HU197009B - Process for producing 6-hydroxy-methyl-carbapenem derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 6 - hidroxi - metil - karbapeném - származékok előállítására.

Ismert, hogy a tiénamicin típusú karbapenémek [T. Kametani: Heterocycles, 17,463 (1982)] kiváló antibakteriális hatással rendelkeznek, amely kiteqed a meticiHin- vagy oxacillin-rezisztens Staphylococcus-okra is. A tiénamicin felfedezése óta számos származékot szintetizáltak, a vegyületek legtöbbje azonban önmagában instabil a vesében lévő peptidázok, közelebbről a dehidropepíidáz I-(DHP-l) leépítő hatása miatt [H. Kropp és munkatársai: Antimicrob. Agents., Cheniother. 22,62 (1982)1. Ez az enzim felelős a karbapeném metaboükusinaktiválásáért és toxikus metabolitok képződéséért.

Ismert továbbá, hogy dipeptidáz inhibitorok hozzáadásával [Drugsof the Future, 9.227 (1984)], 1 -β - metilcsoport hozzáépítésével [D. H. Shihés munkatársai: Heterocycles 21,29 (1984), Drugs of the Future 9, 336 (1984)], valamint a 2-oldaIlánc megváltoztatásával [B. G. Christensen és munkatársai: A.

G. Brovm és S. M. Roberts kiadványában: Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam- Antibiotics, Royal Society of Chemistry, Special Publicatton No. 52,86. oldal ¢1985)] afenti vegyületek dehidropeptidáz I-gyel szemben mutatott instabilitása részben csökkenthető.

Azt találtuk, hogy az (1) általános képletű szubsztituált 6 - hidroxi - metil - karbapeném - antibiotikumok, a képletben

R¹ jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport,

R² jelentése 4-piridinil-csoport,

R³ jelentése Na-karboxilátocsoport vagy p - nitro benzil - karboxilátcsoport, kiváló antibakteriális hatással rendelkeznek.

Külön ki kell emelni azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, terc-butoxi-,

R² jelentése 4-piridinil-csoport,

R³ jelentése Na-karboxiláto-csoport vagy p-nitrobenzil-karboxilát-csoport.

Az (1) általános képletű vegyületek több aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és így több sztereoizomer formában fordulhatnak elő. Az oltalmi kör kiteqed az izomerelegyekre, valamint az egyes sztereoizomerekre. Előnyösek az 5R, 6S és 8S konfigurációjú (1) általános képletű vegyületek [ (la) általános képlet].

Ha az oldalláncok, elsősorban az R^! csoport, további aszimmetria-centrumokat tartalmaznak, úgy diasztereomer termékek keletkeznek, amelyek szintén az oltalmi körbe tartoznak. A sztereokémiailag egységes vegyületek előállíthatók a keverékekből a szokásos elválasztási eljárásokkal (például kristályosítással vagy kromatográfiával) vagy sztereospecifikus szintézissel optikailag tiszta kiindulási anyagok felhasználásával.

Azt találtuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek és sói előállíthatok, ha (Ii) általános képletű ketoésztert, a képletben

R¹ jelentése a fenti,

R³² jelentése karboxil-védőcsoport vagy in vivő lehasítható észtercsoport, előnyösen p-niíro-benzilcsoport, (Hl) általános képletű tiollal reagáltatunk, a képlet- f ben j

R² jelentése a fenti, inéit oldószerben bázis és segédanyag jelenlétében, majd kívánt esetben a védőcsoportokat lehasítj uk és a terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk. j

Ha kiindulási anyagként például (2R, 5R, 6S) - 3,7

- dioxo - 6 - [(IS) -1 - hidroxi -1 - metoxi - karbonil] metil - 2 - p - nilrobcnzí! - oxi - karbonil - 1 - aza - biciklo[3,2,0]hepiánt és 4 - merkapto - piridint alkalmazunk, a találmány szerinti élj árás az A reakcióváziattal szemléltethető.

Oldószerként bármely inért szerves oldószer felhasználható, amely a reakciókörülmények között nem szenved átalakulást. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter vagy butil-metÚ-éter, továbbá szénhidrogének, fgy benzol, toluol vagy xilol, valamint halogén-szénhidrogének, így diklór-metán, diklóretán, tetraklór-metán, 1,1,2- ttiklór - metán, diklóretilén vagy triklór-etilén, klór-benzol vagy diklórbenzol, továbbá aceton, etil-acetát, acetonitril, dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid, Ν,Ν’dimetil-propilén-karbamid, acetonitril vagy ezek elegye·

Bázisként bármely szokásos szerves bázis felhasználható. Előnyösen alkalmazhatók a tercícraminok, például trimetii-amin, trietil-amin, tripropii-amin, tributil-amin, eíil-diizopropil-amin, pridin, dimetilamino-piridin, piko'in, lutidin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, 1,5 - diaza - biciklo[5,4,O]undec

- 5 - én (DBU) vagy 1,5 - diaza - bicikío[4.3,0]non 3 - én (DBN).

Segédanyagként általában olyan anyagot alkalmazunk, amely a (Ii) általános képletű ketoésztert (IV) általános képletű vegyületté alakítja, a képletben Z jelentése lehasadó csoport, így —GPO(OCjHj)₂—, -OSOjCF,--, 4-metiífenil-szulfinil-oxi- vagy 4 - bróm - fenil - szulfonil - oxiesoport, előnyösen — OPO(OC₄H_S)_;— csoport.

Előnyösen alkalmazható segédanyagok tehát a 4 toluol - szuifonsav, 4 - bróm - fenil - szulfönsav vagy trifluor - metán - szuifonsav halogenidjei vagy anhidridjei, továbbá difenil - klór - foszfát, előnyösen tíiíenil - klór - foszfát.

A (IV) általános képletű köztitermékek izolálhatok. Előnyösebb azonban, ha a reakciót egylépésben, a köztitermék izolálása nélkül végezzük.

Az eljárás előnyös megvalósítási módja szerint a ketoésztert megfelelő oldószerben a bázissal, difenilklór-foszfáttal, majd ezután a megfelelő tiollal reagáltatjuk, az utóbbi reakciót adott esetben további bázis jelenlétében végezzük.

Lehetséges azonban az is, hogy a (Ili) általános képletű tiolt sók formájában alkalmazzuk, vagy a megfelelő tiolátot bázis hozzáadásával a reakcicelegyben állítjuk elő.

A bázist általában 1—3 mól, előnyösen 1—1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól ketoászterre számítva. A tiolt általában 1 —4 mól, előnyösen 1—2 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól ketoászterre számítva. Ha a tiolátot tiolból állítjuk elő a reakcióelegy-23

197 009 ben, úgy 1 mól tiolra további 1—5 mól, előnyösen j 1—2 mól bázist alkalmazunk.

Az átalakítást általában—80 ’Cés +60 ’C közötti, előnyösen —50 ’C és +40 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.

Általában légköri nyomáson dolgozunk, de alkalmazhatunk ennél kisebb vagy nagyobb nyomásokat is.

A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képietö tiolok ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. (Például 36 650. és 48 168. számú európai szabadalmi bejelentések, 27 38 711. számú NSZKbeli közrebocsátást irat és 3 798 229. számú USAbeli szabadalmi leírás.)

A további kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek újak. Előállíthatok azonban ismert eljárásokkal a B reakcióvázlat szerint. A reakcióvázlatban

R^l és R^3J jelentése a fenti,

R³³ jelentése amino-védőcsoport, előnyösen 4 - metoxi - fenilcsoport,

R³⁴ jelentése hidroxil-védőcsoport.

A szintézis (A) lépésében (V) általános képletű epoxidot, a képletben R* jelentése a fenti,

R³³ jelentése amino-védőcsoport, előnyösen

4-metoxi-fenilcsoport, tetrabutil-ammónium-fluoriddal reagáltatunk inért szerves oldószerben, így éterben, szénhidrogénben vagy halogénezett szénhidrogénben, előnyösen éterben, így dietil-éterben, dioxánban, vagy elsősorban tetrahidrofuránban, —80 *C és +40 ’C közötti, előnyösen —30’C és +10’C közötti hőmérsékleten, amelynek során (VI) általános képletű azetidin-dion keletkezik (126 709. számú európai közrebocsátási irat).

A (B) lépésben a (VI) általános képletű vegyületből sav, előnyösen erős karbonsav vagy szulfonsav, elsősorban trifluor-ecetsav segítségével inért szerves oldószerben, így éterben, szénhidrogénben vagy előnyösen halogénezett szénhidrogénben, így tetraklórmetánban, triklór-metánban, vagy elsősorban diklórmetánba — 30’C és +60’C közötti, előnyösen 0—30 ’C közötti hőmérsékleten (Vll) általános képletű savat állítunk elő [M. Shiozaki és munkatársai: Tetrahedron 40, 1795 (1984)].

A (C) lépésben a (Vll) általános képletű vegyület savval, elsősorban karbonsavval, így ecetsavval, propionsawal, klór-ecetsawal vagy trifluor-ecetsawal, elsősorban ecetsavval, valamint oxidálószerrel, előnyösen ólom-tetraacetáttal végzett oxidatív dekarboxilezésével és egyidejű acetilszéséveí egylépésben a (Vili) általános képletű acetil-azetidiont állítjuk elő (P. J. Reider és munkatársai: Tetrahedron Letters, 1982, 22993).

A (D) lépésben a szabad hidroxilcsoporttal rendelkező (Vili) általános képletű vegyületet védett hidroxilcsoporttal rendelkező (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk át. Ebben a képletben R³⁴ jelentése szokásos hidroxil-védőcsoport, előnyösen szi'ilcsoport, így trimetil-szililcsoport, tere - butil - dimetil - szililcsoport vagy oxi-karbonilcsoport, így benzil-oxi-karbónilcsoport, 4 nitrobenzil - oxi - karbonilcsoport, tere - butoxi karbonilcsoport, triklór - etoxi - karbonilcsoport vagy allil - oxi - karbonilcsoport, valamint szokásos védőcsoport, így formilcsoport vagy acetilcsoport; különösen előnyös a szilil-védőcsoport.

Ezen belül elsősorban a terc-butil-dimetil-szilil_ς csoportot említjük meg. Előnyösen terc-butil-dimetil-szilil-kloríddal és dimetil-amino-piridinnel dolgozunk dimetil-formamidban, például M. Shiozaki és munkatársai: Tetrahedron 40, 1795 (1984) helyen leírt módon.

_1θ Az (E) lépésben az β-laktám-kémiában szokásos módon (IX) általános képletű vegyületben lévő amino-védőcsoportot (R³³) lehasítjuk (például D. R. Kronenthal és munkatársai: J. Org. Chem. 47,2765 (1982)]. Előnyösen alkalmazható amino-védőcsoportok a 4-metoxi-fenilcsoport és a 2,4-dimetoxibenzilcsoport, elsősorban a 4-metoxi-fenilcsoport. A lehasítást előnyösen cérium (IV) nitrát segítségével acetonitril/vfz elegyben végezzük [például D. R. Kronenthal; C. Y. Han és Μ. K. Tayler: J. Org.

Chem. 47, 2765 (1982)].

Az (F) lépésben a (X) általános képletű azetidinont (XI) általános képletű diazoketoészterrel szililezőszer jelenlétében bázis segítségével inért szerves oldószerben, így éterben, például dietil-éterben, dio₂r xánban vagy tetrahidrofuránban, vagy szénhidrogén° ben, így benzolban, toluolban, xilolban, vagy kőolajfrakcióban vagy halogénezett szénhidrogénben, így diklór-metánban, triklór-metánban vagy tetraklórmetánban több lépésben (XII) általános képletű ve30 gyületté alakítjuk [például!. B. Buynakés munkatársai: J. Chem. Soc. Chem. Commun. 948 (1984) vagy P. J. Ridcr és munkatársai: Tetrahedron Letters 379 (1982), vagy M. Shiczaki és munkatársai: J. Org. Chem., 39,2399 (1983) vagy Tetrahedron 40,1795

3₅ (1984) vagy A. G. M. Barret: J. Org. Chem. 49,1679 (1984) vagyT. Kametaniés munkatársai: Heterocycles 14, 1967 (1980), illetve J. Chem. Soc. Perkin I 288(1981)].

A (XII) általános képletű vegyületet az (F) eljárás40 bán előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (X) általános képletű azetidinont (XI) általános képletű diazoketoészterrel reagáltatjuk inért oldószerben bázis és szililezőszer jelenlétében, amely eljárást egylépésben végezzük. A szililezőszer ennek soián katalizátorként is dolgozik.

Hígítószerként felhasználható bármely inért oldószer, amely a reakció körülményei között nem szenved változást. Előnyösen alkalmazhatók az éterek, így dimetoxí-etán, diglimé, triglime, tetrahidrofurán, ₅₀ dioxán, dietil-éter vagy terc-butil-metiléter, valamint halogénezett szénhidrogének, fgy diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,1,2-triklór-etán, diklór-etilén vagy triklór-etilén, klór-benzol, diklórbenzol, ecetsav-etilészter, toluol vagy ciklohexán.

A reakciót általában —30 ’C és +50 ’C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.

Bázisként felhasználható bármely tercier-amin, előnyösen a trietil-, tripropil- vagy tributil-amin, etildiizopropilamin, dimetil-amino-piridin, piridin, pi_fin kolin, lutidin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin,

1,5 - diaza - biciklo[5,4,O]undec - 5 - én (DBU) vagy

1,5 - diaza - biciklo[4,3,O]non - 3 - én (DBN).

Szililezőszerként, illetve katalizátorként bármely szililezőszer felhasználható, amely egyidejűleg Le65 wis-savként is szolgái. Előnyösen alkalmazható a tri3

-3197 009 alkil-szilil-perfluor-alkán-szulfonát, trialkil-szilil-alkán-szulfonát, trialkil-szilil-aril-szulfonát, trialkilszilil-perfluor-alkanoát, triálkil-szilil-alkanoát, trialkil-szilil-halogenid, trialkil-szilil-perklorát, trialkilszilil-difluor-foszfát, trialkil-szilil-diklór-foszfát, trialkil-szilil-fluor-foszfác, N,O-bisz(trialkil-sziíil)acetamid, trialkil-szilil-cianid, elsősorban a trimetilszilil-trifluor-metán-szulíonát, trimetil-szilil-nonafluoro-bután-szulfonát, trimetil-szilil-trifluor-acetát, trimetil-szilíl-perklorát, trimetii-szilil-fluorszulfonát,

N, O-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamid.

Az eljárás megvalósításához szükséges

a) egy ekvivalens (XI) általános képletű vegyületre számolva 0,1-1,5, előnyösen 0,5-1,0 ekvivalens (X) általános képletű vegyület;

b) egy ekvivalens (XI) általános képletű vegyületre számolva 1—2, előnyösen 1,0-1,5 ekvivalens szililezőszer;

c) egy ekvivalens-szililezőszerre számítva 1,01 — 3,0 előnyösen 1,05—2,0 ekvivalens bázis (amin), amikoris a reakció során 0,1—24 óra, előnyösen

O, 1—12 óra elteltével annyi további szililezőszert adagolunk, hogy a szililezőszer csekély feleslegben, előnyösen katalitikus feleslegben legyen a bázishoz (aramhoz) képest.

Az eljárás során a szililezőszer és a bázis (amin) fenti mennyiségi aránya mellett a (X) és (XI) általános képletű vegyületben lévő valamennyi szabad, vagyis védendő hidroxil-, merkapto-, illetve amincsoportra számítva egy további ekvivalens szililezőszert és bázist (amint) kell alkalmazni (például ha R^3J — hidrogénatom).

Az átalakulás sebessége elsősorban az alkalmazott katalizátor mennyiségétől, vagyis a szililezőszer feleslegétől függ. Az átalakulás általában 0,1—44 óra, előnyösen 0,1—24 óra alatt lejátszódik.

Ezt az új egylépéses eljárást a C reakcióvázlat szemlélteti. A (G) lépésben a (XII) általános képletű vegyülettel a hidroxil-védőcsoport szokásos módon történő lehasításával előállítjuk a (XIII) általános képletű vegyületet [például A Yoshida és munkatársai: Tetrahedron Letters 2793 (1984)1.

A (H) lépésben a (ΧΙΠ) általános képletű vegyületek gyűrűzárással (11) általános, képletű vegyületté alakíthatók, amelyet a szokásos módon katalizátor, így sav, fémpor vagy fémsó, előnyösen nemesfém, illetve félnemesfém, illetve ezek sói jelenlétében inért szerves oldószerben, fgy éterben, például dietil-éterben, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy szénhidrogénben, például benzolban, toluolban, xilolban vagy kőolajfrakcióban, vagy halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, kloroformban, vagy széntetrakloridban 0—150’C közötti, előnyösen 20—100 ’C közötti hőmérsékleten végzünk [D. H. Shih etal.: Heterocycles 27, 29 (1984)].

A gyűrűzárást előnyösen rádium (H)-acetátta! végezzük forró metilénkloridban.

A (XI) általános képletű vegyületek ismertek vagy az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók [S. Júlia és munkatársai: Compt. Rend. Acad. Scí-, Paris, Section C 246, 1890 (1967); 78 026. számon közzétett európai szabadalmi bejelentés; 52 299. számú európai szabadalmi leírás; R. mM. Kellogg és munkatársai: J. C. S. Chem. Commun. 932 (1977)].

A kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletű epoxldok újak és előállíthatók az ismert eljárási lépésekből álló D reakcióvázlattal ábrázolt szintézissel, amelyben

R^s, R⁶, R³³ jelentése a fenti,

R” jeíentésehidrogénatoinkivételévelazonos R⁴jelentésével.

A szintézis során az R¹ helyén NR'R^J általános képletű csoportot tartalmazó (Va) általános képletű kiindulási vegyületek előállításához az (I) lépésben (XIV) általános képletű 2,3-oxirán-dikarbonsavat adott esetben a karboxilcsoport vegyes anhidriddé történő átalakítással végrehajtott aktiválásával, amelyet például pivaloilkloriddal, klórhangyasav-eti!vagy -izobutil-észterre! végzünk, metán-szulíonsavkloriddal meziláttá alakítunk vagy például 1-hidroxibenztriazollal vagy diciklo-hexil-karbodiimiddel aktív észterré alakítunk, ezután (XV) általános képletű aminnal és (XVI) általános képiért! aminnal reagáltatunk a megadott sorrendben fordítva, átlóit esetben kondenzálószer, így karbodiimid jelenlétében [például M. Shiozaki és munkatársai: Tetrahedron 40, 1795 (1984)].

A reakciót előnyösen kondezálószer, fgy karbotitimid, például dlciklo-hexil-karbodümid jelenlétében vagy í-hidroxi-benztriazollal vagy ciklohexil-karbodiimiddel végrehajtott aktiválással inért szerves oldószerben, így éterben, például dietil-éíerben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban vagy halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, kloroformban vagy széntetrakloridban vagy dimetil-formamidban végezzük.

Λζ R¹ helyén —OR¹ általános képletű csoportot tartalmazó (Vb) általános képletű vegyületek előállításához a reakcióvázlatban szereplő (J)—(L) reakciólépéseket alkalmazzuk. Ennek során az ismert (J) lépésben (XIV) általános képletű 2,3-oxirándikarbonsavat (XVll) általános képletű diészterré alakítjuk, majd a (K) lépésben a (XVII) általános képletű diésztert enzimatikusan (XVIII) általános képletű monoészterré alakítjuk, amelyet az (L) lépésben az (1) lépésben megadott körülmények között (XV) általános képlett! glicinuel (VB) általános képletű azetid honná alakítunk.

Alternatív módon az (Va) általános képletű vegyületek előállíthatók úgy Is, hogy az (Vb) általános képletű észtert (Ve) általános képletű monokarbonsawá hidrolizálj uk (M lépés), májd az (Ve) általános képletű savat (XVi) általános képletű aminnal reagáltatjuk (N lépés) az (I) lépésben megadott körülmények között.

Az egyes reakciólépések megvalósítása vonatkozásában utalunk M. Schneider és munkatársai: Angew. Chem. 96,55 (1984); M. Shiozaki és munkatársai: Tetrahedron 40,1795 (1985) irodalmi helyekre, vagy a 8985577. számú japán közrebocsátási iratra.

Az új hatóanyagok csekély toxicitás mellett széleskörű antibakteriális hatást mutatnak Gram-pozitfv és Gram-negatív csírák, elsősorbancníerobaktériumok ellen, elsősorban olyan kórokozók ellen, amelyek különböző antibiotikumokkal, például penicillinnel, cefalosporinokkal, aminoglikozidokkal, szulfamidokkal, tetraciklinekkel szeben rezisztensek. Meglepő módon az (I) általános képletű karbapcném-származékok különösen jó meiaboükus stabilitást mutatnak dehidropeptidáz (1) (DHP1) enzimmel

-4197 009 szemben és így túltesznek a hasonló szerkezetű vegyületeken.

Az új hatóanyagok értékes tulajdonságai lehetővé teszik azok kemoterápiás felhasználását, valamint konzerválószerként történő alkalmazását szervetlen és szerves anyagok, elsősorban bármely típusú szerves anyagok, például polimerek, kenőanyagok, színezékek, szálak, bőrök, papír, fa, élelmiszer, valamint víz védelmére.

Az új hatóanyagok mikroorganizmusok igen széles spektruma ellen hatásosak. Segítségükkel Gram-negatív és Gram-pozitfv baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok leküzdhetők, illetve a kórokozók által okozott betegségek mcggátolhatók, javíthatók és/vagy gyógyíthatók. Az új hatóanyagok különösen hatékonyak baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok ellen. így előnyösen felhasználhatok lokális és szisztémiás fertőzések megelőzésére és kemoterápiájára humán és állatgyógyászatban.

A hatóanyagok felhasználhatók például az alábbi kórokozók által okozott lokális és/vagy szisztémiás fertőzések kezelésére és/vagy meggátlására:

Gram-pozitív kókuszok, például Staphilococcus (Staph. aureus, Staph. epidermidis) és Streptococcus (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes), Gram-negatív kókuszok (Neisseria gonorrhoeae), valamint Gram-negatív törzsek, fgy Enterobaktericee, például Escherichia coli, Hámophilus influenzáé, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divemis), Salmonella és Shigella, továbbá KlebsieIlen(KIebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ént. aerogenes, Ént. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcenscens), Proteus (Pr. mirabiüs, Pr, rettgeri, Pr. vulgáris), Providencia, Yersinia, valamint Acinctobacter törzsek.

Az antibakteriális hatás kiteljed még a Pseudomonas törzsekre (Ps. aeruginosa, Ps. maitophilia), valamint erősen anaerob baktériumokra) például Bacteroides fragilis, a Peptococcus törzs képviselőire, Peptostreptococcus, valamint Clostridium törzsekre, továbbá mikoplazmákra (M. pneumoniae, M. hominis,

M. urealyticum), valamint mikobaktériumokra, például Mycobacterium tuberculosis, '

A kórokozók fenti felsorolása csupán példaszerű, és nem tetkinthető korlátozásnak.

Az új hatóanyagokkal példaképpen gyógyíthatók, javíthatók és/vagy meggátolhatok az alábbi betegségek:

fertőzéses betegségek embereknél, fgy például Otitis, Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Cistitis, Endocarditis, System-fertőzések, Bronchitis (akut vagy krónikus) és szeptikus megbetegedések, a felső légutak megbetegedései, diffúz Pnabronchiolitis, pulmonárís emfiszémía, dizentéria, Enteritis, májabszcessze, uretritisz, Prostatitis, Epididimytis, gasztrointesztinális fertőzések, csont- és ízületifertőzések, cisztaJibrózis, bőrfertőzések, operáció utáni sebfertőzések, Abszesse, Phíegmone, sebfertőzések; elfertőződött égési sérülések, szájkörnyéki fertőzések, fogoperációk utáni fertőzések, Osteomyelitis, szeptikus artritisz, Cholecystitis, Appendicitisszel összekötött Peritonitis, Cholangitis, intraabdominális Abszesse, Pankreatitis, Sinusitis, Mastoiditis, Mastitis, Tonsillitis, Typhus, Meningitis és az idegrendszer fertőzései, valamint Salpingitis, Endomctritis, genitális fertőzések, Pelveoperilonitis és szemfertőzések.

Az embereken kívül az űj hatóanyagok felhasznál_ hatók állatoknál bekövetkező bakteriális fertőzések kezelésére is. Példaként említhető:

Sertéseknél: Coli-diarrhoe, Enterotoxémia, szepszis, dizentéria, Salmonellose, Metritis-Mastitis-Agalaktiae szindróma ás Mastitis;

Kérődzőknél (szarvasmarha, juh és kecske): Diarrhoe, szepszis, Bronchopneumonia, Salmonellose, Pasteurellose, Mykoplazmose, genitális fertőzések;

Lónál: Bronchopneumonia, csikóbénulás, puerterális és posztpucrtcrális fertőzések ás Salmonellose;

₁₅ Kutyánál és macskánál: Bronchopneumonia, Diarrhoe, Dermatitis, Otitis, agyi fertőzések és Prostatitis;

Szárnyasoknál (tyúk, galamb, díszmadarak és egyebek): Moy mikoplazmózis, E. coli fertőzések,

2o krónikus légúti megbetegedések, Salmonellozis, Pastorellozis, Psittakózis.

Az űj hatóanyagok felhasználhatók továbbá haszon- és díszhalak nevelése és tartása közben jelentkező bakteriális megbetegedések kezelésére, ahol az „ antibakteriális hatás a fent felsorolt kórokozókon kí^z vül kiteljed például a Pasteurella, Brucella, Campylobacter, Listeria, Erysipelothrix, Coryne-baktériumok, Borellia, Treponema, Nocardia, Rikettsia, Y ersinia fajtákra is.

A találmány szerinti eljárással kapott gyógyszerkészítmények egy vagy több új hatóanyag mellett nemtoxikus inért gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat és segédanyagokat tartalmaznak.

A gyógyszerkészítmények különböző formák, például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, szuppozi35 tóriumok és ampullák formájúban fordulhatnak elő, amelyek hatóanyag-mennyisége megfelel az egyes dózis tört részének, vagy annak sokszorosának. Dózisegységek tartalmazhatnak például 1,2,3 vagy 4 egyes dózist, vagy 1/2,1/3 vagy 1/4 egyes dózist. Az egyes dózis előnyösen olyan hatóanyag-mennyiséget jelent, amelyet egyszeri adagolással alkalmazunk, és amely általában a napi dózis teljes mennyiségének, illetve annak fele, harmada vagy negyede mennyiségének felel meg.

⁴⁵ Nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmazható inért hordozóanyagok alatt szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószereket, töltőanyagokat és formulázási segédanyagokat értünk.

Előnyös készítmények a tabletták, drazsék, kap5θ szulák, pirulák, granulátumok, szuppozitóriumok, oldatok, szuszpenziók és emulziók, paszták, kenőcsök, gélek, krémek, púderekés aeroszolos készítmények.

₅₅ A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a hatóanyagok mellett szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, fgy (a) töltőanyagokat, például keményítőt, tejcukrot, nádcukrot, glukózt, mannitot vagy kovasavat;

(b) kötőanyagokat, például karboxi-metil-cellu⁶⁰ lózt, alignátokat, zselatint, vagy poli(vinil-pirrolidon)-t;

(c) nedvesftŐszereket, például glicerint, (d) szétesést elősegítő szereket, például agar-agart, ₆5 kálcium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot;

-5197 009 (e) oldáslassftószercket, például paraffint, (f) reszorpciógyorsftó szereket, például kvaterner ammóniumvegyületeket;

(g) nedvesftőszereket, például cetil-alkoholt vagy glicerin-moQOSZtearátot;

(h) adszorpciós szereket, például kaolint vagy bentonitot;

(i) csúsztatószereket, például talkumot, kálciumvagy szilárd poli(etilén-gliko!) t.

Alkalmazhatók a fenti (a)—(i) anyagok keverékei is.

A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a szokásos, adott esetben áttetsző bevonatokkal láthatók el és kialakíthatók úgy, hogy a hatóanyagot az eniésztőtrakíus meghatározott szakaszában késleltetve adják le, amelynek során beágyazó masszaként például polimerek és viaszok alkalmazhatók.

A hatóanyagok adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal mikrokapszulázott formában is előfordulhatnak.

A szuppozitóriumok a hatóanyagok mellett a szokásos vízoldható vagy vízben oldhatatlan hordozóanyagokat tartalmazzák, például poli(etilén-glikoÍ), zsír, például kakaózsír és hosszabb szénláncú észterek, például 14 szénatomos alkohol 16 szénatomos zsírsavval képzett észtere, vagy ezek keverékei.

A kenőcsök, paszták krémek és gélek a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, például állati és növényi zsírok, viaszok, paraffinok, keményítők, tragant, cellulóz-származék, poli(etilén-glikol), szilikon, bentonit, kovasav, talkum, cink-oxid, illetve ezek keverékei.

A púder és az aeroszolos készítmény a hatóanyag mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazza, például tejcukor, talkum, kovasav, alumínium-hidroxid, kálcium-szilikát és poliamid por, illetve ezek keverékei. Az aeroszol készítmény tartalmazza továbbá a szokásos hajtóanyagokat, például klór-fluor-széahidrogéneket is.

Az oldatok és emulziók a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, fgy oldószereket, oldásközvetítőket és emulgeátorokat, ilyen például a víz, etil-alkohol, izopropil-alkohol, etilkarbonát, etil-acetát, benzil-alkohol, benzil-benzoát, propilén-glikol, 1,3-butilén-glikol, dimetil-formamid, olajok, elsősorban gyapotmagolaj, mogyoróolaj, kukoricacsíraoiaj, olívaolaj, ricinusolaj, és szezámolaj, továbbá glicerin, glicerinfonnál, tetrahidrofurfuril-alkohol, poli(etilén-glikol) és szorbitán-zsírsavészter, illetve ezen anyagok keverékei.

Parenterális adagoláshoz az oldatokat és emulziókat steril, vérrel izotóniás formában alkalmazzuk.

A szuszpenziók a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazzák, ilyenek például folyékony hfgftószerek, fgy víz, etil-alkohol, propilénglikol, valamint szuszpendálószerek, például etoxilezett izosztearii-alkoholok, poli(oxi-etilén)-szorbit és szorbitán észtere, mikrokristályos cellulóz, alumínium-metahidroxid, bentonit, agar-agar és tragant, illetve ezek keverékei.

A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak még színezőanyagokat, konzerválószereket, valamint szag- és ízjavító adalékanyagokat, például borsmentaolajat és eukaliptuszolajat, valamint édesítőszereket, például szaccharint.

A terápiás hatóanyagot a gyógyszerkészítmények előnyösen 01,-99,5 tömeg%, elsősorban 0,5—95 tömeg% mennyiségben tartalmazzák.

A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények az új hatóanyagok mellett tartalmazhatnak további gyógyászati hatóanyagokat is.

Az új gyógyszerkészítmények előállítása során a szokásos módon járunk el, amelynek során a hatóanyagot, és a hordozóanyagokat összekeveijük.

Az új hatóanyagok adagolhatok orálisan, rektálisan, parenterálísan (intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután), intracisztemálisan, intravagináiisan, intraperitoneálisan, lokálisan (púder, kenőcs, csepp), valamint különböző testüregekben feliét«5 fertőzések kezelésére alkalmas formában.

Alkalmazásra megfelelő készítmény például az injekciós oldat, oldat ás szuszpenzió orális kezeléshez, valamint gél, íelöntőkészftmény, emulzió, kenőcs és csepp. Lokális kezeléshez alkalmazható oftalmoiogikus dermatologikus készítmény, ezüst- és egyéb só, fülcsepp, szemkenőcs, púder és oldat. Állatoknál a hatóanyag beadható a takarmánnyal vagy az ivóvízzel együtt. Embernél és állatnál is alkalmazható még gél, por, púder, tabletta, retard tabletta, preraix, koncentrátum, granulátum pellet, kapszula, aeroszol, spray, valamint inhalátum. A hatóanyagok bedolgozhatok továbbá egyéb hordozóanyagokba, így műanyagokba (lokális kezelésben szükséges műanyag göngyölegbe), kollagénbe vagy csontcementbe.

Az új hatóanyagok napi dózisa mind a humánmind az állatgyógyászat területén 0,5—500 mg/kg testsúly, előnyösen 5—100 mg/kg testsúly. Ezt a mennyiséget több adagban adagoljuk. Az egyes adagok a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen 1—80 mg/kg testsúly, előnyösen 3—30 mg/kg testsúly mennyiségben tartalmazzák. Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előírttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a kezelt beteg fajtájától és testúlyátol, a betegség fajtájától és súlyosságától, az adagolás módjától, és időpontjától, valamint időtartamától függően. Így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Az optimális dózis és az alkalmazás módjának meghatározása szakember számára rutinfeladat.

Az új hatóanyagok a szokásos készítményeik formájában és a szokásos koncentrációban adagolhatok a takarmánnyal, takar niánykészftmányekkel, vagy az ivóvízzel együtt. így lehetővé válik Gram-negalfv és' vagy Gram-pozitív baktériumos fertőzések meggátlása, javítása és/vagy gyógyítása és így a fejlődés elősegítése és a takarmányértékesítés javítása.

A következő táblázat néhány új hatóanyag MHKértékeit tartalmazza a Ciprofloxacinna'i összehasonlítva.

Antibaktsridlis hatás

Az antibakteriális hatás meghatározásához az agar oldási eljárást alkalmazzuk, amelyhez izo-szenzites ttgart alkalmazunk és a minta minimális gátlás* koncentrációját (Ml IK) a táptalaj pg/ml értékében fejezzük ki. A kapott eredményeket a 14. példa szerinti vegyületre az alábbi táblázat tartalmazza.

-611

197 009

Táblázat

MHK (pg/ml) a 14. példa szerinti vegyületre

Törzs	MHK
Staph. 133	0,5
Staph. 24455	0,5
Staph. E 25185	1,0

Készitményelőállítási példa

Tabletta összetétele:

14. példa szerinti vegyület mikrokristályos cellulóz kukoricakeményítő poli( 1 -vinil-2-pirrolidőn) oldhatatlan magas diszpcrzitásfokú szilícium-dioxid magnézium-sztearát

583,0 mg 55,0 mg 72,0 mg 30,0 mg 5,0 mg , ÁQPIg

750,0 mg

A lakkbevonat összetétele:

poli(O-hidroxi-propil-O-metil)cellulóz, 15 cp Macrogol 4000 rec. 1NN poli(etitén-glikol) (DAB) titán(IV)-oxid vett oldatához kevertetés közbe 1000 egység (mintegy 10 mg) sertésmáj-észterázt adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, amelynek során a pH értékét In nátrium-hidroxid oldat autotitrátorból történő adagolásával konstansnak tartjuk. 100 ml (0,1 mól) nátrium-hidroxid hozzáadása után a reakcióelegyet lehűtjük és kevertetés közben 5n kénsawal pH—2 értékre állítj uk. Az oldatot szilárd nátrium-kloriddal telítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk, így 7,74 g (az elméleti 53 %-a) cím szerinti terméket kapunk, amelyben az enantiomerek aránya 3:2 (NMR spcktroszkópiás meghatározás (R)-(+)-lfenetil-amin adagolásával a Ö 3,60 (s) és 3,63 (s) CH₃ jelek aránya alapján.

Forráspont: mintegy 150 ’C/2,0 mbar (golyós hűtő) ]<x]?«--3,45 ’ (c - 0,489 Cl ICL,)

Elemanalízis a C₅H₆0j összegképletre (mólsúly

146,1):

számolt: C 41,11% H4,14% talált: C 40,80% H 4,40%.

6,0 mg 25

2,0 mg 2 0 mg

10,0 mg

Előállítási példák l.példa

2,3-Oxirán-dikarbonsav-dimctilészter

247,0 g (1,87 mól) cisz-2,3-oxirán-dikarbonsaY ]G. B. Payne és munkatársai: J. Org. Chem. 24, 54 (1959)] és 5 ml (94 mmól) (0,05 ekvivalens) 96 %-os kénsav 1,5 liter metanolban felvett oldatát körfolyamatban 100 g száraz molekulárszűrővel (3 A) töltött Soxhlet-extraktoron 22 órán keresztül visszafolyatás közben melegítünk. Lehűlés után a reakcióelegyet jéghideg nátrium-hidrogén-karbonát oldat és éter elegyébe keverjük, éterrel többször extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepárolva 200,6 g (az elméleti 67 %-a) cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.

Fp.: 112’C/1,33 mbar ‘H-NMR (300 MHz, CDC1₃): Ö - 3,72 (s, 2H, CH), 3,81 (s, 6H, COOCHj).

Elemanalízis a C₆H_gO₅ összegképletre (mólsúly 160,1):

C 45,01% H 5,04%.

C 44,6 % H 5,3 %.

3. példa (2R, 3S)-N-(terc-Butoxi-karbonil-metil) -N-(4-metoxi-fenil)-3-metoxikarbonil-2,3-epoxi-propionamid

129,0 g (0,88 mól) (2R, 2S) - 2,3 - oxirán - dikarbonsav - monometilészter és 196,0 g (0,8 mól) tere butil - N - (4 - metoxi - fenil) - glicinát (M. Shiozaki és munkatársai: Tetrahedron 40,1795(1984)] 1100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához 15 perc alatt 188,0 g (0,88 mól) diciklohexil-karbodiimid 300 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. Ezután a reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a keletkezett csapadékot szűrj ük, a szűrletet vákuumban bepárolj uk. A terméket 1,8 kg Kiesel-gélen toluol/etilacetát 7:3 eleggyel tisztítjuk és így 563,2 g (az elméleti 90%-a) cím szerinti terméket kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 89’C.

[a]‘^B - -21,78’ (c-0,435 CHCI,).

Enantiomerarány 3:2 (NMR spektroszkópiás meghatározás Eu(TFC)₃ segítségével.

IR (CHC1₃): 1737 (C= O,észter), 1681 (C= O, Amid) 1509 cm^-1.

’FI-NMR (250 MHz, CDC1₃): 5 = 1,44 (s, 9H, CH₃—C); 3,46 és 3,51 (AB, J - 4,5 Hz, 2H, OximH); 3,82 (s, 6H, OCH₃, COOCH₃); 4,08 és 4,36 (AB, J = 16 Hz, CH₂COO); 6,91 és 7,31 (AB, J - 9 Hz, 4H, p-H₃CO-C₆H₄).

számolt:

talált:

2. példa (2R, 3S)2,3-Oxirán-dikarbonsavmonometilészter

16,0 g (0,1 mól) 2,3 - oxirán - dikarbonsav - dimetilészter 100 ml foszfátpufferben (0,1 M nH “ 7) fel60

4. példa (3S, 4S)-4-terc-Butoxi-karbonil-3[(lS)-l-hidroxi-l-metoxi-karbonilJmetil-l-(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-on

4,19 g (11,5 mól) (2R, 3S) - N - (tere - butoxi - karbonil - metil) - N - (4 - metoxi - fenil) - 3 - metoxi -713

197 009 karbonil - 2,3 - epoxi - propionamid 12 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát 0*C hőmérsékletre hűtött

12,6 mól (1,1 ekvivalens) tetrabutil - ammónium fluorid és 6 g molekulárszűrő (4 A) 25 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez csepegtetünk. A reakcióelegyet 1,2 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük. A szűrletet toluollal elegyítjük és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó toluolos oldatot vízzel többször mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyersterméket 150 g Kiesclgélen toluol/etilacetát 4:J eleggyel tisztítjuk. így 2,44 g (az elméleti 58%-a) cím szerinti terméket kapunk kristályos formában.

Olvadáspont: 82'C.

R,—0,21 (toluol: etilacetát 7:3)

IR (KBr) 3425, 1758, 1740, 1516 cm¹.

Ή-NMR (250 MHz, CDCl·,): δ - 1,45 (s, 911,

CHj-C), 3,24 (d, J - 4 Hz, 1H, OH); 3,75 (dd, J - 3 Hz, 2,5 Hz, H—3); 3,78 (s, 3H, OCH₃); 3,86 (s, 3H, COOCH₃); 4,46 (d, J- 2,5 Hz, IH, H-4); 4,75 (dd, J-4 Hz. 3Hz. CH-COOCH,); 6,85 és 7,25 (AB, J = 9 Hz, 4H, p-H₃CO-C₆H₄₎

MS (70 eV) m/e - 365 (M⁺); sz.: 365,4

5. példa (3S, 4S)-4-Karboxi-3[(IS)-l-hidroxi-l -metoxi-karboniljmetil-l-(4-metoxi-fenil)azetidin-2-on

6,49 g (17,8 mmól) (3S, 4S) - 4 - tere - butoxi - karbonil - 3 - [(ÍS)1 - hidroxi - metoxi - karbonil] - metil -1-(4- metoxi - fenii) - ázetidin - 2 - on 23 ml diklórmetánban felvett oldatát szobahőmérsékleten 23 ml trifluor-ecetsavval elegyítj ük. 3 óra elteltével az oldatot vákuumban bepároljuk, toluollal elegyítjük és ismét bepároljuk. Ezt az eljárást kétszer ismételjük, majd a kristályos maradékot éterrel elkeverjük, szűrjük és P₄O₁₀ felett magas vákuumban szárítjuK. így

4,52 g (az elméleti 82%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában.

Op.: 147’C

JR(KBr) 1755,1729, 1517, 1298 cm¹.

Ή-NMR (250 MHz, DMSO): 0-3,68 (s, OCH₃),

3,73 (s, COOCH₃); 3,72 (m, H-3) együtt 7H, 4,51 (cl, J=2,5 Hz, IH, H-4); 4,58 (d, J=3 Hz, 1H.CHCOOCH₃); 6,96 és 7,95 (AB, J=9 Hz, 4H, P-HjCO-CíH,).

6. példa (3R, 4R)-4-A cetoxi-3-[(lS)-l-hidroxi1 -metoxi-karbonil]-metil-l (4-metoxi-fenil)-azstidin-2-on

4,38 g(14,2mmól) (3S, 4S) - 4 - karboxi - 3 - [(1S) -1 - hidroxi - 1 - metoxi - karbonil] - metil -1-(4metoxi - fenii) - azetidin - 2 - on 30 ml dimetil-formamidban és 8 ml jégecetben felvett oldatát 6,27 g (14,2 mmól) ólom-tetraacetáttal elegyítjük és pontosan 7 percen keresztül 60 ’C hőmérsékletre előmelegített olajfürdőn elegyítjük. Ezután lehűtjük és vízből, nátrium-klorid oldatból és etil-acetátból álló elegyre öntjük. Ezt etil-acetáttal négyszer extraháljuk és a szerves extraktumokat háromszor vízzel és egyszer nátrium-hidrogén-karbonát oldattal semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 2,20 g (az elméleti 47%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristály formájában.

Olvadáspont: 138’C.

R, — 0,35 (toiuol/etil-acetát 1:1).

lR(KBr) 3404 (OH), 1755 (C - O β-Laktám),

1737 (C - O, észter), 1517 cnr-'.

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ = 2,13 (s, 3H, OCOCRj); 3,33 (bs, IH, OH); 3,62 (dd, J = 2 Hz, 1 Hz, IH, H-3); 3,78 (s, 3H, COOCH₃); 3,85 (s, 3H, OCH₃); 4,65 (d, J-2 Hz, IH. CH-COOCH,); 6,18 (d, J - 1 Hz, IH, H-4); 6,85 és 7,33 (AB, J - 9 Hz, 4H, p-H₃CO-C₆H₄).

7. példa (3R, 4R)-4-Acetoxi-3-l( 1S)1 -terc-butil-dimetil-szilil-oxi-1 metoxi-karbonil]-metil-l-(4-metoxi-fenil)azetidin-2-on

10,29 g (30,8 mmól) (3R, 4R) - 4 - acetoxi - 3 ](1S) -1 - hidroxi -1 - metoxi - karbonil] - metil -1 (4 - metoxi - fenii) - azetidin - 2 - on és 5,10 g (33,9 mmól — 1,1 ekvivalenst tere - bntil - dimetil - szili! klorid 30 ml dimetil-iormamidban felvett oldatát

4,32 g (35,4 mmól) (1,15 ekvivalens) dimetil-aminopiridinnel elegyítünk és 22 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A feldolgozáshoz a reakcióelegyet In hideg sósavból és etil-acetátból álló elegyre öntjük, etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az extraktumot vízzel és nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva 11,61 g(az elméleti 86%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában.

Olvadáspont: 102’C

Rj — 0,33 (toluoketílacetát — 9:1).

IR(KBr) 1759, 1734, 1516, 1246 cm-'·

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ - 0,01 és 0,10 (s, 3H, CH₃Si); 0,75 (s, 9H, CH₃-C-Si); 2,08 (s, 3H, OCOCH₃); 3,60 (dd, J = 2 Hz, 0,5 Hz, IH, H-3); 3,76 (s, 6H, 0CH₃, COOCHj); 4,63 (d, J=2 Hz, 1 H, CH-COOCH,): 6,35 (d, J = 0,5 Hz, IH, H-4);

6,83 és 7,30 (AB, J = 9 Hz, 4H, p-H₃CO-C₆H₄).

MS (Ci, 150 eV, NH₃); m/e = 438 (M+H), 455 (M+NH,).

8. példa (3R_; 4R)-4-A cetoxi-3-Κ IS) -terc-butil-dimetil-sziiil-oxil-metoxi-karbonil]-metil-azetidin-2-on

1,58 g (3,64 mmól) (3R, 4R) - 4 - acetoxi - 3 - [(1S) - tere - butil - dimetil - szilil - oxi - 1 - metoxi - karbonil] -metil-1 -(4-metoxi-fenii)-azetidin-2-on 15 ml acetonitrilben felvett és 0’C hőmérsékletre le-815

197 009 hűtött oldatára lassan 5,94 g (10,8 mól, 3 ekvivalens) ammónium-cer(rV)-nitrát 21 ml vízben felvett oldatát öntjük, ügy, hogy a belső hőmérséklet ne lépje túl a +5 ’C hőmérsékletértéket. Ezután 30 percen keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd nátriumklorid oldat, nátrium-hídrogén-karbonát oldat és etil-acetát elegyébe öntjük. Etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátriumklorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 50 g Kiesel-gélen toluol: etil-acetát 4:1 elegygyel kromatografáljuk. így930 mg (az elméleti 78 % a) cím szerinti terméket kapunk.

R, — 0,24 (toluol/etil-acetát 4:1)

IR(KBr) 3344,1791,1750, 1731 cm¹.

‘H-NMR (200 MHz, CDCl·,): δ = 0,03 és 0,05 (s, 6H, CHj—Si); 0,88 (s, 9H, CH₃-C-Si); 2,04 (s, 3H, OCOCHj); 3,57 (dd, J - 2 Hz, 1Hz, H-3); 3,76 (s, 3H, COOCHj); 4,57 (d, J - 2 Hz, IH; CHCOOCHj); 5,83 (d, J =1 Hz, H-4); 6,51 (bs, IH, NH).

9. példa

4-Nifrobenzil-2-diazo-3-oxo-butanodt

33,18 g (0,14 mól) acetecetsav-4-nitrobenzilészter és 30,40 g (0,15 mól) p-toluol-szulfonil-azid 280 ml vízmentes acetontrilben felvett és 0 ’C hőmérsékletre lehűtött oldatát cseppenként 35,0 ml (0,25 mól, 1,8 ekvivalens) trietil-aminnal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, majd a kapott csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és P₄0₁₀ felett magas vákuumban szárítjuk. így 20,3 g (az elméleti 55%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályokíormájában. Olvadáspont: 132’C.

A szűrletet 400 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 9:1 eleggyel kromatografálva további 6,3 g (az elméleti 17%-a) cím szerinti terméket kapunk.

R< — 0,35 (tolul/etilacetát 9:1).

IR(KBr) 2144 (N₂), 1709 (C-O), 1662 (C-O), 1514 (NO₂ aszim.), 1343 cm”¹ (NO, szim.).

‘H-NMR (200 MHz, DMSO): δ - 2,44 (s, 3H, CH₃); 5,44 (s, 2H, CH₂); 7,72 (d, J - 9 Hz, 2H,

H._ron); 8,28 (d, J — 9 Hz, 2H, H._ro!n).

Elemanalízis a CnH_sN₃O₃ összegképletre (mólsúly 263,2):

számolt: C 50,20% H 3,45% N 15,9% talált: C 50,2% H 3,4% N 15,9%.

10. példa (3S, 4R)-3-[(lS)-l-terc-Butil-dimetilszilil-oxil-l-metoxi-karbonÍlJmstil-4-(3-p-nitrobenzil-oxi-karbonil3 -diazo-2-oxo-propil) -azetidin-2-on

4,53 g (13,7 mmól) (3R,4R) - 4 - acetoxi - 3 - [(IS) -1 - tere - butil - dimetil - szilil - oxi -1 - metoxi - karbonig - metil - azetidin - 2 - on és 4,31 g (16,4 mmól) 4 - nitrobenzil - 2 - diazo - 3 - oxo - butánoát 125 m vízmentes diklór-metánban felvett és 0 ’C hőmérsékletre lehűtött oldatát 4,74 ml (34,2 mmól) trietilaminnal elegyítjük, majd cseppenként 6,08 ml (31,4 mmól) trimetil - szilil - trifluor - metán - szulfonáttal elegyítjük. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, hozzáadunk 0,79 ml (4,1 mmól) trimetil - szilil - trifluor metán - szulfonátot és további 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután hideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat és etilacetát elegyére öntjük, etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 450 g Kiesel-gélen (toluol/etilacetát 4:1) eleggyel kromatografáljuk. így

4,70 g (az elméleti 64%-a) cím szerinti terméket kapunk.

R, — 0,40 (toluol/etilacetát 1:1).

IR(KBr) 2138, 1758, 1725, 1656, 1526, 1349 cm^-1· ‘H-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ - 0,09 és 0,10 (s, 6H, CH₃-Sí); 0,90 (s, 9H, CH₃-C-Si); 3,04 (dd, J = 17 Hz, IH, H-l); 3,26 (m, H-3); 3,27 (dd, J= 17 Hz, 4,5 Hz, H-l); együtt 2H, 3,74 (s, 3H, COOCHj); 4,18 (m, 1H, H-4); 4,59 (d, J - 2,5 Hz IH, £H-COOCH₃); 5,34 (s, 2H, COOCH₂); 6,05 (s, IH, NH); 7,50 és 8,23 (AB, J -= 9 Hz, 4H, p—NOj—C₆H₄).

11. példa (3S, 4R) -3-l(lS)-l-llidroxi-lmetoxi-karbonilJ-metil-4[3-diazo-3-p-nitrobenzil-oxikarbonil-2-oxo-propil]-azetidin-2-on

3,92g(7,33 mmól) (3S,4R) - 3 - [ 1 - (IS) -1 - hidroxi - 1 - metoxi - karboníl] - metil - 4 - [3 - diazo - 3 p - nitrobenzil - oxi - karboníl - 2 - oxo - propil] - azetidin - 2 - on 0 ’C hőmérsékleten 20 ml törzsoldatban felvett oldatát (1,80 ml, 14,7 mmól — 2 ekvivalens bór-trifluorid-éterát acetonitrilben) 1 órán keresztül O’C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután nátriumhidrogén-karbonát oldat és etilacetát hideg elegyére öntjük. Etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a nyersterméket 50 g Kiesel-gélen toluob⁷ etilacetát 1:4 elegyben kromatografáljuk. így 2,73. g (az elméleti 89%-a) cím szerinti terméket kapunk szilárd anyag formájában.

R, - 0,18 (toluol/etilacetát 1:4).

IR(KBr) 3326 (OH), 2135 (N₂), 1758 (C=O, βLaktám), 1744,1725,1658 cm”‘.

‘H-NMR (200 MHz, CDCIj): δ - 3,1-3,3 (m, 4H, H-l, H-3, OH); 3,83 (s, 3H, COOCHj); 4,01 (m, 1J1, H-4); 4,62 (m, IH, £H-COOCH,); 5,34 (s, 2H, COOCHj); 6,09 (bs, IH, NH); 7,50 és 8,23 (AB, J — 9 Hz, 4H, p-NO₂-C₆ H₄).

12. példa (2S, 5R, 6S)-3,7-DÍOXO-6[(lS)-l-hidroxi-l-metoxi-karboniljmetil-2-p-nitrobenzil-oxikarbonit-1 -aza-biciklo[3,2, Olheptdn

2,73 g (6,5 mmól) (3S, 4R) - 3 - [(IS) -1 - hidroxi - . 1 - metoxi - karbonil] - metil - 4 - [3 - p - nitrobenzil karbonil - 3 - diazo - 2 - oxo - propil] - azetidin - 2 - on 50 ml vízmentes diklór-metánban felvett oldatát 85 mg (3 mól%) ródÍum(H)-acetát jelenlétében 30 percen keresztül visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet kevés Kieséiguhr-on szüljük és vákuumban bepároljuk. így 1,45 g (az elméleti 57%-a) cfm szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában.

Olvadáspont: 169’C.

R, — 0,41 (toluol/etilacetát 3:7).

IR(KBr) 3460 (OH), 1760 (C-O, β-Lakíám), 1744 (C-O,észter), 1519 (NO₂, aszim.), 1350 cnr¹ (NO₂, szim).

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ = 2,46 (dd, J = 19 Hz, 7,5 Hz, IH, Η—1); 2,88 (dd, J=> 19 Hz, 6Hz, IH, H—1); 3,23 (d, J - 5 Hz, IH, OH), 3,58 (dd, J = 5 Hz, 2,5 Hz, IH, H—6); 3,85 (s, 3H, COOCHj); 4,14 (ddd, J - 7,5 Hz, 6 Hz, 2,5 Hz, IH, H-5); 4,69 (m, IH, £H-COOCH₃); 4,76 (s, IH, H-3); 5,21 és

5,33 (AB, J -12,5 Hz, 2H, COOCH,); 7,49 és 8.21 (AB, J ° 8,5 Hz, 4H, p-NO₂-C_sH·)·

MS: m/e (FAB) 393 (M+H).

Elemanalizis a C_I7H_!6N₂O₉ összegképletre (mólsúly 392,3):

számolt: C 52,05% H4,ll% N7,14% talált: C 52,0% H 4,1% N 7,0%.

13. példa (5R, 6S)-6-[(lS)-l-Hidroxi-lmetoxi-karbonilj-nietil- 7-oxo-3 (4-piridinil-tio)-l-aza-biciklo[3,2,0]hept-2-én-2karbonsav-p-nitrobenzilészter

645 mg (1,64 mmól) (2S,5R,6S) - 3,6 - dioxo - 6 {(1S) -1 - hidroxi -1 - metoxi - karbonil] - metil - 2 - p - nitrobenzil - oxi - karbonil - 1 - aza - biciklo [3,2,0] heptán 8 ml vízmentes acetonitrilben felvett és 0 ’C hőmérsékletre lehűtött oldatát 10 percen keresztül egyenletesen keverve 0,3 ml (1,73 mmól,

1,05 ekvivalens) etil-diizopropil-aminnal és 0,36 ml (1,73 mmól) difenil-klór-foszfátía! elegyítjük. Ezután 15 percen kersztül 0 ’C hőmérsékleten kevertetjük, —40 ’C hőmérsékletre hűtjük és egymás után 0,32 ml (1,81 mmól, 1,1 ekvivalens) eíil-diizopropilamint és 201 mg (1,81 mmól) 4-merkapto-pÍridint adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk 0 ’C hőmérsékletre melegedni, majd nátrium-hidrogén-karbonát oldat és etilacetát hideg elegyébe keveijük. Az elegyet etiiacetáttal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 100 g Kiesel-gélen etilacetát/aceton 95:5 gs eleggyel kromatografálva 208 mg (az elméleti 26%a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 155 ’C.

R< — 0,29 (etilacetát:aceton — 95:5).

. IR(KBr) 3395. 1774, 1740, 1710, 1516, ^b 1349 cm¹

Ή-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ=2,83 (dd, J-9 Hz, 2,5 Hz, 2H, H-l): 3,63 (dd, J-4 Hz, 3 Hz, III, H—6); 3,83 (s, 311, COOCHj); 4,23 ,_n (dt. J-9 Hz, 3 Hz, IH, H5); 4,67 (d, J“4 Hz, ¹⁰ ÍH, CH—COOCHj); 5,33 és 5,56 (AB, J=14

Hz, 2H, COOCH,); 7,44 és 8,67 (AB, J-=5,5

Hz, 4H, piridinil-H); 7,71 és 8,26 (AB, J—9,5

Hz, 4H, p-NO₂-C₆11Λ _1R MS: m/e (FAB) 486 (M+H), 524 (M+K): sz.: ^ö 485,46.

14. példa

2q Ndtríum-(5R, 6S)-6-/(l S)-l -Hidroxi-1 metoxi-karbonilj-metil- 7cxo-3-( 4-piridinil-tic)-l-aza biciklojd, 2, Ó]hepi-2-én-karboxildt

245 mg (0,5 mmól) (5R,6S) - 6 - [(IS) -1 - hidroxi “ -1 - metoxi - karbonil] - metil - 7 - oxo -3-(4- pirídinil - tio -1 - aza - biciklo[3,2Olhept - 2 - én - 2 - karbonsav - p - nitrobcnzilászter 15 ml elegyben (tetrahidrofuránés 0,1 mól foszfátpuffer, pH “7,1: í) 245 mg 10% palládium/szén jelenlétében 2 órán keresztül hidrogénezünk. A katalizátort ezután Kieselguhron kiszűijük, tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó oldatot pH — 7 értékre állítjuk. A vizes oldatot etiiacetáttal kétszer extraháljuk, vákuumban mintegy 10 ml térfogatra bepároljuk és 120 tnl Diaion HP 20 töltetű oszlopra visszük. Növekvő mennyiségű acetonitrilt tartalmazó vízzel eluálunk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, 0,2 μηι filteren szűrjük, és fagyasztva szárítjuk. így 93 mg (az elméleti 50%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen liofilizáturn formájában.

R, — 0,19 (acetonitril/víz 9:1)

Tisztaság 97% (HPLC).

IR(KBr) 3340,1752,1611, 1580 cm.-¹.

Ή-NMR (200 MHz, D₂O): δ = 2,95 (d, J = 9.5 Hz, H-l); 3,78 (s, 3H, COOCH₃); 3,92 (dd, J - 3 Hz, 2,5 Hz, IH. H-6); 4,27 (dt, J=9,5 Hz, IH, H-5); 4,80 (d_f J « 3 Hz, IH. Q3-COOCH₃); 7,5 i és 8,43 (AB, J - 5 Hz, 4H, piridinil-H).

15. és 16. példa (2R, 3S)-N-(terc-Butoxi-karbonilmetil-)-N-(4-metoxi -fenil)N-[(lSj-1 -fenezilJ-2,3-cxirdn -dikarbonsa vdiamid és (2S, 3R)-N(terc-Butoxi-karbonil-raetil)-N(4-me!oxi-fenil)-N-l(lS)-lfenetiÍ]-2,3-oxirdn dikarbonsav-diamid

A eljárás

55,8 g (0,42 mól) 2,3 - oxirán - dikarbonsav [G. B.

-1019

197 009

Payne és munkatársai: J. Org. Chem. 24, 54 (1959)]630 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához kevertetés közben 30 perc alatt szobahőmérsékleten

100.3 g (4,2 mól) tere - butil - N - (4 - metoxi - fenil) glicinát [M. Shiozaki és munkatársai: Tetrahedron 4G, 1795 (1984)] 100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát és ezzel egyidejűleg 87,3 g (0,42 mól) diciklohexil-karbodiimid 100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egymás után 54,5 ml (0,42 mól) (S) - (—) - 1 - feneti! amin 100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát és

87.3 g (0,42 mól) diciklohexil-karbodiimid 100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és 2 kg Kiesel-gélen toluol/etilacetát 8:2—7:3 eleggyel tisztítjuk. így két nyersfrakciót kapunk, amely ismételt kromatográfiával 1 kg Kiesel-gélen tisztítható. Ennek során a következő izomer cím szerinti termékeket kapjuk:

Apoláros izomer

Rj = 0,38 (toluol/etilacetát = 7:3) fotjg’ =164,4 ’ (c - 0,897 CHCl₃). lR(K3r) 3384, 1746, 1682, 1606, 1444,

1370 cm^-1.

‘H-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ = 1,48 (s, C(CH₃)₃);1,48 (d, J- 7,5 Hz, CH££L); együtt 13H,

3,41 és 3,46 (AB, J = 5,5 Hz, 2H, Oxiián-H); 3,83 (s, 3H, OCHj); 4,23 és 4,35 (AB, J = 16 Hz, 2H, CHjCOO); 5,12 (q, J » 7,5 Hz, IH, £ftCH₃); 6,96 (d, J—9 Hz, 2H, p—H3CO—CjHf); 7,3-7,4 (m, 7H, Pb, p-H₃CO-C₆I1₄).

Elemanalizis a C2jH₃₀N₂O₆ összegképletre (mólsúly 454,5):

számolt: C 66,07% H 6,65% N 6,16% talált: C 66,3 % H 66,3 % N 6,2 %.

Poláros izomer

Rf = 0,26 (toluol/etilacetát 7:3) ί α Jo--189,4 * (c = 0,405 CHC1₃) ‘H-NMR (200 MHz, Aceton-d_ó): δ = 1,44 (s, 9H,

C(CH₃)₃); 1,49 (d, J = 7 Hz, 3H, CHCHÁ: 3,38 és

3,54 (AB, J - 6 Hz, 2H, oxirán-H); 3,83 (s, 3H, OCHj); 3,92 és 4,36 (AB, J = 17 Hz, 2H, CH₂COO); 5,08 (m, IH, CHCH,): 6,95 és 7,23 (d, J = 9 Hz, 4H, p—KjCO-C₆H„); 7,38 (m, 5H, pH).

A fenti redukció melléktermékeként kapjuk a 17. példaként szolgáló (+) - Cisz - N - (tere - Butoxi - karbonil - metil) - N - (4 - metoxi - fenil)N’ - ciklohexil N’ - ciklohexil - amino - karbonil - 2,3 - oxirán - dikarbonsav - diamidot színtelen kristályok formájában.

Olvadáspont: 150’C.

R, = 0,40 (toluol/etilacetát — 4:1).

IR(KBr) 3397, 1739, 1705, 1673, 1513 cm“‘.

‘H-NMR (200 MHz, DMSO): δ = 1,0-1,8 (m, —CH₂—); 1,42 (s, C(CH₃)₃) együtt.29H, 2,04 (m, 2H, N—CH—CH,): 3,50 és 3,74 (m, 2H, OxiránH); 3,76 (s, 3H, OCH₃); 4,16 (bs 2H, CH₂COO);

5,32 (bs, IH, CONH); 7,00 és 7,36 (AB, J - 9 llz, 4H, p—H₃CO—C₆H«).

MS (Q, 150 eV, NH₃): m/e - 558 (M+H); sz. 557,70.

B eljárás

3,34 g (9,5 mmól) (2R, 3SR) - N - (tere - butoxi 1 θ karbonil - metil) - N - (4 - metoxi-fenil) - 3 - karboxi 2,3 - epoxi - propionamid 15 ml vízmentes tetrahidrofurúnban felvett oldatát egymás után 1,24 ml (9,5 mmól) (S) - (—) - fenetil - aminnal, 2,0 (9,5 mmól) diciklohcxil - karbodiimid/3 ml tctruhídrofurámuil és

1₅ 1,28 g (9,5 mmól) 1 - hidroxi- IH - benztriazollal elegyítjük. A tiszta oldatot 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A keletkező csapadékot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Ennek során cfm szerinti vegyületek keverékét, amelyet 640 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 4:1 eleggyel elválasztunk, és így 646 mg (az elméleti 15%-a) tiszta apoláris diasztereomer, R, = 0,38 tolulol/etilacetát = 7:3) és 983 mg (az elméleti 21%-a) tiszta poláros diasztereomert kapunk, Rf =» 0,26 (tolul/etilacetát — 7:3).

2g A fizikai adatok azonosak az A) eljárással kapott diasztereomemél mér adatokkal.

17. példa 30 (3S, 4S)-4-terc-Butoxi-karbonil3-l(lS)-l-hidroxi-l-([lS)-lfenetil-amino-karbortil)]metil-l-(4-metoxi-fenil)azetidtn-2-on

2,3 mmól tetiabutil-ammónium-fluorid és 1 g molekulárszűrő (4 A) 2 ml tetrahidrofuránban felvett és 0 ’C hőmérsékletre hűtött oldatához 880 mg (1,94 ₄₀ mmól) (2R, 3S) -1 - (tere- butoxi - karbonil - metil - )

-1-(4- metoxi - fenti) - 4 - [(IS) -1 - fenetil) - 2,3 oxirán - dikarbonsav - diamidot adunk. A reakcióelegyet 15 perc elteltével szüljük, a szűrletet toluollal elegyítjük és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó toluolos oldatot vízzel többször mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 40 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 7:3 eleggyel kromatografálva 285 mg (az elméleti 32%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olva⁵⁰ dáspont: 184 ‘C, R, = 0,19 (toluol/etilacetát 2 7:3). [αβ⁰ =-47,3 ’ (c - 0,8085 CHC1₃).

IR(KBr) 3348 (OH), 1769 (C = O, β-Laktám),

1748 (C - O, észter), 1658 (C - O, Amid), „ 1515 cm‘‘.

‘H-NMR (250 MHz, CDC1₃): δ - 1,45 (s, 9H, C(CH₃)₃); 1,54 (d, J=7 Hz, 3H, CH£tL); 3.60 (dd, J = 7,5 Hz, 2 Hz, IH, H-3); 3,79 (s, 3H, OCH₃); 4,01 (d, J - 4,5 Hz, IH, OH); 4,42 (dd, J = 7,5 Hz, „ 4,5 Hz, IH, HO—CH—CON); 4,48 (d, J=2 Hz, IH, ⁶⁰ H-4); 5,14 (dq, j - 8 Hz, 7 Hz, IH, £ÜCH₃); 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H, p—C«H₄); 7,2-7,4 (m, 7H, Ph, p~H₃CO-C₆H₄); 7,83 (d, J = 8 Hz, IH, CONH).

-1121

25. példa (3S, 4S)-4-Karboxi-3-[(lS)~ l-hidroxi-l-(lS)-lfenil-etil-amino-karbonil)]metil-l-(4-metoxi-fénil)azetidin-2-on

Az 5. példában leírt módon 150 mg (0,33 mmól) (3S, 4S) - 4 - tere - butoxi - karbonil - 3 - [(1S) -1 hidroxi -1 - [ 1 (IS) -fenetil -amino - karbonil)] - metil -1 - (4 - metoxi - fenil) - azetidin - 2 - ónból 103 mg (az elméleti 78%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában.

Op.: 186 ’C, R, = 0,68 (BABA).

IR(KBr) 3320, 1750, 1658, 1630, 1515, 1248 cm-k ‘H-NMR (200 MHz, DMSO): δ - 1,44 (d, J - 7 Hz, 3H, CHCH_?): 3,66 (dd, J = 2 Hz, 1,5 Hz, IH, H—3); 3,74 (s, 3H, OCH,); 4,34 (m, IH. HO—CON); 4,60 (d, J= 2 Hz, IH, H-4): 5.00 (dq, J = 9 Hz, 7 Hz, IH, £HCH₃); 6,36 (d, J = 6 biz, IH, OH); 6,97 és 7,25 (AB, J - 9 Hz, 4H, p-H₃COC₆H₄); 7,38 (m, 5H, Ph); 8,36 (d, J - 9 Hz, IH,

CONH); 12,80 (bs, IH, COOH).

9. példa (3R, 4R)-4-Acetoxi-3-[(lS)1 -hidroxi-1 -[(1S)-I -fsniletil-amino-karbonil)-metil-l(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-on

A 6. példában leírt módon 105 mg (0,26 mmól) (3S, 4S) - 4 - karboxi - 3 - [(IS) -1 - hidroxi -1 - ([(IS) -1 - fenil - etil - amino - karbonil)] - metil -1-(4- metoxi - fenil) - azetidin - 2 - ónból 5 percen keresztül 60’C hőmérsékleten történő melegítéssel, majd a nyersterméknek 6 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 3:2 eleggyel történő kromatografálással 42 mg (az elméleti 39%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában.

Olvadáspont: 202 ’C (toluol).

R, — (toluol/etilacetát 1:1)

IR(KBr) 3290, 1746, 1650, 1627, 1515, 1248 cm^-1.

‘H-NMR (200 MHz, DMSO): 0=1,44 (d, 2=7

6,5 Hz, 3H, CHCH₃); 3,73 (dd, J = 2 HZ, 1Hz, IH, H—3); 3,78 (s, 3H7OCH₃); 4,48 (d, J = 2 1-Iz, 111, HO-CH-CON); 5,10 (dq, J = 9 Hz, 6,5 Hz, IH, CHCH^; 6,63 (d, J -1 Hz, IH, H-4); 6,95 (d, J = 10 Hz, 2H, p—C₆H₄); 7,2-7,4 (m, 7H, Ph, p—H₃O-C₆H,); 7,79 (d, J - 9 Hz, IH, CONH).

20. példa (3R, 4R)-4-Acetoxi-3-[(lS)l-terc-butil-dbnetil-sziH!oxi-l-[(lS)-l-fenetilamino-karbonil)] metil-J (4-metoxi-fenil)azetidin-2-on

A 7. pédában leírt módon 424 mg (1,028 mmól) (3R, 4R) - 4 - acetoxi - 3 - [(’ S) -1 - hidroxi -1 - [(IS) -1 - fenil - etil - amino - karbonil)] metil -1 - (4 - metoxi - fenil) - azetidin - 2 - ont 9 napon keresztül szobahőmérsékleten reagáltatunk, majd a nyersterméket 25 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 4: l eleggyel kromatografáljuk. így 409 mg (az elméleti 76%-a) cím szerinti termékeket kapunk színtelen kristályok formájában.

Olvadáspont: 115*C.

R, ·= 0,60 (toluol/etilacetát = 3:2) !R(CHC1₃) 3390, 1750, 1663, 1510, 840 αη~*.

‘H-NMR (200 MHz, Aceton-_S): 5 = 0,03 (s, 6H, ClíJ—Si), 0,78 (s, 9H, CHj—C—Si); 1,50 (d, J » 8 Hz, 3H, CHSfcL); 3,70 (dd, J - 2 Hz, 0.5 Hz, IH, H—3); 3,79 (s, 3H, OCH₃); 4,53 (d, J = 2 Hz, IH, CH-OSi); 5,05 (dq, J = 9 Hz, 8 Hz. IH, CHCH,);

6,67 (d, J=0,5 Hz, IH, H-4); 6,95 és 7,4Q (AB, J = 10 Hz, 4H, p—H₃CO—C_sH₄); 7,40 (m, 5H, Ph).

21. példa (3S *, 4S *)-4-terc-8utoxi-kGrbor,il3-[lS ’/-/ -(N-ciklohexil-arnir.okarbonil)-cikiohexil-atnino-karbonil-ihidroxi-mslil]-l-(4-metoxifenil-azetidin -2-on

A 17. példában lsírt módon 2,23 g (4,00 mmól) cisz - N - (tere - butoxi - karbonil - metil) - N - (4 - metoxi - fenti) - N’ - ciklohexil - N” - ciklohexil - amino karbonil - 2,3 - oxirán - dikarbonsav - diamidot 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten 1,7 ekvivalens íetrabutil-ammóníum-fluorid jelenlétében reagáltatunk, majd a nyersterméket 150 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 4:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. A kapott cím szerinti termék R. értéke — 0,15 (toluol/etilacetát = 9:1).

IR(CHCl-,) 1748, 1643, 1462, 1255 cm''.

'H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ = 1,0-2,5 (m, 22H, ciklohexil—H); 3,66 (m, ÍH, H—3); 3.83 (s, 3H, OCH₃); 4,25 (m, IH; H-4); 4,48 (d, J = 5 Fiz, IH, HO—ŰB—CON); 7,40 és 7,80 (AB, J = 10 Hz, 4H, p—H₃CO-CcH,); 7,60 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH).

-1223

197 009

22. példa (3S*, 4S*)-4~Karboxi-3-[(lS*)l-(N-ciklchexil-amino-karbonilciklohexil-amino-karbonil-1 hidroxi-metil)j-l(4-mctoxi-fenil)-azetidin-2-on

Az 5. példában ieírt módon 31 mg (0,06 mmól) (3S*, 4S*1 - 4 - tere - bu toxi - karbonil - 3 - {(IS*) -1 (N - ciklonexil - amino - karbonil) - ciklohexil - amino - karbont! -1 - hidroxi - metil] -1-(4- metoxi - fenil) azetidin - 2 - ent reagáltatunk, amelynek során 22 mg (az elméleti 79 %-a) cím szerinti terméket kapunk kristályok formájában,

Op.: 169 ’C, Rj - 0,08 ÍBABA).

ÍR (KBr) 3400, 1759, 1693, 1513, 1440, 1252 cm^-’.

‘H-NMR (200 MHz, DMSO); Í> = 1,0-2,2 (m, 22H, ciklohexil- H); 3,80 (m, H-3); 3,82(s,OCH₃) zusammen 4H, 4,85 (m. H—4, HO—CH—CON);

6,96 és 7,60 (AB, J - 9,5 Hz, 4H, p-H₃CO-C₆H₄).

23. példa (3R, 4R)-4-terc-3utoxikarbonil-3-[(lR)-l-hidroxi-1[(1S)-1 -fenil-etilcrnino-kGrbonil)]-metil-l(4-metoxi-fenil)-azetidin-2-on

A. 17. példában leírt módon 332 mg (0,73 mmól) (2S. 3S) -1 - [(teíc-butoxi-karbcni?) -1-(4- metoxi a- metil - 4 - [(IS) -1 - feni! - etil] 2,3 - oxirán onsav - diamidot reagáltatunk és a nyersterméket 28 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 3:2 eleggyel kromatografáljuk. így 120 mg (az elméleti 36%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 131 ’C, Rj = 0,29 (toluol/ etilacetát — 1:1).

1R(CHC1₃) 3340, 1750 1665, 1510 cm¹.

¹ H-NMR (200 MHz, CDC1₃): δ = 1,45 (s, 9H,

C(CHj)₃), 1,55 (d, J - 7 Hz, 3H, ΟΗ£&); 3,73 (dd, J = 7,5 Hz, 0,5 Hz, IH, H-3); 3,80 (s, 3H, OCH₃);

4,49 (m, 2H, HO-£H-CON, H-4); 5,16 (dq, J 8,5 Hz, 7 Hz, 1K, CHCH,); 6,86 és 7,28 (AB, J - 9,5 Hz, p-H₃CO-C₆H„); 7,38 (m, Ph) együtt 9H, 7,80 (d, J - 8,5 Hz, IH, CONH).

24. példa (3R,4R)-4-Karboxi-3-[(lR)1 -hidroxi-1 -[(1S)-1fenii-eül-ammo-karbonil)]metil-l-(4-metoxi~fenil)azetidin-2-on

Az 5. példában leírt módon 105 mg (0,23 mmól) (3R,4R) - 4 - tere - butoxi - karbonil -3-[(lR)-lhidroxi -1 - [(IS) -1 - fenil - etil - amino - karbonil)l ' metil - 1 - (4 - metoxi - fenil) - azetidin - 2 - ónból 84 í mg (az elméleti 91 % -a) cím szerinti terméket kapunk í színtelen szilárd anyag formájában.

ι i

i

I

Op.: 161 ’C, Rj = 0,61 (BABA).

IR(KBr) 1746,1654,1512,1249 cm¹.

’H-NMR (200 MHz, Aceton-d₆): δ = 1,56 (d, J 7 Hz, 3H, CHC1LV. 3,81 (s, 3H, OCH₃); 3,90 (dd, J - 2 Hz, 2 Hz, IH, H—3); 4,66 (m, 2H, HO-£U— CON, H-4); 5,18 (dq, J-8 Hz, 7, Hz, CHCHj); 6,98 (d, J—9,5 Hz, 2H, p-C₆H₄); 7,3-7,5 (m, 7H, Ph, p—H₃CO-CgHj); 8,00 (d, J ='8 Hz, IH, CONH).

25. példa (3S, 4S)-4-A cetoxi-3-[(l R)1 -hidroxi-1 -[(1S)1 -fenil-edlamino-karbonil)]-metil-l(metoxi-fenil)-azetidin-2-on

A 6. példában leírt módon 966 mg (2,43 mmól) (3R,4R) - 4 - tere - butoxi - karbonil - 3 - {(ÍR) -1 hidroxi - 1 - [(IS) - 1 - fenil - etil - amino - karbonil)] metil- 1 - (4 - metoxi - feni!) - azetidin - 2 - ont 5 percen keresztül 70 ’C hőmérsékleten reagáltatunk és a nyersterméket 60 g Kiesel-gélen tcluol/etilaceíát 1:1 eleggyel kromatografáljuk. így 316 mg (az elméleti 32%-a) cfm szerinti terméket kapunk színtelen szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 197 ’C (aceton)

Rj = 0,18 (toluol/etilacetát = 3:2)

IR(KBr) 3300 (OH), 1753 (C = 0, β-Laktám, észter), 1652 (C — 0, Amid), 1515 cm'¹.

‘H-NMR (200 MHz, Aceton-d₆): 5 = 1,49 (d, J 7,5 Hz, 3H, CHCHQ; 2,03 (s, Aceton, OCOCH₃); 3,76 (s, OCH,); 3,76 (m, OH, H-3) együtt 5H);

4,50 (d, J- 2 Hz, IH, HO-£H-CON); 5,05 (dq, J - 9 Hz, 7.5 Hz, Ili, CH-CH,); 6,61 (d, J = 1 Hz, IH, H-4); 6,91 (d, J = 9,5 Hz, 2H, p-C₆H₄); 7,27,4 (m, 7H, Ph, p-H₃CO-C₆H₄); 7,79 (d, J = 9 Hz, IH, CONH).

26. példa (3S, 4S)-4-Acetoxi-3[(1R)-l-terc-butil-dimetilszilil-oxi-l-[(lS)-l-fenil-etilamino-karbonii)]-metil-l metoxi-fen il) -azetidin-2-on

A 7. példában leírt módon 267 mg (0,65 mmól) (3S,4S) -4 - acetoxi - 3 - [(ÍR) -1 - hidroxi -1 - [(IS) 1 - fenil - etil - am tno - karbonil)] metil -1-(4- metoxi - fenil) - azetidin - 2 - ont 7 napon kersztül szobahőmérsékleten reagáltatunk és a nyersterméket 15 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 4: 1 eleggyel kromatografáljuk. így 282 mg (tíz elméleti 83%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában.

Olvadáspont: 120’C

Rj — 0,27 (toluol/etilacetát 4:1)

IR(KBr) 3426,1767 (C - 0, β-Laktám), 1748 (C -0, észter), 1681 (C-0, Amid), 1511, 1399,1264 cm'¹.

‘H-NMR (250 MHz, CDC1₃): Ö = 0,03 (s, 3H, CHjSi); 0,15 (s, 3H, CH₃Si); 0,83 (s, 9H, CH₃-C13

-1325

197 009

Si); 1,53 (d, J - 8 llz, 311, CI1,CH); 1,98 (s, 311, OCOCHj); 3,78 (s, 3H, OCfl^T3,81 (dd, J - 2 Hz, 0,5 Hz, IH, H—3); 4,59 (d, J = 2 Hz, IH, £H-OSi); 5,08 (dq, J - 8 Hz, 8 Hz, IH, CH_?CH); 6,51 (d, J 0,5 Hz, IH, H-4); 6,84 (d, J= 10 Hz, 2H, p-C₆H₄); 6,93 (d, J — 8 Hz, IH, CONH); 7,3-7,4 (m, 7H, Ph, p-HjCO-C₈H₄).

27. példa (3S, 4S)-4-Acetoxi-3-[(lR)1-terc-butil-dimetil-szilil-oxil-/(lS)-l-fenil-etil-aminokarbonil)]-metil-azetidin-2-on

A 8. példában leírt módon 138 mg (0,26 mmól) (3S, 4S) - 4 - acetoxi - 3 - [(1R) - tere - butil - dimetil szilil - oxi -1 - [(IS) -1 - fenii - etil - amino - karbonil)] metil -1-(4- metoxi - fenii) - azetidin - 2 - ont reagáltatunk, a nyersterméket 18 g Kiesel-gélen toluol/ etilacetát 7:3 eleggyel kromatografáljuk. így 76 ing (az elméleti 69%-a) cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont 126 °C (n-heptán)

R, — 0,35 (toluol/etilacetát = 3:2).

[a]*¹--9,3 (c : 0,925, CHClj).

ÍR (KBr) 3420,1786 (C - 0, β-Laktám), 1750 (C =0, észter), 1680 (C=0, Amid), 1526, 1228 cm-'.

‘H-NMR (250 MHz, CDClj): δ = 0,14 és 0,16 (s, 6H, CHj—Si);0,95 (s,9H, CHj-C-Si); 1,51 (d, J = 8 Hz, 3H, CHjCH); 1,96 (s, 3H, OCOCHj); 3,75 (dd, J = 2 HzTÍHz, IH, H-3); 4,51 (d, J = 2 Hz, IH, CH-OSi); 5,12 (dq, J=9,5 Hz, 8 Hz, IH, CH,CH);

5,63 (d, J — 1 Hz, IH, H—4); 5,43 (bs, IH, Azetidinon NH); 6,91 (d, J = 9,5 Hz, IH, CONH, 7,2-7,3 (m, 5H, Ph).

28. példa (2RS, 3SR)-N-(terc-Butoxi-karbonilmetil)-N-(4 -metoxi-fenil)-3karboxi-2,3-epoxi-propionam id

230 mg (10,0 mgat.) fém nátrium 10 ml vízmentes ’ metanolban felvett oldatát szobahőmérsékleten j (2RS, 3SR) - N - (tere - butoxi - karbonil - metil) - N * (4-metoxi-feni!)-3-metoxi-karbonil-2,3-epoxiJ propionamid oldatához adjuk. Ehhez az oldahoz ϊ pontosan 180 μΐ (10 mmól, 1 ekvivalens) vizet adunk ί és 15 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertet| jük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 15 ml vízben okijuk, éterrel mossuk, rá| rétegezünk 10 ml etilacetátot és 2,5n kénsavval hűtés | közben pH = 2,5 értékre állítjuk. Ezután négyszer etilacetáttal extrahálj uk, a szerves fázist magnézium| szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepá| roljuk. így 3,44 g (az elméleti 98%-a) cfm szerinti terméket kapunk színtelen szilárd anyag f ormáj ában. R, = 0,36 (BABA).

j ‘H-NMR (200 MHz, CDClj): δ = 1,39 (s, 9H, [ C(CHj)j), 3,52 és 3,59 (AB, J = 5 Hz, 2H, H-2,

H-3); 3,78 (s, 3H, OCH₃); 4,22 (bs, 2H,

NCH₂COO); 7,02 és 7,35 (AB, J = 9,5 Hz, 4H, j p--H₃CO—C₆H₄); 12,87 (bs, IH, COOH).

29. példa (3R, 4R)-4-Acetoxi-3-[(lS)-l terc-butil-dimetil-szilil-oxi_F 1 -[(1 S)-l -fenil-etil-amino^J karbonil)]-metil-azetidin-2-on

A 8. példában leírt módon 590 mg (1,12 mmól) (3R, 4R) - 4 - acetoxi - 3 - [(IS) - tere - butil - dimetil . „ szilil - oxi -1 - [(IS) -1 - fenii - etil - amino - karbonil)]

- metil -1-(4- metoxi - fenii) - azetidin - 2 - ont reagáltatunk és a nyersterméket 60 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 3:2 eleggyel kromatografáljuk. így 342 mg (az elméleti 73%-a) cím szerinti terméket kapunk ₁₅ színtelen kemény hab formájában. R, == 0,24 (toluol/ etilacetát = 3:2)

IR (CHClj): 3390, 1782 (C=0, β-Laktám, 1739 (C=0, észter), 1662 (C=0, Amid), 1500 cm^-1.

‘H-NMR (250 MHz, Aceton-d₆): δ = 0,91 ésü,Ö7_?0 (s, 6H, CH,Si); 0,85 (s, 9H, CH,-C-Si); 1,45 (d, J =7,5 Hz, 3H, CHjCH); 2,04 (s, 3H, OCOCHj);

3,52 (dd, J-2 Hz, 1Hz, IH, H-3); 4,41 (d, J-2 Hz, IH, CH-O-Si); 5,07 (dq, J = 8 Hz, 7,5 Hz, IH, CH,CH): 6,03 (d, J = 1 Hz, IH, H-4); 7,2-7,4 (m, 5H, Ph); 8,12 (bs, IH, NH).

30. példa „„ (3S, 4R)-3-[(lS)-l-terc-Butildimetil-szilil-oxi-l-[( 1S)1-fenil-etil-amino-karboml)] meti 1-4-(3-p-nitrobenzil-Qxikarbonil-3-diazo-2-oxo-propilazetidin-2-ón

A 10. példában leírt módon 210 mg (0,5 mmól) (3R, 4R) - 4 - acetoxi - 3 - [(IS) -1 - tere - butil - dimetil - szilil - oxi -1 - [(IS) - 1 - fenii - etil - amino karbonil]) - metil - azetidin - 2 - ont 40 percen keresztül szobahőmérsékleten reagáltatunk és a nyersterméket 11 g Kiesel-gélen toluol/etilacetát 1:1 elegygyel kromatografáljuk. így 121 mg (az elméleti 38%/ a) cím szerinti terméket kapunk világos szilárd anyag formájában.

⁴⁵ R, = 0,16 (toluol/etilacetát = 3:2).

ÍR (KBr) 2140 (N₂), 1758 (C=ü, β-Laktám), 1717 (C=0, észter), 1655 (C=0, Amid).

‘H-NMR (200 MHz, Aceton-d«): δ=0,16 és 0,21 (s, 6H, CHjSi); 0,97 (s, 9H, CHj-C-Si); 1,52 (d, J ⁵⁰ =7,5 Hz, 3H, CH,CH); 2,61 (dd, J= 18 Hz, 3,5 Hz,

IH, H-l); 2,91 (dd, J=18 Hz, 10 Hz, IH, H-l); 3,20(dd, J = 2,5 Hz, 2 Hz, IH, H-3); 4,03 (ddd, J= 10 Hz, 3,5 1 Íz, 21 Íz, 111,11-4); 4,47 (d, J = 2,5 1 Íz, IH, CH-O-Si); 5,06 (dq,J = 7,5 Hz, 1H,CH₃£H);

5,47 (s, COOCH,); 5,5 (bs, NH) együtt 3H, 7,2-7,5 (m, 6H, Ph, NH); 7,75 és 8,35 (AB, J = 10 Hz, 4H, p-no₂-c₆H4).

-1427

197 009

31. példa (3S, 4S)-3-[(lS)-l-Hidroxi-l[(1S)-1 -fenil-etil-amino-karbonilj)metil-4-(3-p-nitrobenzil-oxikarbonil-3-diazo-2-oxo-propil)~ azetidin-2-on

A 11. példában leírt módon 115 mg (0,18 mmól) (3S, 4R) - 3 - [(IS) -1 - tere - butil - dimetil - szilil - oxi -1 - Í(1S) -1 - fenil - etil - amino - karbonil)] - metil 4 - (3 - p - nitiobenzil - oxi - karbonil - 3 - diazo - 2 oxo - propil) - azetidin - 2 - ónból 86 mg (az elméleti 92%-a) cím szerinti terméket kapunk világos szilárd anyag formájában.

Rf = 0,28 (toluol/etilacetát = 1:9)

IR (KBr) 3350 (OH), 2138 (N₂), 1758 (C=0, βLaktám), 1725 (C=0, észter); 1657 (C-0, Amid); 1520 (NO₂, aszim.), 1350 cm-¹ (NO₂ szim.).

‘H-NMR (200 MHz, Aceton-d₆): 6 -1,49 (d, J= 8Hz, 3H, CH₃CH); 2,59 (dd, J-17,5 Hz, 3 Hz, IH, H— I); 2,87 (dd, J-17,5 Hz, 9,5 Hz, IH, H-l);

3,18 (dd, J - 2 Hz, 2Hz, IH, H-3); 4,0 (m, IH, H-4); 4,44 (d, J - 2 Hz, IH, CO-CH-O); 5,10 (dq, J-8 Hz,'7,5 Hz, Ili, CH₃CH); 5,45 (s, 2H, COOCHj); 5,7 (bs, IH, NH); 7,25-7,45 (m, 5H, Pb), 7,73 és 8,29 (AB, J—9,5 Hz, 411, p-NO₂W)·

Claims (2)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás (1) álalános képletű szubsztituált 6 - hidroxi - metil - karbapeném - antibiotikumok, a képletben

   R’ jelentése 1—4 szénatomos alkoxicsoport,

   R² jelentése 4-piridinil-csoport,

   R^J jelentése Na-karboxilátocsoport vagy p-nitrobenzil-karboxilátcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű ketoésztert, a képletben R* jelentése a tárgyi körben megadott,

   R³² jelentése karboxil-védőcsoport vagy in vivő lehasítható észtcrcsojxírt, egy (111) általános képletű tiollal reagáltatunk, a képletben

   R² jelentése a tárgyi körben megadott, inért oldószerben, bázis és segédanyag, előnyösen aromás szulfonsavak, alkil-szulfonsav-halogenidek vagy difenil-klór-foszfát jelenlétében, majd kívánt esetben a védőcsoportokat lehasítjük és a terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyűletek előállítására, amelyek képletében

   R‘ jelentése metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, terc-butoxi-csoport,

   R² jelentése 4-piridinil-csoport,

   R³ jelentése Na-karboxiláto-csoport vagy p-nitro-benzil-karboxilát-csoport, . előállítására, azzal jellemezve,hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.