HU197210B - Process for producing pharmaceuticals comprising 2-amino-3-benzoylphenylacetic acid derivatives as active ingredient, suitable for transdermal treatment - Google Patents

Process for producing pharmaceuticals comprising 2-amino-3-benzoylphenylacetic acid derivatives as active ingredient, suitable for transdermal treatment Download PDF

Info

Publication number
HU197210B
HU197210B HU864499A HU449986A HU197210B HU 197210 B HU197210 B HU 197210B HU 864499 A HU864499 A HU 864499A HU 449986 A HU449986 A HU 449986A HU 197210 B HU197210 B HU 197210B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
active ingredient
acid
process according
salt
Prior art date
Application number
HU864499A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42948A (en
Inventor
Richard G Poser
Original Assignee
Robins Co Inc A H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Robins Co Inc A H filed Critical Robins Co Inc A H
Publication of HUT42948A publication Critical patent/HUT42948A/hu
Publication of HU197210B publication Critical patent/HU197210B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány hatóanyagként (I) általános képletű 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-vegyületeket vagy ezek hidrátjait tartalmazó, transzdermális gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
Bizonyos 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-származékok ismertek a 4 045 576. számú és a 4 503 073. számú USA-beli, valamint a 2 093 027. számú angol szabadalmi leírásokból, továbbá a J. MED. CHEM., Vol. 25, pp 446-451 (1982) és Vol. 27, pp 1379-1388 (1984) irodalomból. Ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények orális, pa• renterális és intravénás beadását a gyulladás és a fájdalmak csökkentésére szintén leírták a fenti irodalomban. Ezek az irodalmi ismertetések azonban nem foglalkoznak a készítmények transzdermális beadásával.
A 201710/1983 számú japán szabadalmi leírásban az Amphenac-nátrium- vagy -kalciumsó stabilizált paszta formában szájnyálkahártyán keresztül történő beadását ismertetik. Az Amphenac hatóanyaga a 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav.
Famaey, J. B., a J. BELGE. RHUMATOL. MED. PHYS. /Belgium/ Vol. 30, pp 129-141 (1975) irodalmi helyen a szonoforézis tanulmányozásának a szükségességét említi nem-szteorid gyulladásgátló krémekkel, így a Ketoprofen-nel kapcsolatban. A Ketoprofen hatóanyaga a 3-benzoil-x-metil-fenil-ecetsav. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyaga szerkezetében eltér a Ketoprofentól annyiban, hogy egy aminocsoport mindig jelen van az első gyűrű 2-es helyzetében.
A 4 404 198. számú USA-beli szabadalmi leírásban fenil-ecetsav és eugenol kombinációját Írják le bőrgyulladások topikális kezelésére,
Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th Ed. (1985) 1523. oldal irodalmi helyen a következőket olvashatjuk:
.Elektrolitok oldatban csak kissé hatolnak be a bőrbe. Valamely gyenge elektrolit ionizálása jelentősen csökkenti az áteresztőképességet, például a nátrium-szalicilátnak csak kis mértékű az áteresztőképessége a szalicilsav áteresztőképességével összehasonlítva'.
Ezzel szemben az (I) általános képlet keretébe tartozó 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav sói nagyon hatásos gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatóanyagok akkor, ha transzdermálisan kerülnek beadásra.
A találmány tárgya közelebbről megjelölve elárás transzdermális kezelésre alkalmas, hatóanyagként 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-származékokat tartalmazó, előnyösen 6,5-8,0 pH-jú gyógyszerkészítmények előállítására.
A 2-amino-3-benzoil-fenil-eceteav-származékok olyan (I) általános képletnek felelnek meg, ahol
R1 gyógyszerészetileg elfogadható só képzésére alkalmas kation vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 hidrogénatom vagy halogénatom,
X hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport.
Az (1) általános képlet körébe tartoznak a vegyületek hidrátjai, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sói, azaz azok az (I) általános képletű vegyületek, melyeknél R1 valamely gyógyszerészetileg elfogadható kationt jelent.
Az (I) általános képletben megadott helyettesítők a leírásban a kővetkező szubsztituensekre terjednek ki;
Az .alkilcsoport megjelölés egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra, például a metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoportokra vonatkozik.
A .halogénatom' megjelölés klór-, bróm-, fluor- és jódatomra terjed ki.
A .benzoilcsoport' megjelölés a helyettesítetlen benzoilcsoportot, a monoszubsztituált benzoilcsoportot és a diszubsztituált benzoilcsoportot jelöli.
A találmány azon a felismerésen alapszik, hogy az (I) általános képletű vegyületek nemcsak orális, hanem transzdermális készítmények hatóanyagaként is alkalmazhatók, mivel ezek a vegyületek a bőrön keresztül könnyen felszívódnak.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények előnye, hogy hatásosan enyhítik a fájdalmat és csökkentik a gyulladást embernél és állatnál egyaránt, valamint az, hogy az orális beadási móddal öszszehasonlítva, a hatóanyag nincs kitéve a gyomorsav károsító hatásának.
További előny származik abból, hogy a szóban forgó vizes gyógyszerkészítmények igen stabilisak, a 2-amino-3-benzoil-fenilecetsav-származékok, a sók és észterek ezekben a készítményekben nem bomlékonyak,
Különösen kedvező hatást érhetnek el a találmány szerinti, transzdermállisan alkalmazható gyógyszerkészítményekkel izületi gyulladások gyógyításénál.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket hatóanyagként tartalmazó készítmények külsőleg alkalmazhatók emberek és állatok bőrén krémek, öblítőszerek, kenőcsök, oldatok, szuszpenziók és felszívódó készítmények alakjában. Az adagolás sebessége és mennyisége módosítható vagy szabályozható féligáteresztő membránok, mátrix-készítmények és kémiai gyorsítók segítségével. A vivőanyagokat, a beadás módját és eszközeit a későbbiekben ismertetjük.
Az orális és az intravénás beadásmódokkal összehasonlítva a transzdermális bevitele ezeknek a készítményeknek meghosszabbítja a terápiás hatás idejét és kevésbé károsítja 3 a gyomrot, mint az orálisan bevitt készítmények.
Abban az esetben, ha a gyógyszerkészítmények folyékony alakúak, vagy krémek vagy ha a gyógyszerkészítményt egy befogadó eszköz tartályában helyezzük el folyékony kompozíció alakjában, akkor az előnyős készítmény olaj a vízben alapú vivőanyagot (például 50% feletti víztartalommal) tartalmaz, amelynek a pH-ja 6,5 és 8,0 között van. Magától értetődően egy vagy több (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmazhatnak a találmány szerinti eljárással előállítható készítmények.
Az alábbiakban felsorolásra kerülő 1 - 76. példa szerinti (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket alkalmazzuk elsősorban a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként. Az 1 - 28. példa szerinti vegyületeket az előzőekben megadott irodalmi helyeken leirt módon állítjuk elő. A 29-36. példa szerinti vegyületeket nem a fenti irodalmi helyeken ismertetett módon állítjuk elő, ezért az előállítást részletesen leírjuk. A vegyületek szerkezetét az I. táblázatban adjuk meg. A 37-44. példák néhány találmány szerinti, előnyösen alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítását ismertetik.
Példa- Név szám
1. 2-aminp-3-benzoil-fenil-ecetsav-nátriumsó-dihidrét,
2. 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-etilészter,
3. 2-amino-3-(4-klór-benzoil)-fenil-ecetsav-nátriumsó-monohidrát,
4. 2-araino-3-be nzoil-fenil-ecetsav-káliumsó-monohidrát,
5. 2-amino-3-(4-klór-benzoil)-fenil-ecetsav~ -etilészter,
6. 2-amino-3-(4-fluor-benzoil)-feni)-ecetsav-nátriumsó-monohidrát,
7. 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-magnézium-trihídrát,
8. 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-kalciumsó-dihidrát,
9. 2-amíno-3-benzoíl-feniI-ecetsav-nétríumsó-roonohidrát,
10. 2-amino-3-(/4-metiltio/-benzoil)-fenil-ecetsav-nátriumsó-monohidrát,
11. 2-amino-3- (/4-metiltio/- be nzoil )-5- klór-fenil-ecetsav-nátriumsó-hidrát (4:3],
12. 2-amino- 3-(/4- metil tio/- be nzoil )-5- f luor-fenil-ecetsav-nátriumsó,
13. 2-amino-3- (4- bróm-benzoil )-fenil-ecetsav-nátriumsó,
14. 2-amino-3-(4-klór-benzoil)-5-fluor-fenil-ecetsav- nátri u m só- h i d rát [4:1],
15. 2-amino-3-(4-bróm-benzoil )-5-klór-feníl-ecetsav-nátriumsó,
16. 2-amino-3-(4-jód-benzoil )-5-klór-fenil-ecetsav-nátriumsó-hemihidrát,
17. 2-amino-3- (4- bróm-benzoil )-5-fluor-fenil-ecetsav-nátriumsó-monohidrát,
18. 2-amino-3~ (4-bróm-benzoil)- 5-bróm-fenil-ecetsav-nátriumsó-hemihidrát,
19. 2-amino-3-(4-fluor-benzojl)-fenil-ecetsav-nátriumsó,
20. 2-amino-3-benzoil-5-kló r-fenil-ecetsav-nátríumsó,
21. 2-amino-3-benzoil-5-fluor~fenil-ecetsav- nátriumsó-hemihidrát,
22. 2-amino-3-(4-metil-benzoil)-fenil-ecetsav-nátriumsó,
23. 2-amino-3-(4-klór-benzoil)-5-klór-fenil-ecetsav-nátriumsó,
24. 2-amino-3-(4-fluor-benzoil)-5-fluor-fenil-ecetsav-nátriumsó,
25. 2-amino-3-(4-metil-benzoil)-5-fluor-fenil-ecetsav-nátriumsó-hidrát [4:1],
26. 2-amino-3-(4-metil-benzoil)-5-klór-fenil-ecetsav-nátriumsó-hidrát [4:3],
27. 2-aniino-3-(4-klór-benzoil)-5-bróm-fenil-ecetsav-nátriumsó-hemihidrát,
28. 2-amino-3-(4-jód-benzoil)-fenil-ecetsav-nátriumsó-hídrát [4:1].
29. példa
2~amino-3-benzoi]-feniTecetsav-cinksó-hemihidrát
14,7 g (0,05 mól) 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-nátriumsó-monohidrát 125 ml vízzel készített oldatához hozzáadjuk 7,2 g (0,025 mól) cínkszulfát-heptahidrát 25 ml vízzel készült oldatát, A kivált szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel és metil-alkohollal mossuk, majd szárítjuk, így
12,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárga színű por alakjában 86%-os kitermeléssel. Op.: 144 C° (bomlik).
Analízis C3üHz5N206.0,5 Zn
Számított: C 61,82; H 4,32; N 4,81%
Talált: C 61,47; H 4,14; N 4,88%
30. példa
2-amino-3-benzoiT5-kIór-feniI-ecetsav-etilészter
3,12 g (0,1 mól) 2-araino-3-benzoil-5-klói— fenil-ecetsav-nátriumsó 250 ml száraz tetrametil-furánnal készített oldatát 44 g <0,3 mól) etil-jodiddal kezeljük nitrogéngáz légkörében keverés kózben 2 óra hosszat. A keletkező oldatot ezután 1 liter vízhez adjuk és etil-éterrel néhányszor extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és sztrippeljük, így sárga színű szilárd maradékot kapunk. Ezt az anyagot abszolút etil-alkoholból átkristályosítjuk és így 1,5 g sárga színű tűkristályokat kapunk. Op. 80-82 C°.
-3Analízis C17H16CINO3 képletre
Számított: C 64,26; H 5,08; N 4,41%
Talált: C 64,17; H 5,01; N 4,39%
Analízis számított:
talált:
C30H26N2O7CU képletre C: 61,06; H: 4,44; N: 4,74%; C: 60,95; H: 4,17; N: 4,75%.
31. példa
2-amino-3-(4-bróm-ben zoil )-fenil-ecetsav-etilészter
35,6 g (0,1 mól) 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-fenil-ecetsav 500 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 32,0 g (0,2 mól) etil— -jodiddal kezeljük és környezeti hőmérsékleten keverjük 24 óra hosszat. Az elegyet ezután szűrjük és a szürletet 3,5 liter vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és abszolút etanolból átkristályositjuk. Ily módon 26,8 g cím szerinti vegyületet kapunk arany színű tűkristályok alakjában 74%-os kitermeléssel. Op.: 107-109 C°.
Analízis Ci7Hi6BrNO3 képletre számított: C: 56,37; H: 4,45; N: 3,87%;
talált: C: 56,22; H: 4,42; N: 3,87%.
34. példa
2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-fenil-ecetsa v-ná tri u msó-szeszkvihidrá t
32. példa
2-amino-3-benzoil-feniI-ecetsav-cinksó
6,36 g (0,021 mól) 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-nátriumsónak 100 ml vízzel készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,94 g cink-szulfát-heptahidrát (0,01 mól) 100 ml vízzel készített oldatát. Azonnal csapadék képződik. Az elegyet 10 percig keverjük és a csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 4,4 g terméket kapunk, amelyet toluol//petroléter-elegyból átkristályositunk. Op.: 95-140 C°.
Analízis C3oH24N20eZn képletre számított: C: 62,79; H: 4,22; N; 4,88 m%;
talált: C: 62,78; H: 4,17; N: 4,84%.
33. példa
2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-rézsó [2:1 J-monoh idrá t
11,8 g (0,04 mól) 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-nátriumsó-monohidrát 100 ml vízzel készített oldatát szűrjük és a szűrletet 5,2 g (0,021 mól) kupri-szulfát-pentahidrét 25 ml vizzel készített oldatával kezeljük. Ekkor azonnal zöld színű szilárd anyag válik ki. Az elegyet még 5 percig keverjük és a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel és metil-alkohollal mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 10,2 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgászöld szilárd anyag alakjában, amely 89%-os kitermelésnek felel meg. Op.: 166 C° (bomlik).
2,37 liter toluol és 0,79 liter etil-alkohol elegyéhez keverés közben hozzáadunk 344 g (1,0 mól) 7-(4-bróm-benzoil)-l,3-dihidro-2HindoI-2-ont. A nitrogénöblítést megindítjuk 15 és fenntartjuk a következő reakció folyamán. Ezután 80 g (2,0 mól) nátrium-hidroxidot adunk az elegyhez egy adagban 50%-os oldat alakjában. A sötétvörös oldatot visszafolyatás közben melegítjük, amelynek során sárga színű szilárd anyag kezd kiválni. A visszafolyatés közbeni melegítést még egy óra hoszszat folytatjuk és utána vékonyrétegkromatográfiásan elemezzük. A vékonyrétegkromatográfiás (TLC) elemzést szilikagél lapokon 25 végezzük és eluáló szerként 5%-os benzolos etil-acetátot használunk. A termék az eredetinél marad és a 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)fenil-ecetsav Rf értéke közelítően 0,40. A TLC-lapok azt mutatták, hogy a kiindulási oxindol csak nyomokban van jelen. Az elegyet 35 C°-ra hűtjük és hozzáadunk 3,2 liter diizopropil-étert. Ezután az elegyet 8-12 óra hosszat hűtjük és a kivált terméket szűréssel összegyűjtjük, így nyers terméket ka35 púnk 93%-os kitermeléssel.
A megszárított szilárd anyagot egy 40 mesh méretű szítán átengedjük. A szitán átment nyers terméket hozzáadjuk 85% dimetoxi-etán és 15% víz elegyéhez 1 g nyers 40 termék 6 ml oldószerelegy arányban. Az egész elegyet ezután 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A meleg elegyet szűrjük a nem oldódott szilárd anyag eltávolítása érdekében. A szűrletet csökkentett 45 nyomáson bepároljuk nyirkos iszapsűrűségre. Ezt az anyagot 5 ml diizopropil-éterben felíszapoljuk 1 g iszapra számítva. A szilárd anyagot összegyűjtjük és állandó súlyig szárítjuk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk 50 76%-os kitermeléssel. Op.: 284-286 C° (bomlik).
Analízis CisHi4NO4.0,5BrNa képletre
Számított: C 47,02; H 3,68; N 3,66%
Talált: C 47,74; H 3,57; N 3,66%
35. példa
2-amino-3-(4-bróm-benzoil}-5-klói—fenil-ecetsav-nátriumsó-monohidrát
A 74, példában leirt módszert használjuk és 7-(4-bróm-benzoil)-5-klói— 1,3-dihidro-2H-indol-2-ont a cim szerinti vegyületté alakítjuk. A Op.: 261-263 Analízis Számított: Talált:
kapott termék sárga színű C° (bomlik).
CisHioN03BrCl képletre C 44,09; H 2,96; N 3,43% C 43,85; H 2,91; N 3,96% por.
jaként, helyettesítjük, akkor fájdalmat és a gyulladást hasonló módon csökkenthetjük.
40. példa
36. példa
2-amino-3-(4-bróm-benzoi])-5-klór-fenH- jq -ecetsav-etilészter
40,9 g (0,1 mól) 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-5-klór-fenil-ecetsav-nátriumsó-monóhidrát 400 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 32,0 g (0,2 mól) etil-jodiddal kezeljük és az oldatot éjszakán át állni hagyjuk környezeti hőmérsékleten. Ezután az oldatot 3,5 liter hideg vízbe öntjük, amikor a szilárd anyag fokozatosan kikristályosodik. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és abszolút etanolból átkristályositjuk. Ily módon 36,2 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű szilárd anyag alakjában 91%-os kitermeléssel. Op.: 92-94 C°.
Analízis Ci7HisBrClNO3 képletre
Számított: C 51,48; H 3,81; N 3,53%
Talált: C 51,34; H 3,68; N 3,55%
37. példa
Valamely olaj a vízben krémet, például az A összetételű készítményt (pH = 7,0 körül van), amely 5 tómegX hatóanyagot, például 35
13. és 34. példa szerinti vegyületet, így 2-amino-(4-bróm-benzoil)-fenil-ecetsavat és -nátriumsót, tartalmaz körülbelül 4 g krém (200 mg hatóanyag) mennyiségben ráviszünk körülbelül 15 cm2 emberi vagy állati bőrfelü- 40 letre, amely gyulladásban van, illetve fáj a fájdalom enyhítése érdekében. A fájdalom enyhülése körülbelül 2-4 órával az alkalmazás után jelentkezik és körülbelül 2-4 napig tart. Ezután még további krémmennyiséget 45 vihetünk rá a bőrre a fájdalom csökkentése végett.
38. példa 50
Abban az esetben, ha a 37. példa szerint járunk el, de a hatóanyagot a 2. példa szerinti vegyülettel, így 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-etilészterrel, helyettesítjük, 55 akkor a fájdalmat és a gyulladást hasonló módon csökkenthetjük.
Abban az esetben, ha a 37. példa szerint járunk el, de az 1-36. példa szerinti vegyülettel helyettesítjük a hatóanyagot (a 37-39. példákban említett hatóanyagon kivül), akkor a fájdalmat és a gyulladást hasonló módon csökkenthetjük.
41. példa
Valamely hidrogél-készítményt, például a C összetételű kompozíciót, amely 5 súly% hatóanyagot, például 13. és 34. példa szerinti vegy illetet., így 2-ainjnci-3-(4-bróm-benzoil)-fenil-oeet.savat riátriunisóként tartalmaz, körülbelül 4 g (200 ing hatóanyag) hidrogél mennyiségben ráviszünk körülbelül 15 cm2 emberi vagy állati bőrfelületre, ahol ízületi gyulladásos tünetek jelentkeznek, annak érdekében, hogy enyhítsük a fájdalmakat. A fájdalom enyhülése körülbelül 2-4 órával az alkalmazás után jelentkezik és körülbelül 2-4 napig tart. Ezután még további hidrogélt vihetünk rá a bőrre a fájdalom csökkentése végett.
42. példa
Abban az esetben, ha a 41. példa szerint járunk el, de az 1-36. példa szerinti vegyietekkel helyettesítjük a hatóanyagot, akkor a fájdalmat és a gyulladást hasonló módon csökkkenthetjük.
43. példa
Valamely olaj a vízben krémet, például az A összetételű készítményt (pH = 7,0), amely 5 tömeg% hatóanyagot, például 13. és 34. példa szerinti vegyületet, Így 2-amino-3- (4- bróm- benzoil)-be nzol-ecetsavat nátriumsóként tartalmaz körülbelül 4 g krém (200 mg hatóanyag) mennyiségben, készítünk és egy befogadó edénybe töltünk, amelyet később a .Gyógyszerkészítmények és beadási módok címszó alatt ismertetünk, beadunk embernek vagy állatnak, akkor az nagy mértékben egyhíti a fájdalmakat és a gyulladást ilyen tünetek jelentkezése esetén.
39. példa 60
Abban az esetben, ha a 37. példa szerint járunk el, de a hatóanyagot a 26. példa szerinti vegyülettel, így a 2-amino-3-(4-metil-benzoil)-5-klór-fenil-ecetsavat nátriumsó- θυ 6
44. példa
Abban az esetben, ha a 43. példa szerint járunk el, de a hatóanyagot az 1-36. példa szerinti vegyülettel helyettesítjük, akkor a fájdalmat és a gyulladást hasonló módon csökkenthetjük.
-511
I. TÁBLÁZAT (I) általános képletű vegyületek
Példa-
szám R* R2 R3 R4 R5 X Y Op.: C° Irodalmi hivatkozás
1. Na*(G) -H -H -H -H -H -H - 4 126 635 USA szab. 8.példa
2. -C2H5 -H -H -H -H -H -H 77-78 4 126 635 USA szab. 9. példa
3. Na*(D) -H -H -H -H 4-C1 -H 265* 4 126 635 USA szab. 14.példa
4. K*(D) -H -H -H -H -H -H - 4 126 635 USA szab. 16. példa
5. -C2H5 -H -H -H -H 4-C1 -H 101-102 4 126 635 USA szab. 21.példa
6. Na*(D) -H -H -H -H 4-F -H 240-250* 4 126 635 USA szab. 23.példa
7, Mg**(H) -H -H -H -H -H -H 150-190 4 126 635 USA szab. 25.példa
8. Ca**(C) -H -H -H -H -H -H 160-240* 4 126 635 USA szab. 26.példa
9. Ba*(D) -H -H -H -H -H -H 254-255.5 4 126 635 USA szab. 27.példa
10. Na*(D) -H -H -H -H 4-SCH3 -H 244-247 4 503 073 USA szab. 4.példa
11. Na*(C) 5-C1 -H -H -H 4-SCH3 -H 259-260 4 503 073 USA szab. lO.példa
12. Na* 5-F -H -H -H 4-SCH3 -H 241-244 4 503 073 USA szab. 12.példa
13. Na* -H -H -H -H 4-Br -H 285* J.of.Medical Chem. (1984)
27, 1379-1388 158. példa
14. Na*(A) 5-F -H -H -H 4-CI -H 237-240 J.of.Medical Chem. (1984)
27, 1379-1388 176.példa
15. Na* 5-C1 -H -H -H 4-Br -H 264-266* J.of.Medical Chem. (1984)
27, 1379-1388 182.példa
16. Na*(B) 5-C1 -H -H -H 4-J -H 275-278* J.of.Medical Chem. (1984)
27, 1379-1388 183.példa
17. Na*(D) 5-F -H -H -H 4-Br -H 244-247* J.of.Medical Chem. (1984)
27, 1379-1388 177.példa
18. Na*(B) 5-Br -H -H -H 4-Br -H 268-269* J.of.Medical Chem. (1984)
27, 1379-1388 187.példa
19. Na* -H -H -H -H 4-F -H 260* J.of.Medical Chem. (1984)
27, 1379-1388 154.példa
20. Na* 5-C1 -H -H -H -H -H 260* J.of.Medical Chem. (1984)
27, 1379-1388 148.példa
21. Na*(B) 5-F -H -H -H -H -H 253* J.of.Medical Chem. (1984)
27, 1379-1388 146.példa
22. Na* -H -H -H -H 4-CIH -H 264-264.5 J.of.Medical Chem. (1984)
27, 1379-1388 153.példa
23. Na* 5-C1 -H -H -H 4-C1 -H 260* J.of.Medical Chem. (1984)
27, 1379-1388 181.példa
24. Na* 5-F -H -H -H 4-F -H 118-124* J.of.Medical Chem. (1984)
27, 1379-1388 175.példa
25. Na*(A) 5-F -H -H -H 4-CH3 -H 239-244 J.of.Medical Chem. (1984)
27, 1379-1388 174.példa
26. Na*(C) 5-C1 -H -H -H 4-CH3 -H 259-260 J.of.Medical Chem. (1984)
27, 1379-1388 18O.példa
27. Na*(B) 5-Br -H -H -H 4-C1 -H 270-275 J.of.Medical Chem. (1984)
27, 1379-1388 186.példa
28. Na*(A) -H -H -H -H 4-J -H 280-282 J.of.Medical Chem. (1984)
27, 1379-1388 159. példa
29. Zn**(B) -H -H -H -H -H -H 144 —
30. -C2H5 5-CL -H -H -H -H -H 80-82 __
31. -C2H5 -H -H -H -H 4-Br -H 107-109 —
32. Zn** -H -H -H -H -H -H 95-140 —
33. Cu**(D) -H -H -H -H -H -H 166* __
34. Na*(E) -H -H -H -H 4-Br -H 284-286* —
35. Na*(D) 5-C1 -H -H -H 4-Br -H 261-263* —
36. -C2II5 5-C1 -H -H -H 4-Br -H 92-94 —
-613
Jegyzetek az 1. táblázathoz. Krém-készitmény - B összetétel (pH 3,5+ = bomlás közben -re állítva)
(A) = 0,25 HzO (F) = 1,75 HzO (adatok a lábjegyzetben)
(B) = 0,50 HzO (G) = 2 H2O
(C) = 0,75 HíO (H) = 3 H2O 1. Olajos fázis
(D) = 1 H2O (I) = 0,5 CH3CH/OH/CH3 l>
(E) = 1,5 HzO (J) = 1 CH3CH/OH/CH3 Alkotóanyagok Tömeg (g)
R*. R2, R3, RS Rs, X és Y jelentése az (I) egyezik az A egyezik az A
általános képletnél megadottakkal egyezik. összetétellel összetétellel
1 /) (335,0 g)
A dermális alkalmazás kinetikai és far- 2. Vizes fázis
makolögiai értékelése
Krém-készítmény - A összetétel pH = 7,0) (adatok a lábjegyzetben) (természetes
1. Olajos fázisú készítmény
Alkotóanyagok Tömeg (g)
metil-glukóz-szeszkvi-
sztearát (a) 16.0
metil-glucet -20 szeszkvi-
sztearát (b) 24.0
metil-glucet -20 (c) 40.0
acetilezett lanolin (d) 20.0
Cetaril-alkohol (e) 50.0
emulgeáló viasz, N.F. (f) 50.0
nehéz ásványolaj (g) 10.0
fehér petrolátum U.S.P. (hl 50.0
gliceril-monosztearét (i) 50.0
sztearinsav, N. F. (j) 25.0
2. Vizes fázisú készítmény
Alkotóanyagok Tömeg (g)
4-hidroxi-benzoesav-me-
tilészter (k) 1.8
4-hidroxi-benzoesav-pro-
pilészter (1) 0.2
magnézium-aluminium-szi-
likát (m) 15.0
ionmentesitett víz 648.0
összesen 1000.0
3. Hatóanyag....................változó
Keverési mód:
Az olajos fázisú alkotóanyagokat (1. fent) keverjük és 80 C°-on melegítjük mindaddig, ameddig a keverék meg nem olvad. Elkülönítve, tartósító anyagokat és vizet 85 C°-on melegítünk azok feloldódása céljából, majd a magnézium-aluminium-szilikátot hozzáadjuk és diszpergáljuk a vizes fázis (2. fent) létrehozása érdekében. A vizes fázist keverés közben 85 C°-on hozzáadjuk az olajos fázishoz olaj a vizben alapú krém előállítása érdekében. Ezután egyenletesen diszpergáljuk a hatóanyagot kívánt mennyiségben, szokásosan legfeljebb 6 tömeg%-ban, a krémben.
Alkotóanyagok Tömeg (g)
nátrium-benzoát** 1.0
nátrium-propionát 1.0
ionmentesitett viz 632.0
magnézium-aluminium-szilikát 15.0
HC1 (1 normál oldatként pH
3,5-re való állításához) 16.0
összesen 1000.0
3. Hatóanyag...................változó
Keverési mód:
A keverés egyezik az A összetételnél alkalmazott módszerrel azzal az eltéréssel, hogy a hidrogénklorid-oldatot is hozzáadjuk a pH 3,5-re való állítása érdekében.
Lábjegyzetek az A és B összetételhez
a) Amerchol glucate SS (előállítja: Amerchol 35 Corp,)
b) Amerchol glucamate SSE-20 (előállítja: Amerchol Corp.)
c) Amerchol glucam (előállítja: Amerchol Corp.) 40 d) Amerchol modulan (előállítja: Amerchol Corp.)
e) Crodacol CS-50 (előállítja: Croda, Inc,,)
f) Palarwax (előállítja: Croda, Inc.)
g) Kaydol (előállítja: Witco Chem. Corp.) 4g h) United States Pharmacopeia, 21st Ed. (1984) irodalom
i) Cerasynt S. D. (előállítja: Van Dyk and Co., Inc.)
j) The National Formulary, 16th Ed. irodalom 50 k) Methyl paraben, N.F. The National Formulary, 16th Ed. irodalom
l) Propyl paraben, The National Formulary, 16th Ed. irodalom
m) Veegum K (előállítja: R. T. Vanderbilt Co. 55 Inc· + A 4-hidroxi-benzoesav-észterek hatásos tartósítok 7 pH-nál ++ Nátrium-benzoát és nátrium-propionát hatásos tartósító savas körülmények között.
C0
Híd rogél-készítmény - C összetétel
Alkotóanyagok Tömeg (g) hidroxi-etil-cellulóz, N.F. (a) 20
G5 viz 480 (I) általános képletű hatóanyag...........változó
-715
Keverési mód:
Desztillált vizet körülbelül 80 C°-ra melegítjük. A vizet gyorsan keverjük annak érdekében, hogy örvényt létesítsünk és csomómentes hidroxi-etil-cellulózt viszünk az örvénybe, majd a keverést addig folytatjuk, ameddig sima, viszkózus gélt nem kapunk. A gélt lombikokba öntjük és ezeket 121 C°-on 1 atmoszféra túlnyomáson 15 percig autoklávban tartjuk. Hatóanyagot adunk a gélhez és alaposan összekeverjük vele.
Lábjegyzet a C összetételhez:
a) Natrosolt, amelyet a Hercules, Inc. állít elő.
Petrolátum-kenőcs előállítása - D összetétel
Ismert mennyiségű (I) általános képletű hatóanyagot alaposan összekeverünk ismert mennyiségű fehér petrolátummal, U.S.P.
Kinetikai értékelés
A, B, C és D összetételű készítményekkel in vitro vizsgálatokat szörtelenitett egerek bőrének a felhasználásával végeztünk olyan diffúziós kísérletek során, amilyeneket Holland, J. M. et al. írtak el a Toxicology and Applied Pharmacology 72: 272-280 (1984) irodalmi helyen. Ezeknél a kísérleteknél a transzdermális áramlást mértük a 74. példa szerinti vegyület 1 tömeg%-os koncentrációinak az alkalmazása mellett a következő sorrendben: A összetétel (pH - 7,0)>B összetétel (pH = 3,5)>C összetétel (hidrogél)>D összetétel (petrolátum). Ezek közül az A összetétel adta a legreprodukálhatóbb áramlást.
A kinetikai értékelési módnál az A, B, C és D összetételű készítményeket használtuk elkülönített vizsgálatokban egy perfúziós cellára szerelt kivágott egérbőr epidermális oldalán, míg egy tápközeget [Hank-féle egyensúlyban tartott 50 mM HEPES pufferrel 7,40 pH-ra állított sóoldatokat (Flow Laboratories, Dublin Va) 95% 02/5% C02 gázeleggyel 37 C°-on kezelve és antibiotikumokkal védve] szivattyúztunk át a perfúziós kamrán a bőr dermális oldalával szemben 2 ml/óra sebességgel. Perfuzátum-mintákat vettünk 18 órán keresztül. A perfuzátumba átvitt (74. példa szerinti) vegyület nettó <ug mennyiségét az idő függvényében ábrázoltuk és igy egy szigmoid (S-alakú) görbét kaptunk. A görbe lineáris szakaszát szemrevételezéssel meghatároztuk és e vonalszakasz lejtését és az ordináta-különbségeket lineáris regressziós elemzéssel számítottuk. Ebből és a bőr ismert felületéből kiszámítottuk a hatóanyagáramlást. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
A 34. példa szerinti vegyület transzdermális áramlása szörtelenitett egérbőr használata esetén
Összetétel Áramlás, p/cm2 (a)
A összetétel (pH=7,0) 0.52±0.01
B összetétel (pH=3,5) 0.37±0.20
C összetétel (hidrogél) 0.18±0.02
D összetétel (petrolátum) 0.07±0.02 (a) lineáris áteresztési idő átlagos ± szabványos eltérés, n=2
Gyulladásgátló hatás vizsgálata - Karragenin által okozott patkányláb ödéma
Vizsgálat előtt egy nappal mindegyik patkánynak közvetlenül a farok felett lévő alsó hátrészének 2,5 x 2,5 cm méretű felületét leborotvéltuk és kereskedelmi forgalomban lévő .Nair szőrei távoli tó készítménnyel szórtelenitettük. A patkányokat visszavittük a telephelyükre, ahol táplálékkal és vízzel láttuk el azokat.
A következő napon mindegyik patkányt megmértük és a bal hátulsó végtag térfogatát feljegyeztük. Ezután a krémeket a következő módon alkalmaztuk: a 0,2 ml krém-vivöanyagot (kontroll hatóanyag nélkül) vagy hatóanyagot tartalmazó készítményt 10-15 másodperc alatt alaposan bedörzsöltük a patkány hátának a szörtelenitett részébe. Közvetlenül ezután a patkányokat plexi-üvegből készült megfigyelő hengerekbe vittük annak érdekében, hogy korlátozzuk mozgásukat és így meggátoljuk a krémnek orális úton történő véletlen bejutását. A patkányokat ezt követően tágas térben tartottuk 4 óra hosszat. Az adagolás után 4 órával 0,1 ml 1%-os karragenint fecskendeztünk be mindegyik patkány bal hátulsó végtagjába, majd az állatokat visszavittük a megfigyelő ketreceikbe és a tágas térbe további 3 órára, majd meghatároztuk a bal hátulsó végtag térfogatát. Az ödéma mértékét úgy határoztuk meg, hogy a végtag 0 időnél mért térfogatát kivontuk a karragenin injekció beadása után 3 órával meghatározott térfogatból. Két Dunnet-féle farok kísérletet végeztünk annak érdekében, hogy összehasonlítsuk a kezelt csoportok ödémáját a megfelelő kontroll csoportok ödémájával [Dunnett, C. W. (1955); J. AM. STAT. ASSOC. 5Ö. 1096-1121].
Gyulladásgátló vizsgálati eredmények -Dermális alkalmazás
Néhány (I) általános képletnek megfelelő vegyületet hozzákevertünk a krémhez annak érdekében, hogy 3,2 tömeg% hatóanyagtartal9
-817 mú készítményeket kapjunk a szabad sav vagy az észter tömegére számítva. Ezután 6 csoportba tartozó patkányokat (véletlenszerűen kiválasztva) kezeltünk 0,2 ml olyan krémmel, amely a hatóanyagot tartalmazta.
Ehhez az előző - karragenin által okozott patkányláb ödéma vizsgálatokat alkalmaztuk. A kontroli-patkányokat hatóanyagot nem tartalmazó krémmel kezeltük. A kapott eredmé5 nyékét a 3. táblázatban foglaljuk össze.
3. táblázat
Karragenin által okozott patkányláb ödéma vizsgalat - Különböző hatóanyagok transzdermális adagolása esetén
Vizsgált vegy. (példaszám) Krémösszetétel (a) Ödéma 3 óra után (mlíS.D.) %-os változás Jellemző
kontroll B, pH = 3.5 0.98±0.18 -
34 (b) (c) B, pH = 3.5 0.38+0.18 -61 p=<0.05
kontroll B, pH = 3.5 0.86+0.30 -
34 (b) (c) B, pH = 3.5 0.48+0.17 -44 p=<0.05
kontroll A, pH = 7.0 0.82+0.13 -
35 (b) (c) A, pH = 7.0 0.47+0.21 -43 p=<0.05
kontroll A, pH = 7.0 0.80±0.28 -
35 (b) (c) A, pH = 7.0 0.20+0.15 -75 p=<0.05
kontroll A, pH - 7.0 0.93+0.32 -
2 (b) A, pH = 7.0 0.27+0.18 -71 p=<0.05
12 (b) (c) A, pH = 7.0 0.55+0.14 -41 p=<0.05
26 (b) (c) A, pH = 7.0 0.33+0.20 -64 p=<0.05
28 (b) (c) A, pH = 7.0 0.40:0.14 -57 P=<0.05
31 (b) A, pH = 7.0 0.50+0.20 -46 p=<0.05
(a) 0,2 ml krém karragenin által okozott - patkányláb ödéma (b) 3,2 tömeg% hatóanyagot tartalmazó krém 35 tesztet használtuk különböző B összetételű (c) szabad savalapra számítva. krém-koncentráció használata esetén (pH = = 3,5). A kapott eredményeket a 4. táblázatEzenkívül egy előnyös vegyületet to- bán adjuk lneg.
vább vizsgáltunk oly módon, hogy az előző 40
4. táblázat
Karragenin által okozott patkányláb ödéma vizsgálat - Különböző koncentrációjú 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-benzol-ecetsav-nátriumsó-hidrát transzdermális adagolása esetén
Vizsgált vegyület Vizsgált vegyület konc. a krémben % (tömeg) (a) Adag mg/kg Ödéma 3 óra után (ml+S.D.) %-os változás
kontroll - 0.98+0.18 -
34. példa 3.16 36.5 0.38+0.18 (b) -61
34. példa 1.0 11.9 0.42+0.15 (b) -57
34. példa 0.32 3.7 0.37 + 0.19 (b) -62
34. példa 0.10 1.1 0.42+0.21 (b) -57
34. példa 0.032 0.37 0.73+0.33 -26
kontroll - 0.86+0.34
34. példa 3.16 31.5 0.48+0.17 (b) -44
34. példa 1.0 10.3 0.37+0.05 (b) -57
34. példa 0.32 3.0 0.42+0.15 (b) -52
34. példa 0.10 0.94 0.55+0.20 -36
34. példa 0.032 0.32 1.05+0.22 +22
34. példa 0.01 0.10 0.88+0.33 +3
-919 (a) szabad sav alapra számítva (b) jelentős mértékben eltér a kontrolitól p<0,05, Dunnett-féle t-teszt
Egy másik összehasonlító vizsgálatnál a 5 karragenin által okozott patkányláb ödéma teszt alkalmazása esetén azt találtuk, hogy a 74. példa szerinti hatóanyag a B összetételű krémben (pH=3,5) körülbelül olyan hatásos volt dermális alkalmazás esetén, mint orális io adagolásnál egy adott adagra, mig az indometacinról megállapítottuk, hogy sokkal hatástalanabb dermális adagolás esetén, mint orális bevitelnél egy adott adagra. A 74. példa szerinti vegyület patkányoknak történt 15 dermális adagolás esetén hatásosabbnak bizonyult ödéma ellen, mint az indometacin akár dermálisan, akár orálisan alkalmaztuk azt.
Fájdalomcsillapító vizsgálat orális alkal- 20 mazás esetén egereknél
Krém-készítmény
Hatóanyagot vittünk be az A összetételű 25 készítménybe (pH=7,0) különböző koncentrációkban szabad sav alapra számítva.
Fájdalomcsillapító vizsgálati módszer - Acetil-kolin által okozott hasi összehúzó- 30 dás-teszt egereknél
Egereket készítettünk elő· vizsgálatra oly módon, hogy 1,8 x 1,8 cm méretű felületet leborotváltunk az egerek feje mögött a 35 hátukon és .Nair szőrtelenitö szerrel szőrtelenitettük a bőrt. Az egereknek felesleges mennyiségű ennivalót és innivalót adtunk a kísérlet megkezdése előtt. A következő napon az egereket megmértük és egy kartonlemez-gallérral (2,5 - 1,8 x 2,5 - 1,8 cm méret
1,25 cm átmérőjű nyílással középen) körülvettük a nyak körül annak érdekében, hogy meggátoljuk az alkalmazott vegyületek gyomorba jutását. Az egereket véletlenszerűen
10-es csoportokra osztottuk IBM jelző által irányított szabálytalan táblák segítségével. Egy 3 rendszerű szabálytalan tömb permutációs lábláL használtunk arra, hogy kiválaszszuk a kontroll és a kezelt csoportokat. A véletlenszerűen kiválasztott egereket megetettük és egyedi megfigyelő ketrecekbe helyeztük azokat 1 órával 50 mikroliter krém alkalmazása előtt (a bőrbe bedörzsöltük körülbelül 10 másodpercig).
A kontrollként szolgáló egereket olyan krémmel kezeltük, amely nem tartalmazott vizsgálandó hatóanyagot. Négy órával a krémnek a szörtelenített bőrfelületen való alkalmazása után acetil-kolin-bromidot fecskendeztünk intraperitoneálisan 6 mg/kg (10 ml//kg mennyiségben sóoldatban) az egerekbe egy 15,875 mm-es 25-ös méretű tű segítségével. Közvetlenül ezután mindegyik egeret egy-egy 1 literes lefordított főzőpohár alá tettük és 3 percig megfigyeltük azokat arra nézve, hogy jelentkeznek-e náluk hasi görcsök. Abban az esetben, ha nem észleltünk görcsöket ez alatt az idő alatt, ez azt jelenti, hogy a reakciót leblokkoltuk. Az EDso értéket és a 95%-os biztonsági határt számítógép segítségével határoztuk meg. Mindegyik koncentráció és kontroll esetén 10 - 10 egeret használtunk.
Az 5. táblázatban megadott értékeket a fenti módszerrel kaptuk, amelyhez az A öszszetételű krémet (pH=7,0) alkalmaztuk. A krémhez 34. példa szerinti hatóanyagot használtunk, míg a kontroll nem tartalmazott ha5. táblázat
Összefüggés a dermálisan alkalmazott 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-benzol-ecetsav-nátriumsó-hid· rátot tartalmazó krém és a fájdalomcsillapító hatás között’®)
7,0-es pH-jú krémben alkalmazott vegyület (A összetétel) vivőanyag Hatóanyagmennyiség 50 pl krémben tömeg% Blokkolás % EDso, mint a krémben lévő hatóanyag %-os koncentrációja (95%-os biztonság)
kontroll (csak krém) 0 0
34. példa szerinti vegyület 0.01 0/
0.032 20/ 0.128
0.10 60/
0.32 80/ (0.06 - 0.29)
1.0 80/
3.16 90/
(a) 4-órás előkezelési idő a krémmel az acetil-kolin -bromiddal való kezelés előtt
-10197210
Gyógyszerkészítmények és beadási módszerek
Embernek és állatoknak traszdermális beadásra szánt gyógyszerkészítmények hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet és olyan vivőanyagokat tartalmaznak, amelyek nem hatnak bomlasztóan a hatóanyagra, továbbá nem toxikusak a bőrre és lehetővé teszik a hatóanyag szisztémiás bejutását a véráramban a bőrön keresztül. A vivőanyag számos különböző alakot vehet fel, igy lehet krém, kenőcs, paszta, gél és befogadó eszköz.
A vivóanyag - ahogy említettük - nem hathat nagyon bomlasztóan a hatóanyagra. Mivel a 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsavak és észtereik hajlamosak arra, hogy savas körülmények között benzoil-indolin-2-on vegyületekké borooljanak, ezért az alacsony pH-jű vivóanyag + hatóanyag kombinációt kerülnünk kell. Figyelembe véve azt is, hogy a 8 feletti magas pH-jú szer károsítja a bőrt, a gyógyszerkészítmények pH-értékét a legkedvezőbben körülbelül 6,5 és 8,0 között tartjuk. így a legkedvezőbb 6,5 - 8,0 pH-jú készítmények részesülnek előnyben. Ezen belül a vivőanyag + hatóanyag kombináció pH-ja körülbelül 7,0.
A krémek és a kenőcsök olaj a vízben vagy víz az olajban típusú viszkózus folyékony-félszilárd emulziók, amelyek közül az olaj a vízben típusok részesülnek előnyben.
A paszták olajban vagy hidrofil olajban diszpergált abszopciós porok, amelyek hatóanyagot tartalmaznak.
A szakterületen különböző gélek, így a C összetételű gélek, illetve készítmények szintén jól alkalmazhatók megfelelő vivőanyagokként.
Különböző típusú befogadó eszközök (tapaszok) is használhatók az (I) általános képletű hatóanyagoknak az emberi és állati bőrön keresztül történő bejuttatására a szervezetbe. Egy ilyen típusú eszköz olyan tartály, amelynek a felső és oldalsó részét át-nem-eresztő külső héjréteg fedi, a hatóanyagot pedig krém, kenőcs és hasonló formában tartalmazza, mig az alsó részét egy féligáteresztő membrán alkotja (felszabadulást szabályozó membrán), ezenkívül a tartály oldalélén körőskörül érintkező tapadóanyag fut körül és egy át-nem-eresztő szalag van elhelyezve a féligáteresztő membrán felett a tapadóélekkel szemben. Ilyen eszközök vannak leírva a Physicians’ Desk Reference, 39th Ed. (1985), 873-874. irodalmi helyen. Szilikonraembrán jól használható féligáteresztő membránként.
Egy más típusú alkalmas befogadó eszköz olyan tartállyal rendelkezik, amely valamilyen tömörebb alapanyagban (mátrix) beágyazva tartalmazza az (I) általános képletű hatóanyagot. Ez maga tartályként szolgál és feleslegessé teszi a féligáteresztő membrán 12 használatát, például a beágyazó anyag egyben tartályként és felszabadulást szabályozó rendszerként is működik. Ez az eszköz át-nem-eresztő membránnal van ellátva a teteö jén és az oldalán, továbbá tapadó réteg veszi körül az oldaléleken. Az ilyen alapanyag glicerin, viz, laktóz, vinil-alkohol, polivinil-pirolidon és tartósító anyagok keveréke és hasonlít egy nitroglicerint leadó rendszerhez, amely a Physician’ Desk Reference, 39th Ed. (1985) 1050. oldal irodalmi helyen van leírva.
Egy további típusú befogadó eszköz egy át-nem-eresztó külső réteggel van ellátva a tapadóanyag felett, amely tartalmazza az (I) általános képletű hatóanyagot és egy át-nem-eresztő szalag helyezkedik el a tapadóréteg felett. Ennél a típusnál a hatóanyag a tapadórétegből szabadul fel.
A befogadó eszközök a test bármelyik részén rátapaszthatók a bőrre, előnyösen azonban ott helyezzük el azokat, ahol nem akadályozzák a mozgást. Hasonló módon a krémek és a kenőcsök is a test bármely részén rávihetők a bőrre.
A vivőanyagok bármelyike tartalmazhat behatolást elősegítő szereket, például olyan anyagot, amelyek közvetlenül befolyásolják a bőr áteresztőképességét. Az előnyös A és B összetételű krémek nagy mennyiségű vizet tartalmaznak, amely egyik típusa a behatolást elősegítő anyagoknak. Más alkalmas behatolást elősegítő szerek az eugenol, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, dimetil-acetamid, N,N-dietil-m-toluamid (DEET) és az 1-dodecil35 -azacikloheptan-2-on (Azone).
A készítmények előnyösen egységadagokként vannak formálva és elosztva és mindegyik egység meghatározott hatóanyagmennyiséget és alkotóanyagokat tartalmaz. A krém vagy kenőcs egységadagok kis csomagokban készülhetnek, például leragasztott fóliacsoniagokként, amelyek egyik végükön felszakithatók és a vivőanyagban lévő hatóanyag kinyomható vagy adagolható a tubus45 ból. A befogadó eszközök, amelyeket az előzőekben leírtunk, egységadagok. Csupán arra van szükség, hogy a hatóanyag hatásos mennyiséget képviseljen, így valamely hatásos adag a2 alkalmazott adagolási formának felel meg. A pontos egyedi adagokat, valamint a napi adagokat természetesen a kezelőorvos vagy állatok esetén az állatorvos határozza meg vizsgálatok után.
Állatkísérletek azt mutatták, hogy A összetételű krém (pH=6,5 - 8,0) használata esetén, amely 3-6 tömeg% hatóanyagot tartalmaz (I általános képletű vegyület), 50-300 mg hatóanyag elegendő 5-15 cm2 bórfelüieten eldórzsölve a fájdalom és a gyulladás enyhitésére, illetve csökkentésére. A hatás az alkalmazás után 4 óra múlva jelentkezik és egészen 72 órán át tart. A kezelést minden 2-4 nap elteltével megismételhetjük szükség szerint. Más adagolási módok és vivőanyagok al5:· kalmazása esetén az alkalmazott adagok ha-1123 sonlóak, ezektől az adagoktól szükség esetén eltérhetünk.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű 2-amino-3-benzoil-fenil-ecetsav-származékot vagy ennek hidrátját tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, az általános képletben
    Ri 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy gyógyszerészetileg elfogadható kation;
    R2 hidrogénatom vagy halogénatom;
    X hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport;
    azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagok legalább egyikével és adott esetben valamely segéd- és/vagy adalékanyaggal összekeverve, előnyösen 6,5-8,0 pH-jú, transzdermális kezelésre alkalmas gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vivőanyagként 6,5-8,0 pH-jú olaj a vízben típusú krémet használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vivőanyagként hidroxi-etil-cellulózt magába foglaló vizet tartalmazó hidrogélt használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelyben R1 nátriumion.
  5. 5 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-amino-3- benzoil-fenil-ecetsav-etilésztert használjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-amino-310 -[ (4-metiltio)-benzoil]-5-fluor-fenil-ecetsav
    Na-sóját használjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-fenil-ecetsav etilészterét
    15 vagy Na-sóját használjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-fenil-ecetsav-nátriumsó-szeszkvihidrátot használjuk.
    20
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-5-klór-fenil-ecetsav-nátriumsó-monohidrátot használjuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, az25 zal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-amino-3-(4-bróm-benzoil)-5-klór-fenil-ecetsavat vagy Na-sóját használjuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2-ami30 no-3-(4-metil-benzoil)-5-klór-fenil-ecetsav Na-sóját vagy Na-só hidrátját használjuk.
HU864499A 1985-10-28 1986-10-27 Process for producing pharmaceuticals comprising 2-amino-3-benzoylphenylacetic acid derivatives as active ingredient, suitable for transdermal treatment HU197210B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/792,269 US4683242A (en) 1985-10-28 1985-10-28 Transdermal treatment for pain and inflammation with 2-amino-3-aroylbenzeneacetic acids, salts and esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42948A HUT42948A (en) 1987-09-28
HU197210B true HU197210B (en) 1989-03-28

Family

ID=25156312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864499A HU197210B (en) 1985-10-28 1986-10-27 Process for producing pharmaceuticals comprising 2-amino-3-benzoylphenylacetic acid derivatives as active ingredient, suitable for transdermal treatment

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4683242A (hu)
EP (1) EP0221753B1 (hu)
JP (1) JPH07116027B2 (hu)
AT (1) ATE71358T1 (hu)
AU (1) AU596813B2 (hu)
DE (1) DE3683350D1 (hu)
ES (1) ES2039354T3 (hu)
GR (1) GR3004278T3 (hu)
HU (1) HU197210B (hu)
IE (1) IE59229B1 (hu)
PH (1) PH22410A (hu)
ZA (1) ZA867988B (hu)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3620674A1 (de) * 1986-06-20 1987-12-23 Nattermann A & Cie Salbe zur behandlung von hauterkrankungen
US4782089A (en) * 1986-08-26 1988-11-01 A. H. Robins Company, Incorporated 2-amino-3-aroyl-gamma-oxobenzenebutanoic acids and esters
CA1325382C (en) 1988-01-27 1993-12-21 Takahiro Ogawa Locally administrable therapeutic composition for inflammatory disease
US5016615A (en) * 1990-02-20 1991-05-21 Riverside Research Institute Local application of medication with ultrasound
DK1051972T3 (da) 1994-05-27 2008-01-28 Strakan Int Ltd Nitrogenoxiddonorsammensætning og fremgangsmåde til behandling af anale lidelser
US5475034A (en) * 1994-06-06 1995-12-12 Alcon Laboratories, Inc. Topically administrable compositions containing 3-benzoylphenylacetic acid derivatives for treatment of ophthalmic inflammatory disorders
DE19631220C2 (de) * 1996-08-02 2000-03-23 Beiersdorf Ag Schaumförmige oder schäumbare Zubereitungen mit einem Gehalt an grenzflächenaktiven Substanzen und Elektrolyten
US6066671A (en) * 1997-12-19 2000-05-23 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides
US6646001B2 (en) 1997-12-19 2003-11-11 Alcon Manufacturing, Ltd. Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension
US20060015058A1 (en) * 1998-01-08 2006-01-19 Kellogg Scott C Agents and methods for enhancement of transdermal transport
US8287483B2 (en) * 1998-01-08 2012-10-16 Echo Therapeutics, Inc. Method and apparatus for enhancement of transdermal transport
US7066884B2 (en) * 1998-01-08 2006-06-27 Sontra Medical, Inc. System, method, and device for non-invasive body fluid sampling and analysis
US20040171980A1 (en) 1998-12-18 2004-09-02 Sontra Medical, Inc. Method and apparatus for enhancement of transdermal transport
AR030346A1 (es) * 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes neurodegenerativos de la retina y cabeza de nervio optico
AR030345A1 (es) * 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes relacionados con angiogenesis
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US7186745B2 (en) 2001-03-06 2007-03-06 Astrazeneca Ab Indolone derivatives having vascular damaging activity
AU2002247284A1 (en) 2001-04-02 2002-10-15 Alcon, Inc. Method of treating ocular inflammatory and angiogenesis-related disorders using an amide derivative of flubiprofen or ketorolac
WO2003092669A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 Alcon, Inc. Method of treating vascular endothelial growth factor mediated vascular disorders using amfenac or nepafenac
ES2301964T3 (es) 2003-01-21 2008-07-01 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preparado liquido acuoso que contiene acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)fenilacetico.
US20030187072A1 (en) * 2003-02-14 2003-10-02 Kapin Michael A. Method of treating angiogenesis-related disorders
US8224414B2 (en) * 2004-10-28 2012-07-17 Echo Therapeutics, Inc. System and method for analyte sampling and analysis with hydrogel
TWI358290B (en) 2004-12-02 2012-02-21 Alcon Inc Topical nepafenac formulations
TR201815853T4 (tr) 2005-10-12 2018-11-21 Besins Healthcare Sarl Hipogonadizmin tedavisinde kullanıma yönelik geliştirilmiş testosteron jeli.
US7432069B2 (en) * 2005-12-05 2008-10-07 Sontra Medical Corporation Biocompatible chemically crosslinked hydrogels for glucose sensing
TW200812575A (en) * 2006-04-28 2008-03-16 Alcon Inc Formulations containing amide derivatives of carboxylic acid NSAIDs for topical administration to the eye
FR2909876A1 (fr) * 2006-12-19 2008-06-20 Galderma Res & Dev S N C Snc Utilisation du nepafenac ou ses derives pour le traitement de desordres dermatologiques
US20080153818A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Bingaman David P Methods for preventing inflammation during surgery
WO2008080110A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Alcon, Inc. Methods for treating macular edema and pathologic ocular angiogenesis using a neuroprotective agent and a receptor tyrosine kinase inhibitor
US20090105245A1 (en) * 2006-12-21 2009-04-23 Bingaman David P Methods for treating macular edema and ocular angiogenesis using an anti-inflammatory agent and a receptor tyrosine kinase inhibitor
KR101433550B1 (ko) * 2007-03-07 2014-08-27 에코 테라퓨틱스, 인크. 경피 피분석물 모니터링 시스템 및 피분석물 검출 방법
CN101707872B (zh) * 2007-04-27 2014-10-22 回声治疗有限公司 用于分析物感测或经皮给药的皮肤渗透装置
GB0919757D0 (en) 2009-11-12 2009-12-30 Johnson Matthey Plc Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs
GB2484843A (en) * 2009-10-15 2012-04-25 Johnson Matthey Plc Polymorphs of Bromfenac sodium
US8299295B2 (en) 2009-10-15 2012-10-30 Johnson Matthey Public Limited Company Polymorphs of bromfenac sodium and methods for preparing bromfenac sodium polymorphs
CN104177272B (zh) * 2014-06-16 2016-04-06 广东众生药业股份有限公司 一种溴芬酸钠的制备方法
CN104151182B (zh) * 2014-06-16 2016-03-30 广东众生药业股份有限公司 一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法
CN106404952B (zh) * 2016-08-31 2019-06-11 辰欣佛都药业（汶上）有限公司 一种溴芬酸钠滴眼液有关物质的测定方法
CN115093340B (zh) * 2022-06-27 2024-05-03 辰欣药业股份有限公司 一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH577461A5 (hu) * 1975-08-13 1976-07-15 Robins Co Inc A H
JPS53130634A (en) * 1977-04-20 1978-11-14 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc Novel 2-(3-phenoxyphenyl) propionic acid ester derivatives
JPS596287B2 (ja) * 1980-11-28 1984-02-10 日東電工株式会社 医薬製剤
US4503073A (en) * 1981-01-07 1985-03-05 A. H. Robins Company, Incorporated 2-Amino-3-(alkylthiobenzoyl)-phenylacetic acids
IL64724A0 (en) * 1981-02-17 1982-03-31 Robins Co Inc A H 2-amino-3-(halobenzoyl)-methylphenylacetic acids and esters and salts thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS5883622A (ja) * 1981-11-10 1983-05-19 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 消炎鎮痛ゲル状クリーム剤
WO1986002636A1 (en) * 1984-10-30 1986-05-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoic acid derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
EP0221753A3 (en) 1988-04-27
AU596813B2 (en) 1990-05-17
JPS62126124A (ja) 1987-06-08
IE862811L (en) 1987-04-28
DE3683350D1 (de) 1992-02-20
PH22410A (en) 1988-08-26
EP0221753A2 (en) 1987-05-13
ES2039354T3 (es) 1996-07-16
IE59229B1 (en) 1994-01-26
US4683242A (en) 1987-07-28
GR3004278T3 (hu) 1993-03-31
ATE71358T1 (de) 1992-01-15
JPH07116027B2 (ja) 1995-12-13
ZA867988B (en) 1987-06-24
AU6444786A (en) 1987-04-30
EP0221753B1 (en) 1992-01-08
HUT42948A (en) 1987-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU197210B (en) Process for producing pharmaceuticals comprising 2-amino-3-benzoylphenylacetic acid derivatives as active ingredient, suitable for transdermal treatment
EP1126830B1 (en) Pharmaceutical preparations for external use containing non-steroidal anti-inflammatory and analgesic agents
EP2049482B1 (en) Positively charged water-soluble prodrugs of aryl- and heteroarylacetic acids with very fast skin penetration rate
EP0173990A2 (en) External pharmaceutical composition
CA3178878A1 (en) Transdermal and/or topical pharmaceutical formulations comprising cannabidiol and/or tetrahydrocannabinol for the treatment of chronic pain
JPH06199701A (ja) 外用消炎鎮痛剤
JPH03236317A (ja) ドパミン誘導体含有経皮用製剤
CA1187414A (en) Anti-inflammatory analgesic cataplasm and process for producing the same
JP2013515012A (ja) 担体組成物
EP0073819B1 (en) Nasal administration of beta-blockers and dosage forms therefor
KR100422276B1 (ko) 치환된카복실산형태의음이온성비마취성진통제의모르핀염및디아모르핀염,이들의제조방법,이들의용도및이들염을포함하는제제
EP0023704B1 (en) Novel dosage forms containing propanolol
HU199293B (en) Process for production of tepically applicable medical compositions suitable for treatment of peptical ulcus by mammates
US4394390A (en) Nasal dosage forms of propranol
BR112021000183A2 (pt) preparação medicinal para uso externo
EP3904335A1 (en) Acetylsalicylic acid derivative and application thereof
JP2764261B2 (ja) 外用消炎鎮痛剤
US3317388A (en) Methods for treating pain
ITMI970751A1 (it) Nimesulide sale di colina, metodo di preparazione e composizioni farmaceutiche che lo contengono
JPS597115A (ja) 消炎鎮痛外用剤
RU2101011C1 (ru) Средство, обладающее анальгетическим действием
CH664563A5 (it) Composti con attivita antiflogistica, antipiretica, analgesica, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
BR122023027784A2 (pt) Preparação medicinal para uso externo
Hussain et al. Nasal Administration of Propranolol
Hussain et al. Nasal Dosage Forms of Propranol

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: A. H. ROBBINS CO. INC., US

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION, US

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee