HU195648B - Process for production of 4h-3,1-benzoxasine-4-on-derivatives and medical compounds containing such active substance - Google Patents
Process for production of 4h-3,1-benzoxasine-4-on-derivatives and medical compounds containing such active substance Download PDFInfo
- Publication number
- HU195648B HU195648B HU844839A HU483984A HU195648B HU 195648 B HU195648 B HU 195648B HU 844839 A HU844839 A HU 844839A HU 483984 A HU483984 A HU 483984A HU 195648 B HU195648 B HU 195648B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- acid
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/18—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
- C07C265/16—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
- C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
- C07C273/1818—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety from -N=C=O and XNR'R"
- C07C273/1827—X being H
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
- C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06043—Leu-amino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
- C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 4H - 3,l - bcnzoxazin
- 4 - on - származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A vegyületek enzimhibitorokként alkalmazhatók.
A találmány szerint előállított új 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - származékok a (XXI) képlettel leírható gyűrűrendszert tartalmazzák.
Korábban már leírták a 2 - amino - 4H - 3,1 bcnzoxazin - 4 - on -1 és azokat a megfelelő vcgyülclcket, ahol a 2 - amino-csoport mindkét hidrogénatomját szubsztituens, például alkilcsoport helyettesíti [például Monatsh., 95, (3), 950-960 és 3 450 700 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás].
Azokat a 2 - amino - 4H - 3,1 - bcnzoxazin - 4 - on
- származékokat, amelyeknél a 2 - amino-csoportnak csak az egyik hidrogénatomját helyettesíti fenilcsoport, Sheehan és munkatársai [J. Org. Chem., 29, 3599-3601 (1964)], valamint Herlinger [Angew. ehetnie, 76, 437 (1964)] írták le.
A 29 14 915 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás olyan megfelelő vegyületeket ismertet, ahol a 2 - helyzetben egy, illetve kél inctil-esoporttal szubsztituált morfoliniícsoport áll.
A fenti ismert vegyületek egyikénél sem számoltak be arról, hogy fiziológiás enzimgátló hatással rendelkezne.
Néhány 4H - 3,1 - bcnzoxazin - 4 - on - származékról tudjuk, hogy enzimgátló hatásúak. Teshitna és munkatársai különféle 2 - alkil - 4H - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on - származékok enzimgátló hatását ismertették [J. Bioi. Chem., 257, 5085-5091 (1982)], s a 4H - 3,1
- benzoxazin - 2,4 - dión bizonyos mértékű enzimgátló hatása is ismert [Moorinan, A.R. és Abeles, R.H., J. Amer.Chem. Soc., 104, 6785-6786 (1982)].
A találmány értelmében az új (I) általános képletű 2 - amino - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - származékokat - ebben a képletben
R‘ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, —NH—CO-(rövidszénláncú)-alkil csoport vagy —NH—CO—NH-(rövidszénláncú) - alkil csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése (A) vagy (B) általános kcplctü csoport, akkor R', R2 cs R·1 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
X jelentése (A), (B), (C) vagy (D) általános képletű csoport és ezekben
R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil(rövidszénláncú) - alkil-csoport;
R' jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, de a (B) általános képletű csoportban csak rövidszénláncú alkilcsoport lehet,
R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
A jelentése a glicin, leucin, izoleucin, alanin, fenilalanin, ícnilglicin, valin, prolin és/vagy N - (rövidszénláncú) - alkilszármazckaik, vagy az ezekből képezett di- vagy tripeptidek, továbbá a 3 - amino - propionsav vagy 4 - amino - vajsav acilgyökéből az N - terminális aminocsoport egy hidro2 génatomjának eltávolításával levezethető maradék állítjuk elő, oly módon, hogy
a) valamely (XXII) általános képletű vegyületet ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fent megadott, Y jelentése egy --CO-OCH,, —CO—OC2H5, — CO— OH vagy —TI(O -CO Cl;,)2 képlclű csoport ciklizálunk, mégpedig Y = -T1(O—CO—CF3)2 esetén szén-monoxid, lítium-klorid, magnézium-oxid és palládium-klorid jelenlétében; vagy
b) az X helyén (Á), (C) vagy (D) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek -ahol R1, R2, R3, R, R' és A jelentése a fent megadott - előállítása esetén valamely (Vili) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fent megadott - egy H2NR, HA—NHR', illetve HA—OR' általános képletű vegyülettel - ahol R', R' és A jelentése a fent megadott - reagáltatunk; és az X helyén (B) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletíí vegyületek előállítása esetén egy kapott, X helyén (A) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy —CO—R acilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel megacilezünk.
A találmány szerint előállított (I) általános kcpletű vegyületet a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyaggal/anyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy az azokat tartalmazó gyógyászati készítményeket enziminhibitorként használhatjuk fel emberek és állatok kezelésére.
Előnyös A csoportok a következő aminosavakból kialakított maradékok: a prolin-, leucin-, fenilalanin-, izoleucin-, alanin-, gamma - amino - vajsav-, valin-, glicin-, fenilglicin- és N - metil - leucin-ból kialakítottak.
A 2 3 aminosavból álló peplidckből származó A csoportok sorában előnyösek a következőkből származók: a prolil-fenilaianinból, prolil-Ieucinból, prolil-izoleucinból, leucil-glicinből, izoleucil-glicinből, leucil-leucinból, leucil-fenilalininból, leucil-valinból és a megfelelő N-metil-származékaikból és a felsorolt előnyös aminosávak valamint azok N-melil-származékainak egyéb kombinációiból származónk.
A glicin kivételével az öszcs allá-amínosav legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaz. Ennek következtében ezek az aminosavak optikailag aktívak, s D- vagy L-alakba vagy racém elegyben léteznek. Ennek megfelelően némelyik (I) általános képletű vegyület előállítható optikailag aktív alakban vagy racém elegyként. A találmány az összes optikai izomer és a racém elegyek előállítására kiterjed.
Állaton bármilyen állatfajt értünk, főleg emlősöket (például kutyákat, macskákat, lovakat, marhát, sertést stb.), csúszómászókat, halakat, rovarokat és bélférgeket.
Az (I) általános kcplctü vegyületeket 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on - származékként nevezzük cl, a (XXI) képletnél feltüntetett számozás alkalmazásával.
Például az X helyén izopropil-amino-csoportot, R’
195 648 helyén metilcsoportot, R2 és R3 * * * 7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyület elnevezése 2 - (izopropil - amino) - 5 - metil - 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on.
Az X helyén egy —NR'COR általános képletű csoportot - ahol R' és R jelentése metilcsoport -, R1 helyén metilcsoportot, R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános kcpletű vegyidet elnevezése 2 - (N - metil - acetil - amino) - 5 - metil - 4H 3,1 - benzoxazin - 4 - on.
Az R’, R2 és R3 helyén hidrogénatomot, X helyén egy —ANHR' általános képletű csoportot - ahol A jelentése leucilcsoport, R'jelentése hidrogénatom tartalmazó (I) általános képletű vegyület elnevezése N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - leucinamid.
Az R1 helyén etilcsoportot, R2 és R3 helyén hidrogénatomot, X helyén egy -AOR' általános képletű csoportot-ahol A jelentése L-leucil-csoport, R'jelentése metilcsoport - tartalmazó (I) általános képletű vegyület elnevezése N - (5 - etil - 4H - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on - 2 - il) - L - leucin - metilészler.
Az (I) általános kcpletű vegyületek egy előnyös alcsoportját azok a vegyületek képezik, ahol a képletben R’ jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, célszerűen metil- vagy etilcsoport, R2 és R3 jelentése hidrogén vagy attól eltérő.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös alcsoportjánál R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő. Ezek közül különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol a képletben R2 jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, célszerűen metil- vagy etilcsoport, kiszszénatomszámú alkoxiesoport, célszerűen metoxiesoport vagy amino-csoport. E vegyületek közül a legelőnyösebbek azok, ahol R2 jelentése metil-, etil-, metoxi- vagy aminocsoport, s R' és R3 jelentése hidrogénatom vagy attól eltérő.
Az (1) általános képletű vegyületek egy további előnyös alcsoportját azok képezik, ahol a képletben R' és R2 jelentése hidrogénatomtól eltérő. Közülük célszerűek azok a vegyületek, ahol R'jelentése kisszcnatomszámú alkilcsoport, R2 jelentése kisszcnaloinszámú alkilcsoport, kisszénatomszámú alkoxiesoport vagy amino-csoport. Közülük különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R’ jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, R2 jelentése metil-, etil-, metoxi- vagy aminocsoport. Az (I) általános képletű vegyületek fenti alcsoportjánál R3 jelentése előnyösen hidrogcnnlom.
Különösen előnyös (I) általános kcpletű vegyületek az alábbiak:
- (izopropil - amino) - 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on,
- etil - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on,
- (acetil - amino) - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1
- benzoxazin - 4 - on,
- amino - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on,
- (izopropil - amino) - 7 - metoxi - 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on,
- (izopropil - amino) - 8 - metil -411-3,1 - benzoxazin - 4 - on,
- etil - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on,
- (3 - izopropil - ircido) - 2 - (izopropil - amino) 4H - 3,1 - benzoxaiin - 4 - on,
7.8 - dimetil - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on,
5.8 - dimetil - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on,
5,7 - dimetil - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on,
- (u - butil - amino) - 5 - etil - 411 - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on,
- (n - butil - amino) - 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on,
- (n - butil - amino) - 8 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on,
- (n - butil - amino) - 5,7 - dimetil - 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on,
- (n - butil - amino) - 8 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on,
- amino - 2 - (n - butil - amino) - 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on,
- (n - butil - amino) - 8 - metil -411-3,1 - benzoxazin
- 4 - on.
- (benzil - amino) - 8 - metil - 411 - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on,
- (benzil - amino) - 7 -metoxi - 4H - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on,
N - (5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il)
- L - leucin - inctilcsztcr,
N - (5,7 - dimetil - 4H - 3.1 - benzoxazin - 4 - on - 2
- il) - L - leucin - metilészler,
N - (5 - etil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) L - leucin - metilészler,
- (izopropil - amino) - 5 - metil - 7 - metoxi - 4H 3,1 - benzoxazin - 4 - on,
- etil - 2 - - (izopropil - amino) - 7 - metoxi - 4H 3,1 - benzoxazin - 4 - on,
- (izopropil - amino) - 5 - metil - 7 - amino - 4H 3,1 - benzoxazin - 4 - on,
- amino - 5 - etil - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1
- benzoxazin - 4 - on,
N - (5 - etil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) D - fenil - glicin - metil - észter,
N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - 4 - amino
- vajsav,
N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - D - fenil
- glicin - metilészter,
N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - prolii
- L - leueil - glieinamíd,
N - (411 - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - prolii
- L - leucinamid,
N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - D - leucin
- metilészter,
N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - D,L - fenil
- glicin - metilészter.
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IA) általános képletű vegyületeket az A. és B. reakcióvázlaton bemutatott módszerek valamelyikével állítjuk elő. E módszerek közül a szakember könnyen választhat, többnyire attól függően, hogy milyen kiindulási anyagok állnak rendelkezésre.
Amint az az A. reakcióvázlaton látható, az (IA) általános képletű vegyületet a megfelelő (VI) általános képletű ureido-benzoát kénsavas gyűrűzárásával állítjuk elő. A (VI) általános képletű ureido-benzoátot
195 648 két módszer egyikével állíthatjuk elő, a hozzáférhető kiindulási anyagtól függően.
1. Ha Rl, R2 és R3 mindegyike hidrogénatom, a (VI) általános képletű vegyületet könnyen clöállítbatjuk a (II) általános képletű 2 - karbometoxi - fenil izocianál és a megfelelő (III) általános képletű amin reakciójával. A 2 - karbometoxi - fenil - izocianát a kereskedelemből beszerezhető, hasonlóan a legtöbb (III) általános képletű aminhoz.
A (II) és (III) általános képletű vegyületet célszerűen úgy kondenzáljuk, hogy reakcióközegként közömbös szerves oldószert, például étert, tetrahidrofuránt, pentánt, hexánt vagy más hasonló alifás szénhidrogént, benzolt vagy toluolt alkalmazunk. Előnyös oldószer a tetrahidrofurán. A reakció szobahőmérsékleten 3-48 óra alatt, rendszerint mintegy 6 óra alatt lejátszódik. A képződő szilárd anyagot ezután elkülönítjük, cs a szokásos módszerekkel tisztítjuk.
Mind a fenti reakció, mind pedig a későbbiekben ismertetésre kerülő reakciók kivitelezésénél a termékek és a közbenső termékek elkülönítését és tisztítását bármilyen ismert és alkalmas elkülönítő és tisztító módszerrel végezhetjük, mint amilyen a szűrés, extrakció, kristályosítás, oszlopkromatográfiás, vékonyrétegkromatográfiás vagy vastag-rétegkromatográfiás, nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszer vagy ezeknek a műveleteknek az összekapcsolása. Az alkalmas elválasztó és tisztító műveleteket közelebbről a példákban mutatjuk be. Természetesen más, azokkal egyenértékű elválasztó vagy elkülönítő módszereket is alkalmazhatunk.
Az A. rcakcióvázlaton bemutatott eljárást olyan (VI) általános képletű vegyületek előállítására is felhasználhatjuk, ahol R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő. A különféleképpen szubsztituált 2 karbometoxi - fenil - izocianát kiindulási anyagokat a megfelelően helyettesített antranilsav - metilészterből állíthatjuk elő, foszgénnel vagy klórhangyasav triklórmclil - észterrel, szakirodalmi módszerek szerint [például Peet, N.P. és Sunder, S., J. Org. Chem., 39, 1931 (1974)]. Egy (II) általános képletű helyettesített 2 - karbometoxi - fenil - izocianát szintézisét az I. preparátum előállítása során ismertetjük.
2. Az A. rcakcióvázlaton látható módon a (VI) általános kcplclü urcido-bcnzoálol úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű 2 - amino - benzoesav - metilésztert az (V) általános képletű izocianáttal reagáltatunk, Papadopőulos, E.P. és munkatársai módszere szerint [Journal of Heterocyclic Chcinistry, 1982,298]. Ezt a reakciót az V. preparátum előállítása során mutatjuk be.
A különféleképpen helyettesített 2 - amino - benzoesav - metil - észterek (antranilsav - metilészterek) a kereskedelemből beszerezhetők, vagy a megfelelő antranilsavból előállíthatok diazometánnal, közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy, előnyösen, éterben, 0 °C körüli hőmérsékleten. Ez alapvető módszer metilészterek előállítására. Az egyik (IV) általános képletű vegyűlelnek e módszerrel történő előállítását a II. preparátumnál ismertetjük.
A különféleképpen helyettesített 2 - amino - benzoesav - metil - észtereket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő izatoesav-anhidridet (dihidro - 2,4 - dioxo - 3,1 - benzoxazint) metanollal reagáltatjuk bázis, például nátriummetilát vagy dimetil - amino - piridin, előnyöttn dimetil - amino - piridin jelenlétében, a szakírót dómban ismertetett módszerek szerint [Venuti, M 3., Synthesis, 1982, 266; Straiger, R.P. és Miller, EB., J. Org. Chem., 24, 1214 (1959)].
Az (V; általános képletű izocianát vagy a kereskedelemből beszerezhető, vagy előállítható a megfelelő amin és foszgén vagy klórhangyasav-triklórmetilészter reakciójával, a szokásos módszerek szerint, például a III. preparátumnál leírt módon.
A fenti módszerek bármelyikével előállított (VI) általános képletű ureido-benzoátot ezután tömény kénsavban ciklizáljuk az (IA) általános képletű vegyülettc. Ez a reakció szobahőmérsékleten megy végbe, a reakcióelegy keverése közben, s 1-12 óra alatt, rendszerint 2,5 óra alatt lejátszódik. A reakcióelegyet ezután jéghideg bázikus oldathoz öntjük, amely például nátrium-hidrogénkarbonát- vagy káliumhidrogénkarbonát-oldat, előnyösen nátriuuihidrogénkarbonál-oldat. A képződő (1 A) általános képletű végterméket hagyományos módszerekkel különítjük el.
Az (I A) általános képletű vegyületeket a B. reakcióvázlaton bemutatott b) eljárással is előállíthatjuk. Ennél először a (Vili) általános kcplctű vegyületet állítjuk elő, amely adott esetben helyettesített 2 - (1 benzotriazolil) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on. Ehhez egy (VII) általános képletű, megfelelően szubsztituált antranilsavat mintegy két mólekvivalens mennyiségű 1 - benzo - triazol - karbonsav - kloriddal kezelünk körülbelül két mólekvivalens mennyiségű trietilamin jelenlétében közömbös oldószerben, például benzolban, tetrahidrofuránban, vagy - előnyösen - toluolban, — 10 cs + 10 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on, 2-8 órán át, előnyösen 4 órán át. A reagáltatást előnyösen a Butala, I. és munkatársai által leírt módszerrel [Croatica Chemica Acta, 54 (1), 105 108 (1981)] végezzük. Az eljárást a VII. preparátumnál illusztráljuk.
A felhasznált (VII) általános képletű helyettesített antranilsavak vagy beszerezhetők a kereskedelemből, vagy ismert módszerekkel előállithatók. A kereskedelemből hozzáférhető antranilsavak például a következők: 3 - metil - antranilsav, 4 - metil - antranilsav, 6 - metil - antranilsav, 4 - nitro - antranilsav. A kereskedelmi antranilsavak jegyzéke a következő kiadványban található meg: Chem. Sources - U.S.A., 24. kiadás, 1983, Directories Publishing Company, Inc., Órmond Beach, Florida.
Azokat az antranilsavakat, amelyek a kereskedelemből nem hozzáférhetők, könnyen előállíthatjuk ismert módszerekkel. Alkalmas módszerek például a következők: Baker, B.R. és munkatársai, J. Org. Chem., 17, 141 (1952); Paquette, L.A. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 99, 3734 (1981). Az első irodalmi hivatkozás szerint izatint állítanak elő egy szubsztituált anilinszármazékból, majd az izatint oxidációval alakítják antranilsavvá. A második irodalmi hivatkozás szerint a megfelelő aromás nitrovegyiilclct redukcióval alakítják antranilsavvá. Ezeket a módszereket részletesebben a VI. preparátumnál ismertetjük.
A (Hl) általános képletű megfelelő amin és a (VIII) általános képletű, megfelelően helyettesített 2 - (1 benzotriazolil) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on reakcióját célszerűen úgy vilelczzük ki, hogy a rcakciókomponensek megközelítőleg ekvitnoláris mennyiségét reagáltatjuk közömbös szerves oldószer, például kloro4
195 645 form, toluol vagy - előnyösen - diklórmetán jelentlétében. A reakció folyamán képződő benzotriazol eltávolításával az (IA) általános képletű helyettesített 4H - 3,1 - henzoxazin - 4 - on - t kapjuk.
Λζ (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IB) általános képletű vegyületet - amint azt a C. reakcióvázlat szemlélteti - a megfelelő (IA) általános képletű vegyületből állítjuk elő.
A C. reakcióvázlat szerint kiindulási anyagként alkalmazott (IA) általános képletű vegyületet a korábban ismertetett módszerekkel vagy bármilyen más, a leírásból kitűnő módszerrel állítjuk elő. Ha az (IA) általános képletű vegyületet megfelelő anhidriddcl és piridinnel kezeljük katalitikus mennyiségű dimetíl amino - piridin jelenlétében, akkor a megfelelő (IB) általános képletű amido-származékot kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (IC) általános képletű vegyületet n D. reakciövázlal szerint állítjuk elő a megfelelő helyettesített (11) általános képletű 2 - karbometoxi - feni! - izocianátból kiindulva. A (II) általános képletű 2 - karbometoxi fenil - izocianátot a (X) általános képletű aminosavamiddal illetve peptid-amiddal kondenzáljuk közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetiLformamidban vagy elegyükben, és így a (XI) általános képletű vegyületet kapjuk.
A (X) általános képletű aminosav-amidok a kereskedelemből beszerezhetők. A (X) általános képletű dipeptid-amidokat könnyen előállíthatjuk oly módon, hogy egy aminosav karbobenziloxi - származékát mólekvivalens mennyiségű 1,1 - karbonil - diimidazollal kezeljük szobahőmérsékleten, 1-6 órán át, előnyösen 2 órán át. A képződő acil - imidazol származékot ezután egy kívánt aminosav-amiddal reagáltatjuk, és így a dipeptid-amid karbobenziloxiszármazékát kapjuk, amelyet 5 %-os palládiumhidroxid/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk 30-40 psi nyomáson, s elkülönítés és átkristályosítás után jutunk a megfelelő dipeptid-amidhoz. A dipeptid-amidoknak ezt a szintézisét Gross és Meienhofer írta le [The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, Academic Press, New York, 1981]. A továbbiakban a VIII. preparátumnál ismertetjük a (X) általános képletű dipcplidamidok szintézisét.
Több tripeptid beszerezhető a kereskedelemből, és ezek könnyen a megfelelő peptid-amiddá alakíthatók ismert módszerekkel. Az erre alkalmas módszerek a következő munkából ismerhetők meg: Greenstein és Winitz, Chemistry of Amino Acids, 2, 1110. és 1187. oldal, John Wiley and Sons, Inc., 1961.
A peptidek szintézisét a legjobban Greenstein és Winitz ismerteti a fenti munkájukban. Az N-karbobenzoxi-védett peptideket a fenti kézikönyv 1112-1148 oldalai tárgyalják. A szintetikus, a nitrogénatomon karbobenzoxicsoporttal védett peptidek könnyen átalakíthatok palládiumhidroxid/szén katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hidrogcnczcssel a szabad aminocsoportot tartalmazó peptid-amidokká és észterekké. Az N-karbobenzoxi-védőcsoport eltávolítását a VIII. preparátumnál mutatjuk be.
Az előállított (XI) általános képletű [N - [2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - aminosav} - amidot ezután két módszer valamelyikével alakítjuk a megfelelő (IC) általános képletű vegyületlc.
Ha az „A” szimbólummal definiált aminosav- vagy peptidfunkciós csoport amino-végcsoportja diszubsztituált, akkor az (IC) általános képletű vegyületet célszerűen a megfelelő (XI) általános képletű vegyület hidrolízisével, majd a kapott (XII) általános kcplctü vegyület dehidratálásával cs ciklizálásával állítjuk elő. N - diszubsztituált - aminosav - származék például egy prolin- vagy N - metil - leucin - származék. Ezekben az aminosav-származékokban az amino-végcsoport szekunder-amin funkciós csoport. Λ különféle N - diszubsztituált - aminosavakat például az alábbi szakirodalmi helyeken leírt módszerekkel állíthatjuk elő: Bcnoiton, N.L. és munkatársai, Can. J. Chem., 1973, 1915; 1971, 1968; /975.2562; /977, 916; továbbá Greenstein és Winitz, Chemistry of the Amino Acids, 3, 2751, John Wiley and Sons, New York, 1961.
Λ (XI) általános kcplctü vegyületet körülbelül ckvimoláiis mennyiségű uálriiinilndroxiddal hidrolizáljuk, szobahőmérsékleten, 4 óraés 3 nap közötti ideig, általában 6 óra körüli ideig. így a megfelelő (XII), általános képletű {N - [(2 - karboxi - fenil) - karbamoil] - aminosav} - amidot kapjuk, amelyet azután deliidralálószcrrel, például N,N - diciklohcxil - karbodiimiddel (DDC) vagy - előnyösen 1 - (3 - dimetilamino - propil) - 3 - etil - karbodiimiddel (EDC) reagáltatva alakítunk az (IC) általános képletű 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on - vegyületté. Ezt a reakciót közömbös szerves oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban vitelezzük ki 15-40 °C közötti hőmérsékleten, 3 24 óra alatt, rendszerint 6 óra alatt, majd a végterméket önmagukban ismert módszerekkel különítjük el.
Abban az esetben, ha az „A” szubsztituensnek megfelelő csoport amino-végcsoportja primer-aminocsoport - ez a helyzet a gyakoribb a (XI) általános kcpletü vegyületet előnyösen tömény kensavban ciklizáljuk a megfelelő (IC) általános képletű 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on - vegyületté. A reakciót tömény kénsavban folytatjuk le 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C körül, 2 12 óra alatt, rendszerint 3 óra alatt. Az (IC) általános képletű vegyületet ezután önmagukban ismert módszerekkel különítjük el.
Λζ X helyén -ANH2 általános kcpletü csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (X) általános képletű aminosav-amidot vagy peptidil-amidot a b) eljárás értelmében egy (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amint azt az F. rcakcióvázlat szemlélteti az (ID) általános képletű észter vegyület előállításával kapcsolatban. Ennek a reakciónak a részleteit az alábbiakban, valamint a VIII. példában tárgyaljuk.
Az (ID) általános képletű vegyületeket ugyancsak az a) és b) módszer valamelyikével állíthatjuk elő, az E. vagy F. reakcióvázlat szerint.
Amint az az E. reakcióvázlaton látható, a (lí) általános képletű 2 - karbometoxi - fenti - izocianátot a (XIII) általános képletű aminosav-csztcr vagy peptidészter sójával kondenzáljuk, majd a képződő (XV) általános képletű vegyületet kénsavval ciklizáljuk. A (XIII) általános kcpletü aminosav-észlcrck a kereskedelemből hozzáférhetők, ugyanúgy, mint sok di- és tripeptid-észter. A kereskedelemből be nem szerezhető (XIII) általános képletű vegyületeket könnyen előállíthatjuk ismert módszerekkel [például Greenstein
195 648 és Winitz, Chcmislry of Ilié Amino Aeids, /, 2 és John Wiley and Sons Inc., New York, 1961; Gross és Meienhofer, The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, Academic Press, New York, 1981.].
Például di- vagy tripcptidckct szintetizálhatunk a szokásos módszerekkel, majd e peptideket észterré alakítjuk. Amint azt a (X) általános kcpletű pcplidamidok előállításával kapcsolatban fentebb kifejtettük, a szintetikus, az aminocsoporton karbobenzoxicsoporttal védett peptideket könnyen átalakíthatjuk a szabad amino-végcsoportú észterekké palládium hidroxid/szén katalizátor jelenlétében végzett katalitikus hirogénczésscl. Λ kereskedelemből beszerezhető aminosav- cs pepiid - észterek rendszerint hidrokloridok alakjában hozzáférhetők, és ebben a formában használjuk fel őket a megfelelő (XIV) általános képletű izocianátok előállításához. Ezek a savaddíciós sók könnyen átalakíthatok a szabad aminosav-észterekké mólckvivalens mennyiségű bázissal, például trietilaminnal.
.A (II) és (XIII) általános képletű vegyületek reakcióját közömbös szerves oldószerben, például N,N ditnetilformamidban vagy - előnyösen - tetrahidrofuránban vitelezzük ki, szobahőmérsékleten, 3-16 óra alatt, rendszerint körülbelül 6 óra alatt. A képződő (XV) általános képletű N - [(2 - karbometoxi - fenil)
- karbamoil] - aminosav- vagy -peplidil-észtcrt önmagukban ismert módszerekkel különítjük el.
Úgy is eljárhatunk, hogy valamely (XIII) általános képletű aminosav- vagy peptidil-észtert a megfelelő (XIV) általános képletű izocianáttá alakítunk, ahol A' az A csoportból egy H eltávolításával képződő csoport, majd pedig egy (IV) általános képletű helyettesített antranilsav-metilészterrel reagáitatjuk a (XV) általános képletű vegyületté.
A (XIII) általános képletű vegyület átalakítását úgy végezzük, hogy foszgénnel vagy difoszgénnel reagáitatjuk ismert módon [például Patai, The Chemistry of Cyanates and their Thiol Derivatives, I, és II. rész, John Wiley and Sons, New York, 1977], Ezt a módszert a XI. preparátumnál is bemutatjuk.
Néhány (XIV) általános képletű izocianát, például a glicin - etilészter izocianátja kereskedelmi termék.
A (XIV) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű megfelelően helyettesített antranilsavmetilészterrel reagáitatjuk toluolban vagy egy másik közömbös szerves oldószerben, például benzolban vagy tetrahidrofuránban, a reakcióelegy forráspontján, 10-40 órán át. A képződő (XV) általános képletű ureido - benzoátot tömény kénsavban ciklizáljuk, és így a megfelelő (ID) általános képletű 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on - vegyületet kapjuk. A ciklizálást tömény kénsavban vitelezzük ki, 0-30 °C-on, előnyösen 25 ’C körüli hőmérsékleten, 2-12 óra alatt, rendszerint 3 óra alatt. Az (ID) általános képletű terméket a szokásos módon különítjük el.
Az (ID) általános képletű vegyületeket egy (XIII) általános képletű aininosav-észter vagy pcptidil-észlcr és egy (VIII) általános képletű vegyület reakciójával is előállíthatjuk, amint azt az F.'rcakcióvázlal szemlélteti.
A (Vili) általános képletű, adott esetben helyettesített 2 - (I - benzotriazolil) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4
- on - vegyületet a fentebb ismertetett módon állítjuk elő. A (Vili) és (XIII) általános képletű vegyületek reakcióját közömbös oldószerben, előnyösen diklórmetánban folytatjuk le, 0 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten. A reakció 3-6 óra alatt, rendszerint mintegy 3 óra alatt befejeződik. A reakció folyamán felszabadul bcnzotriazolt toluolból végzett szelektív átkristályosílással vagy szilikagélen történő kromatografálással távolíljuk cl. Ez utóbbi esetben eluálószerként etilaeetát és hexán elegyét használjuk. A bcnzotriazolt szilikagélen végzett szokásos vastag-rétegkromatográfiás módszerrel is eltávolíthatjuk. Az (ID) általános képletű vegyületek előállításának ezt a módszerét a Vili. példa mutatja be részletesebben.
Az R' helyén hidrogénatomot tartalmazó (ID) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk ugyan a fentiek szerint, előnyösen azonban a G. reakcióvázlaton bemutatott eljárással dolgozunk.
A G. reakcióvázlat szerint a (XVI) általános képletű vcgyülclcl, amely egy aminosav vagy pepiid p (oluol - szulfonsavval (lIOTs) alkotott sója, szililezőszcrrcl. például trinictil - szilit - kloriddal vagy - előnyösen - hexametil - diszilazánnal reagáitatjuk. A (XVI) általános képletű p - toluol - szulfonsavas sót úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő aminosavat vagy pepiidet p - toluol - szulfonsavval reagáitatunk oldószerben, például dimetoxi - elánban, Anieta, A. és Paloma, C. módszere szcrinl [Synthesis, 1982, 1050], Ezl a reakciót a XV. preparátumnál ismertetjük.
A (XVI) általános képletű vegyület és a hexametil - diszilazán reakcióját közömbös szerves oldószerben, például diklórmetánban folytatjuk le, 20-30 ’C-on, 1-3 óra alatt. A képződő (XVII) általános képletű diszililezett aminosavat vagy pepiidet egy (II) általános képletű 2 - karbometoxi - fenil - izocianáttal reagáitatjuk, majd a kapott (XVIII) általános képletű vegyületet tömény kénsavban ciklizáljuk a megfelelő, R' helyén hidrogénatomot tartalmazó (ID) általános képletű vegyületté.
Az.(lA), (IC) és (ID) általános képletű vegyületeket a H. rcakeióvázlalon feltüntetett módszerrel is előállíthatjuk. Eszerint egy (XIX) általános képletű fenilkarbamidot taliium-származékká alakítunk tallium trifluor - acetát segítségével, trifluor - ecetsavban és közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy metanolban. A reakciót általában szobahőmérsékleten vitelezzük ki, ckvimoláris mennyiségű tallium - trifluor - acetátlal, tetrahidrofuránnal készült 20 %-os trifluor - ecetsav - oldatban, 4 óra és 2 nap közötti ideig, sötétben, A szokásos reakcióidő 10-12 óra.
A (XIX) általános képletű fenil-karbamidot könynyen előállíthatjuk egy (V), illetve (XXXV) általános képletű izocianát és egy (XXXVI), illetve (III) általános képletű amin vagy (XIII) általános képletű amiπο-savészter reakciójával. A reagensek közül a szakember könnyen választhat, rendszerint annak alapján, hogy az adott időszakban milyen kiindulási anyag áll rendelkezésre. A (XIX) általános kcpletű fenil-karbainidok szintézisét részletesebben a XVI. preparátumnál ismertetjük.
A tallium - trifluor - acetátlal végzett reakció után a képződő (XX) általános képletű vegyületet az oldószer lepárlásával különítjük el. A visszamaradó trifluor-ecetsavat diklóretánnal végzett azeotropos desztillációval távolíljuk el csökkcnlctl nyomáson. A nyers
-611
195 648 (XX) általános képletű vegyületet tetrahidrofuránban karbonilezzük, 0,5-1,5 atm, előnyösen 1 atm szénmonoxiddal, 2-2,5 mólekvivalens, előnyösen 2,2 mólekvivalens litiumklorid, 1-1,5 mólekvivalens, előnyösen
1,2 inólekvivalcns magnczíumoxid cs mintegy 0,1 mólekvivalens palládiumklorid jelenlétében. A reakció általában 8-16 óra alatt, előnyösen 12 óra alatt játszódik. A kapott (XXI) általános képletű vegyületet oszlopkromatográfiásan és átkristályosítással tisztítjuk.
Jóllehet más aromás vegyületek talliumszármazékká alakítása ismert [lásd például Larock, R.C. és Fellows, C.A., J. Am. Chem. Soc., 104, 1900-1907 (1982) cs .1. Org. Chem., 45, 363 365 (1980)1, a ícnilkarbamid fenti módon történő benzoxazinonná alakítása új szintetikus eljárás.
Az (IA), (IC) és (ID) általános képletű vegyületek azon csoportját, ahol R2 jelentése aminocsoport, —NHCOR vagy —NHCONHR általános képletű csoport, a korábban ismertetett módszereken kívül az I. reakcióvázlaton bemutatott módon is előállíthatjuk. Az 1. reakcióvázlaton szereplő képletekben X' jelentése egy—NHR,—ANHR' vagy —AOR' általános képletű csoport.
Amint az az I. reakcióvázlaton látható, egy (XXIV) általános képletű, mitrocsoporttal helyettesített antranilsavat diazomclánnal a megfelelő mctilcszlcrrc alakítunk. A kapott (XXV) kcplclü vegyületet 0,6 0,8 mólekvivalens mennyiségű triklór - acetil - kloriddal alakítjuk etilacetátban a megfelelő karbamoil - klorid - származékká. A reagáltatást 2-4 órán át végezzük szobahőmérsékleten. Az ilyen típusú reakciók a szakirodalomból ismertek [lásd Takaski, M., Junzo, T., 79-05942 sz. japán közzétett szabadalmi leírás (Kokai), Chem. Abstr., 91,56666t[. A karbamoil-kloridot háromszoros feleslegben vett aminnal reagáltatjuk, és a képződő (XXVI) általános képletű vegyületet a szokásos módszerekkel tisztítjuk.
A (XXVI) általános képletű nitrovegyületet 10 %os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük szobahőmérsékleten, 35 50 psi nyomáson a megfelelő (XXVII) általános képletű vegyületté. A hidrogénezésnél alkalmazott oldószer többnyire etilacetát vagy abszolút etanol. Mivel a karbamidcsoport ortohelyzetű a karbometoxi-csoporthoz képest a (XXVII) általános képletben, a vegyület tömény kénsavban gyűrűzárással a (XXVIII) általános képletű benzoxazinonná alakítható. A gyűrüzárásnál hasonló reakciókörülményeket alkalmazunk, mint amilyeneket az (IA) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban fentebb már leírtunk. A (XXVII) általános képletű aminovegyületet savanhidriddel acilezve a (XXIX) általános képletű vegyülelté alakíthatjuk. Ez a vegyüld hasonló módon ciklizálható tömény kénsavban a (XXX) általános képletű benzoxazinonná.
Hasonló módon a (XXV) képletű vegyület (XXVI) általános képletű vegyületté alakításához, a (XXVII) általános képletű aminovegyiilctböl (XXXI) általános képletű dikarbamidot állítunk elő, majd ez utóbbit kénsavban a szokásos módon a (XXXII) általános képletű benzoxazinonná ciklizáljuk.
Azokat az (IA), (IC) és (ID) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése alkilcsoport, különösen metilcsoport, R2 jelentése kisszénatomszámú alkoxiesoport és R3 jelentése hidrogénatom, a korábban már tárgyalt módszereken túlmenően a J. rcakeióvázlat szerint is előállíthatjuk, ahol a képletekben Rs jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, s R’ és R2 helyett R1' és R2' szerepel, X’ pedig a H. reakcióvázlatnál megadott.
Az (1) általános kcplctü vegyületet Dicls-Alderreakcióval állítjuk elő 4 - hidroxi - 6 - alkil - 2 - píron és acetilén - dikarbonsav - dimctilészlcr l70°C-on kivitelezett reagáltatásával [lásd Alder, Rickert, Bento, 1354 (1937)]. Az (1) általános képletű vegyületet (E)- és (Z) - 2,4 - bisz(lrimetil - szililoxi) - penta - 1,3
- dién és acetilén - dikarbonsav - dietilészter Diels-Aldcr-rcakeiójával is előállíthatjuk, toluolban, a rcakcióclcgy forráspontján dolgozva, A reakcióterméket a szokásos módon különítjük el. Az (1) általános képletű vegyületet a megfelelő alkoxiéterré (főként metoxiéterré) alakítjuk oly módon, hogy mintegy ekvimoláris mennyiségű nálriumhidriddcl, körülbelül 5 mólekvivalcns mennyiségű alkiljodiddal (főként meliljodiddal) cs 0,2-2 mólekvivalcns mennyiségű tctra(n
- butil) - ammónium - jodiddal kezeljük telrahidrofurán cs hexametilén - foszforsav - triamid elegyében 2-4 órán át. A képződő (2) általános képletű étert önmagukban ismert módszerekkel különítjük el, majd szelektív módon hidrolizáljuk a (3) általános képletű inonokarbonsavvá 2 %-os nátriumhidroxiddal, víz és alkohol I : I arányú elegyében. Λ hidrolízist 3 órán át végezzük. A kapott (3) általános képletű monokarbonsavat átkristályosítással tisztítjuk, majd 40-80 ’Con, előnyösen 60 ’C-on szárítjuk, előnyösen mintegy 8 órán át, nagy vákuumban. A (3) általános képletű monokarbonsavat körülbelül ekvimoláris inenyiségű 1,1 - karbonil - diimidazollal (CDI) kezeljük szobahőmérsékleten, 30 percig, argon-atmoszférában. Tízszeres feleslegben vett trimetil - szilil - azidot adunk hozzá, és a kapott oldatot mintegy 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, toluolt adunk hozzá, és a képződő elegyet 12 órán át forraljuk visszafolyató hütő alatt. Az oldatot lehűtjük, és hozzáadunk mintegy két mólckvivalens menyiségű HX' általános képletű reagenst, ahol X' jelentése —ANHR' —NHR vagy —AOR' általános képletű csoport, ahol R, R' és A jelentése a fenti. A képződő (4) általános kcpletü vegyületet önmagukban ismert kromatográfiás módszerekkel különítjük cl. A (4) általános képletű vegyületet oly módon alakítjuk át az (IA'), (ID') vagy IC') általános képletű termékké, hogy tömény savban, például kénsavban keverjük mintegy 3 órán át. A terméket a szokásos módszerekkel különítjük el.
Azokat az (IA), (IC) és (ID) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése aminocsoport, „—NHCOR” vagy—NHCONHR' általános képletű csoport, azaz az (IA), (IC), (ID) általános képletű vegyületeket, a fentebb ismertetett módszereken kivül a K. reakcióvázlaton bemutatott eljárással is előállíthatjuk.
Amint az a K. reakcióvázlaton látható, a (10) általános képletű fenol-származékot, amely vagy beszerezhető a kereskedelemből, vagy ismert módszerekkel könnyen előállítható, Boothroyd, B. és Clark, E.R. eljárásával [J. Chem. Soc., 1953, 1504] a megfelelő (11) általános képletű klórvegyületté alakítjuk. A (11) általános képletű vegyületet ezután szobahőmérsékle7
-713
195 648 ten mintegy tízszeres feleslegben vett pentán - 2,4 dionnal és 34-szeres feleslegben vett nátriummetiláttal reagáltatjuk oldószerként alkalmazott hexametil foszforsav - triamid jelenlétében. így a (12) általános képletű (2 - alkil - 4,6 - dinitro - fenil) - diacetil metánt kapjuk, amelyet tömény kénsavban ciklizálunk 100-120 °C-on, előnyösen 110°C-on, 1-5 órán át, előnyösen 3 órán át a (13) általános képletű 4 alkil - 6 - nitro - antranillá. Ezt az eljárást részletesebben Gambir, I.R. cs Joshi, S.S. írta le [Indián Chem. Soc. Journal, 41, 43-46 (1964)]. A (13) általános képletű antranilt trietilaminnal és etanollal kezeljük a reakcióelegy forráspontján. Ekkor a gyűrű felnyílik, és a (14) általános képletű 4 - nitro - 6 - alkil - 2 amino - benzoesav - etil - észtert kapjuk.
Az (IA), (IC) cs (ID) általános kcpletű vcgyülcteket az I. reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő a (14) általános képletű vegyidéiből, ez utóbbit a (XXV) általános képletű vegyület helyett használva.
Összefoglalva, az (I) általános képletű vegyületeket a következő zárólépések alkalmazásával állíthatjuk elő:
I. Egy (VI) állalános kcpletű vegyületet tömény kénsavval ciklizálunk egy (IA) általános képletű vegyületté.
II. Egy (III) általános képletű vegyületet valamely (Vili) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és így egy (IA) általános képletű termékei kapunk.
III. Egy (IA) általános kcpletű vegyületet (IB) általános képletű vegyületté alakítunk.
IV. Egy (XII) általános képletű vegyületet dehidratálószerrel, például 1 - (3 - dimetil - amino - propil) - 3 - etil - karbodiimiddel (EDC) vagy N,N - diciklohexil - karbodiimiddel (BDC) - dehidratálunk, és így egy (IC) általános képletű vegyületet kapunk.
V. Egy (XI) általános kcpletű vegyületet kénsavval ciklizálunk az (IC) általános képletű vegyületté.
VI. Egy (XV) általános képletű vegyületet tömény kénsavval ciklizálunk az (ID) általános képletű vegyületté.
VII. Egy (VIII) általános képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és ’gy egy (ID) általános képletű vegyületet kapunk.
VIII. Egy (XVIII) általános képletű vegyületet tömény kénsavval ciklizálunk az (ID) általános képletű vegyületté.
IX. Egy (XIX) általános képletű vegyületet talliumszármazékká alakítunk, majd karbonilezzük, s így egy (XXI) általános képletű vegyületet kapunk.
X. Egy(XXIX) vagy (XXXI) általános képletű vegyületet tömény kénsavval ciklizálunk a (XXX), illetve (XXXII) általános képletű vegyületté.
XI. Egy (4) általános képletű vegyületet tömény kénsavval ciklizálunk az (IA'), (IC') vagy (ID') általános képletű vegyületté.
Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képlelű 2 - amino - 4H - 3,1 - benzoxazin 4 - on - származékok hatékonyan gátolnak egy sor szerin - proteáz - enzimet, mint amilyen az emberi leukocita-elasztáz, az emberi trombin, az emberi urokináz, a sertés-akrozin, a scrtés-pankreatin-clasztáz, a szarvasmarha-kimotripszin, valamint az emberi és a szarvasmarha-tripszin. Mivel az (I) általános képletű vegyületek mint lassú deacilezőszerek hatnak, várhatóan számos mástípusú fiziológiai anzimet is haté8 kony án gátolnak, mint a kallikrein, plazmin és különféle p'azminogén aktivátorok.
Tel intettel arra, hogy az enzimek sokféle fiziológiai állapotban és betegségfolyamatban szerepet játszanak, az (I) általános képletű vegyületeknek sok lehetséges terápiás felhasználása van. Annak következtében például, hogy a vegyületek igen hatékonyan gátolják az emberi lcukocita-clasztázt, felhasználhatók a kölöszöveti gázgyülcm (emüszcma), a felnőttkori légzőszervi szindróma és az ízületi gyulladás kezelésére. Mivel a vegyületek hatékonyan gátolják az emberi és szarvasmarha-tripszint, felhasználhatók a hasnyálmirigy-gyulladás kezelésére.
Általában ha egy betegséget valamelyik enzim gátlásával kezelünk, kívánatos, hogy az enzímgátló vegyüld szelektív legyen az illető enzimre vagy enzimtípusokra, amelyek a betegség kifejlődésében részt vesznek. Ezért a találmány szempontjából lényeges az a felismerés, hogy az (I) általános képletű vegyületek szelektíven gátolják a szerin-proteázokat, szemben a tiol-proteázokkal. A gyakorlatban az (l) általános képlelű vcgyülelck szerin-protcázokkal szembeni gátló hatása és liol-prolcázokkal szembeni gátló hatása között öt nagyságrendnek megfelelő az eltérés. Ez a találmánnyal elért rendkívül fontos előny, amely a szakember számára nem volt várható, mivel a tiolproleáz-enzimek olyan mechanizmus szerint katalizálják az észterek és amidok hidrolízisét, amely nagyon hasonló a szerin-proleáz-enzimeknél megfigyelhető mechanizmusra.
Továbbá, amikor valamilyen kóros állapotot enzimgátlással kezelünk, kívánatos, hogy az enzimgátló stabilis legyen a vérben. Ennek megfelelően a találmánnyal kapcsolatos másik fontos felismerés az, hogy az (I) általános képletű vegyületek megnövelt stabilitását érhetjük cl a 2-, 5- 7- cs/vagy 8-as helyzetű szubsztituensek alkalmas megválasztásával.
Szokásosan alkalmazott laboratóriumi vizsgálatokban kimutattuk, hogy az (IA), (IB), (IC).és (ID) általános képletű vegyületek sokféle szerin-protcázenziinct gátolnak, mint amilyen az emberi leukocitaelasztáz, az emberi trombin, az emberi urokináz, a sertés-akrozin, a sertés-pankreatin-elasztáz, a szarvasmarha-kimotripszin, valamint az emberi és a szarvasmarha-tripszin. Ennek alapján az (I) általános képletű vegyületek, illetve az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények felhasználhatók olyan fiziológiai és kóros állapotok gátlására, megelőzésére vagy gyógyítására embereken és állatokon, amely állapotokban tudjuk, hogy szerepet játszanak a szerinproteáz-enzimek; vagy pedig fogamzásgátlókként használhatók fel.
Egyre nagyobb mértékben ismerjük meg az enzimeknek sokféle betegségnél játszott szerepét. Az ezzel kapcsolatos jelenlegi ismereteket az alábbi munkák tekintik át:
„Protein Degradation in Health and Disease”, Ciba Foundation Symposium 75, Excerpta Medica, Amsterdam, 1980; „Proteinases in Mammalian Cells and Tissues”, szerkesztő Barrelt, A.J., North Holland Pubiishing Company, Amsterdam, 1977; cs „Protcases and Biologieal Control, szerkesztő Reich, E., Rifkin, D.E. és Shaw, E., Cold Spring Harbor Laboratory, 1975.
A kísérletek feltárták számos enzimek a különféle
-815
195 648 fiziológiai és kóros állapotokban játszott szerepet. A plazminogén aktivátor (PA), amely szerin-proteáz, a plazminogént plazminná alakítja, amely viszont a fibrinolízisért felelős. Ez a folyamat több olyan rendszerben végbe megy, amely szabályozott helyi proteoüzist igényel, mint a gyulladás (Vassalli, J.D., és munkatársai, Cell, 8, 271 (1976)], valamint a sejtvándorlás és a szövetátalakulás (Valinski, J.E., Cell, 25, 471 (1981)]. A plazminogén aktivátor képződése és kiválasztása kapcsolatban van egyes emberi betegségekkel, például a reumával [Neats és munkatársai, Natúré (London), 286, 891 (1980); Hamilton és munkatársai, J. Exp. Mcd., 155. 1702 (1982)] és a transzformáit fenotipusok Ictrejövetelével [Rifkin, D.E. cs munkatársai, Protcases and Biological Control, szerkesztő Rifkin, D., Reich, E., Shaw, E., Cold Spring Harbor, 1975, 841-847. oldal]. '
Jelentős bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozólag, hogy a plazminogén aktivátor (például az urokináz), a leukocita-elasztáz és/vagy a hasonló enzimek szerepet játszanak a daganatsejtek mctasz(ázisában [Salo és munkatársai, Int. .1. Canecr, 30, 669 673 (1973); Kao és munkatársai, Biochem. Biophys., Rés. Comm., 105, 383-389 (1982); Powers, J.C., Modification of Proteins, szerkesztő Feeney, R.E. és Whitaker, J.R., Adv. Chem. Ser. 198, Amer. Chem. Soc., Washington, 347-367. oldal, 1982], Ez arra mutat, hogy az (I) általános képletű vegyületek daganatáttétel elleni hatással rendelkezhetnek.
Más adatok arra mutatnak, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek parazita-ellenes hatásuk lehet [Aoki, T. és munkatársai, Mól. Biochem., Párásítói., 8, 89-97 (1983)].
A tüdőemfiszémát az jellemzi, hogy fokozatosan csökken a tüdő rugalmassága a tiidőelaszlin cs a lüdőléghólyagok károsodása következtében. Széles körben elterjedt az a nézet, hogy a tüdőparenkimának a tüdőemfiszémával kapcsolatos károsodásában fontos szerepet tölt be a tüdő-kötőszövet korlátozatlan protcolitikus aktivitása (Janoíf, Λ., Chcst, 83, 54 58 (1983)). Néhány proteázról kimutatták, hogy emfiszémás sérüléseket okoz a tüdőben, embereken és állatokon [Marco, V. és munkatársai, Am. Rév. Respir. Dis., 104, 595-8 (1971); Káplán, P.D., J. Láb. Clin. Med., 82, 349-356 (1973)]. Közelebbről, az emberi leukocita-elasztázról mutatták ki, hogy emfiszémát okoz embereken és állatokon [Janoíf, A., idézett mű, 115, 461 78 (1977)]. Elasztázgátló anyagnak megelőzés céljából történő beadása jelentékenyen csökkenti az elasztáz által kiváltott emfiszéma mértékét hörcsögön [KÍeinerman, J. és munkatársai, idézett mű, Am. Rév. Respir. Dis., 121, 381-7 (1980)].
Úgy tűnik, hogy a leukocita-elasztáz és a gyulladásos folyamatok más közvelítői szerepet játszanak olyan heveny és veszélyes betegségekben, mint a mukodermális nyirokmirigy-szindróma [Rieger és munkatársai, Eur. J. Pediatr., 140, 92-97 (1983)] és a felnőttkori tüdökárosodási szindróma [Stockley, R.A., Clinical Science, 64. 119-126 (1983); Lee és munkatársai, N. Eng. J. Med., 304, 192-196 (1981); Rinaldo, idézett mii, 301, 900 909 (1982)].
Az orális antíkoagulánsok szinte a legfontosabb gyógyszerek többféle vénás - és kisebb mértékben artériás ~ tromboembolikus megbetegedés megelőzésére és kezelésére [O’Reiliy, R.A., The Pharmacological Basis of Thcrnpc. tics, 6. kiadás, szerkesztő Goodman, A.G., Goodr.an, L.S., Gilman, A., 1980]. A vérrögképződéshez vezető folyamatban résztvevő enzimek a proteázok. A vérrögképződésnél fibrin keletkezik tucatnyi fehérje kölcsönhatása folytán, egy sor proteolitikus reakcióban. Ezeknek a proteináz anzimeknek a gátlása megakadályozza a fibrin keletkezését, cs így a vérrögképződést. Például a trombin gátlása korlátozza a fibrin képződését, cs úgy tartják, hogy ilyen módon gyógyítható a trombuszembólia.
A jelenleg használatos antíkoagulánsok, amelyek befolyásolják a vérrögképződéshez vezető tényezőket, azonban nem hatnak azonnal. Ennek következtében ellenőrizni kell a protrombin-időt. mivel a K vitaminantagonizmus mértéke egyénenként eltérő.
Ezért szükség van olyan új antikoagulánsokra, amelyek azonnal kifejtik a hatásukat. A tüdőembólia például gyakori szövődmény, amely rendszerint olyan betegeknél lép fel, akiket más betegség vagy sebészeti problémák miatt kezelnek (Sasahara, A.A. és munkatársai, JAMA, 249, 2945 (1983) és az itt szereplő hivatkozások]. Az észrevétlen és ezer! kezeletlenül maradt tüdöcmbólia mortalitása viszonylag nagy, 18-35 % közötti. Azoknál a betegeknél, akiknél teljes csípő- vagy térdpótlást végeznek, rendkívül nagy az esélye mélyvénás trombózis kifejlődésének. Az előfordulás gyakorisága a kezeletlen betegeknél 45 70 % [Sagar, S. cs munkatársai, Láncét, /, 1151 (1978)].
A pankreatitisz elterjedt betegség, főleg olyan betegek körében, akik heveny alkoholos, heveny epesérüléses és műtét utáni pankreatitiszben szenvednek. Továbbá, tekintettel az alkoholizmus igen jelentős mértékű előfordulására, mivel egyedül az Egyesült Államokban tíz millió az alkoholisták száma, egyre gyakrabban találkozhatunk a heveny és krónikus visszaeső pankreatitisszel. Geokes és munkatársai felvetették, hogy a heveny pankreatitisz esetleg hatékonyan gyógyítható a „tripszin, kimotripszin és az elasztáz kismolekulasúlyú, specifikus aktív helyű inhibitorainak kombinációjával” (Am. J. Pathol., 105, 31 39 (1981)].
A prekurzorok proteolitikus hasítása elengedhetetlen lépés sok állati eredetű vírus szaporodásánál, és remélhető, hogy a proteáz-ínhibitorok hatékony vírusellenes szerek lehetnek [Koránt, B.D., Proteases and Biological Control, 1975]: E vírusok közé tartozik az influenzavírus [Chirov, O.P, és munkatársai, Vopr. Vírusok, 6, 677 687 (1981)]. A Sendai vírusnál például egy tripszinszerfi protcázra van szükség ahhoz, hogy a vírus fertőző legyen [Sebeid, A. és Choppin, P., Proteases and Biological Control, 1975). Feltételezhető tehát, hogy az (I) általános képletű vegyületek szerepet játszhatnak a vírusok okozta megbetegedések gyógyításában.
Az akrozin egyedülálló szerin-proteáz, amely megtalálható emlősöknél a sperma akroszomában [Zaneveld, L.J.D. írása a Proteases and Biological Control kiadványban, 1975; Parrish, R.F., Int. J. Biochem., 10, 391-395 (1979)]. Mivel az akrozin aktivitására szükség van a megtermékenyítéshez, befolyásolása felhasználható a születésszabályozásnál. Ismeretes továbbá, hogy az akrozin gátlása megakadályozza a megtermékenyítést [Zunevekl, L.J.D. és munkatársai, Bioi. Repr., 20,1045-1054 (1979)], s ez is alátámasztja azt, hogy az akrozin-inhibitorok felhasználhatók lehetnek fogamzásgátlókként.
-917
195 648
A vegyületek lehetséges enzimgátló hatásának megállapításához a kereskedelemből beszerezhető, enzimeket hordozó alapanyagokat, így a 4 - metil - 7 amino - kumarin vagy a 4 - nitro - anilin peptidil amidjait használhatjuk fel. Λ vizsgálatokat úgy vilclezzük ki, hogy a hordozó alapanyagot alkalmas pufferoldatban összekeverjük a kérdéses enzimmel, majd pedig spektrofotometriásán ellenőrizzük az enzimgátlás mértékét. A reakciósebességet folyamatosan ellenőrizzük, vagy a fluoreszcencia (kumarin-alapanyagnál) vagy az abszorbancia (nitroanilid-alapanyagnál) alapján mindaddig, amíg állandó reakciósebességet nem figyelünk meg. Ezután hozzáadjuk a vizsgálandó vegyület alkalmas oldószerrel, például dimetilszulfoxiddal készült, 5-20 millimólos oldatát, és megfigyeljük a fluoreszcencia vagy az abszorbancia növekedését új stabil reakciósebesség-érték eléréséig. Ezt a vizsgálatot a vizsgált vegyüld különféle koncentrációjú oldataival megismételjük, majd kiszámoljuk az enzimgállásra jellemző állandót ne-lineáris többszörös regressziós közelítő módszer alkalmazásával.
Az (1) általános képletű vegyületeket ilyen típusú vizsgálatoknak vetettük alá, és jelentős gátló hatást figyeltünk meg olyan enzimekkel szemben, mint az emberi leukocita-elasztáz, emberi trombin, emberi urokináz, scrlcs-akrozin, scrtcs-pankrcatin-claszláz, szarvasmarha-kimolripszin cs szarvasmarha-lripszin. Némelyik (I) általános képletű vegyület az alapmembránnak makrofágok, daganatsejtek és elasztáz hatására bekövetkező károsodását is gátolja. Több ilyen vizsgálatot a példákban ismertetünk részletesebben.
Az (1) általános képletű vegyületeket a szisztémásán hatékony gyógyszereknél szokásos bármilyen módon beadhatjuk. így a beadás történhet orálisan, parenterálisan, vagy más szisztémás módon, aeroszollal vagy helyileg.
A beadás módjától függően az alkalmazott gyógyászati készítmény lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony, például tabletta, kúp, drazsé, kapszula, por, oldat, aeroszol, szuszpenzió stb., s előnyösen egységnyi dózist tartalmaz, ami lehetővé teszi pontos dózisok beadását. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények egy vagy több, a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagot és egy (I) állalános képlctü vegyületet tartalmaznak. Emellett más biológiailag aktív komponensek is jelen lehetnek a gyógyászati készítményben.
A szilárd gyógyászati készítmények előállításához például a következő, nem-toxikus szilárd vivőanyagokat használhatjuk fel, gyógyászati minőségben: mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, szaccharín-nátrium, cellulóz, glukóz, szacharóz, magnéziumkarbonát stb.
Ha az (1) általános képletű vegyületet kúppá alakítjuk, a vivőanyag például polialkilénglikol, így propilénglíkol lehet.
Folyékony gyógyászati készítmények előállításánál a hatóanyagot vivöanyagban, így vízben, fiziológiás sóoldatban, vizes dcxtróz-oldatban, glicerinben stb, oldva vagy szuszpendálva oldatot vagy szuszpenziót készítünk. Kívánt esetben a gyógyászati készítmény kisebb mennyiségben nem-toxikus segédanyagokat is tartalmazhat, például nedvesítő vagy emulgeáló szereket, puffer anyagokat a pH beállítására stb., például nátriunn cetátot, szorbitán-monolaurátot, trietanolamin-nátriumacetátot, trietanolamin-oleátot stb.
A gyógyászati készítmények előállításának módszerei ismertek, lásd például Rcmington’s Pharmaceulical Sciences, Mitek Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadás, 1975.
A beadni kívánt gyógyászati készítmény minden esetben olyan menyiségben tartalmazza a hatóanyagot/anyagokat, hogy hatékonyan befolyásolhassa a kezelt személynél jelentkező tüneteket.
Az (I) általános képletű vegyületeket előnyösen orálisan vagy nazálisán adjuk be, a kezelt megbetegedéstől függően.
Az orális beadáshoz gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus készítményt állítunk elő a szokásosan alkalmazott vivőanyagok felhasználásával. Ilyen vivőanyag például a mannit, laktóz, keményítő, magnéziumsztcarát, szaccliarin-nátriiiin, (alkum, cellulóz, glukóz, szacharóz, magnéziumkarbonát stb. Az előállított gyógyászati készítmény lehet oldat, szuszpenzió, tabletta, drazsé, kapszula, por, nyújtott hatású készítmény stb. A gyógyászati készítmény 1-95 % hatóanyagot, előnyösen 25-70 % hatóanyagot tartalmaz.
A tüdő kezelésére orális és nazális beadást aeroszol segítségével biztosíthatunk. Ehhez a hatóanyag célszerűen liliom eloszlású alakban van jelen, felületaktív anyag cs hajtőgáz kíséretében. A hatóanyag koncentrációja általában 0,01-20 tömeg%, előnyösen 0,04-1,0 tömeg %.
A felületaktív anyagok természetesen nem lehetnek toxikusok, és előnyös, ha oldódnak a hajtógázban. Felületaktív anyagként például a következőket használjuk: 6-22 szénatomos zsírsavak, így kapronsav. oktánsav, laurinsav, palmítinsav, sztearinsav, Iinolsav, linolénsav, oleosztearinsav vagy olajsav, észterei vagy részleges észterei alifás többfázisú alkoholokkal vagy ezek gyűrűs anhidridjével, így etilénglikollal, glicerinnel, eritrittel, arabittal, mannittal, szorbittal és szorbitból nyert hcxilanhídridckkcl (a szorbitánészterck a kereskedelemből „Span” néven szerezhetők be), továbbá ezeknek az észtereknek a polioxietilénés poüoxipropilén-származékai. Vegyes észtereket, például vegyes vagy természetes glicerideket szintén használhatunk.
Előnyös felületaktív anyagok az oleátok vagy a szorbitan-származékok, például az „Arlacel C” (szorbitán-szeszkvioleát), „Span 80” (szorbitán-monooleát) és a „Span 85” (szorbitán-trioleát) nevű termékek.
A készítményben a felületaktív anyag mennyisége 0,1-20 tömeg%, előnyösen 0,25-5 tömeg%.
Az aeroszol-formájú gyógyászati készítmény fennmaradó részét a hajtóanyag képezi. A cseppfolyósított hajlógázok általában olyan anyagok, amelyek szobahőmérsékleten gázok, nyomás alatt azonban cseppfolyósodnak. Alkalmas cseppfolyósított hajtógázok például a.következők: legfeljebb ötszénatomos alkánok, így bután vagy propán; előnyösen fluorozott vagy fluorozott és klórozott alkánok, például a „Frcon” vedjegynevü termékek. Λ felsorolt anyagok elcgyei is használhatók erre a célra.
Az aeroszol előállításához egy megfelelő szeleppel ellátott tartályba töltjük a finom eloszlású hatóanyagot és a felületaktív anyagot tartalmazó hajtógázt. A komponenseket így megnövelt nyomáson tartjuk
-1019
195 648 mindaddig, amíg aeroszolt nem engedünk ki a palackból a szelep működtetésével.
A helyi kezelésre alkalmas gyógyászati készítmény az (1) általános kcpletű vegyület hatékony mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag alkalmas, ncm-toxikus egy vagy több vivőanyaggal együtt. A készítmény többnyire 0,1-10 tömeg% hatóanyagot tartalmaz, a fennmaradó részt a vivőanyagok képezik. A hatóanyag mennyisége előnyösen 1-2 tömcg%. Λ helyi kezelésre alkalmas gyógyászati készítményben a hatóanyag koncentrációja függ az illető vegyület aktivitásától, valamint a kezelt személytől és annak állapotától.
A helyi kezelésre alkalmas gyógyászati készítmény lehet például krém, kenőcs, oldat, emulzió stb.
Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó alkalmas kenőcsben a vivőanyag 15-45 % mennyiségű, 16-24 szénatomos telített zsíralkohol, így cetilalkohol, sztcarilalkohol, bchcnilulkohol stb. és 45 85 % glikol, így propilénglikol, polietilén-glikol, dipropilénglikol éselegyeik. A kenőcs természetesen a fentitől eltérő vivőanyagokat is tartalmazhat. Emellett a kenőcsben 0—15 tömcg% lágyítószer, így policlilcnglikol, 1,2,6-hcxánlriol, szorbit, glicerin stb.; 0-15 tömeg% kötőanyag, például egy 16-24 szénatoinos telített zsírsav, így sztearinsav, palmitinsav, behénsav, zsírsavamid, így olajsavamid, palmitinsavamid, sztearinsavamid, behénsavamid vagy egy 16-24 szénatomos zsírsav észtere, így szorbit-monosztearát, polietilénglikol-monosztearát, polipropilénglikol-monosztearát vagy más zsírsav, így olajsav vagy palmitinsav megfelelő monoésztere; és 0-20 tömeg % áthatolószer, így dimetilszulfid vagy dimetilacetamid is jelen lehet.
A kezelés során beadott hatóanyag-mennyiség természetesen függ a kezelt személytől, az állapot súlyosságától, a beadás módjától és a kezelő orvos véleményétől. A hatékony dózis általában í 100 mg/kg/nap, előnyösen 25 mg/kg/nap. Egy átlagos 70 kg testsúlyú embernél ez a hatóanyag-mennyiség napi 70 mg és 7 g között van, előnyösen napi 1,5 g.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. A preparátumoknál a kiindulási vegyületek előállítását mutatjuk be.
1. preparátum
A. 6 - Metil - 2 - karbometoxi - fenil - izocíanát és hasonló (II) általános képletű vegyületek előállítása
II ml cseppfolyósított foszgén cs 5Ó ml ctilacclát elegyéhez hozzáadtunk -78’C-on 10 ml etilacelátban oldott 5 g 2 - amino - 3 - metil - benzoesav metilésztert, A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük, majd mintegy 1 órán át forraltuk 60 ’Con visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot 20 órán át szobahőmérsékleten tartottuk, és ezalatt kristályok képződtek. Az oldatot szűrtük, a szűrletet bepárolluk, amikor is 6 - metil - 2 - karbometoxi - fenil - izocianát maradt vissza barna, szilárd anyag alakjában
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
2,3 (szingulett, 3H, Ar—CH3), 3,95 (szingulett, 3H, —OCH,), 7,0 7,4, 7,8 (multiplclt, 311, Arii).
Infravörös spektrum: 2250, 1705 cm'1.
Op.: 55-58 ’C.
//. preparátum
A. 2 - Amino - 6 - metil - benzoesav - metilészter és hasunk (IV) általános képletű vegyületek előállítása
1,5 g 2 - amino - 6 - metil - benzoesav éterrel készült oldatához 0 ’C-on hozzácsepegtettük diazometán éterrel készült oldatát. A diazometán hozzáadását addig folytattuk, amíg a vekonyrélcgkromatográliás vizsgálat (40 % etilacetátot tartalmazó petrol-éter alkalmazásával) a reakció befejeződését nem jelezte (Rf = 0,7). A diazo-. metán feleslegét kismennyiségű szilikagélnek az oldathoz adásával bontottuk el, majd az oldatot zsugorított üvegszürőn szűrtük, vákuum alkalmazásával. A sziiikagélt éterrel jól kimostuk, és az cgycsítcll ctercs oldatokat bepárolluk. OLaj alakjában kaptuk a cím szerinti vegyületet. MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
2,42 (szingulett, 3H, —CH,), 3,88 (szingulett, 311, -OCH.,), 5,08 (kiszclcscdcs. 2H, —NH2),
6,6 7,3 (mulliplett, 311, Ar-H). Infravörös spektrum: 3479, 3370, 1675, 1603, 1460, 1438 cm “1.
B. Hasonló módon jártunk el, azonban a 2 amino - 6 - metil - benzoesav helyett egyéb helyettesített antranilsavat használtunk.
így az alábbi (IV) általános képletű vegyületeket kaptuk: 2 - amino - 3 - metil - benzoesav metilészter, olaj, 2 - amino - 4 - nitro - benzoesav - metilészter, op. 155-157 ’C.
Hl. preparátum
A. Benzil - izocianát és hasonló (V) általános képletű vegyületek előállítása g benzilamin-hidroklorid dioxánnal készült szuszpenziójához hozzácsepegtettünk 8,3 g triklóracetil-kloridot. A reakcióelegyet 8 órán át tartottuk 60 ’C-on, majd lelnitöttük. A dioxánt csökkentett nyomáson lepároltuk, a visszamaradó benzilizocianálot vákuutndesztilláeióval különítettük el, l’p. 60-64 ’C (I Hgmin nyomáson). 6 g cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum: 2260cm-1.
IV. preparátum
A. 2 - [3 - (szekunder - Butil) - ureido] - benzoesav - metilészter és hasonló (VI) általános képletű vegyületek előállítása 250 mg 2 - karbometoxi fenil - izocianát [a (II) általános képletnek megfelelő vegyület, amelyet az I. preparátumnál ismertetett módon állítottunk elő], 0,145 ml szekunder - butil - amin és vízmentes tetrahidrofiirán elegyét körülbelül 8 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, a szilárd maradékot pedig ciciből cs pclrolclcrből kristályosítottuk. Ilyen módon 2 - [3 - (szekunder - butil) - ureido] benzoesav - metilésztert kaptunk, op. 123-124’C.
íl
-1121
195 648
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értekek :
0,95 (szingulett, 3H, C7/,CH2—), 1,2 (dublett, I “
3H, C//3CH—), 1,5 (multiplett, 2H,
CH,C//2—), 3,8 (inulliplctI, IH, — CH N), 3,9 •ii (szingulett, 3H, — OCH3), 4,6 (széles szingulett, IH, —CONH— -szék. butil), 6,8, 7,2 (2 multiplett, 2H, Ar-H), 8,0, 8,6 (2 kettős dublett, 2H,
I
Ar-H), 10,3 (kiszélesedés, IH, ArN/ZCO).
A vegyület infravörös spektruma a következő maximumokat mutatta: 3280, 1700, 1650, 1600 és 1585 cm1.
V. preparátum
A. A (VI) általános képletű vegyületek alternatív előállítása: 2 - [3 - (n - butil) - ureido] benzoesav - metílészter előállítása 13,55 g antranilsav-metilészter 12 ml vízmentes letraliidrofuránnal készült oldatához hozzácscpcglcttiink
8,9 ml n-butil-izocíanátot. Az oldatot 5,5 napon át kevertük, majd szűrtük, a szűrletet az eredeti térfogatának a felére pároltuk be, hexánnal tökéletessé tettük a kicsapást és szűrtük. A két szűrési maradékot egyesítettük, és ilyen módon fehér, szilárd anyag alakjában kaptuk a cím szerinti vegyületet op. 84-85 °C.
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
0,79, 1,02 (multiplett, 3H, — CH3), 1,16-1,76 (multiplett, 4H, — CH2CH2—), 3,27 (triplett,
2H,—NCH2—), 3,87 (szingulett, 3H,—OCH3), I
4,82 (kiszélesedés, IH, —NH), 6,81-8,59 (mulI tiplett, 4H, ArH), 11,09 (szingulett, IH, —NH).
Infravörös spektrum: 3305, 3260, 1708, 1642, 1560 cm _ 1.
VI. preparátum (VII) általános képletű helyettesített antranilsavak előállítása 4 - Etil - antranilsav és 6 - etil - antranilsav előállítása
A 4-etil-antranilsavat és a 6 - etil - antranilsavat Baker eljárásával állítottuk elő [J. Org. Chem., 17, 141 (1952)], az alábbiak szerint.
m - Etil - alfa - izonitrozo - acctanilid előállítása
Keverővei és hűtővel ellátott 5 literes gömblombikba bemértünk 74,2 g klorát-dihidrátot és 900 ml vizet, majd az oldathoz egymás után hozzáadtunk 107,2 g vízmentes nátriumszulfátot, 248 ml vízben oldott .50 g m-etil-anilint (amelyhez az oldódás érdekében 42 ml tömény sósavat is adtunk), végül 412 ml vízben oldott
90,9 g hidroxilamin-hidrokloridot. A reakcióelegyet lassan, 45 perc alatt 95 ’C-ra melegítettük.
A melegítést megszüntettük, és a lombikot jeges fürdőbe merítve a lombik tartalmát gyorsan szobahőmérsékletre lűítöttük 1c. A kivált nyers izonitrozoacetanilidet vákuum alkalmazásával szűrtük, és vízzel mostuk. A kapott terméket ezután a következőképpen vetettük alá további tisztításnak:
A nyers m - etil - alfa -.izonitrozo - acctanilidet 500 in! 4 irt nátrium - hidroxid - oldatban oldottuk, az oldatot választótölcsérbe öntöttük és 3 x 300 ml éterrel mostuk. A lúgos fázist aktív szénnel 'kezeltük. Celitc szűrési segédanyagot ·» tartalmazó «szűrőn, szűrtük, és tömény sósavval , jól megsavanyítollük. A kivált m - etil - alfa izonitrozo - acct'anílidct szűrtük, és vákuumban szárítottuk. A kapott termék 140-142 °C-on olvadt. .
- Etil - és 6 - etil - izatin előállítása
370 ml tömény kénsavai és 30 ml vizet tartalmazó I literes gömblombíRot 60 ’C-ra melegítettünk, és olyan ütemben hozzáadtunk 64 g m
- etil - alfa - izonitrozo - acetanilidet, hogy a hőmérséklet 60-65 ’C között legyen. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percig tartottuk 80 °C-on. A lombik tartalmát,ezután szobahőmérsékletre hütöttük le, és a térfogata 8 -10-szeresénck megfelelő mennyiségű jégre öntöttük. Félprai állás után a nyers izatinelegyet szűrtük és vízzel alaposan mostuk. A nyers terméket mintegy 300 ml 3 m nátriumhidroxidoldatban oldottuk, vízfürdőn történő hevítés közben, majd aktív szénnel kezeltük, és Celite szűrési segédanyagot tartalmazó szűrőn szűrtük, Az oldatot tömény sósavval 6-7 közötti pH-értékig savanyítottuk, a kivált ragacsos anyagot Celite szűrési segédanyagot tartalmazó szűrőn keresztül történő szűréssel eltávolítottuk, majd az oldatot pH = 4 értékig savanyítottuk. A kivált 4 - etil - izatint szűrtük, vízzel mostuk. 14,6 g 4 - etil - izatint kaptunk, op.
128 -136 ’C. Á lehűtött szűrletet tömény sósavval jól megsavanyítottuk és szűrtük. 16,4 g (28 %) 6 - etil - izatint kaptunk, op. 171-1,73 ’C.
- Ami^o - 4 - etil - benzoesav előállítása
500 ml-es lombikba bemértünk 16,84 g 6 - etil
- izatint és 216 ml 1,5 m nátriumhidroxid-óldatot, majd keverés közben az elegyet 50 °C-ra melegítettük. A hevítést megszüntettük, és az oldathoz hozzáadtunk 24 ml 30 %-os hidrogénperoxid-oldatot olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50-65 ’C között legyen. Hagytuk, hogy a rcakcióelegy lassan szobahőmérsékletre hűljön le, majd tömény sósavval pH ~ 4 értekig savanyítottuk. A kivált terméket szűrtük. így 8,93 g 2 - amino <· 4 - etil - benzoesavat kaptunk, op.
117-120’C^
-1223
195 648
- Amino - 6 - etil - benzocsav előállítása
9,6 g 4 - etil - izatint a fentiek szerint, a 6 - etil
- izatin oxidálásánál leírtak szerint oxidáltunk, így 7,3 g 2 - amino - 6 - etil - benzoesavat kaptunk, op. 99-104 ’C.
MMR spektrum (.eutcrokloroform) delta-értékek: 0,8 (2 dublett, 6E, 2CH3—), 1,2 (multiplett, 3H,
I I —CH2CH), 2,3 (szirgulett, 3H, —NCH3), 3,0 (multiplell, 3H, PhCH—2, McNC//), 4,7 (multiplett, IH,
VII. preparátum
A. 2 - (I - Bcnzotriazolil) - 5 - metil - 4H - 3,1 benzoxazin -4-on és hasonló (Vili) általános képletű vegyületek előállítása 960 mg 6 - metil - antranilsav 30 ml vízmentes toluollal készült, 1,77 ml vízmentes trietilamint is tartalmazó oldatát 30 percig kevertük, majd 30 perc alatt hozzáadtuk 2,I g 1 - benzo - triazol
- karbonsav - klorid 30 ml toluollal készüli oldatához, és a reakcióelegyet 12 órán át kevertük. A kivált csapadékot szűrtük, a szűrletet az eredeti térfogatának a felére pároltuk be, majd a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítettük. A két szűréssel kapott anyagot egyesítettük, vízzel mostuk, nagyvákuumban szárítottuk és kloroformból átkristályosítottuk. Ilyen módon 400 mg 2 - (1 - benzotriazolil) - 5 - metil - 4H
- 3,1 - benzoxazin - 4 - ont kaptunk, op. 214 215 °C (bomlik).
B. Hasonló módon jártunk el, azonban a 6 - metil
- antranilsav helyett más, megfelelően helyettesített és a VI. preparátum szerint előállított antraniísavat vagy szubszlituálatlan antraniísavat használtunk. így az alábbi (VIII) általános képletű vegyületeket kaptuk: 2 - (I - benzotriazoli!)- 4H - 3,1 - benzoxazin - 4- on, op. 195-198 °C és 2 - (1 - benzotriazolil) - 5 - etil - 4H
- 3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 115-116 ’C.
VIII. preparátum
A. (N - Metil - L - leucil - L - fenilalanin) - amid és hasonló (X) és (XIII) általános képletű dipeptid származékok előállítása
1,28 g CBZ - N - metil - leucin 25 ml vízmentes tetrahidrofuránna! készült oldatához hozzáadtunk 0,743 g 1,1 - karbonil - diimidazolt, és az oldatot 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Hozzáadtuk 0,75 g fenilalanin-amid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a reakcióelegyet 8 órán át kevertük szobahőmérsékleten.
Az oldószert lepároltuk, és a visszamaradó szilárd anyagot megoszlásnak vetettük alá 2 x 100 ml etiiacetát és 60 ml 5 %-os sósav-oldat között. A szerves fázist nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó szilárd anyagot ctatiolban, palládiumhidroxid/szén katalizátor jelenlétében 12 órán át hidrogéneztük 35 psi nyomáson. Az oldatot szűrtük, bepároltuk, és a szilárd maradékot kloroform és hexán elegyéből átkristályositottuk. Ilyen módon 800 mg (N - metil - L - leucil - L - fenil - alanin) - amidot kaptunk, op. 136-138 ’C.
Phe NCH-csoportja).
I I
Infravörös spektrum: 3300, 3350, 1675, 1625, 1540 cm 1.
B. Hasonló módon jártunk cl, azonban a CBZ - N metil - leucin és az L - fenilalanin - amid helyett más, megfelelően védett aminosavamidokat vagy észtereket használtunk. így a következő dipeptideket kaptuk :
(N - metil - leucil - leucin) - amid, op. 141-145 ’C, leucil - leucin - amid, op. 103-106 ’C, (N - metil - leucil - leucin) - metilcszter, op. 188-189 ’C, prolil-leucinamid, op. 121-125 ’C.
IX. preparátum
A. {N[(2 - Karbometoxi - fenil) - karbamoil] - L prolii - L - leucil) - glicínamid és hasonló (XI) általános képletű. vegyületek előállítása
142 mg L - prolii - L - leucil - glicínamid, 2 ml vízmentes tetrahidrofurán és 2 ml vízmentes dimctilförmamid elegyéhez hozzáadtuk 80 mg 2 - karbometoxi - fenil - izocianát oldatát. A reakcióelegyet 3 napig kevertük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékhoz 10 ml forró etilacetátot adtunk, és szűrtük. 150 mg oldhatatlan maradékot kaptunk, amely (N - [2 - karbometoxi - fenil) karbamoil] - L - proli! - L - leucil) - glicínamid volt, op. 196 198 ’C.
Infravörös spektrum: 3280-3420 (széles), 1655, 1640, 1610, 1590 cm*1.
MMR spektrum (deutero-dcutero-dimetilszulfoxid) delta-értékek: 0,85 (kettős dublett, 6H,
I (CH3)2CH), 1,4-1,7 (multiplett, 3H, —CHCH2—CH(CH3)2), 1,78-2,09 (multiplett, 4H, (Pro)—CH2— CH2), 3,49—3,71 (multiplett, 5H,
I III (Pro)N—CH2— + (Leu)N—CH+ (Gly)N—CH —
I II I
3,90 (szingulelt, 3H,—COO/We), 4,1 4,43 (multiplett, I I
IH, (Pro)N—CH), 6,89-7,25 (multiplett, 2H, Leli—NH, Gly—NH), 7,4-8,55 (multiplett, 4H,
Ar—H), 10,38 (szingulett, IH, Ar—NH).
-1325
195 648
B. Hasonló módon jártunk el, azonban az L - prolii
- L - leucil - glicinamid helyett más N-diszubsztituált aminosavat, peptid-amidot vagy aminosav-amidot használtunk. így a következő (XI) általános kcplctü vegyületeket állítottuk elő:
(N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - L - prolin}
- amid, op. 136-138 ’C, {N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - L - prolii
- L - fenilalanin} - amid, op. 75-78 °C, {N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - L fenilalanin} - amid, op. 173-174 ’C, (N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - L - leucin}
- amid, op. 145-147 ’C, {N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - L - prolii
- L - leucin} - amid, op. 157-160 ’C és (N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - N - metil
- L - leucil - L - leucin} - amid, op. 72-75 ’C.
X. preparátum
A. }N - [(2 - Karboxi - fenil) - karbamoil] - L - prolii
- L - leucil} - glicin - amid cs hasonló (XII) általános kcplctü vegyületek előállítása
145 mg mennyiségű, a IX. preparátum szerint előállított {N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - L prolii - L - leucil} - glicin - amidot 10 ml metanolban oldottunk, az oldathoz hozzáadtunk 0,33 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot, és a reakcióelegyet 90 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A metanolt Icpárolttik, a visszamaradó oldatot pedig megoszlásnak vetettük alá etilacetát és víz között. A vizes fázist 6 m sósavoldattal pH = 2 értékig savanyítottuk, ekkor fehér csapadék képződött, amelyet szűréssel elkülönítettünk. így 96 mg (N - [(2 - karboxi - fenil) - karbamoil]
- L - prolii - L - leucil} - glicin - amidot kaptunk, op. 197-198 ’C.
MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) deltaértékek: 0,88 (kettős dublett, 6H, (—C/73)2),
I
1,35-1,71 (multiplett, 3H, — CH—CH2—CH(CH3)2),
1,74 2,12 (multiplett, 4H, (Pro)-C//2 -C//2—), I
3,43-3,75 (multiplett, 5H, (Pro)—N—CH2—+ (Leu)—N—CH + (Gly)—N—CH —), 4,1-4,45 (mulliplett, IH, (Pro)—N—CH), 6,90-7,12 (multiplett, 2H, (Leu)—NH, (Gly)—NH), 7,38-8,54 (multiplett, 4H,
ArH), 10,82 (szingulett, IH,—COOH).
Infravörös spektrum: 1662, 1638 cm-1.
B. Hasonló módon alakítottunk át más, a IX. preparátum szerinti módszerrel előállított (N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - aminosav) - amidot vagy peptid - amidot a következő (XII) általános képletű vegyülctekké:
(N - ((2 - karboxi - feni!) - karbamoil] - L - prolin} amid, op. 187-188 ’C (bomlik), (N - ](2 - karboxi - fenil) - karbamoil] - L - prolii - L fenilalanin} - amid, op. 191 192 ’C.
(N - j(2 - karboxi - fenil) - karbamoil] - L - prolii - L leucin} - amid, op. 126 -130 ’C és {N - [(2 - karboxi - fenil) - karbamoil] - N - metil - L leucil} - L - leucinamid, op. 108-112 ’C.
XI. preparátum
A. D,L - leucinmetilészter - izocianát és hasonló (XIV) általános képletű, a - izocianáto - karbonsavészterek előállítása
5,03 g L, - leucinmetilészter - hidrokloridot és 2,8 g triklór - acetil - kloridot hozzáadtunk 50 ml vízmentes p - dioxánhoz. Az elegyet 8 órán át tartottuk 60 ’Con, majd lehűtöttük. Tiszta oldatot kaptunk, amelyből a dioxánt csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A termékként képződő izocianátot vákuumdesztilláeióval különítettük el. 3,14 g D,L - leucin - metilészter - izocianátot kaptunk, fp. 88-94 ’C (1 Hgmm). l*eMMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
0,9-1,0 (2 dublett, 6H, 2CH3), 1,5-1,8 (multiplett, 3H, —CHCHj—), 3,8 (szingulett. 3H,-~OCH3). 4,1 (triplett, IH, CH—N=C=0). Az infravörös spektrum a I következő maximumokat mutatta: 2260, 1745 cm”1.
XII. preparátum
A. (N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - DL - lenéin) - metilészter és hasonló (XV) általános képlctü vegyületek előállítása
1,65 g antrariilsav-metilészter 100 ml toluollal készült oldatához hozzáadtunk 1,86 g D,L - leucin metilészter - izocianátot, amelyet a XI. preparátum során leírt módon állítottunk elő. Az oldatot 24 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyből hatóránként mintát vettünk, bepároltuk, és mértük a visszamaradó olajban még jelenlevő izocianát abszorpcióját 2280 cm”1 értéknél.
órai forralás után további 0,85 ml antranilsavmetil - észtert adtunk a reakcióelegyhez. A forralást további 12 órán át folytattuk, majd a toluolt lepároltuk. Λ visszamaradó olajat 100 ml ctilacctátban oldottuk, és az oldatot 200 ml 3 n sósav-oldattal mostuk. Az etilacetátos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A visszamaradó olajat éter és petroléter 30 : 60 arányú elegyéből kristályosítottuk. Átkristályosítás után 1,02 g (N - (2 karbometoxi - fenil) - karbamoil] - DL - leucin metilésztert kaptunk, op. 86-88 ’C.
-1427
195 648
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
I
1,0 (dublett, 6H, 2CH3), 1,6 (multiplett, 3H, (CH3)2CHCH2—), 3,9 3,95 (2 szingulett, 6H, két I I —OCH3), 4,6 (multiplett, 1 Η, N—CH), 5,1 (kiszélesedés, IH, — CONHCH), 7,0, 7,5 (2 multiplett, 2H,
ArH), 8,0, 8,5 (2 kettős dublett, 2H, ArH), 10,5 (dublett, IH, ArNH):
A vegyület infravörös spektruma a következő maximumokat mutatta: 3300, 1730, 1680, 1590 cm-1.
B. Hasonló módon jártunk el, azonban a fenilalanin-etilészter izocianátját használtuk. így az alábbi vegyületet kaptuk:
N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoilj - fenilalanin - etilészter, op. 104-106 ’C.
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,2 (triplett, 3H,—CH3), 3,2 (dublett, 2H, PhCH2—),
3,9 (szingulett, 3H, —-OCH3), 4,2 (kvartett, 2H,
I ι r —OC7/2CH3),4,7(multiplett, IH,—N ' nCOOEt),
5,2 (széles dublett, IH, —CONHCH), 7,1, 7,5 (2 multiplett, 2H, ArH), 7,3 (multiplett, 5H, PhCH2—), 8,0,
8,5 (2 kettős dublett, 2H, ArH).
A vegyület infravörös spektruma a következő maximumokat mutatta: 3310, 1740, 1605, 1665 cm- *.
XIII. preparátum
A. N - [(2 - Karbometoxi - fenil) - karbamoilj - L izoleucin - metilészter és hasonló (XV) általános képletű vegyületek előállítása
0,74 g L - izoleucin - metilészter - hidroklorid 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadtunk 0,58 ml trietilamint. A szuszpenziót 30 percig kevertük 0 ’C és 5 ’C közötti hőmérsékleten, fehér csapadék képződött. Ezután hozzáadtunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 0,72 g 2 (karbometoxi) - fenil - izocianátot, és az oldatot 6 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (30 % etilacetátol tartalmazó petroléter alkalmazásával) azt mutatta, hogy a reakció befejeződött. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, a szilárd maradékot 100 ml vízben felvettük és 3 * 100 ml etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A szilárd maradékot etilacetátból és petroléterből átkristályositva 720 mg N - f(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoilj - L izoleucin - metilésztert kaptunk, op. 72 74 ’C.
MMR spektrum (d uitcrokloroform) dclla-értckck: 0,9 (dublett, átlaf olódó maximumok, 6H, két
I —CH3), 1,1-1,5 (múl· plett, 3H, — CH2CH), 3,8, 3,95 !
(2 szingulett, 6H, két - CH3), 4,5 (kettős dublett, IH,
I I
CHCOOCH,). 5,2 (széles dublett, IH, - CONHCH), I I
7,0, 7,5 (2 multiplett, 2H, ArH), 8,0, 8,5 (2 kettős dublett, 2H, ArH), 10,4 (széles szingulett, IH, ArNI
HCO).
A vegyület infravörös spektruma az alábbi maximumokat mulatta: 3340, 1725, 1690, 1590 cm“’.
B. Hasonló módon jártunk el. azonban az L - izoleucin - metil - észter helyett más aminosav - észter hidrokloridokat használtunk. így az alábbi (XV) általános képletű vegyületeket kaptunk:
N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoilj - L - valin - mclilcszler, op. 88 91) ’C.
Infravörös spektrum: 3340, 1725, 1690, 1590 cm’1. MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,0 (2 dublett, 6H, 2—CH3), 2,2 (multiplett, IH,
I —CH), 3,8-3,95 (2 szingulett, 611, 2—CH3), 4,5 (kettős dublett, IH, —CHCOOCH3), 5,3 (széles dublett,
IH, — CONHCH), 7,0, 7,5 (2 multiplett, 2H, ArH),
8,0, 8,5 (2 kettős dublett, 2H, ArH), 10,5 (széles szinI gulett, IH, Ar-NH- CO).
N - [(2 - karbometoxi - Icnil) - karbamoil| - L - alanin - ctilcszlcr, op. 115 -116 ’C.
Infravörös spektrum: 3320, 1730, 1705, 1645 cm’1. MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,3 (dublett, 3H, —OCH2CH3), 1,5 (dublett, 3H, —CH3), 4,25 (kvartett. 2H, —COOCH2 CH3), 4,4 t
(kvartett, IH, CH3CH), 5,3 (multiplett, IH, —CONHCH), 7,0, 7,5 (2 multiplett, 2H, ArH), 8,0,
8,5 (2 kettős dublett, 2H, ArH), 11,3 (multiplett, IH,
ArNH).
N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoilj - glicin etilészter, op. 119-121 ’C.
Infravörös spektrum: 3300. 1730. 1700, 1650 cm'. MMR spektrum (dcutcrokloiofonn) delta-értékek:
-1529
195 648
1,3 (triplett, 3H, -COOCH2C773), 3,9 (szingulett, 3H, — OCHj),
I
4,1 (dublett, 2H, NC7/2COOEt), 4,25 (kvartett, 2H, I —COOC/Y2CH3), 5,3 (multiplett, 1H, —CON7/CH2—), 7,0, 7,5 (2 multiplett, 2H, ArH), 8,0, 8,5 (2 kettős dublett, 2H, ArH), 10,5 (multiplett, 1H, ArNT/).
N - f(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - 4 - amino - vajsav - ctilésztcr, op. 88 90 ”C.
Infravörös spektrum: 3300, 1720, 1700, 1650 cm·1.
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,3 (triplett, 3H, —OCH2C//3), 1,9 (multiplett, 2H, ~CH2—), 2,4 (triplett, 2H, —Ctf2COOEt), 3,4
I (kvartett, 2H, —N—CW2—), 3,9 (szingulett, 3H, —OCH3), 4,2 (kvartett, 2H, —OC772CH3), 4,8 (multiplett, 1H, —CON//CH—), 7,0, 7,5 (2 multiplett, ArH), 8,0,8,5 (2 kettős dublett, 2H, ArH), 10,4 (széles
I szingulett, IH, ArN/7).
XIV. preparátum
A. L - Alanin p - toluol - szulfonsavas sójának és hasonló (XVI) általános képletű vegyületeknek az előállítása
9,6 g p - toluol - szulfonsav dimetoxi - etánnal készült oldatához 20 perc alatt, szobahőmérsékleten, keverés közben részletekben hozzáadtunk 3 g L alaninl. A reakcióelegyet 30 percig kevertük szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 50 °C-on tartottuk. Lehűtéskor csapadék képződött, amelyet szűrtünk. Ilyen módon 6 g L - alanin - (p - toluol - szulfonsav) - sót kaptunk, op. 192-193 °C (metanol és dimetoxi-etán elegyéből történő átkristályosítás után).
Infravörös spektrum: 1750 cm’1.
MMR spektrum (deutériumoxid) delta-értékek:
1,52 (dublett, 3H, CH3—), 2,35 (szingulett, 3H,
I
CH3—), 4,1 (multiplett, IH, —CH), 7,5 (multiplett, I
4H, ArH).
ziójához 0,89 ml hcxametil - diszilazánt adtunk. Az oldatot 1 órán át kevertük, majd hozzáadtuk 0,748 g 2 - karbometoxi - fenil - izocianát 10 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát, és a kapott reakcióelegyet 5 órán át kevertük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékhoz 100 ml vizet adtunk, a kivált szilárd anyagot szűrtük és etilacetátból álkristályosítottuk. így 620 mg N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - 4 - amino - vajsavat kaptunk, op. 159-160 ’C.
A' VI. preparátum
A. 3,5 - Dimetil -1-(3- izopropil - ureido) - benzol és hasonló (XIX) általános képletű fenil - karbamidok előállítása ml izopropilamin 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 ’C-on hozzácsepegtettünk 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 6,4 ml 3,5
- dimetil - feni! - izocianátot. A reakcióelegyet 16 órán át kevertük, majd bepároltuk. Az olajos szilárd anyagot, amely visszamaradt, etilacetátból átkristályosítottuk. így a cím szerinti vegyületet kaptuk, op. 207-208 ’C.
B. Hasonló módon jártunk cl, azonban a 3,5 dimetil - izocianát helyett más megfelelően helyettesített izocianátot, az izopropilamin helyett pedig más (V') általános képletű amint használtunk. így az alábbi (XIX) általános képletű vegyületeket állítottuk elő:
3.5 - dimetil - [3 - (n - butil) - ureido] - benzol, op. 137 ’C,
2,3 - dimetil - (3 - izopropil - ureido) - benzol, op. 195-196 ’C,
2.5 - dimetil - (3 - izopropil - ureido) - benzol, op. 212-213 ’C,
- etil - (3 - izopropil - ureido) - benzol, op. 118-119 ’C.
C. N - (3,5 - Dimetil - fenil - karbamoil) - L - leucin
- mctilészlcr és hasonló (XIX) általános képletű vegyületek előállítása g L - leucin - metilészter - hidroklorid vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,54 ml trietilamint adtunk. Fehér, szilárd anyag képződött, és az elegyet 30 percig kevertük, majd hűtés közben hozzácsepegtettük 1,35 ml 3,5 - dimetil - fenil - izocianát 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 16 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd bcpároltuk. A szilárd maradékot megoszlásnak vetettük alá diklórmetán és víz között. A diklórmetános fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, bepároltuk, a visszamaradó olajat diklórmetán és éter elegyéből krislályosítolluk. Ilyen módon (3,5 - dimetil
- fenil - karbamoil) - L - leucin - metilésztert kaptunk, op. 103-106 ’C.
XV. preparátum
A. N - [(2 - Karbometoxi - fenil) - karbamoil] - 4 - amino - vajsav és hasonló (XVIII) általános képletű vegyületek előállítása
1,24 g 4 - amino - vajsav - (p - toluol - szulfonsavas só), amelyet a XIV, preparátum szerint állítottunk elő, 25 mi vízmentes diklórmetánnal készült szuszpen16
XVII. preparátum
- Nitro -2-(3- izopropil - ureido) - benzoesav - metilészter és hasonló (XXVI) általános képletű vegyületek előállítása
205 mg 4 - nitro - 2 - amino - benzoesav - metilészter 15 ml etilacetáttal készült oldatát hozzáadtuk 103 mg triklórecetsav-klorid 10 ml etilacetáttal készített olda-1631
195 648
Iához. A reakcióelegyet 1,5 órán át kevertük, majd a reakciót 0,4 ml izopropil-amin hozzáadásával leállítottuk. A reakcióelegyet megoszlásnak vetettük alá ctilacctát és 5 %-os vizes sósav-oldat között, Az etilacctátos fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A szilárd maradékból éteres átkristályosítással távolítottuk el a szennyező anyagokat. Ilyen módon 4 - nitro - 2 - (izopropil - ureido) benzoesav - metilésztert kaptunk, op. 197-198 ’C.
XVIII. preparátum
A. 4 - Amino -2-(3- izopropil - ureido) - benzoesav - metilészter és hasonló (XXVII) általános képletű vegyületek előállítása mg 4 - nitro -2-(3- izopropil - ureido) - benzoesav - mctilcszter, amelyet a XVII. preparátumnál leírtak szerint állítottunk elő, etanolos oldatához, argonatmoszférában hozzáadtunk egy spatulahegynyi mennyiségű 10 %-os palládium/szén katalizátort, és az oldatot 4 órán át hidrogéneztük Parr-féle hidrogénező készülékben 35 psi nyomáson, A szuszpenziót Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük, a szűrletet bepároltuk. A visszamaradó szilárd anyagot acetön és hexán elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 4 - amino -2-(3- izopropil - ureido) - benzoesav - metilésztert kaptunk, op. 133-135 ’C. A kapott terméket az I. példa A. és B. pontjában leírtak szerint alakítottuk a megfelelő 7 - amino - 2 - (izopropil amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - vcgyülelté.
XIX. preparátum
- (Acetil - amino) -2-(3- izopropil - ureido) benzoesav - metil - észter és hasonló (XXIX) általános képletű vegyületek előállítása mg mennyiségű, a XVIII. preparátumban leírtak szerint előállított 4 - amino -2-(3- izopropil - ureido) - benzoesav - metilésztert hozzáadtunk 3 ml ecetsavanhidrid és 3 csepp piridin elegyéhez. Az oldatot 2 napig kevertük szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A maradékot megoszlásnak vetettük alá etilacetát, víz, majd pedig 6 n sósav-oldat között. A szerves fázist szárítottuk és bepároltuk, a visszamaradó olajos anyagot éterből átkrislályositottuk. Ilyen módon 4 - (acetil - amino) -2-(3- izopropil - ureido) - benzoesav - metilésztert kaptunk, op. 153-155 ’C.
XX. preparátum
- (3 - Propil - ureido) -2-(3- izopropil - ureido) - benzoesav - metilészter és hasonló (XXXI) általános képletű vegyületek előállítása
500 mg mennyiségű, a XVIII. preparátum szerint előállított 4 - amino -2-(3- izopropil - ureido) benzoesav - metilészter 10 ml etilacetáttal készült oldatát hozzáadtuk 5 ml elilacetátban oldott 0,157 g triklór-acetil-kloridhoz. 1,5 óra elteltével 5 ml n propil - amint adtunk hozzá. Az oldatot etilacetáttal hígítottuk, vízzel, 5 %-os sósav-oldattal extraháltuk és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk. Az et licctátos fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárít .ttuk, és bepároltuk. így 4 - (3 - propil - ureido) - 2 - i.1 - izopropil - ureido) - benzoesav metil - észtert kiütünk szilárd anyag alakjában, op. 94-95 ’C.
XXI. preparátum
- Amino - 6 - metil - 4 - nilro - benzoesav etilészter és hasonló (14) általános képletű vegyületek előállítása
- klór - 3,5 - dinitro - toluolt Boothroyd, B. és Clark, E.R. eljárása szerint [J. Chem. Soc., 1953, 1504] állítottunk elő 2 - hidroxi - 3,5 - dinitro - tokióiból. A klórvegyülelet tízszeres feleslegben vett pentán
- 2,4 - dionnal cs 3,5 - szeres feleslegben vett nátriummeliláttal rcagáltaltuk hcxamelil - foszforsav - triamidban. A kapott (2 - metil - 4,6 - dinitro - fenil) diacetil - metánt a szokásos módszerekkel különítettük el, op. 145-147 ’C, majd tömény kénsavval 3 órán át ciklizáltuk 110 ’C-on. A képződő 4 - metil - 6 - nilro
- antranilt, op. 158 160 ’C, trictilaminnal cs etanollal forraltuk visszafolyató hűlő alatt, s így 2 - amino - 6
- metil - 4 - nitro - benzoesav - etilésztert kaptunk. Infravörös spektrum: 3500, 3490, 1690 cm-1.
I. példa
A. 2 - (n - Butil - amino) - 8 - metil - 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on és hasonló (1A) általános képletű vegyületek előállítása mg 2 - [3 - (n - butil) - ureido] - 3 - metil benzoesav - metil - észtert 2 ml tömény kénsavban oldottunk. Az oldatot 2,5 órán át kevertük, majd jégre öntöttük. Az elegyet azonnal semlegesítettük telített vizes nátrium - hidrogén - karbonát - oldattal. A kapott fehér csapadékot szűréssel elkülönítettük, megszárítottuk, majd éterből és petroléterből átkristályosítottuk. Ily módon 2 - (n - butil - amino) - 8 metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - ont kaptunk; op.: 107-109 C.
B. A fent leírthoz hasonló módon dolgoztunk, de a 2 - [3 - (n - butil) - ureido] - 3 - metil - benzoesav metilészter helyett kiindulási anyagként az előállítani kívánt terméknek megfelelő más, a IV. és V. preparátum szerint előállított ureido - benzoesavésztert használtunk. így az alábbi (IA) általános képletű vcgyülcteket kaptuk
- (metil - amino) - 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on, op. 192-193 ’C,
- (izopropil - amino) - 8 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 185-187 ’C,
- (izopropil - amino) - 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 197-199 'C,
- (n - butil - amino) - 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on, op. 130-132 ’C,
- (benzil - amino) - 8 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on, op. 164 465 ’C,
- (benzil - amino) - 7 - clil - 411 - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on, op. 139 141 ’C,
- (n - butil - amino) - 7 - etil - 4H - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on, op. 121-123 ’C,
-1733
195 648
- (izopropil - amino) - 7 - etil - 4H - 3,1 - benzoxazin -4 - on, op. 149 150 ’C,
- (izopropil - amino) - 7 - amino - 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on, op. 144 -145 ’C,
II. példa
- (n - Butil - amino) - 5 - etil - 4H - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on [(1 A) általános képletű vegyület] előállítása
Standard n - butil - amin - oldatot készítettünk oly módon, hogy 0,5 ml n - butil - amint 10 ml-es mérőlombikban 10 ml vízmentes diklórmetánban oldottunk. A kapott oldatból 0,85 ml mennyiséget adtunk hozzá 150 mg, a VII. preparátum szerint előállított 2
- (I - benzotriazolil) - 5 - etil - 4H - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on 21 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatához, és a reakcióelegyet 20 percig kevertük. A vékony-rétegkromatográfiás vizsgálat (20 % etilacetátot tartalmazó toluol alkalmazásával) azt mulat la, hogy a reakció teljesen lejátszódó!(. A diklórmctáiil csökkentett nyomáson lcpároltuk, a maradékot pedig szilikagélen kromatografáltuk, 10 % etilacetátot tartalmazó toluol alkalmazásával. A terméket tartalmazó valamennyi frakciót egyesítettük, bepároltuk, a szilárd maradékot pentánból átkristályosítottuk.
Ilyen módon 40 mg 2 - (n - butil - amino) - 5 - etil
- 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on-t kaptunk, op. 136-137 ’C.
Infravörös spektrum: 3300, 1725-1740 (széles maximum), 1635, 1590, 1570 cm ^1.
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,0 (tripiett, 3H, CH3—), 1,3 (triplett, 3H, CH3—), 1,5 (multiplett, 4H, —CH2CH2—), 3,2 (kvartett, 2H, PhC7/j—), 3,4 (kvartett, 2H, — CH2 NH—), 4,8 (széles szingulett, IH, NH), 6,9-7,6 (multiplett, 3H, ArH).
III. példa
- Etil - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on előállítása
A II. példában leírt módon dolgoztunk, de n - butil
- amin helyett izopropil - amint használtunk. így az (IA) általános képletű 5 - etil - 2 - (izopropil - amino)
- 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - ont állítottuk elő op. 138-139 ’C.
Infravörös spektrum: 3300, 1725-1750, 1630, 1590, 1570 cm~*.
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,1 (triplett, 3H, CH3—), 1,2 (dublett, 6H, két CH3—), 3,2 (kvartett, 2H,—CH2—), 4,2 (multiplett, IH, NCH), 4,6 (multiplett, IH, NH), 6,9 7,6 (multiplett, 3H, ArH).
IV. példa
A. 2 - ,N - Metil - acetil - amino) - 5 - metil - 4H
- 3,1 - benzoxazin - 4 - on és hasonló (IB) állalános képletű vegyületek előállítása 200 mg mennyiségű, az I. példában leírtak szerint előállított 2 - (metil - amino) - 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadtunk 3 ml ccclsavanhidridct, 3 ml piridint és 25 mg dimetil - amino - piridint. Az oldatot 3 napig kevertük szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a visszamaradó, nyomnyi mennyiségű ecetsavanhidridet és piridint toluollal végzett azeotropos desztillációval távolílottuk el. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáltuk, 10 % ctilaectátot tartalmazó pctrolétcr alkalmazásával, 30 60 ’C-on.
Ilyen módon 210 mg 2 - (N - metil - acetil - amino)
- 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on-t kaptunk, op. 108-109 ’C.
MMR spektrum (deuleroklorofonn) delta-értékek:
2,6 (szingulett, 3H, CII3-Ar), 2,8 (szingulett, 3H, CH3—), 3,4 (szingulett, 3H, NMe), 7,1-7,8 (multiplett, 3H, Ai— H).
Infravörös spektrum: 1765, 1690, 1640, 1620, 1600 cm.
B. Hasonló módon jártunk el, azonban a 2 - (metil
- amino) - 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on helyett más 2 - (alkil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin
- 4 - on-vegyületet használtunk. így az alábbi (IB) általános képletű vegyületeket kaptunk:
- (N - metil - acetil - amino) - 8 - metil - 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on, op. 113-115 ’C.
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
2,4 (szingulett, 3H, —COCH3), 2,7 (szingulett, 3H, CH,—), 3,4 (szingulett, 311, N—CH3), 7,3, 7,6, 8,0 (3 multiplett, 3H, ArH).
Infravörös spektrum: 1770, 1169, 1630, 1610 cm 2 - [N - (n - butil) - acetil - amino] - 8 - metil - 4H 3,1 - benzoxazin - 4 - on. op. 48 49 ’C.
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,0 (triplett, 3H, CH,—), 1,2-1,8 (átlapolódó maximumok, 4H, —CH2CH2—), 2,6 (szingulett, 3H, —COCH3), 4,0 (triplett, 2H, ' 'nCH2 -), 7,2, 7,8, 8,2 (3 multiplett, 3H, ArH).
Infravörös spektrum: 1770, 1690, 1630, 1600 cm *.
V. példa
A. [Ν - (4H - 3,1 - Benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L prolii - L - leucil] - glicin - amid és hasonló (IC) általános képletű vegyületek előállítása
-1835
195 648 mg mennyiségű, a X, preparátum szerint előállított {N - [(2 - karboxi - fenil) - karbamoilj - L - prolii
- L - leueil} - glieinamíd 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadtunk 46 mg 1 - (3
- dimctilamino - propil) - 3 - etil - karbodiimídet, cs a reakcióelegyet 46 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, a maradékot pedig megoszlásnak vetettük alá etilacetát és víz között. Az etilacetátos extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A visszamaradó fehér, szilárd anyagot etilacetátból átkristályosítottuk. Ilyen módon 26 mg [N - (4H -3,1- benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - prolii - L - leueil]
- glicinamidot kaptunk, op. I99Í20I ’C.
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,84 (dublett, 3H, CH—), 1,91 (dublett, 3H, CH —),
1,42-1.03 (multiplett, 3H, — CH—CW2—CH(CH3>j), I
1,8-2,50 (multiplett, 4H (Pro)—CH2CH2—),
I
3,58-349 (multiplett, 5Η, (Pro)—N—CH2—, (LcU>— N—CH—, (Gly)— N—CH—), 4,25 4,51 (mulInfravörös spektrum· 3200, 3280, 3200-3400 (kiszélesedés), 1770, 1650, líOOcm-1.
[N - (4H - 3,1 - benzo.'izin - 4 - on - 2 - il) - L - prolii - L - leucin] - amid, op. 205-208 ’C.
MMR spektrum (deutetckloroform) delta-értékek: 0,78-0,92 (multiplett, 6H, két CH3), 1,21-1,88 (multiplett, 3H, —C7/2CH(CH3)2), 1,95-2,49 (multiplett, 4H, —CH2CH2—), 3,64-3,90 (multiplett, 2H,
I I I —NCHj—), 4,33—4,71 (multiplett, 2H, —NCH, —NCH), 7,08-8,2 (multiplett, 4H, ArH).
Infravörös spektrum: 3400, 3281, 2950, 1768, 1651, 1621 cm’.
[N - (4H -3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - N - metil - L - leueil - L - leucin - amid, op. 102-105 ’C.
MMR spektrum (deuterkloroform) delta-értékek: 0,66 1,05 (multiplett, I2H, négy CH3—), 1,15-1,92 (multiplett, 6H, két —CH2CH), 3,08 (szingulett, 3H,
I I —N--CHj), 4,32 4.55 (triplclt, IH, leucin—NCH), tiplett, IH, (Pro)—N-—CT/—j, 6,27(kiszélesedés, 2H, —CONHj), 6,8 (kiszélesedés, IH, —CONH),
7,01-8,03 (multiplett, 4Η, Ar—H).
Infravörös spektrum: 3320 (széles maximum), 1759 cm-1.
B. Hasonló módon jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy az {N - [(2 - karboxi - fenil) - karbamoilj - L prolii - L - leueil} - glieinamíd helyett más, a X. preparátum szerint előállított aminosav-amidot cs peptidil-amidot alkalmaztunk. így az alábbi (IC) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
fN - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - prolin]
- amid, op. 174-176 ’C.
MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) deltaértékek:
2,0 (multiplett, 4H, —CH2CH2—), 3,6 (multiplett, 2H, -CH—), t
4,4 (multiplett, IH, —CH), 7,2, 7,4, 7,8 (3 multiplett,
4H, ArH).
Infravörös spektrum: 3520, 3380, 3200, 1770, 1750, 1680, 1630 cm-1.
(N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - prolii
- L - fcnílalaninj - amid, op. 226 -227 ’C.
MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) deltaértékek:
1,8 (multiplett, 4H, —CH2CH2—), 3,0 (multiplett, 2H, — CHjPh), 3,6 (multiplett, 2H, — CH2—), 4,4
I (multiplett, 2H, 2—CH).
5,01-5,22 (triplett, IH, Me-Leu—NCH), 7,08-8,2 I (multiplett, 4H, ArH).
Infravörös spektrum: 3260 (széles maximum), 2950, 1765, 1670, 1596 cm'1.
VI. példa
Λ. |N - (4H - 3.1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) fcnilalanin] - amid és hasonló (IC) általános képletű vegyületek előállítása
400 mg mennyiségű, a IX. preparátum szerint előállított {N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoilj fcnilalanin} - amidhez 5 ml tömény kénsavat adtunk. A reakcióelegyet 3 órán át kevertük, majd etilacetát és jéghideg nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyébe öntöttük. Az elegyet semlegesítés után etilacetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, bepároltuk, és a szilárd maradékot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 250 mgfN - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - fenilalanin] - amidot kaptunk, op. 215-216 ’C.
MMR spektrum: 3,0 (multiplett, 2H, PhCH2—), 4,5
II (multiplett, IH, —NCH), 7,8 8,2 (átlapolódó maxiI mumok, 9H, ArH).
Infravörös spektrum: 3380, 3180, 1750, 1730, 1660, 1640 cm'1.
B. Hasonló módon alakítottunk át más, a IX. preparátum szerint előállított (N - [(2 - karbometoxi 19
-1937
195 348 fenil) - karbamoil] - aminosav] - vagy peptid - amidot az alábbi (IC) általános képletű vegyületekké:
[N - (4H -3,1- benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - DL - prolin
- amid, op. 193-194 °C.
MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) deltaértékek :
2,0 (multiplett, 4H, —CH2CH2—), 3,6 (multiplett, I
2H, —CH—), 4,4 (multiplett, IH, —CH), 7,2, 7,4, I
7,8 (3 multiplett, 4H, PhH).
infravörös spektrum: 3400, 3200, 1775, 1761, 1750, 1680, 1630, 1600 cm1.
[N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - leucin]
- amid, op. 163-165 ’C.
MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) deltaértékek :
0,9 (dublett, 6H, két CH3—), 1,6 (multiplett, 3H,
I II —CH2CH), 4,2 (multiplett, IH, —NCH), 7,2, 7,6, 7,8
I I (3 multiplett, 4H, PhH).
Infravörös spektrum: 3180-3420 (kiszélesedés), 1750, 1660, 1640, 1600 cm1.
Vll. példa
A. N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L izoleucin - metilészter és hasonló (ID) általános képletű vegyüíetek szintézise
120 mg mennyiségű, a XIII. preparátum szerint előállított N - [(2 - karbometoxi - fenil) - karbamoil] - L - izoleucin - metilésztert 2 ml tömény kénsavban oldottunk, és az oldatot 2 órán át kevertük. A reakcióelegyet 200 ml etilacetátot és 50 g jeget tartalmazó főzőpohárba öntöttük, és a savfelesleg semlegesítésére gyorsan hozzáadtunk telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot. Azclcgycl válíiszlótölcscrbc öntöttük, és etilacetáttal extraháltuk. A szerves extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, szűrtük és bepároltuk. A visszamaradó szilárd anyagot etilacetátból és petroléterböl átkristályosítottuk. így 83 mg cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 86 87 ’C. MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,0 (átlapolódó dublett és triplett, 6H, két CH3—), I
1,5, 2,0 (2 multiplett, 3H, —CH2CH—), 3,8 (szingulett, 3H, —OCHj), 4,4 (multiplett, IH, —C7/C0OCH3), 5,4 (széles szingulett, IH, —NH), 7,2, 7,6, 8,0 (3 multiplett, 4H, ArH).
Infravörös spektrum: 3320, 1740, 1630, 1600 cm1.
B. Hasonló módón jártunk el, azonban az N - [(2
- karbometoxi - fenil) - karbamoil] - L - izoleucin metilészter helyett más, a XII. és XIII. preparátum szerint előállított N - [(2 - karbometoxi - fenil) karbamoil] - származékot használtunk. Ityen módon az alábbi (ID) általános képletű vegyületeket nyertük: N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - fenilalanin
- etilészter, olaj.
Infravörös spektrum: 3340, 1740-1760, 1635, 1605 cm1.
MMR spektrum (deuterokloroform) dcita-crtckek:
1,3 (triplett, 3H, —OCH2CH3), 3,2 (multiplett, 2H, PhCH2—), 4,2 (kvartett, 2H, —OCH2CH,), 4,8 (tripI I I lett, 111, NCH), 5,3 (széles szingulett, IH, —NH), 7,2, 7,6, 8,0 (3 multiplett, 9H, ArH).
N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - alanin etilcszter, op. 132-134 ’C.
Infravörös spektrum: 3340, 1760, 1720, 1630, 1600 cm1.
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,3 (triplett, 3H, — COOCH2C//3), 1,55 (dublett, 3H, CH —), 4,2 (kvartett, 2H, —COOCW2CHt), 4.6
I I (dublett, IH, —NCH), 5,4 (multiplett, IH, —CONHCH—), 7,2, 7,6, 8,1 (3 multiplett, 4H, ArH).
N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - glicin etilészter, op. 147-148 ’C.
Infravörös spektrum: 3360, 1770, 1720, 1630, 1600 cm”1.
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek':
1,3 (triplett, 3H, COOdl2C//3), 4,2 (dublett, 211, —CH2—), 4,25 (kvartett, 2H, — COOCtf2CH3), 7,2, 7,6, 8,1 (3 multiplett, 4H, ArH).
N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - 4 - amino - vajsav - etilészter, op. 126-127 °C.
Infravörös spektrum: 3320, 1760, 1700, 1630, 1600
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1.3 (triplett, 3H, —COOCH2CW3), 2,0 (multiplett, 2H,--CHj-),
2.4 (multiplett, 2H, —CH2CÜOEt), 3,4 (multiplett,
I
2H, —NCH2), 4,2 (kvartett, 2H, —OC//2CH3), 5,2 (multiplett, IH,—NH), 7,2, 7,6, 8,0(3 multiplett, 4H, ArH).
-2039
195 648
Ν - (4Η - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - DL - leucin - metilészter, op. 90 -92 ’C.
Infravörös spektrum: 3300, 1740, 1630, 1600 cm-1.
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,0 (clublett, 6H, két CH3—), 1,8 (multiplett, 3H, —CH2CH—), 3,8 (szingulctl, 3H, — OCHJ, 4,4 (multiplett, IH, —C//COOCHJ,
5,3 (multiplett, 1H,—NH), 7,2, 7,6, 8,1 (3 multiplett, 4H, ArH).
N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - valin metilészter, olaj.
Infravörös spektrum: 3320, 1750, 1630, 1600 cm'1.
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek:
1,0 (kettős dublett), 6H, két CH3—), 2,1 (multiplett, I
IH,—C//),
I
3,8 (szingulett, 3H, —COOMe), 4,5 (multiplett, 1H, I I —NCH), 5,3 (szélesszingulett, IH,—NH—), 7,2,7,6,
I
8,0 (3 multiplett, 4H, ArHO.
N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - D fenilglicin - metilészter, op. 95 °C,
N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - DL fenilglicin - metilészter, op. 100-101 ’C,
- (3 - karboxi - propil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 144-146 °C,
N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - D - leucin - metilészter, op. 82-83 ’C.
Vili. példa
A. N - (5 - Metil - 4H - 3,1 - benzoxazin -4-on2 - il) - L - leucin - metil - észter és hasonló (ID) általános képletű vcgyülclck előállítása
130 mg L - leucin - metilészter - hidroklorid 300 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatához hozzáadtunk 0,1 ml vízmentes trietilamint. Az elegyet 30 percig kevertük, majd 150 ml vízmentes diklórmetánban oldott 200 mg 2 - (1 - benzolriazolil) - 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxin - 4 - on-t adtunk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd betöményítettük, és a maradékot megoszlásnak vetettük alá etilacetát és víz között. Az etilacetátos fázist szárítottuk és bepároltuk, a visszamaradó szilárd anyagot pedig vastag-rétegkromatográfiásan tisztítottuk (Whatman 1000 mikron lemez, 20 % etilacetátot tartalmazó toluol, Rr=0,8). A terméket pentánból átkristályosítva 40 mg N - (5 - metil 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - leucin - metilésztert kaptunk (az anyalúg bepárlásával további 40 mg nyersterméket különítettünk el), op. 127-128 ’C.
MMR spektrum (cutcrokloroform) dclta-crtékek: 1,0 (dublett, 6H, <ét CH3—), 1,7 (multiplett, 3H, i
—CH2CH—),
2.7 (szingulett, 3H Ar—CHJ, 3,8 (szingulett, 3H,
I —OCHJ, 4,7 (mu? iplelt, IH, —CBCOOMc). 5,1 (multiplett, IH, —NH—), 6,9-7,6 (multiplett, 3H, ArH).
Infravörös spektrum: 3300, 2960, 1750, 1730, 1640, 1595 cm '1.
B. Hasonló módon jártunk el, azonban a 2 - (1 benzolriazolil) - 5 - metil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4
- on helyett más, a gyűrűn helyettesített 2 - (1 - benzotriazolil) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on-t használtunk. Ilyen módon az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
N - (411 -3,1 - henzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - leucin
- metilészter, op. 82 83 ’C.
Infravörös spektrum: 3300, 1760, 1740, 1630, 1600, 1570 cm’1.
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,0 (dublett, 6H, két CH3—), 1,5 (multiplett, 3H,
I —CH2CH—),
3.8 (szingulett, 3H, —OCHJ, 4,7 (multiplett, IH,
I —CHCOOCHJ,
5,2 (dublett, IH,—-NH—), 7,2, 7,6, 8,0 (3 multiplett, 4H, ArH).
N - (5 - etil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) L - leucin - metilészter, op. 74-75 ’C.
Infravörös spektrum: 3280, 1730-1750, 1640, 1595, 1570 cm’1.
MMR spektrum (deuterokloroform) delta-értékek: 1,0 (dublett, 6H, két CH3—), 1,25 (triplett, 3H,
I
CHj—), 1,7 (multiplett, 3H,— CH2CH —), 3,2 (kvartett, 2H,—CZ/jFú), 3»^ (szingulett, 3H,—OCHJ, 4,7
I (multiplett, IH, —CHCOOCHJ, 5,2 (dublett, IH, —NH—), 7,2 (2 multiplett, 2H, ArH), 7,5 (kettős dublett, IH, ArH).
C. [N - (4H - 3,1 - Benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - N metil - L - leucil - L - fenil - alanin] - amid és hasonló (IC) általános képletű vegyületek előállítása
220 mg 2 - (1 - benzolriazolil) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on 50 ml vízmentes dilórmctánnal készült oldatához hozzáadtunk 245 mg N - metil - leucil frnilalanin - amidot. A reakcióelegyet 8 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd az oldószert lepároltuk, a maradékot pedig vastag-rétegkromatográfiásan tisztítottuk szilikagél-lcmezen, 50 % etilacetátot tar21
-2141
195 648 lalmazó toluol alkalmazásával. Az Rf=O,28 érteknél elhelyezkedő foltot elkülönítettük. Etilacetát és pentán elegyéből végzett átkristályosítás után 30 mg cím szerinti vegyületet kaptunk, op. 74-76 ’C.
MMR spektrum (deutero-dimetilszulfoxid) deltaértékek :
0,9 (triplett, 6H, két CH3—), 1,6 (multiplett, 3H, I I —CH2CH—), 2,8 (szingulett, 3H, —N—CH3), 3,0 (multiplett, 2H, —C//2Ar).
Infravörös spektrum: 3200-3400 (kiszélesedés), 1740-1760 (kiszélesedés), 1660-1680 (kiszélesedés), 1590 cm-1.
IX. példa
A. 2 - (3 - Karboxi - propil - amino) - 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on és hasonló (ID) általános képletű vegyületek előállítása
350 mg N - [(2 - karbometoxi - feni!) - karbamoil] - 4 - amino - vajsavat, amelyet a XV. preparátum szerint állítottunk elő, tömény kénsavban oldottunk. Az oldatot 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd gyorsan 200 ml etilacetátot és 100 g jeget tartalmazó 500 ml-es lombikba öntöttük. A lombik tartalmát erőteljesen kevertük és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával a vizes fázis savasságát pH = 4 értékre állítottuk be. A két fázist azonnal elválasztottuk, és a vizes fázist továbbextraháltuk 100 ml etilacetáttal. Az egyesített etilacetátos extraktumot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A szilárd maradékot etilacetátból átkristályosítottuk. Ilyen módon 2 - (3 - karboxi propil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on-t kaptunk, op. 147 148 ’C.
X. példa
4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - vegyületek előállítása
- (XXI) általános képletű vcgyüietek
A. 5,7 - Dimetil - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1
- benzoxazin - 4 - on
2,28 g tallium - trifluoracetát 2 mi trifluorecetsavval és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadtunk 10 ml tetrahidrofuránban oldott 0,99 g 3,5 - dimetil - I - (3 - izopropil - ureido) benzolt, amelyet a XVI. preparátum Λ. pontja szerint állítottunk elő. A reakcióelegyet 16 órán át kevertük sötétben, majd szárazra pároltuk. A visszamaradó olajat azeotropos desztillációnak vetettük alá 1,2 diklór - etán alkalmazásával, majd szárazra pároltuk. A maradékot szárazra szívattuk I óra alatt, és így a (XX) általános képletű megfelelő vegyületet kaptuk.
0,356 g lítiumkloridot, 124 mg (60 %-os tisztaságú) palládiumkloridot (gyártó: Alfa Chemicals) és 0,338 g magnéziumoxidot 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendáltunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadtuk a fenti maradék 20 ml tetrahidrofuránnal készüli oldatát. A lombikot és annak tartalmát szénnionoxid22 dal átöblitettük majd az oldatot 16 órán át kevertük sötétben, 1 atm szénmonoxid jelenlétében. A reakcióelegyet Celite szűrési segédanyagon szűrtük, a szűrletet szárazra pároltuk, a maradékot pedig szilikagélen kétszer kromatografaltuk 20 % etilacetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával, R, = 0,7. A terméket etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítottuk. A cím szerinti vegyüiet 215 218 ’C-on olvadt.
B. Hasonló módon jártunk el, azonban a 3,5 - dimetil -1-(3- izopropil - ureido) - benzol helyett más (XIX) általános képletű vegyületet alkalmaztunk, amelyet a XVI. preparátum Λ. C. pontjai szerint állítottunk elő. így az alábbi (XXI) általános kcplctű (IA) vagy (ID) általános képletű - vegyületeket kaptunk:
N - (4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - leucin
- metilcszter, op. 82 84 ’C,
- (n - butil - amino) - 5,7 - dimetil - 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on, op. 144 147 ’C,
7.8 - dimetil - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on, op. 203 206 ’C,
5.8 - dimetil - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on, op. 206-207 ’C,
N - (5,7 - dimetil - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on - 2
- il) - L - leucin - metilcszter, op. 170-172 ’C és
- etil - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 - benzoxazin -4-on, op. 149-150 ’C.
XI. példa
A. 2 - (Izopropil - amino) -7-(3- izopropil ureido) - 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on és hasonló (XXXII) általános képletű - (IA), (IC) és (ID) általános képletű - vegyületek előállítása
150 mg mennyiségű, a XX. preparátum szerint előállított 4 - (3 - izopropil - ureido) -2-(3- izopropil
- ureido) - benzoesav - metil - észter 5 ml tömény kénsavval készült oldatát 3 órán ál kevertük szobahőmérsékleten. Az oldatot hozzácsepegtettük etilacetát és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat 60 ml térfogatú, I : 1 arányú elegyéhez, erőteljes keverés közben. Az oldatot semlegesítés után extraháltuk, az etilacetátos fázist magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A visszamaradó szilárd anyagot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítottuk. Ilyen módon 2
- (izopropil - amino) -7-(3- izopropil - ureido) - 4H
- 3,1 - benzoxazin - 4 - on-t kaptunk, op. 238-240 ’C.
XII. példa
A. 7 - Amino - 2 - (izopropil - amino) - 4H - 3,1 benzoxazin - 4 - on és hasonló (XXVIII) és (XXX) általános képletű - (I A), (IC) és (ID) általános képletű - vegyületek előállítása
200 mg mennyiségű, a XVIH. preparátum szerint előállított 4 - amino -2-(3- izopropil - ureido) benzoesav - metilcszter 3 ml tömény kénsavvai készült oldatát 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután hozzácsepegtettük etilacetát és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyéhez, erőteljes keverés közben, 0 ’C-on. Semlegesítés után a vizes oldatot extraháltuk. Az etilacetátos fázist víz-2243 1 mentes magnéziumszulfátoft szárítottuk, majd bepároltuk. A szilárd maradékot éterből átkristályosítottuk, op. 144-145 °C.
B, Hasonló módon pljárva állítottuk elő a következő vegyületet: 7 - (acetil - amino) - 2 - (izopropil - amino)
- 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 - on, op. 137-138 °C.
ΧΠΙ. példa
- (Alkil - amino) - 5 - alkil - 7 - alkoxi - 4H - 3,1
- benzoxazin - 4 - on előállítása
A. 1 g cinkkloridot 154 ml trietilaminhoz adtunk. Az oldatot 30 percig kevertük szobahőmérsékleten, hozzáadtunk 300 ml benzolban oldott pentán - 2,4 . diont (25 ml), majd 186 ml klór - trimctil - szilául. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük 40 °C-on.
Az oldatot lehűtöttük, 2 liter éterrel hígítottuk és szűrtük. A szűrletet vákuumban bepároltuk, a barna maradékot pedig nagyvákuumban desztilláltuk. Ilyen módon (E) - és (Z) - 2,4 - bisz - (trimctil - szililoxi) penta - 1,3 - diént kaptunk, fp. 72-74 °C/1,5 Hgmm.
B. 622 mg (E)- és (Z) - 2,4 - bisz(trimetil - szililoxi)
- penta - 1,3 - dién, 6,5 g acetilén - dikarbonsav dietilészter és 20 ml toluol elegyét 16 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert lepároltuk, a visszamaradó olajat 75 ml tetrahidrofuránnal és 75 ml 3 %-os sósav-oldattal hígítottuk. A reakcióelegyet 3 napig kevertük. A tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároltuk, a vizes maradékot etilacetáttal extraháltuk. Az etilacetátos fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A visszamaradó olajat oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, szilikagéloszlop és 20 % etilacetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával. A 0,29 Rf-értékű folt (20 % etilacetátot tartalmazó petroléter alkalmazásakor) felelt meg a 3
- metil - 5 - hidroxi - ftálsav - dietilészternek.
C. 2 g 3 - metil - 5 - hidroxi - ftálsav - dietilészter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához részletekben hozzáadtunk 380 mg nátriumhidridet (50 %-os olaj). Az oldatot 30 percig kevertük, majd hozzáadtunk 2 ml metiljodidot, 45 mg tetra(n - butil)
- ammónium - jodidot és 5 ml hexametilén - foszforsav
- amidot. A reakcióelegyet 2,5 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd I órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt 60 °C-on. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, a visszamaradó olajai megoszlásnak vetettük alá etilacetát és 5 %-os sósav-oldat között. Az etilacetátos fázist vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A visszamaradó olajat kromatografáltuk, 20 % etilacetátot tartalmazó petrolctcr alkalmazásával. Ilyen módon 3 - tnctil - 5 metoxi - ftálsav - dietilészlcrt kaptunk.
Infravörös spektrum: 2980, 1720, J600 cm 1 .
D. I g 3 - metil - 5 - mctoxi - ftálsav - dietilészter, 10 ml etanol és 10 ml 2 %-os nátriumhidroxid-oldat elegyét 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az etanolt lepároltuk, a maradékot 6 m sósav-oldattal pH = ! értékig sí vanyítottuk, majd az oldatot etilacetátta! extrahálti Az etilacetátos fázist a szokásos módon dolgoztuk fel, és így 380 mg 2 - karbetoxi - 3
- metil - 5 - mctox; - bcnzocsavat kaptunk, op. 142 143 ’C.
E. 60 mg 2 - karbetoxi - 3 - metil - 5 - metoxi benzoesav, 40,8 mg 1,1 - karbonil - diimidazol és 8 ml telrahidrofurán elegyét fél órán át kevertük szobahőmérsékleten. 0,2 ml trimetil - szilil - azidot (gyártó: ASdrich) adtunk hozzá, és az oldatot 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd 40 percig állni hagytuk szobahőmérsékleten. Az oldószert lepároltuk, a maradékhoz 5 ml vízmentes toluolt adtunk, és az oldatot 16 órán át forraltuk visszafolyató hütő alatt. A szobahőmérsékletre hűtött oldathoz 1 ml izopropil-amint adtunk, az elegyet 30 percig kevertük, és csökkentett nyomáson bcpároltuk. A visszamaradó olajat megoszlásnak vetettük alá etilacetát és 3 %-os vizes sósav oldat között. Az etilacetátos fázist vizes nátriumklorid - oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A visszamaradó olajat további tisztításnak vetettük alá vastagrétegkromatográfiás módszerrel, 20 % etilacetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával. Ilyen módon 44 mg 2 - (3 - izopropil - ureido) - 4 - metoxi - 6 - metil
- benzoesav - metilésztert kaptunk, op. 148-149 °C, R, = 0,3.
F. 40 mg 2 - (3 - izopropil - ureido) - 4 - metoxi 6 - metil - benzoesav - etilcsztcr 3 ml tömény kcnsavval készült oldatát 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldatot hozzácsepegtettük telített vizes nátrium hidrogénkarbonát-oldat és etilacetát elegyéhez 0 ’C-on. Semlegesítés és extrakció után az etilacetátos fázist vizes nátriuinklorid-oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk és bepároltuk. A visszamaradó szilárd anyagot vastag-rétegkromatográfiás módszerrel továbbtisztítottuk, 20 % etilacetátot tartalmazó petroléter alkalmazásával. Ilyen módon 2 - (izopropil - amino) - 5 - metil - 7 - metoxi 4H - 3,1 - benzoxazin - 4 -on-t kaptunk.
Infravörös spektrum: 3430, 1740, 1600, 1630, 1560 cm'1 .
XV. példa
| Alkotórészek | Mennyiség tablettánként, mg |
| hatóanyag N - (4H - 3,l bcnzoxazin - 4 - on - 2 - il) - L - prolii - L - leucil glicinainid | 25 |
| kukoricakeményítő | 20 |
| laktóz, porlasztva szárított | 153 |
| magncziumsztcarát | 2 |
| A fenti alkotórészeket alaposan összekeverjük, és osztott tablettákká sajtoljuk. |
-2345
195 648
Alkotórészek
XVI. példa
Mennyiség kapszulánként, mg hatóanyag (például a XV. példa szerinti) 100 laktóz, porlasztva szárított. 148 magnéziumsztearát 2
A felsorolt alkotórészeket összekeverjük, és a keveréket kemény zselatin kapszulába töltjük.
XVII. példa
| Alkotórészek | Mennyiség tablettánként, mg |
| hatóanyag (például a XV. | példa szerinti) 200 |
| kukoricakemcnyitó | 50 |
| laktóz | 145 |
| magnéziumsztearát | 7 |
A felsorolt alkotórészeket alaposan összekeverjük, és a keveréket osztott tablettákká sajtoljuk.
XVIII. példa
| Alkotórészek | Mennyiség kapszulánként, mg |
| hatóanyag (például a XV. példa szerinti) | 108 |
| laktóz | 15 |
| kukoricakeményítő | 25 |
| magnéziumsztearát | 2 |
| Alkotórészek | |
| hatóanyag (például a XV. példa szerinti) | 0,2 g |
| káliumdihidrogénfoszfát-puirer (0,4 m | 2 ml |
| oldat) | |
| káliumhidroxid (1 n oldat) pH = 7 beállítás séges mennyiségben víz (desztillált, steril) | iához szük- 20 int-ig |
| XXI. példa | |
| Orálisan beadható szuszpenziót készítő | mk, amely- |
| nek az összetétele az alábbi: | |
| Alkotórészek | |
| hatóanyag (például a XV. példa szerinti) | 0,1 g |
| fumársav | 0,5 g |
| nátriiunklorid | 2,0 g |
| mctil-pa rabén | 0,1 g |
| granulált cukor | 25,5 g |
| szorbit (70 %-os oldat) | 12,85 g |
| Veegurn K (gyártó: Vanderbilt Co.) | 1,0 g |
| ízesítő anyag | 0,035 ml |
| színező anyag | 0,5 mg |
| desztillált víz | 100 ml-ig |
| XXII. példa | |
| Helyileg alkalmazható készítmény | |
| Alkotórészek |
A felsorolt alkotórészeket összekeverjük, és a keveréket kemény zselatin kapszulába töltjük.
XIX. példa
| hatóanyag (például a XV. példa szerinti) | 0,2-2 g |
| Span 60 | 2g |
| Tween 60 | 2 g |
| ásványolaj | 5 g |
| vazelin | 10 g |
| mctil-pa rabén | 0,15 g |
| propil-parabén | 0,05 g |
| butilezett hidroxi-anizol | 0,01 g |
| víz | 100 g-ig |
Alkotórészek Mennyiség kapszulánként, mg
A víz kivételével az összes felsorolt alkotórészt öszszekeverjük, és keverés közben 60 °C-ra melegítjük. Erőteljes keverés közben annyi vizet adunk hozzá ezen a hőmérsékleten, hogy emulzió jöjjön létre, majd vízzel 100 g-ra egészítjük ki a keveréket.
hatóanyag (például a XV. példa szerinti) 150 laktóz 92
Az alkotórészeket összekeverjük, és a keveréket kemény zselatin kapszulába töltjük.
XX. példa
PH = 7 értékre beállított, befecskendezhető készítményt állítunk elő, amelynek az összetétele az alábbi:
XXHl. példa
Az emberi leukocita-elasztáz gátlásának vizsgálata θθ 1· Enzim
Hivatkozások: Barrelt, AJ.. Mcthods in Enzyinology, .WC, 581 588 (1981); Engelbrcelit és munkatársai, Z. Physiol. Chem., 363, 305-315 (1982).
Egészséges donortól friss emberi leukocitákat sze65 reztünk be, megfagyasztottuk, és a felhasználásig
-2447 1
-75°C-on tároltuk. Az enzim kinyerését a fenti hivatkozásokban leírt módszerekkel végeztük: a sejteket fiziológiás sóoldatban mostuk, majd 1 m nátriumklorid és 0,1 % Brij 35 (gyártó: Sigma Chemical Co., No. P-1254) jelenlétében homogenizáltuk. Centrifugálás és polictilénglikollal (mólsúly 20.000) szemben történő dialízissel végzett betömenyítes után az anyagot Sephacryl S-300 (gyártó: Pharmacia) oszlopon kromatografáltuk Az aktív frakciókat egyesítettük, a fentiek szerint betöményítettük és kromatografálluk Sepharose CL-48 töltethez kapcsolt szarvasmarha-tüdő tripszin-inhibitor-affinitásgélen. Az aktív frakciókat egyesítettük, a fenti módon bctöméhyílcttük úgy, hogy az aktív elasztázra nézve 0,3 mikromólos legyen, majd az 1 ml térfogatú alikvot részeket a felhasználásig megfagyasztva, - 75 °C-on tároltuk.
2. Szubsztrátum
Metoxi - szukcinil - L - alanil - L - prolii - L - valil - N - metil - kumarin - amidot a következő cégtől szereztük be: Peninsula Laboratories, San Carlos, California. 1 mM koncentrációjú oldatokat készítettünk dimetilszulfoxidban, és ezeket felhasználásig 4 °C-on tartottuk.
3. Inhibitorok
A vizsgálandó (1) általános képletű vegyületeket dimetilszulfoxidban oldottuk, és 5, 10 vagy 20 mM koncentrációjú törzsoldatokat készítettünk. Ezeket szükség szerint továbbhígítottuk.
4. Puffer
A puffer összetétele a következő volt: 25 mM N (2 - hidroxi - etil( - piperazin - N - )2 - etán - szulfonsav), I M nátriumklorid, 0,1 vegyes % Brij 35, pH = 7,8.
5. A vizsgsálat menete
Egy Perkin-Elmer Model 650 40 fluoreszcenciaspektrofotométert a következőképpen állítottunk be: arány -„mode”, gerjesztés 370 nm-en, kibocsájtás 460 nm-en, teljes skálaérték I, 5 vagy 10 egység, a küvettarész 25 °C-ra termosztálva. Olyan (1) általános képletű vegyületek esetén, amelyek maguk fluoreszkálok, a gerjesztő fénysugárzás hullámhosszúsága adott esetben 390 nm lehet, hogy minimális mértékű legyen a zavaró hatás. A készülék kiivettájába bemért 2,0 ml pufferhez keverés közben hozzáadunk 5 mikroliter szubsztrátumot és 20 mikroliter enzimet. A fluoreszcencia változását Írószerkezettel regisztráljuk, cs mérjük a kezdeti, inhibitor nélküli értéket, amely általában 0,8 egység/perc. A mintegy 2 percig tartó mérés után keverés közben inhibitort (0,5-20 mikroliter törzsoldatot) adunk a küvettához, és folytatjuk az adatok regisztrálását. A reakciót addig követjük, amíg új állandó érték nem alakul ki.
A fenti eljárást több (4 6) inhibitorkonccntrációval megismételjük. Az adatok (szubsztrátumkoncentráció, inhibitorkoncentráció és megfigyelt reakciósebesség) alapján a legkisebb négyzetek módszerével, többszörös nem-lineáris regresszióval határozzuk meg a megfelelő egyenletet.
Néhány vizsgált (l) általános kcplcíü vegyiiletre az
1, táblázatban adjuk meg pK, értékét. pK, = -log10(K,), ahol K, az 50%-os gátláshoz szükséges mólkoncentráció.
/. táblázat
Az (1) általános képletben
| R1 R2 | R3 | X | pK, |
| etil- II | 11 | i-propil-NH- | 9,03 |
| etil- H | II | n-bulit-NH- | 8,38 |
| metil- H | H | i-propil-NH- | 8,36 |
| metil- metil- | H | i-propil-NH- | 8,23 |
| metil- H | H | n-butil-NH- | 7,71 |
| Η II | H | NH2ülyLcuPro- | 7,68 |
| Η H | H | NH2LcuPro- | 7,67 |
| Η H | H | D-PhGlyOMc | 7,56 |
| Η H | H | D-LcuOMc | 7,43 |
| H etil- | H | i-propil-NH- | 6,74 |
| Η H | metil- | -i-propil-NH- | 6,23 |
| H -NH- | H | i-propil-NH- | 6,83 |
| acetil |
XXIV. példa
A szarvasmarha tripszin gátlásának vizsgálata
I. Enzim
A tripszint (III. típus) a Sigma Chemical Co. cégtől szereztük be. 1 mM sósav-oldattal 0,25 mg/ml koncentrációjú oldatot készítettünk belőle, és az oldatot a felhasználásig 4 °C-on tároltuk.
2. Szubsztrátum
A 7 - (glutaril - L - fcnilalani! - amido) - 4 - metil
- kumarin! a Sigma cégtől szereztük be, s acetonitril és dimetilszulfoxid 1 : I arányú elegyével 10 mM koncentrációjú oldatot készítettünk belőle.
3. Inhibitorok
Mint a XXIII. példában.
4. Puffer
A vizsgálatnál alkalmazott puffer összetétele: 25 mM N - (2 - hidroxi - etil) - piperazin - N - (2 - etán
- szulfonsav), 0,1 M káliumklorid, pH = 7,8.
5. A vizsgálat menete
Hasonló módon járunk el, mint a XXIII. példában.
A vizsgált (I) általános képletű vegyületekre a II. táblázatban tüntetjük fel pK, értékét. Ennek definíciója megegyezik a XXIII. példában megadottal.
II. táblázat
Az (I) általános képletben
| R1 R2 | R3 | X | pK, |
| etil- H | H | i-propil-NH- | 7,27 |
| etil- H | H | n-butil-NH- | 7,41 |
| metil- metil- | H | i-propil-NH- | 6,45 |
| II H | H | D-PhGlyOMc | 7,19 |
| 25 |
-2549
195 648
| R' | R2 | R3 | X | pK, |
| H | H | H | DL-PhGlyOMe | 7,02 |
| H | H | H | D-LcuOMc | 6,80 |
| metil- | H | H | i-propil-NH- | 6,42 |
| H | H | H | benzil-NH- | 6,42 |
| H | etil- | H | i-propil-NH- | 5,60 |
| H | H | metil | -benzil-NH- | 6,22 |
| H | metil- | metil | -i-propil-NH- | 6,61 |
| H | H | H | L-LeuOMe | 6,33 |
| H | H | H | NH2GlyLeuPro- | 6,22 |
Λ X Κ példa
A vegyületek stabilitásának vizsgálata egész vérplazmában:
Egy helyi vérgyííjtő állomástól egész, citrátos vérplazmát szereztünk be, és a felhasználásáig megfagyasztva tároltuk -70 °C-on. A vizsgált (1) általános képletű vegyület ΙΟιηΜ-os törzsoldatát hozzáadtuk a vérplazmához 37°C-on 50 mM végső koncentrációig, és az inkubálási 37°C-on folytattuk. Ezután különböző időpontokban mintát vettünk, ötszörösre hígítottuk az alábbi összetételű oldattal: 20 mM káliumfoszfát, 0,14 M nátriumklorid, 3 vegyes % Brij 35 (gyártó: Sigma Chemical Co.), pH = 7,4. A kapott oldat fluoreszcenciáját 345 nm-nél (gerjesztés) és 429 nin-nél (kibocsájtás) ellenőriztük. A fluoreszcencia intenzitása arányos a jelenlevő (I) általános képletű vegyület koncentrációjával. A kapott adatokból közelítő módszerrel meghatároztuk a vegyület felezési idejét a vérplazmában.
Azoknál az (1) általános képletű vegyületeknél, amelyek alig vagy egyáltalán nem fluoreszkállak, nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálatot alkalmaztunk. A fentiek szerint inkubált plazmából vett mintákat azonos térfogatú acetonitrillel hígítottuk, örvényáramú keverővei összekevertük és centrifugáltuk. A relülúszó folyadékból 10 mikroliler mennyiséget fecskendeztünk be a nagynyomású folyadékkromatográfba. A kromatografálást 5 mikron részecskeméretű RP-18 (fordított fázisú) töltettel végeztük, 9 térfogat % acetonitril és 10 térfogat % víz jelenlétében. A detektálást a 340 nm-nél mért abszorbancia alapján végeztük. Standard anyagokkal történő összehasonlítás útján határoztuk meg a retenciós időket és a koncentrációkat. Az inkubálási idő függvényében kapott, az (I) általános képletű vegyületekhez tartozó maximumok összegzett területéből számítottuk ki a vegyületek felezési idejét a vérplazmában.
Néhány (I) általános képletű vegyület felezési idejét a III. táblázat tartalmazza.
Hí. táblázat
Az (I) általáros képletben
| R1 R2 | R3 X | fele- zési idő, perc |
| Η H | H GABA—H | 480 |
| metil- metil- | H i-propil-NH- | 327 |
| metil- H | H i-propil-NH- | 194 |
| H metil- | metil-i-propil-NH- | 114 |
| etil- H | H i-propil-NH- | . 98 |
| metil- metil- | H LeuOMe | 98 |
| metil- H | H n-butil-NH- | 62 |
| etil- II | H n-hutil-Nll- | 58 |
| II 11 | metil-i-propil-Nl 1- | 54 |
| H etil- | H i-propil-NH- | 38 |
Az (1) általános képletű vegyületeket 17 napig adagoltuk patkányoknak 200 mg/kg dózisban anélkül, hogy káros hatást tapasztaltunk volna.
Claims (3)
1. Eljárás az (I) általános képletű 2 - amino - 4H 3,1 - benzoxazin - 4 - on - származékok - ebben a képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoport, aminocsoport, —NH—CO—(rövidszénláncú) - alkil csoport vagy —NH—CO—NH—(rövidszénláncú)alkil csoport,
R’ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-csoport,
X jelentése (A), (B), (C) vagy (D) általános képletű csoport és ezekben
R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy fcnil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport;
R' jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, de a (B) általános képletű csoportban csak rövidszénláncú alkilcsoport lehet,
R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport,
A jelentése a glicin, leucin, izoleucin, alanin, fenilalanin, fenilglicin, valin, prolin és/vagy N-(rövidszén!áncú)-alkilszármazékaik, vagy az ezekből képezett di- vagy tripeptidek, továbbá a 3-amino-propionsav vagy 4-aminovajsav acilgyökéből az N-terminális aminocsoport egy hidrogénatomjának eltávolításával levezethető maradék, azzal a feltétellel.
-2651
195 648 hogy ha X jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport, akkor R1, R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (XXII) általános képletű vegyületet ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fent megadott, Y jelentése egy —CO—-OCH„ —CO—OC2H5, —CO— OH vagy—T1(O—CO—CF,)2 kcpletű csoport ciklizálunk, mégpedig Y = —T1(O—CO—CE3)2 eseten szén-monoxid, lítium-klorid, magnézium-oxid és paládium-klorid jelenlétében; vagy
b) az X helyén (A), (C) vagy (D) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános kcpletű vegyületek -ahol R', R2, R3, R, R' és A jelentése a feni megadott -előállítása esetén valamely (VIII) állalános képletű vegyületet - ahol R1, R2, és R3 jelentése a fent megadott - egy HjNR, HA—NHR', illetőleg HA—OR' általános képletű vegyülettel - ahol R, R' és A jelentése a fent megadott - reagáltatunk;
és az X helyén (B) általános képletű csoportot tartalmazó (I) állalános képletű vegyületek előállítása esetén egy a, vagy b, eljárással kapott, X helyén (A) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet egy —CO—R acilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel megacilezünk. (Elsőbbség: 1984. 11. 26.)
2. Eljárás az. (1) általános képletű 2 - amino - 4H 3,1 - benzoxazin - származékok ahol R* és R3 közül az egyik hidrogénatomot, a másik hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, T
R2 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy amino-csoportot vagy —N H —CO—(rövklszcnlii ncú)-n I k i (csoportot képvisel, azzal a feltétellel, hogy ha X jelentése (A) vagy (B) általános képletű csoport, akkor R1, R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
X jelentése (A), (B), (C) vagy (D) általános képletű csoport és ezekben
R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoport,
R' jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, de a (B) általános képletű csoportban csak rövidszénláncú alkilcsoport lehet,
R jelentés', rövidszénláncú alkilcsoport,
A jelentése a glicin, leucin, izoleucin, alanin, fenilalat n, fcnilglicin, valin, prolin és/vagy N-(rövicízénláncú)-alkilszármazékaik, vagy az ezekből képezett di- vagy tripeptidek, to° vábbá a 4 - amino-vajsav acilgyÖkéből az
N-terminá is aminocsoport egy hidrogénatomjának eltávolításával levezethető savmaradek θ előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (XXII) általános képletű vegyületet ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fent megadott, Y jelentése egy —CO—OCH„ —CO—OC2Hj vagy
15 —CO—OH kcpletű csoport - ciklizálunk;
b) az X helyén (A), (C) vagy (D) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek
- ahol R', R2, R3, R, R' és A jelentése a fent megadott
- előállítása esetén valamely (VIII) általános képletű 20 vegyületet - ahol R', R2, és R.3 jelentése a fent megadott egy H2NR, HA—NHR', illetőleg HA—OR' általános képletű vegyülettel ahol R, R' cs A jelentése a Feni megadott reagáltatunk;
és az X helyén (B) általános képletű csoportot tartal25 mazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén egy a, vagy b, eljárással kapott, X helyén (A) állalános kcpletű csoportot tartalmazó (1) általános kcpletű vegyületet egy —CO—R acilcsoport bevitelére alkalmas acilezőszerrel megacilezünk. (Elsőbbsé30 ge: 1983. 12. 27.)
3. Eljárás főként enzimgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyület - ahol R1, R2, R3 és X jelentése
35 egyezik az 1. igénypont tárgyi körében megadottal a gyógyszcrkcszítcsnél szokásos vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség; 1984. II. 26.)
40 4. Eljárás főként enzímgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R’, R2, R3 és X jelentése egyezik a 2. igénypont tárgyi körében megadottal - a
45 gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal keverjünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1983. 12. 27.)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US56612983A | 1983-12-27 | 1983-12-27 | |
| US60860984A | 1984-05-09 | 1984-05-09 | |
| US06/673,996 US4657893A (en) | 1984-05-09 | 1984-11-26 | 4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and use as enzyme inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36808A HUT36808A (en) | 1985-10-28 |
| HU195648B true HU195648B (en) | 1988-06-28 |
Family
ID=27415984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844839A HU195648B (en) | 1983-12-27 | 1984-12-27 | Process for production of 4h-3,1-benzoxasine-4-on-derivatives and medical compounds containing such active substance |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0147211B1 (hu) |
| KR (1) | KR890000992B1 (hu) |
| CA (1) | CA1269800A (hu) |
| DE (1) | DE3483204D1 (hu) |
| DK (1) | DK625184A (hu) |
| ES (2) | ES8607260A1 (hu) |
| FI (1) | FI79842C (hu) |
| HU (1) | HU195648B (hu) |
| IL (1) | IL73943A (hu) |
| NO (1) | NO163184C (hu) |
| NZ (1) | NZ210669A (hu) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1309556C (en) * | 1987-06-09 | 1992-10-27 | Masayuki Kokubo | 4h-3,1-benzoxazin-4-one compounds and pharmaceutical composition thereoffor the inhibition of serine proteases |
| ES2067140T3 (es) * | 1990-09-10 | 1995-03-16 | Asahi Chemical Ind | Compuestos fenilester de acido benzoico y composiciones inhibidoras de la elastasa que contienen los mismos. |
| US5652237A (en) * | 1994-09-09 | 1997-07-29 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-4H-3, 1-benzoxazin-4-ones and benzthiazin-4-ones as inhibitors of complement C1r protease for the treatment of inflammatory processes |
| US5985872A (en) * | 1995-05-24 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | 2-amino-benzoxazinones for the treatment of viral infections |
| GB9700597D0 (en) * | 1997-01-14 | 1997-03-05 | Sandoz Pharma Uk | Organic compounds |
| US6180625B1 (en) | 1998-03-24 | 2001-01-30 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds regulating clotting |
| AU2826099A (en) * | 1998-03-24 | 1999-10-18 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds regulating clotting |
| WO2000030646A1 (en) * | 1998-11-26 | 2000-06-02 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds regulating clotting |
| GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
| EP1147091A2 (en) | 1999-01-22 | 2001-10-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4 |
| NZ529822A (en) | 1999-01-22 | 2005-11-25 | Elan Pharm Inc | Acyl derivatives which treat VLA-4 related disorders |
| US6436904B1 (en) | 1999-01-25 | 2002-08-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
| TWI281470B (en) | 2002-05-24 | 2007-05-21 | Elan Pharm Inc | Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins |
| TW200307671A (en) | 2002-05-24 | 2003-12-16 | Elan Pharm Inc | Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins |
| CN101273035A (zh) | 2005-09-29 | 2008-09-24 | 伊兰制药公司 | 抑制由vla-4介导的白细胞粘附的氨基甲酸酯化合物 |
| DK1940826T3 (da) | 2005-09-29 | 2011-04-18 | Elan Pharm Inc | Pyrimidinylamidforbindelser, der inhiberer leukocytadhæsion medieret gennem BLA-4 |
| MX2008010988A (es) | 2006-02-27 | 2008-10-20 | Elan Pharm Inc | Compuestos de pirimidinil sulfonamida que inhiben la adhesion de los leucocitos mediada por vla-4. |
| CA2760151A1 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-04 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins |
| US20200109126A1 (en) * | 2017-01-06 | 2020-04-09 | The Regents Of The University Of California | Mu opioid receptor modulators |
| AU2019247842B2 (en) | 2018-04-04 | 2023-08-31 | Epiodyne, Inc. | Opioid receptor modulators and products and methods related thereto |
| TW202304869A (zh) | 2021-04-05 | 2023-02-01 | 美商艾碧奧戴股份有限公司 | 類鴉片受體調節劑 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3450700A (en) * | 1966-12-20 | 1969-06-17 | Upjohn Co | 2-tertiary amino-4h-3,1-benzoxazin-4-ones |
| DE2315303A1 (de) * | 1973-03-27 | 1974-10-17 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von n-substituierten 2-amino-3,1-benzoxazin-4-onen |
-
1984
- 1984-12-20 NZ NZ210669A patent/NZ210669A/en unknown
- 1984-12-21 NO NO845176A patent/NO163184C/no unknown
- 1984-12-21 DK DK625184A patent/DK625184A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-21 CA CA000470962A patent/CA1269800A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-21 EP EP84309013A patent/EP0147211B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-21 DE DE8484309013T patent/DE3483204D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-26 KR KR1019840008352A patent/KR890000992B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-26 ES ES539038A patent/ES8607260A1/es not_active Expired
- 1984-12-26 IL IL73943A patent/IL73943A/xx unknown
- 1984-12-27 HU HU844839A patent/HU195648B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-27 FI FI845116A patent/FI79842C/fi not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-14 ES ES550879A patent/ES8703437A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL73943A0 (en) | 1985-03-31 |
| ES550879A0 (es) | 1987-03-01 |
| HUT36808A (en) | 1985-10-28 |
| DE3483204D1 (de) | 1990-10-18 |
| FI79842C (fi) | 1990-03-12 |
| EP0147211B1 (en) | 1990-09-12 |
| KR890000992B1 (ko) | 1989-04-15 |
| EP0147211A3 (en) | 1985-08-14 |
| FI845116L (fi) | 1985-06-28 |
| EP0147211A2 (en) | 1985-07-03 |
| NO163184C (no) | 1990-04-18 |
| DK625184A (da) | 1985-06-28 |
| DK625184D0 (da) | 1984-12-21 |
| ES539038A0 (es) | 1986-06-01 |
| IL73943A (en) | 1989-01-31 |
| CA1269800A (en) | 1990-05-29 |
| ES8607260A1 (es) | 1986-06-01 |
| FI79842B (fi) | 1989-11-30 |
| NZ210669A (en) | 1988-05-30 |
| ES8703437A1 (es) | 1987-03-01 |
| NO845176L (no) | 1985-06-28 |
| FI845116A0 (fi) | 1984-12-27 |
| KR850004472A (ko) | 1985-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4657893A (en) | 4H-3,1-benzoxazin-4-ones and related compounds and use as enzyme inhibitors | |
| HU195648B (en) | Process for production of 4h-3,1-benzoxasine-4-on-derivatives and medical compounds containing such active substance | |
| US5607937A (en) | Piperazides of substituted phenylalanine derivatives as thrombin inhibitors | |
| EP0183271B1 (en) | Lysin derivative and proteinase inhibitor | |
| US7928137B2 (en) | Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors | |
| JPS63253061A (ja) | チオールプロテアーゼ阻害剤としてのアリールオキシおよびアリールアシルオキシメチルケトン | |
| HUT68563A (en) | Peptide analogs as irreversible interleukin-1-beta protease enzim inhibitors, pharmaceutical compositions containing the said peptidanalogs and process to prepare them | |
| US4551279A (en) | Protease inhibitors | |
| KR100622709B1 (ko) | 복소환식 화합물, 그의 중간체 및 엘라스타제 저해제 | |
| JPH01113353A (ja) | 抗高血圧剤としてのα−アミノアシルβ−アミノアシルアミノジオール | |
| US5232928A (en) | Tetrahydroisoquinoline amides | |
| AU599320B2 (en) | 2-oxy-4H-3,1-benzoxazine -4-one derivatives and related compounds | |
| JPH01113364A (ja) | 非ペプチジルα−コハク酸アミドアシルアミノジオール抗高血圧剤 | |
| US4596822A (en) | Heterocyclic inhibitors of serine proteases | |
| US5332734A (en) | Oxazinone derivative | |
| US4873221A (en) | Difluoro peptide compounds | |
| US4980287A (en) | 4H-3,1-benzoxazin-4-one compounds and pharmaceutical compositions thereof for the inhibition of serine proteases | |
| US5109018A (en) | Use of heterocyclic inhibitors of serine proteases | |
| US5281721A (en) | Heterocyclic inhibitors of serine proteases | |
| EP0298135A1 (en) | Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor | |
| US4977141A (en) | Peptidyl α-aminoacyl aminodiol carbamates as anti-hypertensive agents | |
| JPS60169469A (ja) | ４ｈ−１，３−ベンズオキサジン−４−オン化合物 | |
| CA2272095A1 (en) | Peptidomimetics containing 6-peptidylamino-1-naphthalenesulfonamide moieties | |
| KR900004803B1 (ko) | 아미노벤조산 유도체 및 이의 제조방법 | |
| WO1990005141A1 (en) | Amino acid and peptide inhibitors of human leukocytic elastase and collagenase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |