HU197210B - Process for producing pharmaceuticals comprising 2-amino-3-benzoylphenylacetic acid derivatives as active ingredient, suitable for transdermal treatment - Google Patents
Process for producing pharmaceuticals comprising 2-amino-3-benzoylphenylacetic acid derivatives as active ingredient, suitable for transdermal treatment Download PDFInfo
- Publication number
- HU197210B HU197210B HU864499A HU449986A HU197210B HU 197210 B HU197210 B HU 197210B HU 864499 A HU864499 A HU 864499A HU 449986 A HU449986 A HU 449986A HU 197210 B HU197210 B HU 197210B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- amino
- active ingredient
- acid
- process according
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány hatóanyagként (I) általános képletű 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-vegyületeket vagy ezek hidrátjait tartalmazó, transzdermális gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
Bizonyos 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-származékok ismertek a 4 045 576. számú és a 4 503 073. számú USA-beli, valamint a 2 093 027. számú angol szabadalmi leírásokból, továbbá a J. MED. CHEM., Vol. 25, pp 446-451 (1982) és Vol. 27, pp 1379-1388 (1984) irodalomból. Ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények orális, pa• renterális és intravénás beadását a gyulladás és a fájdalmak csökkentésére szintén leírták a fenti irodalomban. Ezek az irodalmi ismertetések azonban nem foglalkoznak a készítmények transzdermális beadásával.
A 201710/1983 számú japán szabadalmi leírásban az Amphenac-nátrium- vagy -kalciumsó stabilizált paszta formában szájnyálkahártyán keresztül történő beadását ismertetik. Az Amphenac hatóanyaga a 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav.
Famaey, J. B., a J. BELGE. RHUMATOL. MED. PHYS. /Belgium/ Vol. 30, pp 129-141 (1975) irodalmi helyen a szonoforézis tanulmányozásának a szükségességét említi nem-szteorid gyulladásgátló krémekkel, így a Ketoprofen-nel kapcsolatban. A Ketoprofen hatóanyaga a 3-benzoil-x-metil-fenil-ecetsav. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyaga szerkezetében eltér a Ketoprofentól annyiban, hogy egy aminocsoport mindig jelen van az első gyűrű 2-es helyzetében.
A 4 404 198. számú USA-beli szabadalmi leírásban fenil-ecetsav és eugenol kombinációját Írják le bőrgyulladások topikális kezelésére,
Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th Ed. (1985) 1523. oldal irodalmi helyen a következőket olvashatjuk:
.Elektrolitok oldatban csak kissé hatolnak be a bőrbe. Valamely gyenge elektrolit ionizálása jelentősen csökkenti az áteresztőképességet, például a nátrium-szalicilátnak csak kis mértékű az áteresztőképessége a szalicilsav áteresztőképességével összehasonlítva'.
Ezzel szemben az (I) általános képlet keretébe tartozó 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav sói nagyon hatásos gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatóanyagok akkor, ha transzdermálisan kerülnek beadásra.
A találmány tárgya közelebbről megjelölve elárás transzdermális kezelésre alkalmas, hatóanyagként 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-származékokat tartalmazó, előnyösen 6,5-8,0 pH-jú gyógyszerkészítmények előállítására.
A 2-amino-3-benzoil-fenil-eceteav-származékok olyan (I) általános képletnek felelnek meg, ahol
R1 gyógyszerészetileg elfogadható só képzésére alkalmas kation vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 hidrogénatom vagy halogénatom,
X hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport.
Az (1) általános képlet körébe tartoznak a vegyületek hidrátjai, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, azaz azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknél R1 valamely gyógyszerészetileg elfogadható kationt jelent.
Az (I) általános képletben megadott helyettesítők a leírásban a kővetkező szubsztituensekre terjednek ki;
Az .alkilcsoport megjelölés egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra, például a metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoportokra vonatkozik.
A .halogénatom' megjelölés klór-, bróm-, fluor- és jódatomra terjed ki.
A .benzoilcsoport' megjelölés a helyettesítetlen benzoilcsoportot, a monoszubsztituált benzoilcsoportot és a diszubsztituált benzoilcsoportot jelöli.
A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy az (I) általános képletű vegyületek nemcsak orális, hanem transzdermális készítmények hatóanyagaként is alkalmazhatók, mivel ezek a vegyületek a bőrön keresztül könnyen felszívódnak.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények előnye, hogy hatásosan enyhítik a fájdalmat és csökkentik a gyulladást embernél és állatnál egyaránt, valamint az, hogy az orális beadási móddal öszszehasonlítva, a hatóanyag nincs kitéve a gyomorsav károsító hatásának.
További előny származik abból, hogy a szóban forgó vizes gyógyszerkészítmények igen stabilisak, a 2-amino-3-benzoil-fenilecetsav-származékok, a sók és észterek ezekben a készítményekben nem bomlékonyak,
Különösen kedvező hatást érhetnek el a találmány szerinti, transzdermállisan alkalmazható gyógyszerkészítményekkel izületi gyulladások gyógyításénál.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények külsőleg alkalmazhatók emberek és állatok bőrén krémek, öblítőszerek, kenőcsök, oldatok, szuszpenziók és felszívódó készítmények alakjában. Az adagolás sebessége és mennyisége módosítható vagy szabályozható féligáteresztő membránok, mátrix-készítmények és kémiai gyorsítók segítségével. A vivőanyagokat, a beadás módját és eszközeit a későbbiekben ismertetjük.
Az orális és az intravénás beadásmódokkal összehasonlítva a transzdermális bevitele ezeknek a készítményeknek meghosszabbítja a terápiás hatás idejét és kevésbé károsítja 3 a gyomrot, mint az orálisan bevitt készítmények.
Abban az esetben, ha a gyógyszerkészítmények folyékony alakúak, vagy krémek vagy ha a gyógyszerkészítményt egy befogadó eszköz tartályában helyezzük el folyékony kompozíció alakjában, akkor az előnyős készítmény olaj a vízben alapú vivőanyagot (például 50% feletti víztartalommal) tartalmaz, amelynek a pH-ja 6,5 és 8,0 között van. Magától értetődően egy vagy több (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmazhatnak a találmány szerinti eljárással előállítható készítmények.
Az alábbiakban felsorolásra kerülő 1 - 76. példa szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket alkalmazzuk elsősorban a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. Az 1 - 28. példa szerinti vegyületeket az előzőekben megadott irodalmi helyeken leirt módon állítjuk elő. A 29-36. példa szerinti vegyületeket nem a fenti irodalmi helyeken ismertetett módon állítjuk elő, ezért az előállítást részletesen leírjuk. A vegyületek szerkezetét az I. táblázatban adjuk meg. A 37-44. példák néhány találmány szerinti, előnyösen alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítását ismertetik.
Példa- Név szám
1. 2-aminp-3-benzoil-fenil-ecetsav-nátriumsó-dihidrét,
2. 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-etilészter,
3. 2-amino-3-(4-klór-benzoil)-fenil-ecetsav-nátriumsó-monohidrát,
4. 2-araino-3-be nzoil-fenil-ecetsav-káliumsó-monohidrát,
5. 2-amino-3-(4-klór-benzoil)-fenil-ecetsav~ -etilészter,
6. 2-amino-3-(4-fluor-benzoil)-feni)-ecetsav-nátriumsó-monohidrát,
7. 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-magnézium-trihídrát,
8. 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-kalciumsó-dihidrát,
9. 2-amíno-3-benzoíl-feniI-ecetsav-nétríumsó-roonohidrát,
10. 2-amino-3-(/4-metiltio/-benzoil)-fenil-ecetsav-nátriumsó-monohidrát,
11. 2-amino-3- (/4-metiltio/- be nzoil )-5- klór-fenil-ecetsav-nátriumsó-hidrát (4:3],
12. 2-amino- 3-(/4- metil tio/- be nzoil )-5- f luor-fenil-ecetsav-nátriumsó,
13. 2-amino-3- (4- bróm-benzoil )-fenil-ecetsav-nátriumsó,
14. 2-amino-3-(4-klór-benzoil)-5-fluor-fenil-ecetsav- nátri u m só- h i d rát [4:1],
15. 2-amino-3-(4-bróm-benzoil )-5-klór-feníl-ecetsav-nátriumsó,
16. 2-amino-3-(4-jód-benzoil )-5-klór-fenil-ecetsav-nátriumsó-hemihidrát,
17. 2-amino-3- (4- bróm-benzoil )-5-fluor-fenil-ecetsav-nátriumsó-monohidrát,
18. 2-amino-3~ (4-bróm-benzoil)- 5-bróm-fenil-ecetsav-nátriumsó-hemihidrát,
19. 2-amino-3-(4-fluor-benzojl)-fenil-ecetsav-nátriumsó,
20. 2-amino-3-benzoil-5-kló r-fenil-ecetsav-nátríumsó,
21. 2-amino-3-benzoil-5-fluor~fenil-ecetsav- nátriumsó-hemihidrát,
22. 2-amino-3-(4-metil-benzoil)-fenil-ecetsav-nátriumsó,
23. 2-amino-3-(4-klór-benzoil)-5-klór-fenil-ecetsav-nátriumsó,
24. 2-amino-3-(4-fluor-benzoil)-5-fluor-fenil-ecetsav-nátriumsó,
25. 2-amino-3-(4-metil-benzoil)-5-fluor-fenil-ecetsav-nátriumsó-hidrát [4:1],
26. 2-amino-3-(4-metil-benzoil)-5-klór-fenil-ecetsav-nátriumsó-hidrát [4:3],
27. 2-aniino-3-(4-klór-benzoil)-5-bróm-fenil-ecetsav-nátriumsó-hemihidrát,
28. 2-amino-3-(4-jód-benzoil)-fenil-ecetsav-nátriumsó-hídrát [4:1].
29. példa
2~amino-3-benzoi]-feniTecetsav-cinksó-hemihidrát
14,7 g (0,05 mól) 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-nátriumsó-monohidrát 125 ml vízzel készített oldatához hozzáadjuk 7,2 g (0,025 mól) cínkszulfát-heptahidrát 25 ml vízzel készült oldatát, A kivált szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel és metil-alkohollal mossuk, majd szárítjuk, így
12,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga színű por alakjában 86%-os kitermeléssel. Op.: 144 C° (bomlik).
Analízis C3üHz5N206.0,5 Zn
Számított: C 61,82; H 4,32; N 4,81%
Talált: C 61,47; H 4,14; N 4,88%
30. példa
2-amino-3-benzoiT5-kIór-feniI-ecetsav-etilészter
3,12 g (0,1 mól) 2-araino-3-benzoil-5-klói— fenil-ecetsav-nátriumsó 250 ml száraz tetrametil-furánnal készített oldatát 44 g <0,3 mól) etil-jodiddal kezeljük nitrogéngáz légkörében keverés kózben 2 óra hosszat. A keletkező oldatot ezután 1 liter vízhez adjuk és etil-éterrel néhányszor extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és sztrippeljük, így sárga színű szilárd maradékot kapunk. Ezt az anyagot abszolút etil-alkoholból átkristályosítjuk és így 1,5 g sárga színű tűkristályokat kapunk. Op. 80-82 C°.
-3Analízis C17H16CINO3 képletre
Számított: C 64,26; H 5,08; N 4,41%
Talált: C 64,17; H 5,01; N 4,39%
Analízis számított:
talált:
C30H26N2O7CU képletre C: 61,06; H: 4,44; N: 4,74%; C: 60,95; H: 4,17; N: 4,75%.
31. példa
2-amino-3-(4-bróm-ben zoil )-fenil-ecetsav-etilészter
35,6 g (0,1 mól) 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-fenil-ecetsav 500 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 32,0 g (0,2 mól) etil— -jodiddal kezeljük és környezeti hőmérsékleten keverjük 24 óra hosszat. Az elegyet ezután szűrjük és a szürletet 3,5 liter vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és abszolút etanolból átkristályositjuk. Ily módon 26,8 g cím szerinti vegyületet kapunk arany színű tűkristályok alakjában 74%-os kitermeléssel. Op.: 107-109 C°.
Analízis Ci7Hi6BrNO3 képletre számított: C: 56,37; H: 4,45; N: 3,87%;
talált: C: 56,22; H: 4,42; N: 3,87%.
34. példa
2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-fenil-ecetsa v-ná tri u msó-szeszkvihidrá t
32. példa
2-amino-3-benzoil-feniI-ecetsav-cinksó
6,36 g (0,021 mól) 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-nátriumsónak 100 ml vízzel készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,94 g cink-szulfát-heptahidrát (0,01 mól) 100 ml vízzel készített oldatát. Azonnal csapadék képződik. Az elegyet 10 percig keverjük és a csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 4,4 g terméket kapunk, amelyet toluol//petroléter-elegyból átkristályositunk. Op.: 95-140 C°.
Analízis C3oH24N20eZn képletre számított: C: 62,79; H: 4,22; N; 4,88 m%;
talált: C: 62,78; H: 4,17; N: 4,84%.
33. példa
2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-rézsó [2:1 J-monoh idrá t
11,8 g (0,04 mól) 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-nátriumsó-monohidrát 100 ml vízzel készített oldatát szűrjük és a szűrletet 5,2 g (0,021 mól) kupri-szulfát-pentahidrét 25 ml vizzel készített oldatával kezeljük. Ekkor azonnal zöld színű szilárd anyag válik ki. Az elegyet még 5 percig keverjük és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel és metil-alkohollal mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 10,2 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgászöld szilárd anyag alakjában, amely 89%-os kitermelésnek felel meg. Op.: 166 C° (bomlik).
2,37 liter toluol és 0,79 liter etil-alkohol elegyéhez keverés közben hozzáadunk 344 g (1,0 mól) 7-(4-bróm-benzoil)-l,3-dihidro-2HindoI-2-ont. A nitrogénöblítést megindítjuk 15 és fenntartjuk a következő reakció folyamán. Ezután 80 g (2,0 mól) nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez egy adagban 50%-os oldat alakjában. A sötétvörös oldatot visszafolyatás közben melegítjük, amelynek során sárga színű szilárd anyag kezd kiválni. A visszafolyatés közbeni melegítést még egy óra hoszszat folytatjuk és utána vékonyrétegkromatográfiásan elemezzük. A vékonyrétegkromatográfiás (TLC) elemzést szilikagél lapokon 25 végezzük és eluáló szerként 5%-os benzolos etil-acetátot használunk. A termék az eredetinél marad és a 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)fenil-ecetsav Rf értéke közelítően 0,40. A TLC-lapok azt mutatták, hogy a kiindulási oxindol csak nyomokban van jelen. Az elegyet 35 C°-ra hűtjük és hozzáadunk 3,2 liter diizopropil-étert. Ezután az elegyet 8-12 óra hosszat hűtjük és a kivált terméket szűréssel összegyűjtjük, így nyers terméket ka35 púnk 93%-os kitermeléssel.
A megszárított szilárd anyagot egy 40 mesh méretű szítán átengedjük. A szitán átment nyers terméket hozzáadjuk 85% dimetoxi-etán és 15% víz elegyéhez 1 g nyers 40 termék 6 ml oldószerelegy arányban. Az egész elegyet ezután 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A meleg elegyet szűrjük a nem oldódott szilárd anyag eltávolítása érdekében. A szűrletet csökkentett 45 nyomáson bepároljuk nyirkos iszapsűrűségre. Ezt az anyagot 5 ml diizopropil-éterben felíszapoljuk 1 g iszapra számítva. A szilárd anyagot összegyűjtjük és állandó súlyig szárítjuk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk 50 76%-os kitermeléssel. Op.: 284-286 C° (bomlik).
Analízis CisHi4NO4.0,5BrNa képletre
Számított: C 47,02; H 3,68; N 3,66%
Talált: C 47,74; H 3,57; N 3,66%
35. példa
2-amino-3-(4-bróm-benzoil}-5-klói—fenil-ecetsav-nátriumsó-monohidrát
A 74, példában leirt módszert használjuk és 7-(4-bróm-benzoil)-5-klói— 1,3-dihidro-2H-indol-2-ont a cim szerinti vegyületté alakítjuk. A Op.: 261-263 Analízis Számított: Talált:
kapott termék sárga színű C° (bomlik).
CisHioN03BrCl képletre C 44,09; H 2,96; N 3,43% C 43,85; H 2,91; N 3,96% por.
jaként, helyettesítjük, akkor fájdalmat és a gyulladást hasonló módon csökkenthetjük.
40. példa
36. példa
2-amino-3-(4-bróm-benzoi])-5-klór-fenH- jq -ecetsav-etilészter
40,9 g (0,1 mól) 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-5-klór-fenil-ecetsav-nátriumsó-monóhidrát 400 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 32,0 g (0,2 mól) etil-jodiddal kezeljük és az oldatot éjszakán át állni hagyjuk környezeti hőmérsékleten. Ezután az oldatot 3,5 liter hideg vízbe öntjük, amikor a szilárd anyag fokozatosan kikristályosodik. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és abszolút etanolból átkristályositjuk. Ily módon 36,2 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag alakjában 91%-os kitermeléssel. Op.: 92-94 C°.
Analízis Ci7HisBrClNO3 képletre
Számított: C 51,48; H 3,81; N 3,53%
Talált: C 51,34; H 3,68; N 3,55%
37. példa
Valamely olaj a vízben krémet, például az A összetételű készítményt (pH = 7,0 körül van), amely 5 tómegX hatóanyagot, például 35
13. és 34. példa szerinti vegyületet, így 2-amino-(4-bróm-benzoil)-fenil-ecetsavat és -nátriumsót, tartalmaz körülbelül 4 g krém (200 mg hatóanyag) mennyiségben ráviszünk körülbelül 15 cm2 emberi vagy állati bőrfelü- 40 letre, amely gyulladásban van, illetve fáj a fájdalom enyhítése érdekében. A fájdalom enyhülése körülbelül 2-4 órával az alkalmazás után jelentkezik és körülbelül 2-4 napig tart. Ezután még további krémmennyiséget 45 vihetünk rá a bőrre a fájdalom csökkentése végett.
38. példa 50
Abban az esetben, ha a 37. példa szerint járunk el, de a hatóanyagot a 2. példa szerinti vegyülettel, így 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-etilészterrel, helyettesítjük, 55 akkor a fájdalmat és a gyulladást hasonló módon csökkenthetjük.
Abban az esetben, ha a 37. példa szerint járunk el, de az 1-36. példa szerinti vegyülettel helyettesítjük a hatóanyagot (a 37-39. példákban említett hatóanyagon kivül), akkor a fájdalmat és a gyulladást hasonló módon csökkenthetjük.
41. példa
Valamely hidrogél-készítményt, például a C összetételű kompozíciót, amely 5 súly% hatóanyagot, például 13. és 34. példa szerinti vegy illetet., így 2-ainjnci-3-(4-bróm-benzoil)-fenil-oeet.savat riátriunisóként tartalmaz, körülbelül 4 g (200 ing hatóanyag) hidrogél mennyiségben ráviszünk körülbelül 15 cm2 emberi vagy állati bőrfelületre, ahol ízületi gyulladásos tünetek jelentkeznek, annak érdekében, hogy enyhítsük a fájdalmakat. A fájdalom enyhülése körülbelül 2-4 órával az alkalmazás után jelentkezik és körülbelül 2-4 napig tart. Ezután még további hidrogélt vihetünk rá a bőrre a fájdalom csökkentése végett.
42. példa
Abban az esetben, ha a 41. példa szerint járunk el, de az 1-36. példa szerinti vegyietekkel helyettesítjük a hatóanyagot, akkor a fájdalmat és a gyulladást hasonló módon csökkkenthetjük.
43. példa
Valamely olaj a vízben krémet, például az A összetételű készítményt (pH = 7,0), amely 5 tömeg% hatóanyagot, például 13. és 34. példa szerinti vegyületet, Így 2-amino-3- (4- bróm- benzoil)-be nzol-ecetsavat nátriumsóként tartalmaz körülbelül 4 g krém (200 mg hatóanyag) mennyiségben, készítünk és egy befogadó edénybe töltünk, amelyet később a .Gyógyszerkészítmények és beadási módok címszó alatt ismertetünk, beadunk embernek vagy állatnak, akkor az nagy mértékben egyhíti a fájdalmakat és a gyulladást ilyen tünetek jelentkezése esetén.
39. példa 60
Abban az esetben, ha a 37. példa szerint járunk el, de a hatóanyagot a 26. példa szerinti vegyülettel, így a 2-amino-3-(4-metil-benzoil)-5-klór-fenil-ecetsavat nátriumsó- θυ 6
44. példa
Abban az esetben, ha a 43. példa szerint járunk el, de a hatóanyagot az 1-36. példa szerinti vegyülettel helyettesítjük, akkor a fájdalmat és a gyulladást hasonló módon csökkenthetjük.
-511
I. TÁBLÁZAT (I) általános képletű vegyületek
Példa-
szám | R* | R2 | R3 | R4 | R5 | X | Y | Op.: C° | Irodalmi hivatkozás | |
1. | Na*(G) | -H | -H | -H | -H | -H | -H | - | 4 126 635 USA | szab. 8.példa |
2. | -C2H5 | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 77-78 | 4 126 635 USA | szab. 9. példa |
3. | Na*(D) | -H | -H | -H | -H | 4-C1 | -H | 265* | 4 126 635 USA | szab. 14.példa |
4. | K*(D) | -H | -H | -H | -H | -H | -H | - | 4 126 635 USA | szab. 16. példa |
5. | -C2H5 | -H | -H | -H | -H | 4-C1 | -H | 101-102 | 4 126 635 USA | szab. 21.példa |
6. | Na*(D) | -H | -H | -H | -H | 4-F | -H | 240-250* | 4 126 635 USA | szab. 23.példa |
7, | Mg**(H) | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 150-190 | 4 126 635 USA | szab. 25.példa |
8. | Ca**(C) | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 160-240* | 4 126 635 USA | szab. 26.példa |
9. | Ba*(D) | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 254-255.5 | 4 126 635 USA | szab. 27.példa |
10. | Na*(D) | -H | -H | -H | -H | 4-SCH3 | -H | 244-247 | 4 503 073 USA | szab. 4.példa |
11. | Na*(C) | 5-C1 | -H | -H | -H | 4-SCH3 | -H | 259-260 | 4 503 073 USA | szab. lO.példa |
12. | Na* | 5-F | -H | -H | -H | 4-SCH3 | -H | 241-244 | 4 503 073 USA | szab. 12.példa |
13. | Na* | -H | -H | -H | -H | 4-Br | -H | 285* | J.of.Medical Chem. (1984) | |
27, 1379-1388 | 158. példa | |||||||||
14. | Na*(A) | 5-F | -H | -H | -H | 4-CI | -H | 237-240 | J.of.Medical | Chem. (1984) |
27, 1379-1388 | 176.példa | |||||||||
15. | Na* | 5-C1 | -H | -H | -H | 4-Br | -H | 264-266* | J.of.Medical | Chem. (1984) |
27, 1379-1388 | 182.példa | |||||||||
16. | Na*(B) | 5-C1 | -H | -H | -H | 4-J | -H | 275-278* | J.of.Medical | Chem. (1984) |
27, 1379-1388 | 183.példa | |||||||||
17. | Na*(D) | 5-F | -H | -H | -H | 4-Br | -H | 244-247* | J.of.Medical | Chem. (1984) |
27, 1379-1388 | 177.példa | |||||||||
18. | Na*(B) | 5-Br | -H | -H | -H | 4-Br | -H | 268-269* | J.of.Medical | Chem. (1984) |
27, 1379-1388 | 187.példa | |||||||||
19. | Na* | -H | -H | -H | -H | 4-F | -H | 260* | J.of.Medical | Chem. (1984) |
27, 1379-1388 | 154.példa | |||||||||
20. | Na* | 5-C1 | -H | -H | -H | -H | -H | 260* | J.of.Medical | Chem. (1984) |
27, 1379-1388 | 148.példa | |||||||||
21. | Na*(B) | 5-F | -H | -H | -H | -H | -H | 253* | J.of.Medical | Chem. (1984) |
27, 1379-1388 | 146.példa | |||||||||
22. | Na* | -H | -H | -H | -H | 4-CIH | -H | 264-264.5 | J.of.Medical | Chem. (1984) |
27, 1379-1388 | 153.példa | |||||||||
23. | Na* | 5-C1 | -H | -H | -H | 4-C1 | -H | 260* | J.of.Medical | Chem. (1984) |
27, 1379-1388 | 181.példa | |||||||||
24. | Na* | 5-F | -H | -H | -H | 4-F | -H | 118-124* | J.of.Medical | Chem. (1984) |
27, 1379-1388 | 175.példa | |||||||||
25. | Na*(A) | 5-F | -H | -H | -H | 4-CH3 | -H | 239-244 | J.of.Medical | Chem. (1984) |
27, 1379-1388 | 174.példa | |||||||||
26. | Na*(C) | 5-C1 | -H | -H | -H | 4-CH3 | -H | 259-260 | J.of.Medical | Chem. (1984) |
27, 1379-1388 | 18O.példa | |||||||||
27. | Na*(B) | 5-Br | -H | -H | -H | 4-C1 | -H | 270-275 | J.of.Medical | Chem. (1984) |
27, 1379-1388 | 186.példa | |||||||||
28. | Na*(A) | -H | -H | -H | -H | 4-J | -H | 280-282 | J.of.Medical | Chem. (1984) |
27, 1379-1388 | 159. példa | |||||||||
29. | Zn**(B) | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 144 | — | |
30. | -C2H5 | 5-CL | -H | -H | -H | -H | -H | 80-82 | __ | |
31. | -C2H5 | -H | -H | -H | -H | 4-Br | -H | 107-109 | — | |
32. | Zn** | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 95-140 | — | |
33. | Cu**(D) | -H | -H | -H | -H | -H | -H | 166* | __ | |
34. | Na*(E) | -H | -H | -H | -H | 4-Br | -H | 284-286* | — | |
35. | Na*(D) | 5-C1 | -H | -H | -H | 4-Br | -H | 261-263* | — | |
36. | -C2II5 | 5-C1 | -H | -H | -H | 4-Br | -H | 92-94 | — |
-613
Jegyzetek az 1. táblázathoz. Krém-készitmény - B összetétel (pH 3,5+ = bomlás közben -re állítva)
(A) | = 0,25 HzO | (F) = 1,75 HzO | (adatok a lábjegyzetben) | |
(B) | = 0,50 HzO | (G) = 2 H2O | ||
(C) | = 0,75 HíO | (H) = 3 H2O | 1. Olajos fázis | |
(D) | = 1 H2O | (I) = 0,5 CH3CH/OH/CH3 | l> | |
(E) | = 1,5 HzO | (J) = 1 CH3CH/OH/CH3 | Alkotóanyagok | Tömeg (g) |
R*. | R2, R3, RS | Rs, X és Y jelentése az (I) | egyezik az A | egyezik az A |
általános képletnél megadottakkal egyezik. | összetétellel | összetétellel | ||
1 /) | (335,0 g) | |||
A dermális | alkalmazás kinetikai és far- | 2. Vizes fázis |
makolögiai értékelése
Krém-készítmény - A összetétel pH = 7,0) (adatok a lábjegyzetben) | (természetes |
1. Olajos fázisú készítmény | |
Alkotóanyagok | Tömeg (g) |
metil-glukóz-szeszkvi- | |
sztearát (a) | 16.0 |
metil-glucet -20 szeszkvi- | |
sztearát (b) | 24.0 |
metil-glucet -20 (c) | 40.0 |
acetilezett lanolin (d) | 20.0 |
Cetaril-alkohol (e) | 50.0 |
emulgeáló viasz, N.F. (f) | 50.0 |
nehéz ásványolaj (g) | 10.0 |
fehér petrolátum U.S.P. (hl | 50.0 |
gliceril-monosztearét (i) | 50.0 |
sztearinsav, N. F. (j) | 25.0 |
2. Vizes fázisú készítmény
Alkotóanyagok | Tömeg (g) |
4-hidroxi-benzoesav-me- | |
tilészter (k) | 1.8 |
4-hidroxi-benzoesav-pro- | |
pilészter (1) | 0.2 |
magnézium-aluminium-szi- | |
likát (m) | 15.0 |
ionmentesitett víz | 648.0 |
összesen 1000.0
3. Hatóanyag....................változó
Keverési mód:
Az olajos fázisú alkotóanyagokat (1. fent) keverjük és 80 C°-on melegítjük mindaddig, ameddig a keverék meg nem olvad. Elkülönítve, tartósító anyagokat és vizet 85 C°-on melegítünk azok feloldódása céljából, majd a magnézium-aluminium-szilikátot hozzáadjuk és diszpergáljuk a vizes fázis (2. fent) létrehozása érdekében. A vizes fázist keverés közben 85 C°-on hozzáadjuk az olajos fázishoz olaj a vizben alapú krém előállítása érdekében. Ezután egyenletesen diszpergáljuk a hatóanyagot kívánt mennyiségben, szokásosan legfeljebb 6 tömeg%-ban, a krémben.
Alkotóanyagok | Tömeg (g) |
nátrium-benzoát** | 1.0 |
nátrium-propionát | 1.0 |
ionmentesitett viz | 632.0 |
magnézium-aluminium-szilikát | 15.0 |
HC1 (1 normál oldatként pH | |
3,5-re való állításához) | 16.0 |
összesen 1000.0
3. Hatóanyag...................változó
Keverési mód:
A keverés egyezik az A összetételnél alkalmazott módszerrel azzal az eltéréssel, hogy a hidrogénklorid-oldatot is hozzáadjuk a pH 3,5-re való állítása érdekében.
Lábjegyzetek az A és B összetételhez
a) Amerchol glucate SS (előállítja: Amerchol 35 Corp,)
b) Amerchol glucamate SSE-20 (előállítja: Amerchol Corp.)
c) Amerchol glucam (előállítja: Amerchol Corp.) 40 d) Amerchol modulan (előállítja: Amerchol Corp.)
e) Crodacol CS-50 (előállítja: Croda, Inc,,)
f) Palarwax (előállítja: Croda, Inc.)
g) Kaydol (előállítja: Witco Chem. Corp.) 4g h) United States Pharmacopeia, 21st Ed. (1984) irodalom
i) Cerasynt S. D. (előállítja: Van Dyk and Co., Inc.)
j) The National Formulary, 16th Ed. irodalom 50 k) Methyl paraben, N.F. The National Formulary, 16th Ed. irodalom
l) Propyl paraben, The National Formulary, 16th Ed. irodalom
m) Veegum K (előállítja: R. T. Vanderbilt Co. 55 Inc· + A 4-hidroxi-benzoesav-észterek hatásos tartósítok 7 pH-nál ++ Nátrium-benzoát és nátrium-propionát hatásos tartósító savas körülmények között.
C0
Híd rogél-készítmény - C összetétel
Alkotóanyagok Tömeg (g) hidroxi-etil-cellulóz, N.F. (a) 20
G5 viz 480 (I) általános képletű hatóanyag...........változó
-715
Keverési mód:
Desztillált vizet körülbelül 80 C°-ra melegítjük. A vizet gyorsan keverjük annak érdekében, hogy örvényt létesítsünk és csomómentes hidroxi-etil-cellulózt viszünk az örvénybe, majd a keverést addig folytatjuk, ameddig sima, viszkózus gélt nem kapunk. A gélt lombikokba öntjük és ezeket 121 C°-on 1 atmoszféra túlnyomáson 15 percig autoklávban tartjuk. Hatóanyagot adunk a gélhez és alaposan összekeverjük vele.
Lábjegyzet a C összetételhez:
a) Natrosolt, amelyet a Hercules, Inc. állít elő.
Petrolátum-kenőcs előállítása - D összetétel
Ismert mennyiségű (I) általános képletű hatóanyagot alaposan összekeverünk ismert mennyiségű fehér petrolátummal, U.S.P.
Kinetikai értékelés
A, B, C és D összetételű készítményekkel in vitro vizsgálatokat szörtelenitett egerek bőrének a felhasználásával végeztünk olyan diffúziós kísérletek során, amilyeneket Holland, J. M. et al. írtak el a Toxicology and Applied Pharmacology 72: 272-280 (1984) irodalmi helyen. Ezeknél a kísérleteknél a transzdermális áramlást mértük a 74. példa szerinti vegyület 1 tömeg%-os koncentrációinak az alkalmazása mellett a következő sorrendben: A összetétel (pH - 7,0)>B összetétel (pH = 3,5)>C összetétel (hidrogél)>D összetétel (petrolátum). Ezek közül az A összetétel adta a legreprodukálhatóbb áramlást.
A kinetikai értékelési módnál az A, B, C és D összetételű készítményeket használtuk elkülönített vizsgálatokban egy perfúziós cellára szerelt kivágott egérbőr epidermális oldalán, míg egy tápközeget [Hank-féle egyensúlyban tartott 50 mM HEPES pufferrel 7,40 pH-ra állított sóoldatokat (Flow Laboratories, Dublin Va) 95% 02/5% C02 gázeleggyel 37 C°-on kezelve és antibiotikumokkal védve] szivattyúztunk át a perfúziós kamrán a bőr dermális oldalával szemben 2 ml/óra sebességgel. Perfuzátum-mintákat vettünk 18 órán keresztül. A perfuzátumba átvitt (74. példa szerinti) vegyület nettó <ug mennyiségét az idő függvényében ábrázoltuk és igy egy szigmoid (S-alakú) görbét kaptunk. A görbe lineáris szakaszát szemrevételezéssel meghatároztuk és e vonalszakasz lejtését és az ordináta-különbségeket lineáris regressziós elemzéssel számítottuk. Ebből és a bőr ismert felületéből kiszámítottuk a hatóanyagáramlást. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
A 34. példa szerinti vegyület transzdermális áramlása szörtelenitett egérbőr használata esetén
Összetétel Áramlás, p/cm2 (a)
A összetétel (pH=7,0) 0.52±0.01
B összetétel (pH=3,5) 0.37±0.20
C összetétel (hidrogél) 0.18±0.02
D összetétel (petrolátum) 0.07±0.02 (a) lineáris áteresztési idő átlagos ± szabványos eltérés, n=2
Gyulladásgátló hatás vizsgálata - Karragenin által okozott patkányláb ödéma
Vizsgálat előtt egy nappal mindegyik patkánynak közvetlenül a farok felett lévő alsó hátrészének 2,5 x 2,5 cm méretű felületét leborotvéltuk és kereskedelmi forgalomban lévő .Nair szőrei távoli tó készítménnyel szórtelenitettük. A patkányokat visszavittük a telephelyükre, ahol táplálékkal és vízzel láttuk el azokat.
A következő napon mindegyik patkányt megmértük és a bal hátulsó végtag térfogatát feljegyeztük. Ezután a krémeket a következő módon alkalmaztuk: a 0,2 ml krém-vivöanyagot (kontroll hatóanyag nélkül) vagy hatóanyagot tartalmazó készítményt 10-15 másodperc alatt alaposan bedörzsöltük a patkány hátának a szörtelenitett részébe. Közvetlenül ezután a patkányokat plexi-üvegből készült megfigyelő hengerekbe vittük annak érdekében, hogy korlátozzuk mozgásukat és így meggátoljuk a krémnek orális úton történő véletlen bejutását. A patkányokat ezt követően tágas térben tartottuk 4 óra hosszat. Az adagolás után 4 órával 0,1 ml 1%-os karragenint fecskendeztünk be mindegyik patkány bal hátulsó végtagjába, majd az állatokat visszavittük a megfigyelő ketreceikbe és a tágas térbe további 3 órára, majd meghatároztuk a bal hátulsó végtag térfogatát. Az ödéma mértékét úgy határoztuk meg, hogy a végtag 0 időnél mért térfogatát kivontuk a karragenin injekció beadása után 3 órával meghatározott térfogatból. Két Dunnet-féle farok kísérletet végeztünk annak érdekében, hogy összehasonlítsuk a kezelt csoportok ödémáját a megfelelő kontroll csoportok ödémájával [Dunnett, C. W. (1955); J. AM. STAT. ASSOC. 5Ö. 1096-1121].
Gyulladásgátló vizsgálati eredmények -Dermális alkalmazás
Néhány (I) általános képletnek megfelelő vegyületet hozzákevertünk a krémhez annak érdekében, hogy 3,2 tömeg% hatóanyagtartal9
-817 mú készítményeket kapjunk a szabad sav vagy az észter tömegére számítva. Ezután 6 csoportba tartozó patkányokat (véletlenszerűen kiválasztva) kezeltünk 0,2 ml olyan krémmel, amely a hatóanyagot tartalmazta.
Ehhez az előző - karragenin által okozott patkányláb ödéma vizsgálatokat alkalmaztuk. A kontroli-patkányokat hatóanyagot nem tartalmazó krémmel kezeltük. A kapott eredmé5 nyékét a 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat
Karragenin által okozott patkányláb ödéma vizsgalat - Különböző hatóanyagok transzdermális adagolása esetén
Vizsgált vegy. (példaszám) | Krémösszetétel (a) | Ödéma 3 óra után (mlíS.D.) | %-os változás | Jellemző |
kontroll | B, pH = 3.5 | 0.98±0.18 | - | |
34 (b) (c) | B, pH = 3.5 | 0.38+0.18 | -61 | p=<0.05 |
kontroll | B, pH = 3.5 | 0.86+0.30 | - | |
34 (b) (c) | B, pH = 3.5 | 0.48+0.17 | -44 | p=<0.05 |
kontroll | A, pH = 7.0 | 0.82+0.13 | - | |
35 (b) (c) | A, pH = 7.0 | 0.47+0.21 | -43 | p=<0.05 |
kontroll | A, pH = 7.0 | 0.80±0.28 | - | |
35 (b) (c) | A, pH = 7.0 | 0.20+0.15 | -75 | p=<0.05 |
kontroll | A, pH - 7.0 | 0.93+0.32 | - | |
2 (b) | A, pH = 7.0 | 0.27+0.18 | -71 | p=<0.05 |
12 (b) (c) | A, pH = 7.0 | 0.55+0.14 | -41 | p=<0.05 |
26 (b) (c) | A, pH = 7.0 | 0.33+0.20 | -64 | p=<0.05 |
28 (b) (c) | A, pH = 7.0 | 0.40:0.14 | -57 | P=<0.05 |
31 (b) | A, pH = 7.0 | 0.50+0.20 | -46 | p=<0.05 |
(a) 0,2 ml krém karragenin által okozott - patkányláb ödéma (b) 3,2 tömeg% hatóanyagot tartalmazó krém 35 tesztet használtuk különböző B összetételű (c) szabad savalapra számítva. krém-koncentráció használata esetén (pH = = 3,5). A kapott eredményeket a 4. táblázatEzenkívül egy előnyös vegyületet to- bán adjuk lneg.
vább vizsgáltunk oly módon, hogy az előző 40
4. táblázat
Karragenin által okozott patkányláb ödéma vizsgálat - Különböző koncentrációjú 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-benzol-ecetsav-nátriumsó-hidrát transzdermális adagolása esetén
Vizsgált vegyület | Vizsgált vegyület konc. a krémben % (tömeg) (a) | Adag mg/kg | Ödéma 3 óra után (ml+S.D.) | %-os változás |
kontroll | - | 0.98+0.18 | - | |
34. példa | 3.16 | 36.5 | 0.38+0.18 (b) | -61 |
34. példa | 1.0 | 11.9 | 0.42+0.15 (b) | -57 |
34. példa | 0.32 | 3.7 | 0.37 + 0.19 (b) | -62 |
34. példa | 0.10 | 1.1 | 0.42+0.21 (b) | -57 |
34. példa | 0.032 | 0.37 | 0.73+0.33 | -26 |
kontroll | - | 0.86+0.34 | ||
34. példa | 3.16 | 31.5 | 0.48+0.17 (b) | -44 |
34. példa | 1.0 | 10.3 | 0.37+0.05 (b) | -57 |
34. példa | 0.32 | 3.0 | 0.42+0.15 (b) | -52 |
34. példa | 0.10 | 0.94 | 0.55+0.20 | -36 |
34. példa | 0.032 | 0.32 | 1.05+0.22 | +22 |
34. példa | 0.01 | 0.10 | 0.88+0.33 | +3 |
-919 (a) szabad sav alapra számítva (b) jelentős mértékben eltér a kontrolitól p<0,05, Dunnett-féle t-teszt
Egy másik összehasonlító vizsgálatnál a 5 karragenin által okozott patkányláb ödéma teszt alkalmazása esetén azt találtuk, hogy a 74. példa szerinti hatóanyag a B összetételű krémben (pH=3,5) körülbelül olyan hatásos volt dermális alkalmazás esetén, mint orális io adagolásnál egy adott adagra, mig az indometacinról megállapítottuk, hogy sokkal hatástalanabb dermális adagolás esetén, mint orális bevitelnél egy adott adagra. A 74. példa szerinti vegyület patkányoknak történt 15 dermális adagolás esetén hatásosabbnak bizonyult ödéma ellen, mint az indometacin akár dermálisan, akár orálisan alkalmaztuk azt.
Fájdalomcsillapító vizsgálat orális alkal- 20 mazás esetén egereknél
Krém-készítmény
Hatóanyagot vittünk be az A összetételű 25 készítménybe (pH=7,0) különböző koncentrációkban szabad sav alapra számítva.
Fájdalomcsillapító vizsgálati módszer - Acetil-kolin által okozott hasi összehúzó- 30 dás-teszt egereknél
Egereket készítettünk elő· vizsgálatra oly módon, hogy 1,8 x 1,8 cm méretű felületet leborotváltunk az egerek feje mögött a 35 hátukon és .Nair szőrtelenitö szerrel szőrtelenitettük a bőrt. Az egereknek felesleges mennyiségű ennivalót és innivalót adtunk a kísérlet megkezdése előtt. A következő napon az egereket megmértük és egy kartonlemez-gallérral (2,5 - 1,8 x 2,5 - 1,8 cm méret
1,25 cm átmérőjű nyílással középen) körülvettük a nyak körül annak érdekében, hogy meggátoljuk az alkalmazott vegyületek gyomorba jutását. Az egereket véletlenszerűen
10-es csoportokra osztottuk IBM jelző által irányított szabálytalan táblák segítségével. Egy 3 rendszerű szabálytalan tömb permutációs lábláL használtunk arra, hogy kiválaszszuk a kontroll és a kezelt csoportokat. A véletlenszerűen kiválasztott egereket megetettük és egyedi megfigyelő ketrecekbe helyeztük azokat 1 órával 50 mikroliter krém alkalmazása előtt (a bőrbe bedörzsöltük körülbelül 10 másodpercig).
A kontrollként szolgáló egereket olyan krémmel kezeltük, amely nem tartalmazott vizsgálandó hatóanyagot. Négy órával a krémnek a szörtelenített bőrfelületen való alkalmazása után acetil-kolin-bromidot fecskendeztünk intraperitoneálisan 6 mg/kg (10 ml//kg mennyiségben sóoldatban) az egerekbe egy 15,875 mm-es 25-ös méretű tű segítségével. Közvetlenül ezután mindegyik egeret egy-egy 1 literes lefordított főzőpohár alá tettük és 3 percig megfigyeltük azokat arra nézve, hogy jelentkeznek-e náluk hasi görcsök. Abban az esetben, ha nem észleltünk görcsöket ez alatt az idő alatt, ez azt jelenti, hogy a reakciót leblokkoltuk. Az EDso értéket és a 95%-os biztonsági határt számítógép segítségével határoztuk meg. Mindegyik koncentráció és kontroll esetén 10 - 10 egeret használtunk.
Az 5. táblázatban megadott értékeket a fenti módszerrel kaptuk, amelyhez az A öszszetételű krémet (pH=7,0) alkalmaztuk. A krémhez 34. példa szerinti hatóanyagot használtunk, míg a kontroll nem tartalmazott ha5. táblázat
Összefüggés a dermálisan alkalmazott 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-benzol-ecetsav-nátriumsó-hid· rátot tartalmazó krém és a fájdalomcsillapító hatás között’®)
7,0-es pH-jú krémben alkalmazott vegyület (A összetétel) vivőanyag | Hatóanyagmennyiség 50 pl krémben tömeg% | Blokkolás % | EDso, mint a krémben lévő hatóanyag %-os koncentrációja (95%-os biztonság) |
kontroll (csak krém) | 0 | 0 | |
34. példa szerinti vegyület 0.01 | 0/ | ||
0.032 | 20/ | 0.128 | |
0.10 | 60/ | ||
0.32 | 80/ | (0.06 - 0.29) | |
1.0 | 80/ | ||
3.16 | 90/ | ||
(a) 4-órás előkezelési idő | a krémmel az acetil-kolin | -bromiddal való | kezelés előtt |
-10197210
Gyógyszerkészítmények és beadási módszerek
Embernek és állatoknak traszdermális beadásra szánt gyógyszerkészítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet és olyan vivőanyagokat tartalmaznak, amelyek nem hatnak bomlasztóan a hatóanyagra, továbbá nem toxikusak a bőrre és lehetővé teszik a hatóanyag szisztémiás bejutását a véráramban a bőrön keresztül. A vivőanyag számos különböző alakot vehet fel, igy lehet krém, kenőcs, paszta, gél és befogadó eszköz.
A vivóanyag - ahogy említettük - nem hathat nagyon bomlasztóan a hatóanyagra. Mivel a 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsavak és észtereik hajlamosak arra, hogy savas körülmények között benzoil-indolin-2-on vegyületekké borooljanak, ezért az alacsony pH-jű vivóanyag + hatóanyag kombinációt kerülnünk kell. Figyelembe véve azt is, hogy a 8 feletti magas pH-jú szer károsítja a bőrt, a gyógyszerkészítmények pH-értékét a legkedvezőbben körülbelül 6,5 és 8,0 között tartjuk. így a legkedvezőbb 6,5 - 8,0 pH-jú készítmények részesülnek előnyben. Ezen belül a vivőanyag + hatóanyag kombináció pH-ja körülbelül 7,0.
A krémek és a kenőcsök olaj a vízben vagy víz az olajban típusú viszkózus folyékony-félszilárd emulziók, amelyek közül az olaj a vízben típusok részesülnek előnyben.
A paszták olajban vagy hidrofil olajban diszpergált abszopciós porok, amelyek hatóanyagot tartalmaznak.
A szakterületen különböző gélek, így a C összetételű gélek, illetve készítmények szintén jól alkalmazhatók megfelelő vivőanyagokként.
Különböző típusú befogadó eszközök (tapaszok) is használhatók az (I) általános képletű hatóanyagoknak az emberi és állati bőrön keresztül történő bejuttatására a szervezetbe. Egy ilyen típusú eszköz olyan tartály, amelynek a felső és oldalsó részét át-nem-eresztő külső héjréteg fedi, a hatóanyagot pedig krém, kenőcs és hasonló formában tartalmazza, mig az alsó részét egy féligáteresztő membrán alkotja (felszabadulást szabályozó membrán), ezenkívül a tartály oldalélén körőskörül érintkező tapadóanyag fut körül és egy át-nem-eresztő szalag van elhelyezve a féligáteresztő membrán felett a tapadóélekkel szemben. Ilyen eszközök vannak leírva a Physicians’ Desk Reference, 39th Ed. (1985), 873-874. irodalmi helyen. Szilikonraembrán jól használható féligáteresztő membránként.
Egy más típusú alkalmas befogadó eszköz olyan tartállyal rendelkezik, amely valamilyen tömörebb alapanyagban (mátrix) beágyazva tartalmazza az (I) általános képletű hatóanyagot. Ez maga tartályként szolgál és feleslegessé teszi a féligáteresztő membrán 12 használatát, például a beágyazó anyag egyben tartályként és felszabadulást szabályozó rendszerként is működik. Ez az eszköz át-nem-eresztő membránnal van ellátva a teteö jén és az oldalán, továbbá tapadó réteg veszi körül az oldaléleken. Az ilyen alapanyag glicerin, viz, laktóz, vinil-alkohol, polivinil-pirolidon és tartósító anyagok keveréke és hasonlít egy nitroglicerint leadó rendszerhez, amely a Physician’ Desk Reference, 39th Ed. (1985) 1050. oldal irodalmi helyen van leírva.
Egy további típusú befogadó eszköz egy át-nem-eresztó külső réteggel van ellátva a tapadóanyag felett, amely tartalmazza az (I) általános képletű hatóanyagot és egy át-nem-eresztő szalag helyezkedik el a tapadóréteg felett. Ennél a típusnál a hatóanyag a tapadórétegből szabadul fel.
A befogadó eszközök a test bármelyik részén rátapaszthatók a bőrre, előnyösen azonban ott helyezzük el azokat, ahol nem akadályozzák a mozgást. Hasonló módon a krémek és a kenőcsök is a test bármely részén rávihetők a bőrre.
A vivőanyagok bármelyike tartalmazhat behatolást elősegítő szereket, például olyan anyagot, amelyek közvetlenül befolyásolják a bőr áteresztőképességét. Az előnyös A és B összetételű krémek nagy mennyiségű vizet tartalmaznak, amely egyik típusa a behatolást elősegítő anyagoknak. Más alkalmas behatolást elősegítő szerek az eugenol, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, dimetil-acetamid, N,N-dietil-m-toluamid (DEET) és az 1-dodecil35 -azacikloheptan-2-on (Azone).
A készítmények előnyösen egységadagokként vannak formálva és elosztva és mindegyik egység meghatározott hatóanyagmennyiséget és alkotóanyagokat tartalmaz. A krém vagy kenőcs egységadagok kis csomagokban készülhetnek, például leragasztott fóliacsoniagokként, amelyek egyik végükön felszakithatók és a vivőanyagban lévő hatóanyag kinyomható vagy adagolható a tubus45 ból. A befogadó eszközök, amelyeket az előzőekben leírtunk, egységadagok. Csupán arra van szükség, hogy a hatóanyag hatásos mennyiséget képviseljen, így valamely hatásos adag a2 alkalmazott adagolási formának felel meg. A pontos egyedi adagokat, valamint a napi adagokat természetesen a kezelőorvos vagy állatok esetén az állatorvos határozza meg vizsgálatok után.
Állatkísérletek azt mutatták, hogy A összetételű krém (pH=6,5 - 8,0) használata esetén, amely 3-6 tömeg% hatóanyagot tartalmaz (I általános képletű vegyület), 50-300 mg hatóanyag elegendő 5-15 cm2 bórfelüieten eldórzsölve a fájdalom és a gyulladás enyhitésére, illetve csökkentésére. A hatás az alkalmazás után 4 óra múlva jelentkezik és egészen 72 órán át tart. A kezelést minden 2-4 nap elteltével megismételhetjük szükség szerint. Más adagolási módok és vivőanyagok al5:· kalmazása esetén az alkalmazott adagok ha-1123 sonlóak, ezektől az adagoktól szükség esetén eltérhetünk.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-származékot vagy ennek hidrátját tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, az általános képletbenRi 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható kation;R2 hidrogénatom vagy halogénatom;X hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport;azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagok legalább egyikével és adott esetben valamely segéd- és/vagy adalékanyaggal összekeverve, előnyösen 6,5-8,0 pH-jú, transzdermális kezelésre alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vivőanyagként 6,5-8,0 pH-jú olaj a vízben típusú krémet használunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vivőanyagként hidroxi-etil-cellulózt magába foglaló vizet tartalmazó hidrogélt használunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelyben R1 nátriumion.
- 5 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-amino-3- benzoil-fenil-ecetsav-etilésztert használjuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-amino-310 -[ (4-metiltio)-benzoil]-5-fluor-fenil-ecetsavNa-sóját használjuk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-fenil-ecetsav etilészterét15 vagy Na-sóját használjuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-fenil-ecetsav-nátriumsó-szeszkvihidrátot használjuk.20
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-5-klór-fenil-ecetsav-nátriumsó-monohidrátot használjuk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, az25 zal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-5-klór-fenil-ecetsavat vagy Na-sóját használjuk.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-ami30 no-3-(4-metil-benzoil)-5-klór-fenil-ecetsav Na-sóját vagy Na-só hidrátját használjuk.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/792,269 US4683242A (en) | 1985-10-28 | 1985-10-28 | Transdermal treatment for pain and inflammation with 2-amino-3-aroylbenzeneacetic acids, salts and esters |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT42948A HUT42948A (en) | 1987-09-28 |
HU197210B true HU197210B (en) | 1989-03-28 |
Family
ID=25156312
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU864499A HU197210B (en) | 1985-10-28 | 1986-10-27 | Process for producing pharmaceuticals comprising 2-amino-3-benzoylphenylacetic acid derivatives as active ingredient, suitable for transdermal treatment |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4683242A (hu) |
EP (1) | EP0221753B1 (hu) |
JP (1) | JPH07116027B2 (hu) |
AT (1) | ATE71358T1 (hu) |
AU (1) | AU596813B2 (hu) |
DE (1) | DE3683350D1 (hu) |
ES (1) | ES2039354T3 (hu) |
GR (1) | GR3004278T3 (hu) |
HU (1) | HU197210B (hu) |
IE (1) | IE59229B1 (hu) |
PH (1) | PH22410A (hu) |
ZA (1) | ZA867988B (hu) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3620674A1 (de) * | 1986-06-20 | 1987-12-23 | Nattermann A & Cie | Salbe zur behandlung von hauterkrankungen |
US4782089A (en) * | 1986-08-26 | 1988-11-01 | A. H. Robins Company, Incorporated | 2-amino-3-aroyl-gamma-oxobenzenebutanoic acids and esters |
US4910225A (en) * | 1988-01-27 | 1990-03-20 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Locally administrable therapeutic composition for inflammatory disease |
US5016615A (en) * | 1990-02-20 | 1991-05-21 | Riverside Research Institute | Local application of medication with ultrasound |
KR100386525B1 (ko) | 1994-05-27 | 2003-08-25 | 셀레지 파머슈티컬스, 인코포레이티드 | 산화질소공여체조성물및항문질환의치료방법 |
US5475034A (en) * | 1994-06-06 | 1995-12-12 | Alcon Laboratories, Inc. | Topically administrable compositions containing 3-benzoylphenylacetic acid derivatives for treatment of ophthalmic inflammatory disorders |
DE19631220C2 (de) * | 1996-08-02 | 2000-03-23 | Beiersdorf Ag | Schaumförmige oder schäumbare Zubereitungen mit einem Gehalt an grenzflächenaktiven Substanzen und Elektrolyten |
US6066671A (en) * | 1997-12-19 | 2000-05-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides |
US6646001B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-11-11 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension |
US20060015058A1 (en) * | 1998-01-08 | 2006-01-19 | Kellogg Scott C | Agents and methods for enhancement of transdermal transport |
US7066884B2 (en) * | 1998-01-08 | 2006-06-27 | Sontra Medical, Inc. | System, method, and device for non-invasive body fluid sampling and analysis |
US8287483B2 (en) * | 1998-01-08 | 2012-10-16 | Echo Therapeutics, Inc. | Method and apparatus for enhancement of transdermal transport |
US20040171980A1 (en) | 1998-12-18 | 2004-09-02 | Sontra Medical, Inc. | Method and apparatus for enhancement of transdermal transport |
AR030345A1 (es) * | 2000-08-14 | 2003-08-20 | Alcon Inc | Metodo de tratamiento de desordenes relacionados con angiogenesis |
AR030346A1 (es) * | 2000-08-14 | 2003-08-20 | Alcon Inc | Metodo de tratamiento de desordenes neurodegenerativos de la retina y cabeza de nervio optico |
US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
WO2002070478A1 (en) | 2001-03-06 | 2002-09-12 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular-damaging activity |
US6646003B2 (en) | 2001-04-02 | 2003-11-11 | Alcon, Inc. | Method of treating ocular inflammatory and angiogenesis-related disorders of the posterior segment of the eye using an amide derivative of flurbiprofen or ketorolac |
EP1507522A2 (en) * | 2002-05-03 | 2005-02-23 | Alcon, Inc. | Method of treating vascular endothelial growth factor mediated vascular disorders using amfenac or nepafenac |
DE602004013420T2 (de) | 2003-01-21 | 2009-06-04 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Wässrige flüssige zubereitung mit 2-amino-3-(4-bromobenzoyl)phenylessigsäure |
US20030187072A1 (en) * | 2003-02-14 | 2003-10-02 | Kapin Michael A. | Method of treating angiogenesis-related disorders |
US20060094944A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Sontra Medical Corporation | System and method for analyte sampling and analysis with error correction |
TWI358290B (en) * | 2004-12-02 | 2012-02-21 | Alcon Inc | Topical nepafenac formulations |
PT1937276E (pt) | 2005-10-12 | 2013-02-21 | Besins Healthcare Luxembourg | Gel de testosterona melhorado e método para a sua utilização |
US7432069B2 (en) * | 2005-12-05 | 2008-10-07 | Sontra Medical Corporation | Biocompatible chemically crosslinked hydrogels for glucose sensing |
TW200812575A (en) * | 2006-04-28 | 2008-03-16 | Alcon Inc | Formulations containing amide derivatives of carboxylic acid NSAIDs for topical administration to the eye |
FR2909876A1 (fr) * | 2006-12-19 | 2008-06-20 | Galderma Res & Dev S N C Snc | Utilisation du nepafenac ou ses derives pour le traitement de desordres dermatologiques |
US20080153819A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Bingaman David P | Methods for treating macular edema and pathologic ocular angiogenesis using a neuroprotective agent and a receptor tyrosine kinase inhibitor |
US20090105245A1 (en) * | 2006-12-21 | 2009-04-23 | Bingaman David P | Methods for treating macular edema and ocular angiogenesis using an anti-inflammatory agent and a receptor tyrosine kinase inhibitor |
US20080153818A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Bingaman David P | Methods for preventing inflammation during surgery |
JP5508861B2 (ja) * | 2007-03-07 | 2014-06-04 | エコー セラピューティクス, インコーポレイテッド | 経皮的被検体モニタリングシステム |
US8386027B2 (en) | 2007-04-27 | 2013-02-26 | Echo Therapeutics, Inc. | Skin permeation device for analyte sensing or transdermal drug delivery |
GB0919757D0 (en) * | 2009-11-12 | 2009-12-30 | Johnson Matthey Plc | Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs |
GB2484843A (en) * | 2009-10-15 | 2012-04-25 | Johnson Matthey Plc | Polymorphs of Bromfenac sodium |
US8299295B2 (en) | 2009-10-15 | 2012-10-30 | Johnson Matthey Public Limited Company | Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs |
CN104177272B (zh) * | 2014-06-16 | 2016-04-06 | 广东众生药业股份有限公司 | 一种溴芬酸钠的制备方法 |
CN104151182B (zh) * | 2014-06-16 | 2016-03-30 | 广东众生药业股份有限公司 | 一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法 |
CN106404952B (zh) * | 2016-08-31 | 2019-06-11 | 辰欣佛都药业(汶上)有限公司 | 一种溴芬酸钠滴眼液有关物质的测定方法 |
CN115093340B (zh) * | 2022-06-27 | 2024-05-03 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE400966B (sv) * | 1975-08-13 | 1978-04-17 | Robins Co Inc A H | Forfarande for framstellning av 2-amino-3-(eller 5-)bensoyl-fenylettiksyror |
JPS53130634A (en) * | 1977-04-20 | 1978-11-14 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Novel 2-(3-phenoxyphenyl) propionic acid ester derivatives |
JPS596287B2 (ja) * | 1980-11-28 | 1984-02-10 | 日東電工株式会社 | 医薬製剤 |
US4503073A (en) * | 1981-01-07 | 1985-03-05 | A. H. Robins Company, Incorporated | 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acids |
IL64724A0 (en) * | 1981-02-17 | 1982-03-31 | Robins Co Inc A H | 2-amino-3-(halobenzoyl)-methylphenylacetic acids and esters and salts thereof and pharmaceutical compositions containing them |
JPS5883622A (ja) * | 1981-11-10 | 1983-05-19 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 消炎鎮痛ゲル状クリーム剤 |
WO1986002636A1 (en) * | 1984-10-30 | 1986-05-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzoic acid derivatives and process for their preparation |
-
1985
- 1985-10-28 US US06/792,269 patent/US4683242A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-10-21 ZA ZA867988A patent/ZA867988B/xx unknown
- 1986-10-24 PH PH34409A patent/PH22410A/en unknown
- 1986-10-24 IE IE281186A patent/IE59229B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-27 HU HU864499A patent/HU197210B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-27 AU AU64447/86A patent/AU596813B2/en not_active Ceased
- 1986-10-28 AT AT86308373T patent/ATE71358T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-28 DE DE8686308373T patent/DE3683350D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-28 EP EP86308373A patent/EP0221753B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-28 ES ES86308373T patent/ES2039354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-28 JP JP61256712A patent/JPH07116027B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-06 GR GR920400633T patent/GR3004278T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA867988B (en) | 1987-06-24 |
US4683242A (en) | 1987-07-28 |
PH22410A (en) | 1988-08-26 |
IE862811L (en) | 1987-04-28 |
GR3004278T3 (hu) | 1993-03-31 |
ES2039354T3 (es) | 1996-07-16 |
JPS62126124A (ja) | 1987-06-08 |
IE59229B1 (en) | 1994-01-26 |
EP0221753A3 (en) | 1988-04-27 |
EP0221753A2 (en) | 1987-05-13 |
AU596813B2 (en) | 1990-05-17 |
ATE71358T1 (de) | 1992-01-15 |
JPH07116027B2 (ja) | 1995-12-13 |
DE3683350D1 (de) | 1992-02-20 |
AU6444786A (en) | 1987-04-30 |
HUT42948A (en) | 1987-09-28 |
EP0221753B1 (en) | 1992-01-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU197210B (en) | Process for producing pharmaceuticals comprising 2-amino-3-benzoylphenylacetic acid derivatives as active ingredient, suitable for transdermal treatment | |
NL195004C (nl) | Fenylcarbamaat bevattend farmaceutisch preparaat. | |
CA2348869C (en) | Pharmaceutical preparations for external use containing non-steroidal anti-inflammatory and analgesic agents | |
EP2049482B1 (en) | Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate | |
WO1998008966A1 (fr) | Loxoprofen-containing preparation for external use | |
AU2021259495A1 (en) | Transdermal and/or topical pharmaceutical formulations comprising cannabidiol and/or tetrahydrocannabinol for the treatment of chronic pain | |
EP0173990A2 (en) | External pharmaceutical composition | |
JP5841062B2 (ja) | 担体組成物 | |
JPH06199701A (ja) | 外用消炎鎮痛剤 | |
US4440778A (en) | Anti-inflammatory analgesic cataplasm and process for producing the same | |
EP0023704B1 (en) | Novel dosage forms containing propanolol | |
KR19990087343A (ko) | 치환된 카복실산 형태의 음이온성 비마취성 진통제의 모르핀염및 디아모르핀염, 이들의 제조방법, 이들의 용도 및 이들 염을포함하는 제제 | |
JPS6033818B2 (ja) | 新ナフタレン誘導体の製法 | |
HU199293B (en) | Process for production of tepically applicable medical compositions suitable for treatment of peptical ulcus by mammates | |
US4394390A (en) | Nasal dosage forms of propranol | |
BR112021000183A2 (pt) | preparação medicinal para uso externo | |
JPS6158445B2 (hu) | ||
JPH11199482A (ja) | 外用剤組成物 | |
JP2764261B2 (ja) | 外用消炎鎮痛剤 | |
US3317388A (en) | Methods for treating pain | |
ITMI970751A1 (it) | Nimesulide sale di colina, metodo di preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono | |
JPS597115A (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
KR960000428B1 (ko) | 프로피온산계 비스테로이드성 약물을 유효성분으로 함유하는 신규 소염진통 외용 겔 제제의 제조방법 | |
CH664563A5 (it) | Composti con attivita antiflogistica, antipiretica, analgesica, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. | |
BR122023027784A2 (pt) | Preparação medicinal para uso externo |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: A. H. ROBBINS CO. INC., US |
|
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION, US |
|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |