3	90,8
2 nap	27,9	19,8	21,5	23,1
3 nap	27,9	13,7	28,0	23,2
4 nap	21,7	11,0	22,0	11,6
6 nap	6,6	6,6	7,4	6,9
8 nap	7,8	6,9	9,3	8,0
10 nap	10,1	7.5	7,7	8,4
13 nap	4,7	53	7,1	• 5,7
15 nap	6,5	4,7	4,7	5,3
17 nap	5,3	3,9	8,3	5,8
20 nap	6,4	6,6	5,8	63
22 nap	5,7	6,1	7,1	63
24 nap	2,8	4,5	6,0	4,4

táblázat

Szarvasmarha növekedési hormon vérszintje birkáknál B készítmény (5 ml) (ng/ml)

Idő	Birka#
1	2	3	Átlag
- 24 óra	2,6	4,0	2,3 ~	— 3,0
0 óra	1,5	4,0	2,9	2,8
1 óra	13,8	10,3	10,4	11,5
	11,1	83	8,0	93 -
2 óra	376,0	66,4	38,5	1603 ;
	20,7	24,6	20,9	22,1
4 óra	109,8	102,6	533	88,6
6 óra	171,8	119,8	156,1	149,2
1 nap	65,1	176,4	319,4	187,0
2 nap	17,1	38,9	67,8	413
3 nap	9,9	22,0	31,7	21,2
4 nap	9,6	14,6	38,9	21,0
5 nap	5,1	9,4	28,5	14,3
6 nap	2,2	7,7	48,2	19,4
8 nap	2,0	18,3	98,1	39,5
10 nap	1,5	13,7	80,9	63,4
13 nap	1,7	11,7	81,0	31,5
15 nap	1,8	15,1	73,7	303
17 nap	4,0	13,7	73,1	30,3

-7197.992 _5.Uáblázat

Szarvasmarha növekedési hormon vérszintje birkáknál

C készítmény (2,5 ml) 5 (ng/ml)

Idő	1	Birka 2	3	Átlag
24 óra	2,7	2,4	1,8	2,3
0 óra	2,9	1,8	2,2	2,3
1 óra	315,9	168,0	196,3	226,6
2 óra	551,2	280,6	296,9	376,2
4 óra	756,8	462,2	466,7	561,9
6 óra	1007,1	593,1	624,6	741,6
1 nap	70,4	91,5	142,5	101,5
2 nap	29,0	36,0	41,1	35,4
3 nap	21,3	23,8	26,2	23,8
4 nap	15,3	H,4	18,5	15,1
5 nap	19,2	8,3	14,3	13,9
6 nap	22,0	5,4	11,9	13,1
8 nap	21,7	8,5	8,7	12,9
10 nap	21,6	12,3	7,2	13,7
13 nap	16,3	19,9	4,1	13,4
15 nap	17,0	19,2	3,1	13,1
17 nap	14,5	17,5	2J	11,4
20 nap	16,0	14,4	2,3	10,9

Szabadalmi igénypontok

Claims

1. Eljárás biológiailag aktív növekedési hormont, növekedési faktort, szomatomedint vagy ezek biológiailag aktív fragmensét vagy származékát tartalmazó lassú felszabad ulású vfe- az olajban - a vízben típusú összetett emulzió-készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 55-99,7 t% növekedési hormont, növekedési faktort, szomatomedint vagy ezek biológiailag aktív fragmensét vagy származékát 0-40 t% poliolt, glikolt vagy cukrot és 0-2 t% konzerválószert és/vagy stabilizátort tartalmazó W_t vizes fázist, egy 65,0 t% - 98 t% gyógyászatilag és gyógyszerészetileg elfogadható olajat vagy vízzel nem-elegyedő folyadékot, 0-15 t% sűrítöszert, gélesftőt vagy ezek keverékét, 2-40 t% nemionos felületaktív anyagot tartalmazó 0 olajos fázisban diszpergáhuk, majd a kapott emulziót egy 38-98 t% vizet, 0,2-5 t% sót és/vagy pufferanyagot, 2-20 t% nemionos felületaktív anyagot, 0-15 t% sűrítőszert, gélesftőt vagy ezek keverékét, 0-2,0 t% konzerválószert és/vagy stabilizátort és 0-60 t% poliolt, cukrot vagy glikolt tartalmazó W₂ külső vizes fázisban diszpergáljuk, és a WJ/Ö/Wj fázisokat 1/1/1 és 1/3/8 közötti arányban alkalmazzuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a belső vizes fázisban természetes eredetű vagy szintetikus, vagy génsebészeti úton előállított szarvasmarha, sertés, juh, ló, szárnyas vagy hu mán növekedési hormont alkalmazunk.

rajz nélkül