HU196357B

HU196357B - Process for preparing diamine-derivatives

Info

Publication number: HU196357B
Application number: HU861337A
Authority: HU
Inventors: Mitiro Takagi; Tamotsu Yamazaki; Yasuyuki Katoh
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-04-02
Filing date: 1986-04-01
Publication date: 1988-11-28
Also published as: HUT40999A; ES8706615A1; ZA862348B; CN1021908C; JPH0466476B2; EP0196648A1; JPS6230746A; DE3662039D1; ATE40677T1; KR860008123A; CA1290347C; AU593240B2; SU1500155A3; US4855497A; ES553600A0; EP0196648B1; CN86102285A; AU5521086A; KR940005917B1

Description

A találmány tárgya eljárás új diaminszármazékok, gyógyászatilag elfogadható sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek arritmia kezelésére alkalmasak.

Antiarritmikus szereket már alkalmaztak a klinikai gyakorlatban. Ilyenek a lidokain, a dizopiramid és a prokain-antid. A lidokaint intravénásán és intramuszkulárisan adagolják (British Medical Journal, 2, 29-30, 1970 és The Merck Index, 10. kiádás, 5304, 1983), de perorálisan nem adagolják a klinikai gyakorlatban, mivel a hatóanyagnak a vérben kialakuló koncentrációja túl alacsony ahhoz, hogy a kívánt hatást elérjék. A dizopiramidot gyakran alkalmazzák a klinikai gyakorlatban, mivel hatása perorális adagolás esetén nyújtott, de különböző kedvezőtlen mellékhatásokat okozhat [Chiryogaku (Therapeutics), 11. kötet, 4. szám, 512. oldal, 1983; és The Merck Index, 10. kiadás, 3378, 1983].J^A dizopiramid által okozott mellékhatások között megemlítjük a szomjúságot, a vizeletretenciót, a székrekedést, a szédülést, a homályos látást és a hányást, amelyek valószínűleg mind a dizopiramid antikolinergiás hatásából adódnak. Nagy gyakorisággal tapasztaltak dizopiramidos kezelésnél vizeletretenciót prosztatatúltengésben szenvedő betegeknél és diabétesz következtében neurózisos hólyag kialakulását. A dizopiramid gátolja a szívizom működését is és így csak megfelelő óvatossággal adagolható olyan betegeknek, akik már szenvednek vagy potenciálisan szenvedhetnek szívelégtelenségben.

A prokainamid hátránya az antikolinergiás hatás, a szívizomra kifejtett hatás, és az, hogy hipotenziót okoz (Medicina, 20. kötet, 7. szám, 1115. oldal, 1983; és Gekkan Yakuji, 26. kötet, 5. szám, 155. oldal, 1984).

A találmányunk szerint kísérleteket végeztünk olyan hatóanyagok előállítására, amelyek minimális mellékhatással rendelkeznek és ugyanakkor tekintélyes antiarritmiás hatásúak. Ilyen vegyületek a találmány szerint előállított vegyületek, amelyek antiarritmiás hatássa! rendelkeznek.

Találmányunk szerint az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű klór-alkil-anilid-származékokat a (III) általános képletű diamínszármazékokka! reagáltatjuk inért oldószerben, bázis jelenlétében. A reakciót az a) reakcióvázlat szemlélteti.

A képletekben

Rí és R₂ jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1-3 szénatomos alkilcsoport,

Ra jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R4 és R₅ jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, m és n értéke azonos vagy különböző és értékük 1—7 közötti szám, azzal a kikötéssel, hogy R₄ és R_e nem jelenthet egyszerre hidrogénatomot.

A találmány szerinti eljárásban, amely szerint a (II) és (III) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk, oldószerként például diklór-metánt, kloroformot, etil-acetátot alkalmazhatunk, amelyeket a hasonló reakciókban ismert módon már alkalmaznak, előnyösen benzolt, toluolt vagy xilolt alkalmazhatunk.

A reakciót lefolytathatjuk szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten 3-24 óra alatt keverés közben.

A találmány szerinti eljárásban bázisként szerves bázisokat, így például trietil-amint, trimetil-amint, piridint vagy szervetlen bázisokat, így például káliumkarbonátot, nátrium-karbonátot alkalmazunk. Előnyösen szerves bázist használunk.

Az (I) általános képletű vegyületek képletében R, ;s R₂ jelentése különösen metil- vagy etilcsoport, előnyösen metilcsoport; R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, előnyösen hidrogénatom; R< és Rs jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, terc-butilcsoport, n-hexil-csoport vagy ciklohexilcsoport, előnyösen metil-, etil-, izopropil- vagy izobutilcsoport; 11 értéke 2-5 közötti egész szám, előnyösen 2 vagy 3; .1 érteke 2-7 közötti szám, előnyösen 2 vagy 3.

A találmány szerint előállított vegyületeket kívánt esetben a megfelelő sókká alakíthatjuk.

A következő referenciapéldák és példák a találmányunkat szemléltetik.

Referenciapélda

-Klór-2' ,6' -dimeti I -propion-anilid előállítása

2,6-Dimetil-anilin (60,5 g) és kálium-karbonát elegyét (45 g) feloldjuk ctil-aceiát és víz 3:1 arányú elegyében (1200 ml). A kapott reakcióelegyhez keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 3-kIór-propionil-klorid (52,5 ml) etil-acetátban készített oldatát (100 ml). Az így kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük és a vizes fázist elválasztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd glaubersó felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így színtelen port kapunk. A kapott terméket etanolból átkristályositjuk, így

96,5 g (90,8 %) színtelen tűszerű kristályt kapunk, op.: 131 °C.

NMR (CDClj) δ:

2,10 (3ΉΧ2, s, PhCH₃),

2,68 (2H, t, J - 7,0 Hz, C-2H),

3,74 (2H, t, J = 7,0 Hz, C-3H),

6,92 (3H, s, PhH),

7,40 (IH, széles s, NH).

1. példa

3-(Diizopropi!-amino-etil-amino)-2',6'-dimetilpropion-anilid (1. számú vegyüiet) előállítása

N,N-diizopropi!-e*ilén-diamin (6,1 g), 3-kÍór-2’,6'-dimetil-propion-anilid (3,6 g) és trietil-amin (2,0 ml) toluolos oldatát (100 ml) 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után az oldószert vákuumban

-2196 357 lepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 200 ml kloroformot adunk és a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Glnubcrsó felett való szárítás után az oldószert vákuumban ledesztiUáljuk, így halványsága port kapunk. A kapott terméket n-hexánbó! átkristáiyosítjuk, így 3,0 g (66,9 %) színtelen tűkristályt kapunk, op.: 78,8 °C.

Elemanalízis a C₁₉H₃₃N₃O összegképlet alapján:

számított: C% 71,43; H% 10,41; N% 13,15;

kapott: C% 71,25; H% 10,44; N% 13,17.

NMR (CDC1₃) δ:

0,94 (3HX4, d, J = 6,0 Hz, CHCH₃),

2,18 (3Hx2, s, PhCH₃),

2,40-2,70 (2Hx3, m, NCH₂),

2,75-3,20 (1Hx2, m, CH^^C^),

CH^

2.96 (2H, t, J = 6,0 Hz, COCHj),

6.96 (3H, s, PhH).

10,00 (IH, széless, NH).

A kapott szabad bázis etanolos oldatát éterrel telített sósavoldattal kezeljük, így színtelen tűkristáiyokat (dihidroklorid, higroszkopikus) kapunk, op.: 198,3 °C.

A kapott szabad bázis másik etanolos oldatát foszforsavval kezeljük, így színtelen tűkristályokat (difoszforsav) kapunk, op.: 212,0 °C.

Elemanalízis a C₁₉H₃₃N₃O.2H₃PO₄ összegképlet alapján:

számított: C% 44,27; H% 7,63; N% 8,15;

kapott: C% 44,47; H% 7,68; N%8,24.

2. példa

3-(Dimetil-amino-propil-amino)-2’,6’-dimetil-propion-anilid (2. számú vegyület) előállítása

N,N-Dimetil-l,3-propán-diamin (3,74 ml), 3-klór-2',6'-dimetil-propion-anilid (2,12 g) és trietil-amin (2,0 ml) toluolos oldatát (60 ml) az 1. példában leírtak szerint kezeljük és így 2,29 g (82,7 %) színtelen olajat kapunk.

NMR (CDCI₃) 8:

2,12, 2,16 (egyenként 3Hx2, s, PhCH₃, NCH₃),

2,96 (2H, t, J = 5 Hz, COCH₂),

6,95 (3H, s, PhH),

9,66 (IH, széles s, NH).

A vegyület hidrokloridja színtelen, tűszerű, kristályos anyag (higroszkopikus), op.: 201,3 °C.

A vegyület foszfátsója színtelen, tűszerű, kristályos anyag, op.: 219,8 °C.

Elemanalízis a C_ieH₂7N₃O.2H₃PO4 összegképlet alapján:

számított; C% 40,60; 11% 7,03; N% 8,88;

kapott: C% 40,48; H% 7,03; N% 8,93.

3. példa

3-(DietÍI-amino-propil-amino)-2',6'-dimetilpropion-anilid (3. számú vegyület) előállítása

N,N-dietiI-l,3-propán-diamin (4,73 ml), 3-klórr -2',6'-dimetil-propion-anilid (2,12 g) és trietil-amin (2,0 ml) toluolos oldatát (60 ml) az 1. példában leírtak szerint kezeljük és így 2,2 g (72,1 %) színtelen olajat kapunk.

NMR (CDCI₃) 8:

2,18 (3HX2, s, PhCH₃),

2,30-3,10 (2Hx5, m, NCH₂),

2.96 (2H, t, J = 5 Hz, COCH₂),

6.97 (3H, s, PhH),

9,80 (IH, szeles s, NH).

A kapott vegyület hidrokloridsója színtelen por (higroszkopikus), op.: 81,3 °C. A vegyület foszfátsója színtelen, tűszerű, kristályos anyag, op.: 187,2 °C.

Elemanalizis a Ci₈H₃iN₃O.2H₃PO4.4/3 H₂O összegképlet alapján:

számított: C% 41,11; H% 7,61; N% 7,97;

kapott: C% 40,95; H% 7,48; N% 8,47.

4. példa

3-(Izopropil-amino-ctil-amino)-2',6'-dimetilpropion-anilid (4. sz. vegyület) előállítása

N-izopropil-l,2-etilén-diamin (20,0 g), 3-klór-2',6'-dimetil-propion-anilid (13,9 g) és trietil-amin (10 ml) toluolos oldatát (100 ml) az 1. példában leírtak szerint kezeljük, így halványsárga port kapunk. A kapott terméket n-hexánból átkristáiyosítjuk, így 11,5 g (63,2 %) színtelen tűkristályos anyagot kapunk, op.: 69,5 °C. NMR (CDClg) δ:

2,18 (9HX2, s, PhCH₃),

ΓΗ

2,40-3,08 (3H, m, CH_a CH >³),

Vri3

6,96 (3H, s, PhH),

9,62 (IH, széles s, NH).

Elemanalízis a C₁₆H₂₇N₃O összegképlet alapján:

számított: C% 69,28; 11% 9,81; N% 15,15;

kapott: C% 69,45; H%9,81; N% 15,07.

A vegyület foszfátsója színtelen tűkristályos anyag, op.:135,8°C.

Elemanalízis a C₁₆H₂7N₃O.2H₃PO4.H₂O összegképlet alapján:

számított: C% 39,11; H%7,18; N% 8,55;

kapott: C% 39,61; H% 6,90; N% 8,71.

A következő 1. táblázatban az 5-51. számú vegyületeket mutatjuk be, amelyeket az 1. példában leírtak szerint állítunk elő.

A találmány szerinti vegyületek kiváló antiarritmiás hatást mutatnak mellékhatások nélkül.

-3J 96 357 (I) általános képletű vegyületek

<P 8

230

Γ0 •H· fN

co fN 10 r-d

161

ro vo rd

r~d XT 10 r-d

ro • ÍN cn rd

O) r~ »—t

XT rd rd

179

165.8

w <c

•

XT

χτ

XT

χτ

XT

xT

*T

XT

xT

o

c

ÍL

CL

(L

CL

X

r-t

CL

ro

u

ro

X

>

•

ÍN

CN

ÍN

CN

ÍN

CN

ÍN

(N

ÍN

«5C

...-—

—-

01^:

>

.r-j

•r~]

• m

•Γ-)

•O

•Γ)

•r->

•Γ-)

<-)

Ό

•ro

03

r-d

OJ

(Ü

ÍO

TO

ro

r-4

r-l

i—4

r-4

r— 1

r-d

rod

>

p>. ·

O

o

<r

. -

ro

cn

r-d

Γ

cn

r-d

r-

ro

in

X

rr·

•rd 4->

X

tn

X

XT

xT

t£>

ro

XT

ro

• K

u

ÍN

tj

u

υ

u

o

u

1

o

1

•H

-P

c

•H

•rd

c

r-d

»«d

•rd

D

ro

cn

en

r-t

r-

cn

Ca

r*

in

X

►—«

r-

cr

ro

XT

xT

vo

ro

xT

XT

ro

c

X

ÍN

u

X

u

tj

ri-i

u

U

1

t

1

•rd

c

•rd

•rí

c

• rd

c

rsi

ÍN

CN

ÍN

(N

ro

ΓΟ

ro

XT

ε

(N

CN

íN

ÍN

(N

CN

ÍN

CN

co

X

►Τ'

X

►τ'

X

·—*

*—*

X

«

CN

ro

(X

X

u

υ

u

ro

Γ0

ro

a:

X

►X.

X

u

Ψ

u

<J

u

υ

u

υ

1

S

in

ID

n-

DO

cn

o

í-4

ÍN

ro

xr

in

§

Ö

r-l

i-t

rd

r-l

r-d

r-t

<t

__

-4196 357 in co CN r—f

CN r«Τ ιο o

CN lO

CN cn co r-1 ín

M*

O o

Γ' r-1 m

co <* cn rt

O

ÍN xt cn in in o

CN

ÍH χτ

O

CM ro tó

CN in

K

ΟΊ

XT u

I •H xr

O tó ro

CN cn tó

XT

U

I •rH

XT

O tó

Γ0

CN tó xr

U t

•rj

XT o

tó ro tó

CN •r->

O in tó

CN υ

XT

O tó ro

CN ro

U

I •rj

O

Cu m

'tt

CN *3·

O fX m

CN

U

O o, m

ÍN m

tt

U *3·

O ex m

(N

ÍN

U

O m

ÍN r

te m

U

I

-H

O fx rn

ÍN rn u

í •H

XT

O

Cu ,-j ro U tó tó

CN CN ^cn

XT

U

I rj

XT

O tó ro

CN ólai

1. táblázat folytatása xr tó

OS tó

XT

U

I •H cn w, u

I •rj cn tó xr

U ι

Ή in

CN

U ro

U

I *r4 rn *T*

U in

CN

U m

tt

U

ÍN u

m u

ι •rj cn tó

XT

U

I rj ro >r

Ü in ro

CN

CN ro ro in in in

ÍN

ÍN (N

CN

CN ro tó tó tó tt

CN tó ro

UH u

ro tó

U ro tó

U ro ro tó

U r

tó

U in tó

CN

U

LO

ΓΝ u

in ·*«

7n u

in tó (N u

in *r*

CN u

in

ÍN

U r-j tó ro tó

U rO tó

U ro tó a

ro tó u

ro tó'

O ro tó

U ro

U in tó (N u

m tó tN.

u m

tó

CN

U in tó

CN u

in tt

ÍN

U in tt <N

U ⁵ R ’S» rM cn o

ÍN

ÍN <N

ÍN m

(N rr

CN in

CN <0

CN r(N co

CN

-5196 357

1. táblázat folytatása

tg 8

173

194

cn r* r—1

180

r- XT

¹⁴⁷ |

171.4 |

u? r-

XT r—i _#f—í

184

cn XT r-í

o co r-í

7—í CN

1 rí VO rH

XT

χτ

xt

XT

xr

XT

xr

xT

XT

<í

o

Dj

cú

Cj

r—1

X

(X

pj

Cj

Dj

C-J

pj

Cu

Ca

ΓΟ

ro

CJ

ro

rO

ro

>

M·*

X

ηί

t-U,

X

>rj

'· X

X'

X

t—« ►—»

X

«**-*

CM

fN

CM

cm

CM

<z

...

g

’5>r~Í ΓΛ.-4

Γ-

•r~

•ro

•rn

•ro

•ΓΟ

Γ™}

•Γ-)

•ro

ro

·Γ>

ro

‘E?

•ro

•8)

ro

ro r-J

ro

3

ro

ro r——f

45

ro od

ro

o

ó

o

σ

O

o

r-

cn

r-

cn

Cn

cn

r-

r**

r-

o

LD

*T*

£3

»·*·

*r·

X

*—*

m

in

X

in

Γΐ^-*

ro

XT

ro

XT

xs·

xt

ro

X

ro

xr

X

fN

cj

υ ·

cj

u

CJ

• CJ

CM

cj

CJ

cj

!

1

CJ

1

•H

c

Ή

•H

Ή

•H

H

•H

cn

Γ-

cn

O'<

cn

Γ--

r~

C\

LD

»-r

X

»—»

*-Uí

ZZ

X

LO

X

xr

X

, ro

xT

ro

XT

Xj’

XT

ro

X

ro

*T

X

CM

u

cj

u

CJ

X

CM

X

CJ

1

•

!

1

CJ

1

Ή

•H

c

•H

-H

•H

•r-i

•H

Ή

c

ro

XT

•t*

tn

Γ-

fN

CM

ΓΝ

ÍN

fN

CN '

E

ÍN

fN

CN

fN

ín

fO

ÍN

ro

fN

ÍN

fN

ΓΟ

ro

t-Γ*

»-r·

Τ»

X

»-U

X

1—4

X

CJ

.J.™.

in

LD

in

LO

in

un

m

fN

►r

X

MM

X

t—-1

X

ro

Γ0

ro

x

ΓΝ

fN

ΓΝ

CM

fN

ΓΝ

fN

(N

fN

i-U

X

1—

·—

cj

u

cj

o

cj

CJ

u

CJ

cj

CJ

m

in

in .

in

m

in

►γ-

w

X

ro

ΓΟ

ro

tí.

fN

CM

fN

ÍN

fN

X

cj

u

ω

CJ

u

CJ

o

CJ

cn

o

fN

ro

XT

in

ID

co

<n

o

r—|

ÍN

1 ΓΜ LD

CM

ro

XT

•KJ*

XT

<£

.,„ „ .

_

-6196 357 táblázat folytatása

	£ &	ΓLD r—{	-, 208	sr CM	00 co r~f	in r- r~í	Γ- η r-í	o ^3 r~4	203	OO 00 r~í
$		•^r .		x3	*3	3	’	*«3	•^r
		o	o	o	o	o	o	o	o	o
		te	te	te	te	te	te	te	Cb	Cm
		rn	m	cn	m	m	rn	rn	cn	m
		►—« μΧ-a	►j-	w*	x	IC		X	Te	X
	§	ΓΜ	CM	te	te	te	te	te	CM'	CM
	<r
1

	Q)	• r~)	·Γ“)	•ml	-Γ-)	•m	•Γ-)	'D	Ό	•m
	frv	ra	ra	ra	ra	ro	ra	ra	ra	ro
	CJ	3	r—l □	r—l o	'o	r-l σ	ej	i—i o	r—i o
<T r—	4
		cn			Γ—	c>	cn	Cs	Γ-	cn
		X	m	un	te		r	X	M-l
in	-3-	XZ		cn	•e·	•ττ	3	rn	•^3
te	cj	u	CM	cj	CJ	CJ	CJ	CJ	CJ
		1		CJ ·	1	1				1
		c			te	te	c	•H	H	c
		G\			r-	cn	cn	cn	Γ-	cn
		. «-¹-*		LH	te	te	►—« ►*-·	X	X
	cr		m	te	m	<3	«e	*3	m	^3
te	u		te	cj	CJ	CJ	CJ	u	CJ
		1	cj	U	ι	!	1			1
		c		Ή	4	c	Ή	Ή	c
c		rsi	m	m	cn	n	rn		ΓΜ	m
—--
E		CM	CM	ΓΜ	CM	CM	CM	CM	rn	cn
		m	m	en	m	rn	rn	rn	m	m
m	te		X	te	£ *	t-r* t-t-t	X	*r-
te	ej	u	cj	u	u	υ	CJ	CJ	u
CM	cn	m	m	m	n	m	cn	rn	rn
te	r-r·	·+-<	►t*	*-r<	►·-♦	X		*T“
		cj	u	u	cj	u	CJ	CJ	CJ	CJ
	te	m	m	cn	rn	n	rn	rn	en	cn
Cd		»n	te	te	»>) ·	te	X	X	X
		cj	cj	cj	CJ	cj	CJ	CJ	u	CJ
I	rí	U	ό·	in	kO	r-	CO	cn	o	r—l
	3 í		T3	*3	«3*	κ’	*ςτ	*3	in	m
<c

-7196 357

A következőkben kísérleti eredményeket mutatunk be, amelyek igazolják a találmány szerinti vegyületek hatásosságát. A vegyületeket - amennyiben másként nem adjuk meg - megfelelő sóik formájában alkalmazzuk.

7. kísérleti példa

Aktivitás kloroformmal indukált arritmia ellen patkányokban

A kísérletben Erkel and Baker (Arch. Int. Pharmacodyn., 243, 97—102, 1980) módszerét alkalmazzuk. Két csoport, mintegy 100 g súlyú Sprague-Dowley hím patkányoknak (3-4 hetesek, 7 állat csoportonként) aminofillint (20 mg/kg) injektálunk intramuszkulárisan, az egyik csoportot 24 órán át éheztetjük, a másik csoportot nem éhejtetjük. Az injektálás után 30 perccel az állatokat 4000 ml űrtartalmú fedeles főző üvegpohárba (csőrös üvegpohár) helyezzük, amely 200 ml kloroformmal impregnált gézt tartalmaz. 5 perc elteltével az állatokat kivesszük ebből az edényből és a mellüket felmetsszük, hogy ellenőrizzük a szívükben a ventrikuláris fibrillációt. A szívritmusukat elektrokardiogrammal vizsgáljuk. Ha neftr tapasztalható különleges fibrilláció, a szívre csipeszeket helyezünk. A szívet fibrillálónak tekintjük, ha gyors rángás tapasztalható a szívkamra felületén és ez a mell felmetszését, illetve a mechanikus stimulálást követően legalább 5 percig tart.

A kiválasztott vegyületet 3 %-os gumiarábikumban szuszpendálva különböző dózisokban adagoljuk intraperiloneálisan (i.p.) vagy perorálisan (p.o.) az állatoknak a kloroformos kezelését megelőzően 30 perccel. A ventikuláris fibrilláció százalékos gátlását minden patkánynál meghatározzuk. A kontrollcsoportnak csak 3 %-os gumiarábikumot adunk. Az eredményeket a

2. táblázat tartalmazza.

2. kísérleti példa

Aktivitás akonitinnel indukált arritmia ellen patkányoknál

A kísérletben mintegy 350 g súlyú Sprague-Dowley patkányokat (9—10 hetesek, két állat csoportonként) alkalmazunk, a vizsgálatot a Vargftig és mtsai (Europ. J. I’liarmncol., 6, 49, 1969) szerint végezzük.

Az állatokat 1 g/kg uretánnak intraperiotenálisan való alkalmazásával elaltatjuk. Az állatoknak mind a combcsonti artériájába, mind a vénájába polietilén kanült helyezünk, a hatóanyagokat a combcsonti vénán adagoljuk be, míg a vérnyomást a combcsonti artériánál mérjük.

Az akonitin-oldatot folyamatosan infúzióval adagoljuk a vénába 1 μ-g/kg/perc sebességgel, a vizsgált vegyületeket ötperces időközönként intravénásán adagoljuk. A kísérleti eredmények kiértékelését megakadályozó akonitinnel indukált nehézlégzés kiküszöbölésére

0,2 mg/k;, mennyiségben d-tubokurarint adunk intravénásán ni nden állatnak. Az állatokat ezután mesterségesen lé'ugeztetjük a légcsövükbe helyezett kanülön keresztül (t'O lélegeztetés/perc, 4 ml, í ventillátorral szolgáltatóit levegőellátás).

Az arritmiát ECG-vel határozzuk meg a második indukciós periódusban; a QRS-komplex megjelenése, amelyet éles lefelé való kilengés jelez, a ventrikuláris arritmiát jelenti és a megfigyelést addig folytatjuk, míg a ventrikuláris fibrilláció fellép. Az eredményeket a 3. táblázatban mutatjuk be, megadva a ventrikuláris extraszisztolék és a ventrikuláris fibrilláció megjelenéséig szükséges időt.

3. kísérleti példa

Aktivitás quabainnal indukált arritmia ellen tengerimalacoknál

Mintegy 350 g súlyú hím tcngerimalacokat (5-6 hetesek, két állat csoportonként) 1,2 g/kg mennyiségű uretánnak intraperitoneális adagolásával elaltatunk. Az állatoknak mind a nyaki vénájába, mind a nyaki artériájába polietilén kanülöket helyezünk; a hatóanyagot a nyaki vénán keresztül adagoljuk, míg a vérnyomást a nyaki artériánál mérjük. A kiválasztott vizsgálandó vegyületeket a quabain-oldat (5 /xg/kg/perc) intravénás infúzióját megelőzően 5 perccel a J. Pharmacol. Exp. Ther., 736, 227, 1962 irodalmi helyen leírtak szerint adagoljuk. ' · .

Az arritmiát ECG-vel azonosítjuk a második indukciós periódusban; a ORS-komplexnek éles lefelé való kilengéssel való megjelenése a ventrikuláris arritmiára utal és a megfigyelést ezt követően a ventrikuláris fibrilláció és a szívmegállás bekövetkeztéig folytatjuk. Az eredményeket a 4. táblázat mutatja, ahol a ventrikuláris extraszisztolét, a ventrikuláris fibrillációt és a szívmegállás bekövetkeztéig szükséges időt tüntettük fel.

4. kísérleti példa

Aktivitás acclilkolinnal (I) szemben

SC/Slc hím patkányokat (10 hetesek, négy állatcsoportonként) agyonütünk és a csípöbeíüket azonnal kivesszük. A csípőbeleket 1 g-os terhelés mellett 95 % oxigén + 5 % szén-dioxid-eleggyel 27 ⁶C hőmérsékleten oxidált Krebs-Henseleit-oldatban szuszpendáljuk és a csípőbelek reakcióját izotóniásan mérjük.

A vizsgált vegyületek antikolinergiás hatását 10~® mól acetilkolin (az acetilkolin által okozott maximális összehúzódás 60-70 %-át hozza létre) által okozott összehúzódás százalékos gátlásában fejezzük ki. Az eredményeket az 5. táblázat mutatja.

-8196 357

2. táblázás

A vegyület száma	Adagolás (mg/kg)	Adagolás módja	A %-os gátlás
éheztetett	nem éheztetett
kontroll	' _	—	21,8	19,6
lidokain	20	i.p.	77,1	—
diizopiramid	10	p.o.	49,6	37,6
1	25	i.p.	—	85,7
1	1	p.o.	85,7	85,7
2	1	p.o.	—	71,4
3	1	p.o.	—	100,0
4	1	p.o.	—	100,0
11	1	p.o.	—	85,7
12	1	p.o.	—	85,7
14	1	p.o.	—	85,7
31	1	p.o.	—	100,0
35	1	p.o.	—	100,0

3. táblázat

A vegyület száma	Adagolás (mg/kg)	Ventrikuláris extraszisztole (perc)	Ventrikuláris fibrilláció (perc)
kezeletlen	_	14,3	35,3
dizopiramid	10	22,6	78,2
1	5	45,2	>120,0
2	5	25,5	36,5
3	5	27,4	>120,0
4	10	34,4	>120,0
11	5	26,2	73,8
11	10	44,2	>120,0
12	5	26,2	30,2
31	5	26,1	>90,0
35	5	24,5	84,5

4. táblázat

A vegyület száma	Adagolás (mg/kg)	Ventrikuláris extraszisztole (perc)	Ventrikuláris fibrilláció (perc)	Szív- megállás (perc)
kezeletlen	_	28,5	35,1	41,2
dizopiramid	10	41,1	54,3	59,6
1	5	42,1	45,4	51,3
2	5	31,0	38,5	39,5
2	10	38,1	43,4	48,7
3	10	34,4	42,2	48,4
4	10	42,5	59,5	66,5
¹¹ ,	10	35,3	45,3	52,4
12	10	45,4	48,2	56,6
31	5	34,1	51,0	57,8
35	5	45,4	48,4	56,2

-9196 357

5. táblázat

A vegyidet száma	Adagolás (mól)	A %-os gátlás
atropin	ío-⁸	100
dizopiramid	10”⁴	89
1	io~*	20
2	ío^-4	7
3	10^-4	28
4	I0-⁴	0
11	10^	0
18	ur¹	0
35	10^-4	9

5. kísérleti példa

Aktivitás acetilkolinnal (II) szemben

Vadászkutyákat pcntobarbital (35 mg/kg) intravénás adagolásával elaltatunk. A vizsgálatot Sato és mtsai (Tohoku J. Exp. Med., 108, 377-388, 1982) szerint végezzük. Az állatok bal alsó állkapcsát felmetsszük és így azonosítjuk az állkapocs alatti mirigyet, amelynek a vezetékén keresztül a mirigy váladéka kiürül, valamint a mirigyet tápláló artériát. A kiválasztó vezetékre polietilén csövet helyezünk. Ezután az állkapocs alatti mirigyet szabályozó artériába kanült helyezünk és a mirigyen artériás véráramot áramolta tünk át a combcsonti artériából. A mirigyből kivezető csövet egy cseppszámlálóval kötjük össze és figyeljük a kiválasztott nyál cseppjeinek a számát. A nyálelválasztást acetilkolin intraartériás adagolásával indítjuk 35 meg.

Az acetilkolin beadagolása után egy perccel 100 g (0,1 ml) vizsgálati vegyületet adagolunk intraartériásan és vizsgáljuk a vegyületnek a nyeálelválasztás gátlására kifejtett hatását. Az eredményeket a 6. táblázat mutatja. 40

6. táblázat

A vegyület Adagolás A %-os száma (g) gátlás atropin 1 42,9 dizopiramid 100 41,7

100 0

6. kísérleti példa

A hexobarbital által indukált alvásidőre való hatás

A találmány szerinti vegyületeket perorálisan adagoljuk ddY/Slc hím patkányoknak (5—6 hetesek, 10 20 állat csoportonként) 50-100 mg/kg mennyiségben. Egy óra elteltével minden állatnak 2,5 mg/kg mennyiségben hcxobarbitalt adunk intraperitoneálisan, így ortogonális reflexüket elvesztik. Megfigyeljük azt az időt, amely az ortogonális reflex visszanyeréséhez szükséges.

összehasonlító hatóanyagként 50 vagy 100 mg/kg mennyiségben dizopiramidot és 5 mg/kg mennyiségben diazepámot adagolunk perorálisan. Az eredményeket a 7. táblázat mutatja.

7. kísérleti példa

A vércukorszintre való hatás

SD/Slc hím patkányokat (250 g súlyúak, 6 állat csoportonként) egy éjszakán át éheztetjíik, minden patkány farokvénájából 20 μ\ mennyiségű vérmintát veszünk és eközben az állatokat nem altatjuk. Minden vérmintából meghatározzuk a vércukorszínfet. A találmány szerint előállított vegyületeket 3 %-os gumi7. táblázat

A vegyület	Adagolás (mg/kg)	Alvásidő, perc (átlag ± S. E.
száma	A só
kezeletlen	_	_ .	53,9 ± 2,7
dizopiramid	h₃po₄	50	59,8 ± 3,3
dizopiramid	h₃po₄	100	53,5 ± 2,4
diazepám	—	5	136,4 ±5,8“
1	szabad vegyület	50	47,8 ± 2,8
1	szabad vegyület	100	58,2 ± 5,1
1	HC1	100	50,0 + 2,8
2	ll₃PO₄	50	54,1 ± 3,7
3	H₃PO₄	50	54,0 ± 2,4
3	h₃po₄	100	52,4 ± 2,6
4	h₃po₄	50	50,9 ± 2,4
4	h₃po₄	100	55,0 ± 3,9

** p<0,05 (a kezeletlen csoport alvásidejétől való eltérés számottevő).

-10196 357

Vércukorszint cn.

or ra' +j ω

>

«a:

		*	*
		♦	4c
t-H		♦	*
Ό	r—1	o	LD	LO	CN	«r	Γ-	LO	co	LO	LO
\
cn	<O	(N	rs»	r\J	ro	rr	r-4	O	r-l	r-4	r—\|
E
	41	41	41	41	41	41	41	41	41	41	41
ro Ut	CO	CO	ο	cs	(N	rr	co	in	o	ω	ID
Ό	r\j	LO	ID	cs	r4 .	rr	LO	r-l	cs	ro	ro
lo	LD	rj·	ro	LO ’	r-	LO	LO	LO	LO	LO	LD
			*
			*
r—		*	*
T>	cs	co	CN	ÍN	CN	LO	LD	LO	r—\|	CN	cc
\
CP	ro	CN	m	CN	r-	rr	(N	H	CN	CN	ro
E
	41	41	+1	4\|	4Í	41	41	4J	4;		41
ro	Γ—Ϊ	cs	r*	Ή	rr	r-	ro	LO	LO	c	00
(-1											•
Ό		r-4	cs	co	ro	ro	00	t-	CO		ro
rr	LO	rr	rs»	LO	r-	LO	in	LO	LO	LO	LO
			*
i—		*	*
Ό	LD		Γ—t	r-Í	r-	(N	ÍN	•r	o	t—1	LO
\
tn	in	r—(	ΓΟ	rr	tn	ÍN	ro	ro	ro	ro	ro
E
	41	41	41	4l	41	4;	-+I	- 5	41	a.
ro P	Γ-	cs	Γ-	c	rr	ro	Cs	ro	rr	00	o
Ό	ÍN	LD	i“4	ro	LO	r-4	CN	o	r-	r—1	ÍN
ΓΜ	ID	rr	rr	ID	to	LD	in	10	in	LD	in

r-4	r-	cs	LO	o	O	in	rr	^r	Cs	CS	r^·
Ό											•
'n	ro	to.	LO	rr	ro	LO	(N	CN	CN	CN	(N
tr>
E	41	+ 1	+1	41	4;	4!	41	11	4!	4!	41

ro	ID	ÍN	in	rr	r-	uo	rH	r j	r—1	ro	ro
n Ό	ro	IO	rr	00	ro ’	r-	LO	H	CS	r—I	CN
	LO	r-	LO	LO	co	Γ		CO	LO	Γ'	LO
o
•s
TV
2		,o	O	o	o	σ	o	o	o	o	o
	1	in	o	m	c>	in	o	in	o	in	o
Τ'			rs»		ΓΝ		CN		fN .		CN

		Ό	’ Ό
		•i-1	♦p4
		ε	. ε
	«—4	ro	ro
		t-J	’ í-4
E	o	•rd	•ι—1	r—1	<-4	CN	ni	r?	rr	r—1	ι—1
	P	Q.	Q							r—C
	’4->	O	O
	c	N	N
	o	•í—1	•rH
	Δ£	Ό	Ό

:o ε u

Ό

Ifl ><U

T ©

Z3 ex '«#

-11196 357 arábikum-oldatban szuszpendáljuk és a szuszpenziót minden patkánynak perorálisan adagoljuk 50-200 mg/kg mennyiségben. A beadagolást követően 2, 4 és 6 órával vérmintákat veszünk és meghatározzuk a vércukorszintet. A vércukorszint meghatározását a New Blood Sugár Test (Boehringer, Mannheim) szerint végezzük.

A kontrollcsoport tagjai 3 %-os gumiarábikumoldatot kapnak és hatóanyagként diizopiramidot adagolunk. Az eredményeket a 8. táblázat mutatja.

Claims

Mint az előzőekben bemutatott kísérleti eredményekből látható, a találmány szerinti vegyületek széles spektrumú hatásossággal rendelkeznek mind a ventrikuláris, mind a szívpitvarból kiinduló arritmia esetén. A találmány szerinti vegyületek emellett tartós arritmiás hatásúak hosszú időn keresztül. Nincsenek mellékhatásaik, így például antikolinergiás hatásuk, központi idegrendszert depresszáló hatásuk és vércukrot csökkentő hatásuk, amely mellékhatások kedvezőtlenek az arritmia kezelésében. így tehát a találmány szerint előállított vegyületek nagy biztonsággal és hatásosan alkalmazhatók antiarritmikus hatású készítményekben.

I. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben

Rí és R₂ jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1—3 szénatomos alkilcsoport,

R₃ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R« és R₅ jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, m és n értéke azonos vagy különböző és értékük 1—7 közötti szám, azzal a kikötéssel, hogy R4 és R₅ jelentése nem lehet egyszerre hidrogénatom -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általlános képletű klór-alkil-anilid-származékot — a képletben R_1t R₂, R₃ jelentése és m értéke a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű diaminszármazékkal - a képletben R«, R_s jelentése és n értéke a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért oldószerben, bázis jelenlétében 20-150 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért oldószerként benzolt, toluolt, xilolt, diklór-metánt, kloroformot vagy etil-acetátot és bázisként trimetil-amint, trietil-amint, piridint vagy kálium-karbonátnak vagy nátrium-karbonátnak inért oldószerben készített oldatát alkalmazzuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót trietil-amin jelenlétében toluolban a visszafolyatási hőmérsékleten folytatjuk le.
5. Eljárás antiarritmiás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R₂, R₃, R4, R₅ jelentése, m és n értéke az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk.