KR890000992B1 - 4h-3,1-벤즈옥사진-4-온 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 유도체의 제조방법
본 발명은 동물에서의 효소 억제제인 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 2-아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 비독성 에스테르 및 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1는 수소 또는 저급 알킬이고 ; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로, 저급알킬, 히드록시, 저급알콕시,저급티오알킬, -NO2, -N(R')2, -NR'COR',-NHCON(R')2, 또는 -NHCOOR'인데, 단 X가 NHR 또는 NR'COR″인 경우에 R1, R2및 R3중 적어도 하나는 수소가 아니며 ; X는 다음 그룹(A) 내지 (D)중에서 선택되는 라디칼이고,
Figure kpo00002
R은 저급알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 임의로 치환된 저급시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐 저급알킬이고 ; R'는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이거나, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐(여기에서, 불포화 결합은 적어도 하나의 탄소원자에 의해 O원자 또는 N원자로부터 분리된다)이며 ; R″는 각각 독립적으로 R, 저급 알콕시, NHR' 또는 AOR'이고 ; A는 아미노산 잔기이거나 2내지 3개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이다.
본 발명은 또한 상기 일반식(Ⅰ)의 신규 2-아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 비독성 에스테르 및 염, 이들 화합물의 동물에 대한 효소 억제제로서의 용도 및 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적 부형제로 구성되는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 다음과 같은 구조를 갖는 4H-3,1-벤즈옥사지논의 2-아미노-치환 유도체이다.
Figure kpo00003
2-아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 및 이에 상응하는 화합물, 즉 2-아미노기의 두개의 수소원자가 알킬기같은 치환기로 치환된 화합물은 이미 문헌에 기술되어 있다. [참조: Monatsch 95(3) 950 내지 960 및 Upjohn사의 미합중국 특허 제3, 450,700호]. 2-아미노기중의 한개의 수소원자만이 페닐치환기로 치환된 2-아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온도 또한 문헌에 기술되어 있다. [Sheehan 등, J. Org. chem. 29, 3599-3601 1964 및 Herlinger, Angew, chem, 76, 437, 1964]. 2-아미노 치환체가 한개 또는 두개의 메틸기에 의해 치환된 모르폴리닐기인 상응하는 화합물 또한 문헌 [BASF 사의 서독특허 제29-14-915호]에 기술되어 있다. 그러나 이들 화합물 중에서 생리학적 효소 억제제로서의 활성을 가지고 있다고 보고된 화합물은 없었다.
몇가지 4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온화합물들이 효소 억제활성을 가지고 있다고 알려져 있는데, 여러가지 2-알킬-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 화합물이 효소 억제제로서 활성이 있다고 보고되었으며 [Teshima 등, J. Bio1. chem. 257, 5085 내지 5091, 1982], 또한 4H-3, 1-벤조옥사진-2, 4-디온도 약간의 효소 억제활성이 있다고 보고되었다.[Moorman, A.R. 및 Abeles, R. H. J, Amer. chem. soc. 104, 6785, 내지 6786, 1982].
본 발명에 따라 상기 일반식(Ⅰ)의 신규한 2-아미노-4H-3, 1벤조옥사진-4-온 및 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 및 염이 제공된다.
본 발명의 두번째 관점은 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약학적으로 허용되는 적어도 하나의 부형제로 이루어진 약학조성물에 관한 것이다.
본 발명의 세번째 관점은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학 조성물을 동물에 있어서 효소 억제제로 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 다음 방법(1) 및 (2)에 따른 일반식(Ⅰ) 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 무독성 에스테르 및 염의 제조 방법이 제공된다.
1. a) 일반식(Ⅰ')의 화합물을 폐환시키거나; b) 일반식(Ⅰ)화합물을 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키거나 ; c) 일반식(Ⅰ) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 일반식(Ⅰ)의 상응하는 유리화합물로 전환시키거나 ; d) 일반식(Ⅰ)화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 일반적(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 다른 염으로 전환시키거나 ; e)일반식(Ⅰ)의 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 에스테르로 전환시키거나 ; f)일반식(Ⅰ)의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스테르를 일반식(Ⅰ)의 유리 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 및 염을 제조하는 방법.
Figure kpo00004
상기식에서, R1은 수소 또는 저급 알킬이고 ; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로, 저급알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급티오알킬, -NO2, -N(R')2, -NR'COR', -NHCON(R')2, 또는 -NHCOOR'이며, 단, X가 NHR 또는 NR'COR″일 경우, R1, R2, 및 R3중의 적어도 하나는 수소가 아니며 ; X는 다음 그룹(A)내지 (D)중에서 선택되는 라디칼이고,
Figure kpo00005
R은 저급알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 임의로 치환된 저급 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐 저급 알킬이며 ; R'는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐(여기에서 불포화 결합은 적어도 하나의 탄소원자에 의해 O 또는 N원자로부터 분리된다)이고 ; R″는 각각 독립적으로 R, 저급 알콕시, AOR' 또는 NHR'이며 ; A는 아미노산 잔기 또는 2개 내지 3개의 아미노산 잔기로 구성된 펩티드이고 ; Y는 -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OH 또는 Tl(OC(O)CF3)2이다.
2. a)일반식(Ⅷ)의 화합물을 일반식RNH2또는 AOR1(여기 R 과 R1은 하기에서 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시킨 다음, 생성된 혼합물을 분리하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하거나, b)X가
Figure kpo00006
인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식 R1-N=C-O(여기서 R'는 하기에 정의하는 바와같다)의 화합물과 반응시켜 X가
Figure kpo00007
인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시키거나 ; c)X가
Figure kpo00008
인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식 0=C=AOR'(여기서, R'는 하기에 정의하는 바와같다)의 화합물과 반응시켜 X가
Figure kpo00009
Figure kpo00010
인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 에스테르 및 염을 제조하는 방법.
Figure kpo00011
상기식에서 ,R1은 수소 또는 저급 알킬이고, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로, 저급 알킬, 히드록시, 저급알콕시, 저급 티오알킬, -NO2, -N(R')2, -NR'COR', -NHCON(R')2또는 -NHCOOR'이며, 단, X가 NHR인 경우, R1, R2및 R3중의 적어도 하나는 수소가 아니며 ; X는 다음 그룹(A) 및 (D)중에서 선택되는 라디칼이고,
Figure kpo00012
R은 저급알킬, 저급알케닐, 저급 알키닐, 임의로 치환된 저급 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐 저급 알킬이며 ; R' 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐(여기에서 불포화 결합은 적어도 하나의 탄소원자에 의해 O 또는 N원자로 부터 분리된다)이고, A는 아미노산 잔기 또는 2개 내지 3개의 아미노산 잔기로 이루어진 펩티드이다.
본 발명에서 사용되는 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
“저급 알킬”이란 탄소원자수가 1내지 8인 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 체인이며 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-프로필,부틸, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 펜틸헥실, 옥틸등이 포함된다.
“저급 알콕시”는 저급알킬기가 상기 정의한 바와같은 의미를 가지는 -O-저급알킬이며, “저급티오알킬”은 저급알킬기가 상기 정의한 바와같은 의미를 가지는 -S -저급알킬이다. “저급 알케닐”은 탄소원자수가 2 내지 8인 직쇄 또는 측쇄 불포화 탄화수소체인으로 에틸렌, 프로필렌, 1-부텐, 2-부텐, 이소부틸렌, 1-펜텐, 1-헥센,시스-2-부텐, 트랜스 2-부텐, 시스-2-펜텐, 트랜스-2-펜텐, 3-메틸-1-부텐, 2-메틸-2-부텐 및 2,3-디메틸-2-부텐등이 포함된다.
“저급알키닐”은 탄소-탄소 삼중결합을 가지는 탄소 원자수가 2내지 8인 직쇄 또는 측쇄 불포화 탄화수소 체인으로 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴,1-펜틴, 1-헥신, 2-부틴, 2-펜틴, 3-메틸-1-부틴, 2-헥신, 3-헥신 및 3, 3-디메틸-1-부틴등이 포함된다.
“임의로 치환된 저급 시클로알킬”이란 저급알킬, 저급알케닐, 저급 알콕시, 아미노, 할로, 니트로, 저급알킬아미노 또는 저급 디알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 5개의 치환기에 의해 임의로 치환된 탄소원자수가 3내지 6인 포화탄화수소환을 의미한다. 저급 시클로알킬기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 메틸 시클로헥실, 클로로 시클로부틸이 있다.
“임의로 치환된 페닐 저급 알킬”이란 1개 내지 6개의 탄소원자를 가진 알킬 체인에 결합되며 저급알킬, 저급알케닐, 저급알콕시, 아미노, 할로, 니트로, 저급알킬아미노, 및 저급 디알킬아미노로 이루어진 그룹중에서 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 임의 치환된 페닐환을 의미한다.
“할로”는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미하고,“아미노”는 -N H2기를 의미한다.“저급 알킬 아미노”는 상기 정의한 바와같이 저급 알킬에 의해 치환된 아미노기를 의미하며, 저급 알킬아미노의 예로는 메틸아미노, 메틸아미노 및 n-부틸아미노가 있다.
“저급 디알킬아미노”는 두개의 저급 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 의미하며 그 예로는 디메틸아미노, 디프로필아미노 및 메틸에틸아미노가 있다.
“약학적으로 허용되는 무독성 알킬에스테르”는 본 발명의 일반식(IB) 및 ( ID)의 유리산으로부터 형성된 알킬에스테르를 의미한다. 이들 에스테르는 탄소원자수가 1내지 12인 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로 부터 유도되며 2-아미노 치환기의 카르복실산 말단에서 형성된다.
약학적으로 허용되는 대표적인 무독성의 알킬에스테르의 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸이소아밀, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 이소데실, 6-메틸데실 및 도데실 에스테르가 있다.
“약학적으로 허용되는 무독성 염”이란 모화합물(Parent compound)의 생물학적인 활성을 그대로 가지고 있으며 생물학적으로나 그 밖의 면에서 바람직하지 않은 성질(예, 염이 안정한 성질)을 갖지 않는, 본 발명 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 의미한다. 본 발명의 화합물로부터 두가지 형태의 염이 형성될 수 있는데, 즉 (1)카르복실산 관능기를 갖는 일반식(IB) 및 (ID)의 화합물로부터 형성될 수 있는 무기염기 및 유기염기와의 염 및 (2) 대부분의 본 발명 화합물에 존재하는 아민관능기에서 형성될 수 있는 산부가염이 있다.
무기염기로 부터 유도된 약학적으로 허용되는 염의 예로는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 제일철염, 아연염, 구리염, 제일망간염, 알루미늄염, 제이철염, 제이망간염 등이 있다. 특히 바람직한 염은 암모늄염, 칼륨염, 나트륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이다. 유기염으로부터 유도된 약학적으로 허용되는 무독성염의 예로는 1급 아민, 2급 아민, 3급 아민 및 천연에 존재하는 치환된 아밈을 포함한 치환된 아민, 시클릭아민, 및 염기성 이온 교환수지로부터 유도된 염이 있다. 이런 염들의 구체적인 예로는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 트로메타민, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루코사민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지등이 있다. 특히 바람직한 무독성이 유기염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 피페리딘, 트로메타민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
약학적으로 허용되는 산부가염은 염산 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산등과 같은 무기산 및 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, P-톨루넨술폰산, 살리실산등과 같은 유기산으로 부터 형성된다.
“아미노산 잔기”란 천연에 존재하는 알파-, 베타- 및 감마-아미노 카르복실산과 이들의 D 및 L광학이성체 및 이들의 라세미 혼합물, 및 이들 아미노산의 N- 저급알킬 유도체 및 N-페닐저급알킬유도체중 어느 한가지를 의미한다. 아미노산 잔기는 아미노산중의 질소를 통해 결합된다. 본 발명에 포함될 수 있는 천연에 존재하는 아미노산의 예로는 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소로이신, 로이신, 리신, 메티오닌, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 티록신, 트립토판, 티로신, 발린, 베타알라닌 및 감마 아미노부티르산등이 있다. 본 발명에 따르는 N-저급알킬 및 N-페닐 저급알킬 -치환된 아미노산의 예로는 N-메틸로이신, N-벤질글리신 및 N-에틸글리신이 있다. 바람직한 아미노산 잔기는 프롤린, 로이신, 페닐알라닌, 이소로이신, 알라닌, 감마 아미노부티르산, 발린, 글리신 및 페닐글리신이 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물중의“X”부분으로는 2내지 3개의 아미노산 잔기로 구성된 펩티드가 포함될 수 있다. 바람직한 펩티드로는 -프로릴-페닐알라닌, 프롤린-로이신, -프롤린-이소로이신, 로이실 글리신, 이소로이글리신, -로이실-로이신, 로이실-페닐알라닌, 로이실 발린, 이들의 상응하는 N-메틸 유도체 및 N-메틸유도체를 포함한 상기 언급된 바람직한 아미노산 잔기의 기타 조합물이 포함된다.
글리신을 제외한 모든 알파아미노산은 적어도 하나의 비대칭탄소 원자를 가지고 있다. 그 결과, 이들은 D형 또는 L형으로 존재하는 광학활성형이거나 라세미 혼합물로 존재할 수 있다. 따라서 본 발명 화합물중의 어떤 것들은 광학활성형 또는 라세미 혼합물형태로 제조될 수 있다. 본 발명에는 이들 화합물의 라세미 혼합물 뿐 아니라 모든 광학 이성체가 포함된다.
“동물(들)”이란 인간과 기타 동물들을 의미하며, 특히 포유동물(예 : 개, 고양이, 말, 소 , 돼지 등), 파충류, 어류, 곤충 및 기생충이 포함된다.
본 발명의 화합물을 전술한 바와같은 넘버링(numbering) 시스템에 따라 4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온이라 명명한다.
예를들어 X가 이소프로필아미노이고, R1이 메틸이며, R2및 R3가 수소인 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 2-이소프로필아미노-5-메틸-4H-3,1-벤조옥사진-4-온으로 명명된다.
X가 -NR' COR″(여기서 R'와 R″는 각각 메틸이다)이고, R1이 메틸이며, R2및 R3가 수소인 일반식(I)의 화합물은 2-(N-메틸아세틸아미노)-5-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온으로 명명된다.
R1, R2및 R3가 각각 수소이며, X가 -AN(R')2(여기에서 A는 로이실이고, R1는 각각 수소이다)일반식(Ⅰ)의 화합물은 N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)로이신아미드라 명명한다.
R1이 에틸이며, R2및 R3가 수소이며, X가 -AOR'(여기에서 A는 L-로이실이고 R1는 메틸이다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 N-(5-에틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온 -2-일)-L-로이신 메틸에스테르로 명명한다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 R1이 저급알킬 특히 메틸 또는 에틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 포함되며, 이 경우에 R2및 R3는 수소이거나 수소가 아닐 수 있다. 본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 R2가 수소가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물이며, 이들중에서 보다 바람직한 화합물은 R2가 저급알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 저급알콕시, 특히 메톡시, 히드록시, 저급티오알킬 또는 -N(R')2인 화합물이다. 이들 가운데서 가장 바람직한 R2치환기는 메틸, 에틸, 메톡시 및 아미노이다. R1과 R3는 수소이거나 수소가 아닐수도 있다.
또한 본 발명의 바람직한 화합물로는 R1과 R2모두 수소가 아닌 일반식(Ⅰ)의 화합물이 포함되는데 이들 가운데서 보다 바람직한 것은 R1이 저급알킬이고 R2가 저급알킬, 저급알콕시, 히드록시, 저급 티오알킬 또는 -N(R')2인 화합물이다. 이들중에서 가장 바람직한 화합물은 R1이 메틸 또는 에틸이고, R2는 메틸, 에틸, 메톡시 또는 아미노인 화합물이며, 이 경우에는 R3는 수소인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 가장 바람직한 화합물은 다음과 같다.
2-이소프로필아미노-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 5-에틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 7-아세틸아미노 -2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 7-아미노-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-이소프로필아미노-5-메톡시-4=H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-이소프로필아미노-8-메틸-4H-3, 1-젠즈옥사진-4-온, 7-에틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 7-(3-이소프로필우레이도)-2-이소프로필아미노 -4 H-3, 1 -벤즈옥사진-4-온, 7, 8-디메틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 5, 8-디메틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 5, 7-디메틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-5 -에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-8-메틸-4H-3, 1 -벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-5, 7-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-8-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 7-아미노-2-n-부틸아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 , 2-벤질아미노-8-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 -2-n-벤질아미노-6,7-디메톡시-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, N-(5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2 -일)-L-로이신 메틸에스테르, N-(5,7-디메틸 -4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-L-로이신 메틸에스테르, N-(5-에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-L -로이신 메틸에스테르, 2-이소프로필아미노-5-메틸-7-메톡시-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 5-에틸-2-이소프로필아미노-7-메톡시-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 , 2-이소프로필아미노-5-메틸 -7-아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 7-아미노 -5-에틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, N-(6, 7-디메톡시 -4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-D-페닐글리신 메틸에스테르, N-(5-에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-D-페닐글리신 메틸에스테르, N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-4-아미노부티르산, N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2 -일)-D-페닐글리신 메틸에스테르, N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-L-프롤릴-L-로이실 글리신아미드, N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-L-프롤린-L-로이신 아미드, N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-D-로이신 메틸에스테르, N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-D, L-페닐글리신 메틸에스테르.
본 발명의 신규 화합물은 다음 일반식(I)로 표시되는 화합물 및 그의 약학적으로허용되는 에스테르 및 염이다.
Figure kpo00013
상기식에서, R1는 수소 또는 저급 알킬이고 : R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로, 저급알킬, 히드록시, 저급알콕시, 저급티오알킬, -NO2, -N(R')2, -NR'COR ', -NHCON(R')2또는 -NHCOOR'인데, 단 X가 NHR 또는 NR'COR″일 경우에는 R1, R2및 R3중 적어도 하나는 수소가 아니며 ; X는 다음 그룹 (A)내지 (D)중에서 선택되는 라디칼이고,
Figure kpo00014
R은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급알키닐, 임의로 치환된 저급 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐저급 알킬이며 ; R'는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나 저급알케닐 또는 저급 알키닐 (여기에서 불포화 결합은 적어도 하나의 탄소원자에 의해 O원자 또는 N원자로 부터 분리된다)이고 ; R″는 각각 독립적으로, R, 저급알콕시, NHR' 또는 AOR'이며 ; A는 아미노산 잔기 또는 2개 내지 3개의 아미노산 잔기로 구성된 펩티드이다.
(가) X가 NHR인 화합물의 제조방법 [일반식(IA)화합물] X가 -NHR인 본 발명의 화합물[일반식(IA)의 화합물]반응도식 I 및 Ⅱ에 도시된 바와같은 세가지 방법중 어느 한가지 방법에 따라 제조할 수 있다. 이들 세가지 방법중에서 어느 방법을 선택하느냐하는 것을 출발물질을 쉽게 얻을 수 있는 정도에 따라 본 분야 전문가에 의해 쉽사리 결정될 수 있다.
Figure kpo00015
반응도식 I에 도시된 바와같이 일반식(Ⅵ)의 상응하는 우레이도-벤조에이트를 황산과 반응시켜 폐환시켜 일반식(IA)의 화합물에 제조한다. 우레이도-벤조에이트는 출발물질의 이용 가능성에 따라 두가지 방법중의 어느 한 방법에 의해 제조할 수 있다.
1. R1, R2및 R3가 각각 수소일 경우에 일반식(VI)의 화합물은 2-카르보메톡시페닐 이소시아네이트[Y가 수소인 일반식(Ⅱ)화합물]를 일반식(Ⅲ)의 적절한 아민과 축합반응시킴으로써 용이하게 제조한다. 2-카르보메톡시페닐 이소시아네이트는 시판되고 있는 것을 쉽게 구할 수 있으며, 대부분의 일반식(Ⅲ)의 모노알킬아민의 경우도 마찬가지이다.
화합물(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 축합반응은 에테르, 테트라히드로푸란, 펜탄, 헥산등의 지방족 탄화수소 및 벤젠, 톨루엔 같은 불활성 유기용매 존재하에서 반응물들을 반응시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다. 바람직한 용매는 테트라하드로푸란이다. 반응은 실온에서 약 3내지 48시간, 일반적으로 약 6시간 정도 진행시킨다. 생성되는 고체를 분리하여 통상적인 방법으로 정제한다.
상기 반응 및 후술하는 반응을 수행함에 있어서, 최종 생성물 및 중간체의 분리 및 정제는 여과, 추출, 결정화, 칼럼크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 또는 후막 크로마토그래피, 고속액체 크로마토그래피, 또는 이들 여러가지 방법의 병용등과 같은 공지의 분리 또는 정제 방법을 사용하여 수행한다. 적절한 분리 및 정제 방법의 구체적인 예는 이하의 실시예에 기술하였다. 그러나 기타 동등한 분리 방법을 사용할 수도 있다.
상술한 방법을 사용하여 또한 수소 이외의 R1, R2및 R3치환기를 가진 일반식( VI)의 화합물을 제조할 수도 있다. 여러가지 치환된 2-카르보메톡시페닐 이소시아네이트 출발물질은 여러가지 문헌[N.P.Peet 및 S.Sunder .J. Org. Chem. , 39, 1931 (1974)]에 기술된 방법에 따라, 상응하게 치환된 메틸안트라닐레이트를 포스겐 또는 트리클로로메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식(Ⅱ)의 치환된 2-카르보메톡시페닐 이소시아네이트의 합성에 관한 예는 후술하는 제조실시예에 기술되어 있다.
2. 또 다른 방법으로 일반식(VI)의 우레이도-벤조에이트는 공지 방법 [E.P. Pap adopoulos 등, Journal of Heterocyclic chemistry, 298, 1982]에 따라 일반식 (V)의 이소시아네이트 화합물과 메틸 2-아미노벤조에이트[일반식(VI)]를 반응시켜 제조할 수도 있으며, 이하의 제조실시예 5에 기술되어 있다. 여러가지 치환된 메틸 2-아미노벤조에이트(메틸 안트라닐레이트)는 시판품을 구입할 수 있거나, 테트라히드로푸란 또는 바람직하게는 에테르와 같은 불활성 유기 용매중 약 0℃에서 디아조메탄과 상응하는 안트라닐산을 반응시켜 제조할 수도 있는데 이 방법은 메틸에스테르의 기본적인 제조 방법이다. 이 방법에 따른 일반식(IV) 화합물의 제조에 대한 구체적인 예는 제조실시예 2에 기술되어 있다. 또한 문헌에 기술된 방법 [M.C.Venuti Synthesis, 266(1982), R.P.Straiger 및 E.B.Miller, J.Org,Chem., 24, 1214,(1959)]에 따라 나트륨 메톡사이드 또는 디메틸 아미노피리딘(여기서 바람직한 것은 디메틸 아미노 피리딘이다)같은 염기존재하에서 메탄올과 이사토산 무수물을 반응시킴으로써 여러가지 치환된 메틸 2-아미노벤조에이트를 제조할 수도 있다. 일반식(V)의 이소시아네이트는 시판품을 사용할 수 있거나, 후술하는 제조실시예 3에 기술된 표준 방법을 사용하여 상응하는 아민을 포스겐 또는 트리클로로메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 제조할 수도 있다.
상기 방법중에는 한가지 방법에 따라 제조된 일반식(VI)의 우레이도-벤조에이트는 계속해서 진한 황산중에서 폐환시켜 일반식(IA)의 화합물을 생성시킨다. 이 반응은 실온에서 교반하면서 진행시켜 약 1내지 12시간이내에 일반적으로 약 2.5시간이내에 완결시킨다. 그후 반응용액을 탄산수소나트륨용액 또는 탄산수소칼륨 용액같은 빙냉한 염기용액, 바람직하게는 탄산수소나트륨용액에 부어 생성되는 일반식(IA)의 최종생성물을 통상적인 방법으로 분리한다.
3. 또 다른 방법으로, 일반식(IA)의 화합물은 다음 반응도식Ⅱ에 도시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
반응도식 Ⅱ에 따르면 우선 벤젠, 테트라히드로푸란, 또는 바람직하게는 톨루엔같은 불활성 용매중, 약-10내지 10℃, 바람직하게는 0℃의 온도에서 약 2몰 당량의 트리에틸아민 존재하에 약 2몰 단량의 1-벤조트리아졸-카르복실산 클로라이드와 적절히 치환된 안트라닐산 [화합물(Ⅶ)]을 약 2내지 8시간, 바람직하게는 약 4시간 동안 반응시켜 임의로 치환된 2-(1-벤조트리아졸릴)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 인화합물(Ⅷ)을 제조한다. 이 반응은 문헌에 기술된 방법 [I. Butala 등, Croatica Chemica Acta, 54 : 1, PP 105 내지 108(1981)]에 따라 수행하는 것이 유리하며 이하의 제조실시예 7에 구체적으로 기술되어 있다.
본 발명 화합물의 제조에 사용된 치환된 안트라닐산 [일반식(Ⅶ)]는 시판품을 사용할 수 있거나, 공지의 방법으로 제조할 수 있다. 시판되고 있는 안트라닐산의 예로는 3-메틸-안트라닐산, 4-메틸-안트라닐산, 5-메틸-안트라닐산, 6-메틸-안트라닐산, 5-요오드-안트라닐산, 4-니트로-안트라닐산, 4,5-디메톡시-안트라닐산등이 있다. 시중에서 구입할수 없는 안트라닐산은 공지의 방법으로 용이하게 체조할 수 있다. 시중에서 구입할 수 있는 안트라닐산의 목록은 문헌 [Chem. sources-U.S.A., 24th Ed., 1983. Directories Publishing company, Inc. Ormond Beach, Florida]에 기재되어 있다. 시중에서 구입할 수 없는 안트라닐산은 공지의 방법으로 용이하게 제조할 수 있다. 적당한 제조방법에는 [베이커 방법 B. R. Baker 등, J.Org.Chem., 17, 141, (1952)]과 패케트 방법[L.A. Paguette 등, J.Am. Chem. Soc.99, 3734, (1981)]이 포함된다. 베이커 방법은 치환된 아닐린 유도체로 부터 이사틴을 제조하는 방법이 포함되는데, 이사틴을 계속해서 산화시켜 안트라닐산을 얻는다. 패케트 방법은 상응하는 방향족 니트로 유도체를 환원시켜 안트라닐산을 얻는 방법이다. 이들 방법에 관해서는 제조실시예 6에 더구체적으로 기술되어 있다.
일반식(Ⅲ)의 적절한 아민과 일반식(Ⅷ)의 적절히 치환된 2-(1-벤조트리아졸릴)-4H-1, 3-벤즈옥사진-4-온과의 반응은 클로로포름, 톨루엔, 또는 바람직하게 염화 메틸렌같은 불활성 무기용매 존재하에서 약 동몰량의 반응물을 반응시킴으로써 편리하게 수행할 수 있다. 이 반응에서 생성된 벤조트리아졸을 제거하여 일반식 (IA)의 치환된 4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온을 수득한다.
(나) X가
Figure kpo00018
인 화합물의 제조방법 [일반식(IB)의 화합물]이하의 반응도식 Ⅱ에 도시되어 있는 바와같이 X가 -NR'COR″인 본 발명의 화합물 [일반식(IB)의 화합물]은 R″의 정의에 따라 다음 두가지 방법 중 한가지 방법을 사용하여 일반식 (IA)의 상응하는 화합물로 부터 제조한다. R″가 R과 동일한 일반식(IB)의 화합물은 일반식(IB-1)로 표시하고 R″가 NHR'및 AOR'인 일반식(IB)의 화합물을 각각 일반식(IB-2)및 일반식 (IB-3)로 표시한다.
Figure kpo00019
상기 반응도식에서, 일반식(IA)의 화합물은 전술한 (가)의 방법이나 기타 방법에 따라 제조한다. 일반식(IA)의 화합물을 촉매량의 디메틸아미노피리딘 존재하에서 피리딘 및 적절한 무수물과 반응시켜 일반식(IB-1)의 상응하는 아미도 유도체로 전환시킨다. 또 다른 방법에 따르면 벤젠, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 같은 불활성 유기 용매중에서 일반식(IA)의 화합물을 일반식(IX)(여기서 R″는 NHR')의 이소시아네이트와 함께 환류시키면 상응하는 우레아 유도체인 일반식(IB-2)의 화합물(여기서 R″는 NHR')이 생성된다. 마찬가지로 벤젠, 테트라히드로푸란, 또는 바람직하게 톨루엔 같은 불활성 유기 용매중에서 일반식(IA)의 화합물을 일반식(XIV)의 이소시아네이트와 함께 환류시키면, 화합물(IA)의 상응하는 우레아 유도체인 일반식(IB-3)의 화합물이 생성된다. 일반식(IX) 및 일반식(XIV)의 이소시아네이트는 시판품을 용이하게 사용할 수 있거나, 상응하는 아민 염산염과 트리클로로메틸 클로로포르메이트를 디옥산중 약 50내지 70℃, 바람직하게는 60℃에서 약 4내지 10시간 동안, 일반적으로 6시간 동안 반응시켜 제조할 수도 있다. 이 반응은 문헌에 기술된 방법 [K. Kurita. T. Matsmura 및 Y, Iwakuren, J. Org. Chem. 41, 2070(1976)]에 따라 수행할 수 있는데, 이에 관하여는 이하의 제조실시예 3 및 제조실시예 11에 구체적으로 기술된다.
(다) X가 -AN(R')2인 화합물의 제조방법 [일반식(IC) 화합물] X가 -AN (R ')2인 본 발명의 화합물 [일반식(IC)의 화합물]은 다음 반응도식 IV에 도시되어 있는 바와같이 일반식(Ⅱ)의 상응하는 적절히 치환된 2-카르보메톡시 페닐이소시아네이트로 부터 제조한다.
Figure kpo00020
상기 반응 도식에서, 일반식(XI)의 화합물은 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 또는 바람직하게는 테트라히드로푸란과 디메틸포름아미드의 공용매계(cosolvent system)같은 불활성 유기용매중에서 일반식(X)의 아미노산 아미드 또는 펩티드아미드와 일반식(Ⅱ)의 임의로 치환된 2-카르보메톡시페닐 이소시아네이트를 축합반응시켜 제조한다. 일반식(X)의 아미노산 아미드는 시판품을 사용할 수 있다. 디펩티드 아미드는 아미노산의 카르보벤질옥시 유도체와 1몰 당량의 1,1-카르보닐디이미다졸을 실온에서 1내지 6시간, 바람직하게는 2시간 동안 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 그 후 생성된 아실 이미다졸 유도체를 목적하는 아미노산 아미드와 반응시켜 디펩티드 아미드의 카르보벤질옥시 유도체를 얻은 다음, 이것을 5% 수산화팔라듐/목탄상에서 약 30내지 40psi의 압력하에 수소하시킨 후, 분리하고 재결정시켜 상응하는 디펩티드 아미드를 얻는다. 이러한 디펩티드 아미드 합성방법은 문헌에도 기술되어 있다. [Gross 및 Mei enhofer, The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology, Academic Press, New York, 1981]·일반식(X)의 디펩티드의 합성에 관해서는 제조실시예 8에서 더 구체적으로 설명한다.
여러가지 트리펩티드는 시판품을 사용할 수도 있으며 공지의 방법에 의해 이들의 상응하는 펩티드 아미드로 용이하게 전환시킬 수 있다. 이러한 전환방법중 대표적인 방법은 문헌 [Greenstein 및 Winitz, Chemistry of Amino Acids, Vol, 2, P1110 및 P1187, John Wiley & Sons, Inc, N.Y., 1961]에 기술되어 있다. 테트라 펩티드와 펜타펩티드는 공지의 표준 방법으로 합성할 수 있으며, 펩티드 합성에 관해서는 상기 Greenstein 및 Winitz의 저서에서도 기술되어 있다. n-카르보벤족시기로 보호된 펩티드의 상세한 목록은 상기 문헌에서(PP1112 내지 1148)찾아볼 수 있다. 이들 n-카르보벤족시기로 보호된 합성 펩티드는 수산화팔라듐/목탄을 사용하여 접촉 수소화시켜 유리아미노 말단기를 가진 펩티드 아미드로 쉽사리 전환시킬 수 있다. N-카르보벤족시기로 보호된 펩티드로 부터 접촉 수소화방법에 의해 보호기를 제거하는 방법은 제조실시예 8에 기술되어 있다.
일단 생성된 일반식(XI)의 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-아미노산 아미드는 후술하는 두가지 방법중 한가지 방법에 의해 일반식(IC)의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
아미노산의 아미노 말단기, 또는 펩티딜 관능기(“A”로 정의)가 N-이치환된 아미노산 유도체인 경우 일반식(IC)의 화합물은 일반식(XI)의 상응하는 화합물을 가수분해시키고, 계속해서 생성된 일반식(XII)의 화합물을 탈수 및 폐환시켜 제조하는 것이 바람직하다. N-이치환된 아미노산 유도체의 예로는 프롤린과 N-메틸로이신이 있다. 이들은 아미노산의 N말단에 2급 아민 관능기를 갖는 아미노산 유도체이다. 여러가지 N-이치환된 아미노산은 공지의 방법[N.L.Benoiton 등, Can.J.chem., 1915(1973) ; 1968(1971) ; 2562(1973), 916(1977), 및 Greenstein 및 Winitz, Chemistry of the Amino Acids, Vol, 3,P2751,John Wiley and Sons, New York, 1961]중 한가지 방법에 따라 합성할 수 있다.
일반식(XI)의 화합물의 가수분해는 실온에서 약 4시간 내지 3일동안, 보통 약 6시간 동안 약 1몰당량의 수산화 나트륨과 반응시켜 수행하는데, 이렇게하여 일반식(X II)의 상응하는 1-N-(2-카르복시페닐)-카르바모일 아미드를 수득한다. 그후, 일반식(XII)의 산 유도체를 N,N-디시클로헥실카르보디이미드(DDC)또는 바람직하게는 1 -(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드(EDC)와 같은 탈수제와 반응시켜 일반식(IC)의 4H-3,1-벤즈옥사진-4-온을 얻는다. 이 반응은 무수 테트라히드로푸란 같은 불활성 유기용매중 약 15내지 40℃의 온도에서 약 3내지 24시간, 일반적으로는 약 6시간동안 진행시키며, 생성되는 최종 생성물은 통상의 방법으로 분리한다.
또 다른 방법으로는“A”부분의 아미노 말단기가 일급아민인 경우에는, 진한 황산중에서 일반식(XI)의 화합물을 폐환시켜 상응하는 일반식(IC)의 4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온을 얻는다. 이 반응은 진한 황산중, 약 0 내지 30℃ 바람직하게는 25℃정도에서 약 2 내지 12시간, 일반적으로는, 약 3시간 동안 수행한다. 생성되는 일반식(IC)의 최종 화합물을 통상의 방법으로 분리한다.
X가 ANH2인 본 발명의 화합물은 또한 AOR'에 대한 반응도식 VI에 도시된 바와같이 일반식(VIII)의 화합물과 일반식(X)의 아미노산 아미드 또는 펩디딜 아미드를 반응시켜 제조할 수도 있다. 이 반응의 구체적인 설명은 이하의 (라)항 및 실시예 8에 기술되어 있다. (라)X가 AOR'인 화합물의 제조방법[일반식(ID)의 화합물]
반응도식 V및 VI에 도시된 바와같이 X가 AOR'인 본 발명의 화합물은 두가지 방법중의 한가지 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00021
상기 도시된 바와같이 일반식(II)의 적절히 치환된 2-카르보메톡시페닐 이소시아네이트와 일반식(XIII)의 아미노산 에스테르 또는 펩티드에스테르를 축합시킨 후 황산을 사용하여 폐환시키므로서 일반식(ID)의 화합물을 제조한다. 일반식(XIII)의 아미노산 에스테르는 시중에서도 구할 수 있으며 대부분의 디펩티드 에스테르와 트리펩티드에스테르의 경우도 마찬가지이다. 장쇄 테트라 및 펜타아미노산 에스테르뿐 아니라 장쇄가 아닌 것들도 공지의 방법[Greenstein 및 Winitz, Chemistry of the Amino Acids, Vol, 1, 2 및 3, John Wiley and Sons, Inc., New York 1961 ; Gross 및 Meienhofer, The PePtides, Analysis, Synthesis, and, Biology, Academic Press, New York 1981]에 따라 쉽게 제조할 수 있다. 예를들어 디-, 트리-, 테트라- 및 펜타펩티드를 표준 방법으로 합성한 다음 에스테르로 전환시킨다. 일반식 (X)의 펩티드아미드의 합성에 관해 앞서 설명한 바와같이, 수산화 팔라듐/목탄을 사용하여 접촉수소화시킴으로써 N-카르보벤족시기로 보호된 합성 펩티드를 용이하게 유리 아미노 말단기가 있는 에스테르로 전환시킬 수 있다. 시중에서 구할 수 있는 아미노산 및 펩티드 에스테르는 대체로 염산염형태이며 이것을 그대로 일반식(XIV)의 상응하는 이소아네이트를 제조하는데 사용한다. 이들 염dms 트리에틸아민 같은 염기 1몰당량을 사용하여 용이하게 유리 아미노산 에스테르로 전환시킨다.
화합물(II)와 (XIII)과의 반응을 N,N-디메틸포름아미드, 또는 바람직하게는 테트라히드로푸란같은 불활성 유기용매중 실온에서 3내지 16시간 일반적으로는 반응이 완결될때까지 약 6시간 동안 진행시킨다. 생성된 일반식(XV)의 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-아미노산-또는 펩티딜-에스테르는 통상의 방법으로 분리한다.
또 다른 방법으로, 일반식(XIII)의 아미노산 또는 펩티딜 에스테르를 그의 이소시아네이트[화합물(XIV)]로 전환시킨 다음, 일반식(IV)의 적절히 치환된 메틸 안트라닐레이트와 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 얻는다. 화합물(XIII)을 상응하는 이소시아네이트[일반식(XIV)]로 전환시키는 경우에는 공지의 방법[Patai, The Chemistry of Cyanates and their thiol Derivatives, Parts I and II, John Willey and Sons, New York, 1977]에 따라 아미노산 에스테르와 포스겐 또는 디포스겐을 반응시키면 된다. 이 방법은 이하의 제조실시예 11에 설명되어 있다. 또한 글리신 에틸 에스테르의 이소시아네이트 같은 일반식(XIV)의 이소시아네이트중의 일부의 화합물은 시중에서 구입할 수 있다. 계속해서 벤젠 또는 테트라 히드로푸란 같은 불활성 유기용매중, 환류온도에서 약 10내지 40시간 동안 적절히 치환된 메틸 안트라닐레이트[일반식(IV)]와 화합물 (XIV)을 반응시켜 우레이도-벤조 에이트[일반식(XV)]을 얻은 다음 진한 황산중에서 폐환시켜 일반식(ID)의 상응하는 4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온을 얻는다. 이 반응은 진한 황산중, 약 0내지 30℃ 바람직하게는 25℃정도에서 약 2내지 12시간, 일반적으로는 약 3시간동안 진행시킨다. 일반식(ID)의 최종 생성물은 통상의 방법의 방법으로 분리한다.
X가 AOR'인 본 발명의 화합물은 이하의 반응 도식 VI에 도시된 바와같이 일반식(VIII)의 화합물과 일반식(XIII)의 아미노산 에스테르 또는 펩티딜 에스테르를 반응시켜 제조할 수도 있다.
Figure kpo00022
일반식(VIII)의 임의로 치환된 2-(1-벤조트리아졸릴)-4H-3, 1-벤즈옥사진 -4-온을 상기 (가)항에 기술된 방법으로 제조한다. 화합물(VIII)과 (XIII)와의 반응은 염화 메틸렌같은 불활성 용매중, 약 0℃내지 10℃에서 반응이 완결될때까지 약 3내지 6시간, 일반적으로 약 3시간에 걸쳐 진행시킨다. 반응중에 제거되는 벤조트리아졸은 용출제로서 에틸아세테이트-헥산을 이용한 실리카겔-섬광 크로마토그래피(flash chro matography)또는 톨루엔으로 부터의 선택적인 재결정법 또는 실리카겔 상에서의, 통상적인 후막 크로마토그래피등의 방법으로 분리한다. 이러한 일반식(ID)화합물의 제조방법은 실시예8에서 더욱 구체적으로 설명한다. R'가 수소인 일반식(ID)의 화합물은 전단락에 기술한 방법으로 제조할 수 있으나, 이하의 반응도식 VII에 도시된 방법에 따라 제조하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00023
상기 반응도식 VII에 따르면, 아미노산 또는 펩티드의 파라톨루엔술폰산 (HOT s) 염인 일반식(XVI)의 화합물을 트리메틸실릴클로라이드, 또는 바람직하게는 헥사메틸 디실리잔과 같은 실릴화제와 반응시킨다. 파라톨루엔술폰산염은 공지의 방법 [A. Anieta 및 C. paloma, synthesis 1050, (1982)]에 따라 디메톡시에탄같은 용매중에서 적당한 산 또는 펩티드를 P-톨루엔술폰산과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 방법에 관해서는 제조실시예 15에 구체적으로 설명된다. 화합물(XVI)과 헥사메틸실리잔과의 반응은 염화메틸렌같은 불활성 유기용매중, 약 20내지 30℃의 온도에서 약 1내지 3시간에 걸쳐 진행시킨다. 그후 생성된 디실릴화 아미노산 또는 펩티드 [화합물 (XVII )]를 일반식(II)의 2-카르보메톡시페닐 이소시아네이트와 반응시켜 일반식 (XVIII)의 화합물을 생성시킨 다음, 계속해서 진한 황산중에서 폐환시켜 R'가 수소인 일반식(ID)의 상응하는 화합물을 얻는다. (마)X 가 NHR, AN(R'), 및 AOR'2인 화합물의 다른 제조방법[일반식(IA), (IC) 및 (ID)의 화합물]
X가 NHR, AN(R')2또는 AOR'인 본 발명의 화합물은 다음 반응도식 VIII에 도시된 방법으로 제조할 수도 있다.
Figure kpo00024
본 방법에서 따르면 테트라히드로푸란 또는 메탄올같은 불활성 용매와 트리플루오로아세트산중에서 일반식(XIX)의 페닐 우레아를 탈륨 트리플루오로 아세테이트로 탈레이트화(thallation)시킨다. 탈레이트화 반응은 통상 테트라히드로푸란중의 20% 트리플루오로 아세트산 용액 중, 실온에서 1당량의 탈륨 트리플루오로 아세테이트를 사용하여 4시간 내지 2일 동안 암소에서 수행한다. 정상적인 반응시간은 대략 10내지 12시간이다. 일반식(XIX)의 페닐우레아는 일반식(V) 또는 (XXXV)의 이소시아네이트를 일반식(III)또는 (XXXVI)의 아민과 반응시켜 쉽사리 제조할 수 있다. 반응물은 본 분야 전문가에 의해 용이하게 선택될 수 있는데, 일반적으로 출발물질의 이용 가능성에 따라 선택한다. 일반식(XIX)의 페닐 우레아의 합성에 관한 구체적인 내용은 제조 실시예 16에 기술되어 있다.
탈레이트화 반응이 완결되면 용매를 증발시켜 일반식(XX)의 중간물질을 분리한다. 잔존하는 트리플루오로아세트산을 감압하에서 디클로로에탄과 함께 공비증류시켜 제거한다. 일반식(XX)의 조 탈레이트화 반응 생성물을 테트라히드로푸란중, 약 2내지 2.5 바람직하게는 2.2당량의 염화리튬, 약 1내지 1.5, 바람직하게는 1.2당량의 산화마그네슘, 및 약 0.1 당량의 염화팔라듐 존재하에 약 0.5내지 1.5 바람직하게는 1기압의 일산화 탄소하에서 카르보닐화시킨다. 이때의 반응시간은 일반적 8내지 16시간이며, 12시간이 바람직하다. 일반식(XXI)의 화합물은 통상적인 칼럼 크로마토그래피법 재결정법으로 정제한다.
기타 방향족 화합물의 탈레이트화 반응은 문헌에 기술되어있다. [참고문헌 ; R.C.LarocR 및 C.A.Fellows, J. Am, Chem, Soc, 104, 1900내지 1907, 1982 및 J, Org, Chem, 45,363-365(1980)]상술한 바와같이 페닐 우레아를 탈레이트화시키고 게속해서 카르보닐화시켜 벤즈옥사지논으로 전환시키는 방법은 신규한 합성방법이다. (바)R2또는 R3가 NH2, NHCOR' 또는 NHCON(R')2인 일반식 (IA), (IC) 및 (ID)화합물의 제조방법.
전술한 방법외에 R2또는 R3가 -NH2, -NHCOR' 또는 -NHCON(R')2인 일반식(IA), (IC) 및 (ID)의 화합물은 이하의 반응도식 IX에 따라 제조할 수 있으며, 이 반응도식에서 X는 -NHR, -AN(R')2또는 -AOR'이다.
Figure kpo00025
Figure kpo00026
상기 도시된 바와같이 일반식(XXIV)의 니트로 치환된 안트라닐산은 디아조메탄을 사용하여 이에 상응하는 메틸에스테르로 전환시킬 수 있다. 생성되는 일반식(X XV)의 화합물을 에틸 아세테이트중에서 약 0.6내지 0.8당량의 트리클로로메틸 클로로포르메이트와 반응시켜 상응하는 카르바모일 클로라이드 유도체를 얻는다. 이 반응은 실온에서 약 2내지 4시간 동안 선행시킨다. 이런 형태의 반응은 여러 화학관계 문헌 [M. Takaski, T, Junzo, Jpm, kokai, Tokyo koho, 7905, 942, 1979년 1월 17일, chemical Abstract 91,56666t] 에 기술되어 있다. 카르바모일 클로라이드를 3배 과잉량의 아민으로 처리하여 통상의 방법으로 정제한 후, 일반식 (XXVI)의 우레아를 수득한다.
그후 생성된 니트로 화합물[일반식(XXVI)]을 10% 팔라듐/목탄상의 실온에서 약 35 내지 50psi의 수소압력하에 수소화시켜 일반식(XXVII)의 상응하는 아미노 화합물을 얻는다. 수소화 반응 용매로는 통상 에틸 아세테이트 또는 무수 에탄올을 사용한다. 우레아가 카르보메톡시기에 대해 오르토 위치에 있는 경우 [일반식(XXVII)참조]에 있어서는 진한 황산중에서 화합물을 폐환시켜 벤즈옥사지논[일반식(XXXVIII)]을 얻는다. 폐환 반응의 조건은 상기(가)항에 기술된 조건과 유사하다. 일반식(XXVII)의 아미노 화합물을 산무수물로 아실화시켜 일반식(XXIX)의 화합물을 얻는다. 유사하게 이 화합물(XXIX)을 진한 황산중에서 폐환시켜 일반식(XXX)의 벤즈옥사지논을 얻는다.
일반식(XXV)의 화합물을 일반식(XXVI)의 화합물로 전환시키는 방법과 유사한 방법으로 일반식(XXVII)의 아미노 화합물을 일반식(XXXI)의 디우레아로 전환시킨다. 그후 생성된 디우레아를 황산중에서 통상의 방법으로 일반식(XXXII)의 벤즈옥사지논으로 전환시킨다. (사)R1이 알킬(특히 메틸), R2가 저급 알콕시, R3가 수소, X가 -NH R, AN(R')2또는 -AOR'인 본 발명 화합물의 제조방법.
R'이 알킬 (특히 메틸)이고, R2가 저급 알콕시이며, R3는 수소인 일반식 (IA), (IC)또는 (ID)의 화합물은 전술한 방법 이외의 하기 반응도식 X[일반식(1) 내지 (4)에서 R 은 메틸 또는 에틸]의 방법으로 제조할 수도 있다.
Figure kpo00027
Figure kpo00028
화합물(1)(여기에서 R1는 알킬)은 170℃에서 4-하이드록시-6-알킬-2-피론과 디메틸 아세틸렌 디카르복실레이트 사이의 디일스-알더(Diels-Alder)반응에 의해 제조한다.[Alder, Rickert, Bento, 1354(1937)참조]. 또한 화합물(1)은 톨루엔의 환류 온도에서 (E)-및 (Z)-2,4-비스(트리메틸실옥시)-펜타-1, 3-디엔과 디에틸아세틸렌 디카르복실레이트의 디일스-알더 반응에 의해 제조할 수도 있다. 생성된 화합물은 표준 방법으로 분리한다. 화합물(1)은 테트라히드로푸란과 HMPA의 화합물 중에서 약 1당량의 수소화 나트륨, 요오드화알킬(특히 요오드화메틸) (약 5당량) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드(0.2내지 2당량)을 사용하여 2내지 4시간 동안 처리하므로서 상응하는 알콕시 (특히 메톡시)에테르로 전환시킨다. 생성된 에테르(2)는 표준 방법으로 분리한 후, 물과 알코올의 1 : 1 혼합물 중에서 2% 수산화나트륨 용액으로 3시간 동안 선택적으로 가수분해하여 모노산(monoacid)(3)을 얻는다. 생성된 산(3)을 재결정화시켜 더 정제한후 고도의 진공하, 약 40 내지 80℃, 바람직하게는 약 60℃에서 약 8시간 동안 건조시킨다. 이 모노산을 아르곤 대기하, 실온에서 약 30분간 약 1당량의 1, 1-카르보닐-디이미다졸(CDI)로 처리한 다음, 10배 과량의 트리메틸실릴아지드를 첨가하여, 생성된 용액을 약 2시간 동안 환류시킨다. 생성물을 증발 건고시킨 후, 톨루엔을 첨가하고, 생성된 혼합물을 12시간동안 환류시킨다. 그후 용액을 냉각시키고 약 2당량의 NH2R, HAN (R')2또는 HAOR'(여기서 R,R' 및 A는 본 발명 정의중 최대광으로 정의한 바와 같음)을 첨가하여 생성되는 화합물(4)을 표준 크로마토그래피법으로 분리한다. 분리된 화합물(4)을 진한 산(예 : 황산)중에서 약 3시간 교반하여 일반식(IA ), (IC) 또는 (ID)의 화합물로 전환시킨 다음 표준 방법으로 화합물을 분리한다. (아) R1이 알킬, R3가 수소, R2는 NH2, NHCOR' 또는 NHCON(R')2인 일반식(IA), (IC) 또는 (ID)화합물의 제조방법.
R1이 알킬이고, R3가 수소이며 R2는 -NH2-NHCOR' 또는 NHCON(R')2인 일반식(IA), (IC) 및 (ID)화합물은 전술한 f적절한 방법이외에, 하기 반응도식 XI에 도시된 방법으로 제조할 수도 있다.
Figure kpo00029
Figure kpo00030
상기 도시된 바와같이 시중에서 구할 수 있거나 공지 방법으로 쉽게 제조할 수 있는 일반식(10)의 페놀 유도체를 공지의 방법[B, Boothrogd 및 E, R, Clark, J. Chem, Soc p. 1504 London(1953)]에 따라 일반식(11)의 상응하는 클로로 화합물로 전환시킨다. 그후, 일반식(11)의 화합물을 용매인 HMPA의 존재하에 실온에서 약 10배 과량의 펜탄-2, 4-디온 및 약 3내지 4배 과량의 나트륨 메톡사이드와 반응시켜 일반식 (12)의 (2-알킬-4, 6-디니트로페닐)-디아세틸메탄을 얻는다. 일반식(12)의 화합물을 진한 황산중, 약 100내지 120℃, 바람직하게는 110℃에서 1내지 5시간, 바람직하게는 3시간 동안 폐환시켜 일반식(13)의 4-알킬-6니트로 안트라닐을 얻는다. 이 방법에 관해서는 문헌[I, R, Gambir 및 S, S, Joshi, the Indian Chem, soc, Journal, 41,pp 43-46(1964)]에 더욱 상세히 기술되어 있다. 일반식(13)의 화합물을 계속해서 환류 온도에서 트리에틸아민 및 에탄올로 처리하여 개환반응시켜 일반식(14)의 에틸 4-니트로-6-알킬-2-아미노벤조에이트를 수득한다.
일반식(XXVII)의 화합물 대신에 일반식(14)의 화합물을 사용하여 반응도식 IX의 방법에 따라 일반식(14)의 화합물로부터 일반식(IA), (IC) 및 (ID)의 화합물을 제조할 수도 있다.
본 발명의 어떤 화합물, 예를 들면 X가 디알킬아미노, 아르기닌, 치환된 아르기닌, 구아니딘 또는 치환된 구아니딘과 같은 염기성기인 화합물 또는 Y가 디알킬아미노인 화합물은 산부가염을 형성한다. 이들 화합물에 있어서 유리염기는 인산, 피루브산, 염산 또는 황산 등과 같은 적절한 무기산 또는 유기산의 화학량론적 과량으로 처리함으로서 여러가지 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 대표적으로는 P-디옥산 또는 디메톡시에탄같은 극성 유기 용매중에 유리염기를 용해시키고 여기에 산을 첨가하여 온도를 약 0내지 50℃에서 유지시킨다. 생성된 산부가염은 자연적으로 침전되거나 극성이 작은 용매를 사용하여 용액으로부터 석출시킬 수 있다.
일반식(IA) 내지 (ID)화합물의 산부가염은 수성 용매 존재하에 약 0℃내지 50℃의 온도에서 수산화나트륨이나 탄산칼륨 같은 적당한 염기의 화학량론적량으로 처리함으로써 상응하는 유리염기로 분해시킬 수 있다. 생성된 유리염기는 유기 용매에 의한 추출법과 같은 통상의 방법으로 분리한다.
본 발명 화합물의 산부 가염은 염의 용해도 차이, 휘발성 또는 산의 산도를 이용하거나 적절히 부하된 이온 교환 수지로 처리하므로서 상호전환될 수 있다. 예를들어 출발물질인 염중의 산성분 보다 낮은 pka를 갖는 산을 약간 화학량론적 과량으로 사용하여 일반식(I)의 화합물의 염과 반응시킴으로써 상호 전환 반응이 일어난다. 이러한 전환 반응은 약 0℃ 내지 사용되는용매의 비점사이의 온도에서 수행한다.
상기 공정들을 요약하면 일반식(I)의 화합물은 다음과 같은 최종 단계 공정에 의해 제조할 수 있다 :
(1) 진한 황산을 사용해서 일반식(VI)화합물을 폐환시켜 일반식(IA)화합물을 제조하는 방법 :
(2) 일반식(III)화합물과 일반식(VIII)화합물을 반응시켜 일반식(IA) 화합물을 제조하는 방법 :
(3) 일반식(IA)화합물을 유도제화하여 일반식(IB-1)화합물을 제조하는 방법 :
(4) 일반식(IA)화합물과 일반식(IX)화합물을 반응시켜 일반식(IB-2)화합물을 제조하는 방법 :
(5) EDC 또는 DDC같은 탈수제를 사용하여 일반식(XII)화합물을 탈수시켜 일반식(IC) 화합물을 제조하는 방법 :
(6) 진한 황산으로 일반식(XI)화합물을 폐환시켜 일반식(IC)화합물을 제조하는 방법 :
(7) 진한 황산중에서 일반식(XV)화합물을 폐환시켜 일반식(ID)화합물을 제조하는 방법 :
(8) 일반식(VIII)화합물과 일반식(XIII)화합물을 반응시켜 일반식(ID)화합물을 제조하는 방법 :
(9) 진한 황산으로 일반식(XVIII)화합물을 폐환시켜 일반식(ID)화합물을 제조하는 방법 :
(10) 일반식(I) 화합물을 화학량론적 과량의 산과 반응시켜 약학적으로 허용되는 무독성의 산부 가염을 제조하는 방법 :
(11) 일반식(XIX)화합물을 탈레이트화 시킨후 카르보닐화시켜 일반식(XXI)의 화합물을 제조하는 방법 :
(12) 진한 황산을 사용하여 일반식(XXIX)또는 일반식 (XXXI)의 화합물을 폐환시켜 일반식(XXX)또는 일반식 (XXXII)화합물을 제조하는 방법 :
(13) 진한 황산을 사용하여 일반식(4) 화합물을 폐환시켜 일반식(IA), (IC) 또는 (ID)의 화합물을 제조하는 방법.
본 발명의 2-아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 화합물은 인간의 백혈구 엘라스타아제, 인간의 트롬빈, 인간의 유로키나아제, 돼지의 아크로신, 돼지의 췌장 엘라스타아제, 소의 카이모트립신 및 인간과 소의 트립신등을 포함한 여러가지 세린 프로테아제의 활성 억제제임이 밝혀졌다. 이들 화합물은 완만한 탈아실화성 대체 기질(基質)로서의 기능을 가지고 있기 때문에 칼리크렌인, 플라즈민 및 각종 플라즈미노겐 활성화제 같은 여러가지 형태의 생리학적 효소의 억제제로서 유용하다.
효소 경로는 광범위한 생리학적인 조건 및 질병 상태와 관련을 가지고 있기 때문에 본 발명의 화합물은 여러가지 치료에 활용될 수 있는 것이다. 예를들어 본 발명의 화합물들은 인간의 백혈구 엘라스타아제에 대해 고도의 활성이 있는 억제제로 작용하기 때문에 기종(氣腫), 성인의 호흡장애 증후군 및 류머티스성 관절염의 억제 및 치료에 사용할 수 있다. 또한 이들 화합물은 인간의 소의 트립신의 억제제로서 활성이 있기 때문에 본 발명의 2-아미노-4H-3, 1-벤즈옥사지논은 췌장염의 치료에 사용할 수 있다.
일반적으로 효소 억제에 의해 질병을 치료하는 경우에는 효소 억제제가 질환을 전파시키는 특수한 효소 또는 효소군에 대해 선택성을 가지고 있는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명의 한가지 중요한 특징은 일반식(I)의 화합물이 티올 프로테아제 보다는 세린 프로테아제에 대해 강력한 선택성을 가진다는 것이다. 세린 프로테아제에 대한 일반식(I) 화합물의 억제 작용과 티올 프로테아제에 대한 억제작용 사이에는 다섯배 정도의 차이가 나고 있음이 확인되었다. 이것은 티올 프로테아제가 세린 프로테아제의 경우와 극히 유사한 메카니즘을 통해 에스테르와 아미드의 가수분해를 촉진시킨다는 사실로 인해서 이제까지 예측할 수 없었던 것으로서 본 발명에서 극히 중요한 장점이 되고 있다.
또한 효소 억제에 의해 질병 상태를 치료하는 경우에는 효소억제제가 혈액중에서 안정성이 있는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명의 다른 중요한 특징은 2-, 5-,7- 및/또는 8-의 위치에 적절한 치환기를 갖는 일반식(I)의 화합물이 향상된 안정성을 갖는다는 점을 발견한데 있는 것이다.
일반식(IA),(IB),(IC) 및 (ID)의 화합물들은 표준 실험실 시험에서 인간의 백혈구 엘라스타아제, 인간의 트롬빈, 인간의 유로키나아제, 돼지의 아크로신, 돼지의 췌장 엘라스타아제, 소의 카이모트립신, 및 인간과 소의 트립신을 비롯한 여러가지 세린 프로테아제에 대해 억제성을 나타내었다. 따라서 본 발명의 화합물들 및 그의 에스테르, 염 및/또는 약학적으로 허용되는 조성물등을 사용하여 세린 프로테아제가 관여하는 것으로 알려져 있는 동물에게 있어서의 생리학적 이상 및 질병 상태를 억제, 예방 또는 제어할 수 있으며, 또는 피임제로서 사용할 수가 있다.
여러가지 질병에 있어서 효소가 차지하는 역활에 대한 지식이 증대되고 있다. 근래의 경향을 보더라도 건강에 대한 연구가 많이 되어 있다.
[“Protein Degradation in Health and Disease”, Ciba Foundation Symposium 75, Excerpta Medica, Amsterdam,1980,“Proteinases in Mammaran Cells and Tissues”,A.J.Barrett ed.,North Holland Pablishing Company,Amsterd am, 1977 ; 및“Proteases and Bilogical Control”, E.Peich, D.B.Rifkin and E. Shaw, eds., Cold Spring Harbor Laboratory, 1975].
실험에 의해 여러가지 생리학적인 이상과 질병 상태에는 수많은 효소 경로가 관여한다는 것이 밝혀졌다. 플라즈미노겐 활성화제(plasminogen activator :PA)인 세린 프로테아제는 플라스미노겐을 플라스민으로 전환시키고 이 플라스민은 다시 섬유소 용해 작용을 나타낸다. 이러한 과정은 여러가지의 제어된 국부적인 단백질 분해를 요하는 시스템에 관여하는데 맺고 있는데, 이 가운데는 염증[J.D.Vassalli 등, Cell 8,271 (1976)]과 세포유주 및 조직 재생 [J.E.Valinski, Cell 25,471(1981)]이 포함된다. PA의 생산과 분비는 또한 관절염과 같은 인간의 어떤 장해 요인과 관계가 있고 [Neats 등, Nature[Condon]286,891(1980) : Hamilton 등, J.Exp.Med., 155,1702(1982 )]형질전환된 표현형(transformed phenotype)의 발현과도 관계가 있다. [D.B.Rifkin 등, proteases and Biological Control, D.Rifkin, E.Reicg, E.Shaw, eds Cold Spring Harbor, 1975, pp.841-847].
플라즈미겐 활성화제(예 : 유로키나아제), 백혈구 엘라스타아제 및 관련 효소들이 종양 세포 전이에 어떤 역활을 한다는 상당한 증거가 있는데 [Salo 등, Int. L. Cancer, 30,669-673,1973 ; Kao, Biochem, Biophys., Res.Comm., 105,383-389, 1982 ; Powers, J.C.Modification of proteins, R.E.Feeney 및 J.R.Whitaker, eds., Adv.Chem.Ser.198,Amer.Chem.Soc., Wash., D.C., pp.347-367,1982]이로부터 제시되고 있는 사실로는 본 발명의 화합물은 항전이 작용이 있다는 점이다. 기타 증거자료에 따르면 본 발명의 화합물은 구충작용을 가지고 있다고 제시되어 있다. [ Aoki, T. 등, Mol. Biochem, Parasito18,89-97(1983)].
페기종(Pulmonary emphysema)은 폐얼라스틴과 폐포(肺胞)가 파괴되므로 해서 폐의 탄성이 점차 상실되어가는 특징을 가진 병인데 폐기종과 관련하여 폐기질 (lung parenchyma)에서 나타나는 파괴현상이 대부분 폐의 결합조직에서의 억제되지 않는 단백질 분해작용에 의해 개재된다는 사실은 널리 입증되고 있다.[A.Janoff, Ches t 83. 54-58(1983)]. 여러가지 프로테아제를 폐에 점적 주입시키면 동물의 기종형 병변을 유발한다는 것은 이미 보고된 바 있다[V.Marco 등, Am.Rev.Respir Dis 104, 595-8. 1971 : P.D.Kaplan, J.Lab.clin, Med., 82.349-56(1973)]. 특히 인간의 백혈구 엘라스타아제는 동물에서 기종을 유발시키는 것으로 알려져 있다[A Janaff, ibid, 115, 461-78(1977)]. 엘라스타아제 억제제를 예방적으로 투여하면 햄스터(hamste r)에서 엘라스타제-유도성 기종이 현저히 감소된다.[J.Kleinerman 등, ibid, Am. Rev , Respir, Dis., 121, 381-7. 1980].
백혈구 엘라스타아제와 기타 염증 매개물질은 단백질의 상호작용에 의해 섬유소가 생성된다. 이러한 프로테이나제의 억제로 섬유소 형성이 차단되며, 따라서 혈액응고가 억제된다. 예를들어 트롬빈이 억제되면 섬유소 생성이 억제되는데 이렇게함으로써 혈전색전증이 치료될 수 있는 것으로 간주할 수 있다.
그러나 현재 사용되고 있는 응혈인자에 영향을 주고 있는 항응고제는 직접적으로 발현되는 작용은 없다. 따라서 비타민 k 길항작용의 정도가 각각 달라짐에 따라 프로트롬빈 시간(Prothrombin time)을 조절해야 한다.
이런 관계로해서, 직접적인 작용을 발현하는 새로운 항응고제의 필요성이 상당히 증대하게 된다. 폐색전증(Pulmonary embolism:PE)같은 것은 기타 의학적 내지 외과학적 문제로 인해 입원치료를 받고 있는 환자들에게서 일반적으로 나타나는 보편적인 점막피부의 임파절증후군(lymph node syndrome) 및 [Rieger 등 Eur, J. Pediatr, 1 40. 92-97(1983)]성인의 호흡기 장해증후군[Stockley, R, A., Clinical Science 64. 119-126, 1983 ; Lee 등, N.Eng, J. Med, . 304, 192-196, 1981 : Rinaldo, ibid, 301. 900-909, 1982]과 같은 급성이며 고도의 위험이 따르는 질병에 관여하는 것으로 나타났다.
경구용 항응고제는 여러가지 정맥혈전색전증 및 어느정도의 동맥 혈전색전증의 예방과 치료에 가장 중요한 약제이다. [R.A.O' Relly,“The Pharmacological Basis of Therapeutics”, 제 6판, A.G.Goodman, L.S.Goodman, A. Gilman, eds, 1980]. 혈액응고와 관련된 증상에 관여하는 효소는 프로테아제이다. 혈액이 응고되면 단백질 분해 반응에서 12가지 이상의 합병증이다 [A.A. Sasahara 등, JAMA 249, 2945 (1983)]. 진단을 받지 않고, 따라서 치료도 받지 못한때의 폐색전증에 의한 사망률은 비교적 높은데 약 18%내지 35%정도이다. 엉덩이나 무릎을 완전히 교체 수술한 환자들에 있어서는 심한 정맥 혈전증이 나타나기 때문에 매우 위험성이 큰 데 치료받지 않는 환자에게 있어서는 이런 증상이 발병율이 45% 내지 70%나 된다고 보고되어 있다. [S.Sagar 등 Lancet 1.1151(1978)].
췌장염은 급성 알코올성 췌장염, 급성담관 손상성 췌장염, 및 수술후 췌장염이 있는 환자를 비롯한 수많은 사람들에게서 나타나는 질병이다. 더우기 미국에서만 1000만명이나 되는 알코올 중독자의 높은 발병율과 함께 급성 및 만성의 재발성 췌장염은 그 발생 빈도가 증가되고 있다. Geokes 등의 보고에 의하면 트립신, 카이모트립신 및 엘라스타아제등에 대한 저분자량의 특이 활성 부위 억제제를 병용하므로서 급성 췌장염을 효과적으로 치료할 수 있다고 한다 [Am, J, Pathol., 1981. 105.31-39].
전구물질의 단백분해 반응은 여러 동물 바이러스의 복제에 있어서 필수적인 단계이며, 프로테아제 억제제가 항바이러스제로서 효과가 있다는 증거가 상당히 있다. [Korant, B.D.,(1975),“Proteases and Biological Control”]. 이런 바이러스 중에는 인플루엔자도 포함된다. [Chirov, O.P. 등 (1981), Vopr, Virusol., 6.677-687]. 예를들어 센다이 바이러스[Sendai Virus)에 있어서는 숙주 트립신-양 프로테아제가 감염성에 필수적인 것이다 [Scheid, A. 및 Choppin, p.(1975),“Proteases and Biol ogical Control”]. 따라서 본 발명의 화합물들이 바이러스성 질환의 치료에 유효하다고 하는 것은 타당성이 있다.
아크로신은 포유동물의 정자 선체(Sperm acrosome)에 존재하고 있는 유일한 세린 프로테아제이다 [L.J.D.Zaneveld(1975),“Proteases and Biological Control”. pp 683-706 ; R.F.Parrish, Int, J. Biochem., 10, 391-395(1979)]. 아크로신 활성은 수정(受精)에 필요하므로 산아제한에 있어서 합리적인 목표가 된다. 더우기 아크로신을 억제하면 수정을 저지할 수 있기 때문에 [Zaneveld, L.J.D. 등, (1979). Biol Repr. 20, 1045-1054]아크로신 억제제가 피임제로서 작용할 수 있다는 것이 입증된다.
효소 억제능을 측정하기 위한 초기에 선별시험에서는 시판되고 있는 4-메틸-7-아미노쿠마린 또는 4-니트로아닐린의 펩티딜 아미드와 같은 효소 기질을 사용한다 . 시험은, 적당한 완충액중에서 해당 효소 기질을 사용한다. 시험은, 적당한 완충액중에서 해당효소와 기질을 혼합하여 효소 억제정도를 분광분석법에 의해 측정하여 행한다. 일정한 반응 속도가 될때까지 형광(쿠마린 기질의 경우)이나 흡수도(니트로아닐린 기질의 경우)에 의해 반응 속도를 계속해서 조절한다. 적당한 용매중의 시험 화합물의 용액, 예를들어 디메틸술폭시드중의 용액 5 내지 20밀리몰을 첨가하고 새로 안정 속도가 될때까지 형광이나 흡수도의 증가 정도를 조절한다. 여러가지 시험 화합물 용액의 농도에 대해 시험을 반복하는데 억제 함수는 적당한 방정식에 맞는 비선형 다중 회귀법으로 계산하여 구한다.
일반식(I)의 화합물을 이런 형태의 시험방법에 따라 시험한 결과 인간의 백혈구 엘라스타아제, 인간의 트롬빈, 인간의 유로키나아제, 돼지의 아크로신, 돼지의 췌장 엘라스타아제, 소의 카이모트립신 및 소의 트립신에 대해 억제 활성이 현저함이 밝혀졌다. 일반식(I)의 화합물중 몇가지에 대해 시험해본 결과 역시 대식세포, 종양세포 및 엘라스타아제에 의한 기저막(basement membrane)의 분해를 억제하는 작용이 있었다. 이들 시험에 대한 구체적인 내용은 이하의 실시예에 기술되어 있다.
활성 화합물과 염은 전신작용이 있는 치료약에 대해 허용되는 투여경로를 이용하여 투여할 수 있다. 이들 투여 방식으로서는 경구, 비경구 및 기타방식의 전신 투여, 에어로졸 또는 국소투여등이 있다.
해당 투여 방식에 따라 사용되는 조성물을 고체, 반고체 또는 액체 용량형으로 만드는데, 그 예를들어 정제, 좌제, 환제, 캅셀제, 산제, 액제, 에어로졸, 현탁제 등이 있고 바람직한 것은 정확한 용량을 1회 투여하기에 적합한 단위 용량형이다. 이들 조성물은 통상의 약학적인 부형제 또는 담체와 일반식(IA)내지 (ID)의 활성화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 함유하면, 또한 기타 의약제, 약학적으로 허용되는 조제, 담체, 좌제등이 함유될 수도 있다.
고체 조성물에 사용되는 통상적인 무독성 고체 담체에는 약학적으로 허용되는 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 삭카린, 활석, 셀룰로오스, 글루코오스, 슈크로오스, 탄산 마그네슘등이 있다. 활성 화합물은 폴리알킬렌 글리콜(예 : 프로필렌글리콜)같은 담체를 사용하여 좌제형태로 만들 수도 있다. 약학적으로 투여가능한 액체 조성물은 활성 화합물과 임의의 약학적으로 허용되는 보조제를 물, 염수, 수성 덱스트로우스, 글리세롤, 에탄올등과 같은 담체중에 용해 또는 분산시킴으로써 용액 형태 또는 현탄액 형태를 형성시켜 제조할 수 있다. 필요에 따라서는 투여될 약학 조성물중에 아세트산 나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나크륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올리에이트와 같은 습윤제, 유화제, pH완충제등의 무독성 보조 물질을 소량 첨가할 수도 있다. 이러한 제형(劑形)을 제조하는 실제적인 방법은 공지로 되어있다. [참조 : Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Compa ny, Easton, Pennsylvania, 제 15판(1975)]. 어떤 경우에 있어서는 투여될 조성물이나 제형중에는 환자의 증상을 경감시키는데 유효한 량의 활성 화합물이 함유된다.
일반식(I)화합물의 경우, 질환의 특성에 따라 경구투여나 비내(기관지) 투여가 바람직하다.
경구투여용인 약학적으로 허용되는 무독성 조성물은 통상 사용되고 있는 부형제, 즉 약학적으로 허용되고 있는 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 삭카린, 활석, 셀룰로오스, 글루코오스, 슈크로오스, 탄산 마그네슘 등 가운데서 어느것이나를 첨가하여 제조할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캅셀제, 산제, 지속성 제제 등의 형태로 만든다. 이런 조성물은 1% 내지 95%의 활성 성분 : 바람직하게는 25 내지 70%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
폐에 대한 작용을 위해 경구 및 비내투여를 하는 경우에는 에어로졸 투여 형식을 취하기도 한다. 에어로졸 투여의 경우에는 계면활성제 및 분출제와 더불어 활성 성분을 미립자 형태로 해서 투여하는 것이 좋다. 이때 활성 성분의 대표적인 함량은 0.01내지 20중량%, 바람직하게는 0.04내지 1.0%로 한다.
물론 계면활성제는 무독성이어야하며 분출제에 용해되는 것일수록 좋다. 이런 계면활성제중 대표적인 것은 카프로산, 옥타노산, 라우스산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레스테아르산 및 올레산 같은 C6내지 C22의 지방산과 에틸렌글리콜, 글리세롤, 에리트리톨, 아라비톨, 만니톨, 소리비톨 및 소르비톨로부터 유도된 헥시톨 무수물(“Span”이란 상표로 시판되고 있는 소르비탄 에스테르임)과 같은 지방족 다가알코올 또는 그의 환상 무수물과의 에스테르 및 부분에스테르 및 상기 언급된 에스테르의 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 유도체이다. 혼합 글리세리드 또는 천연 글리세리드 같은 혼합 에스테르를 사용할 수도 있다. 바람직한 계면활성제로는 올레산염이나 소르비탄[예 :“Arlacel C”(세스퀴올레산 소르비탄),“Span 80”(모노올레산 소르비탄) 및“Span 85”(트리올레산 소르비탄)]이다. 계면활성제의 함량은 조성물에 대해 0.1내지 20중량%, 바람직하게는 0.25내지 5중량%이다. 조성물의 나머지는 분출제로 하는 것이 보통이다. 액화 분출제는 주위 조건하에서 보통 기체이고 이들은 가압하에서는 응축된다. 적절한 액화 분출제에는 부탄 및 프로판 같은 C5까지인 저급 알칸 및, 바람직하게는, 플루오르화 또는 플루오로클로르화 알칸(예 : “Freon”)이 있으며, 상기 분출제의 혼합물을 사용할 수도 있다.
에어로졸을 제조하는 경우에는, 적당한 밸브가 장치된 용기에 미립자로 된 활성 성분가 계면활성제를 함유하는 적절한 분출제를 충진시킨다. 이들 성분은 밸브를 열기전까지는 일정 압력하에서 유지시킨다.
국소투여용 조성물을 약학적으로 허용되는 무독성 담체와 혼합한 화합물을 유효량 첨가해서 만든다. 조성물중의 적절한 성분함량 범위는 활성성분이 0.1%내지 10%이고 나머지는 담체인데, 활성성분이 1내지 2%인 것이 바람직하다. 국소처리용의 약학적으로 허용되는 조성물중에서는 활성 성분의 함량은 치료받을 환자와 그의 상태와 관련하여 투여되는 화합물의 특수한 활성에 따라 달라진다. 이들 화합물을 국소처리용으로 사용할때의 담체 또는 약제 부형제로는 크림, 연고, 로우션, 에멀젼, 용액등이 있다.
예를 들어 본 발명의 화합물을 국소처리에 사용하기 적합한 연고중에는 세틸 알코올, 베헤닐 알코올, 스테아릴 알코올등과 같은 C16내지 C24인 포화지방 알코올 15 내지 45%와 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물 같은 글리콜 용매 45 내지 86중량%을 함유한다. 또한 연고제에는 폴리에틸렌 글리콜, 1, 2, 6-헥산트리올, 소르비톨, 글리세롤등과 같은 가소제 0내지 15중량%, 스테아르산, 팔미트산, 베헨산과 같은 C16내지 C24포화지방산, 지방산 아미드(예 : 올레아미드, 팔미트아미드, 스테아르산, 베헨아미드) 및 C16내지 C24지방산 에스테르(예 : 모노스테아르산 소르비톨, 모노스테아르산 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올레산, 팔미트산과 같은 기타 지방산의 상응하는 모노에스테르)등의 결합제 0내지 15중량%와 침투제(예 : 디메틸술폭시드, 디메틸아세트아미드) 0내지 20중량%를 함유할 수도 있다.
활성 화합물의 투여량은 치료받을 환자, 고통정도, 투여 방법 및 진단의사의 소견등에 따라 달라지는 물론이다. 그러나 유효투여량은 1내지 100mg/kg/일이며 약 25mg/kg/일이 바람직하고, 체중이 평균 70kg인 사람의 경우에는 1일 70mg내지, 7g, 바람직하게는 약 1.5g/일이다. 본 발명은 다음 실시예에 따라 구체적으로 설명된다.
[제조 실시예 1]
(가) 6-메틸-2-카르보메톡시페닐이소시아네이트 및 일반식(II)의 관련 화합물의 제조.
에틸 아세테이트 50ml중의 응축된 포스겐 11ml 에 에틸 아세테이트 10ml중의 메틸 2-아미노-3-메틸벤조에이트 5gm을 -78℃ 에서 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 60℃에서 약 1시간 환류시켰다. 이 용액을 실온에서 20시간 방치하여 생성되는 백색 결정을 여과하고 여액을 증발시켜 갈색 고체인 6-메틸-2-카르보메톡시페닐 이소시아네이트를 얻었다.
NMR : (델타 CDCl3) : 23(s, 3H, Ar-CH3), 3.95(s, 3H,OCH3), 7.0내지 7.4, 7.8(m, 3H, ArH).
IR : 2250, 1705cm-1. 융점 55내지 58℃.
(나) 메틸 2-아미노-3-메틸 벤조에이트 대신에 적절히 치환된 다른 메틸 안트라닐레이트를 사용하여 마찬가지로 방법에 따라 일반식(II)의 다음 화합물을 제조한다 :
2-카르보메톡시-3-메틸-페닐이소시아네이트, 2-카르보메톡시-4-메틸-페닐이소시아네이트, 2-카르보메톡시-5-에틸-페닐이소시아네이트, 2-카르보메톡시 -3-에틸-페닐이소시아네이트, 2-카르보메톡시-6-에틸-페닐이소시아네이트, 2- 카르보메톡시-6-프로필-페닐이소시아네이트, 2-카르보메톡시-6-헥실-페닐이소시아네이트, 2-카르보메톡시-3-메톡시-페닐이소시아네이트, 2-카르보메톡시-4-에톡시-페닐이소시아네이트, 2-카르보메톡시-3-니트로-페닐이소시아네이트, 2-카르보메톡시-3-디메틸아미노-페닐이소시아네이트, 6-아세트아미도-2-카르보메톡시-페닐이소시아네이트, 2-카르보메톡시-6-(-N-메틸-헥산아미도)-페닐이소시아네이트, 4-브로모-2-카르보메톡시-페닐이소시아네이트, 2-카르보메톡시-5-클로로-페닐이소시아네이트, 2-카르보메톡시-6-플루오로-페닐이소시아네이트, 2 -카르보메톡시-3, 6-디메틸-페닐이소시아네이트, 2-카르보메톡시-4, 5-디메톡시-페닐이소시아네이트, 2-카르보메톡시-3, 4, 5-트리플루오로-페닐이소시아네이트 , 2-카르보메톡시-3-클로로-6-요오드-페닐이소시아네이트, 2-카르보메톡시 -5-에틸-3-메틸-페닐이소시아네이트.
[제조 실시예 2]
(가) 메틸-2-아미노-6-메틸벤조에이트 및 일반식(IV)의 관련 화합물
2-아미노-6-메틸벤조산 1.5mg을 에테르에 가해서된 용액에다 0℃에서 디아조메탄의 에테르 용액을 적가했다. TLC 분석(40% 에틸아세테이트 : 석유에테르)의 결과에서 반응이 완결될때까지 (Rf=0.7) 첨가를 계속했다. 소량의 실리카겔을 용액에다 첨가하여 과잉량의 디아조메탄을 제거한 용액을 소결 유리를 통해 흡입여과하고 실리카겔을 에테르로 세척했다. 에테르성 추출물을 수거하여 모아서 증발시켜 기름 상태의 목적 화합물을 얻었다.
NMR(델타 CDCL3) : 2.42(s, 3H, CH3) , 3.88(s,3H,OCH3), 5.08(br, 2H, NH2), 6.6 내지 7.3(m, 3H, Ar-H).
IR : 3479, 3370, 1675, 1603, 1460, 1438cm-1.
(나) 2-아미노-6-메틸벤조산 대신에 치환된 안트라닐산을 사용하여 마찬가지 방법으로 다음과 같은 일반식(IV)의 화합물을 얻었다.
메틸2-아미노-3-메틸벤조에이트(기름), 메틸 2-아미노-4,5-디메톡시벤조에이트(반고체), 메틸 2-아미노-5-요오드벤조에이트(융점 : 84 내지 86℃ ).
메틸 2-아미노-4-니트로벤조에이트(융점 : 155내지 157℃), 메틸 2-아미 노-6-메톡시벤조에이트(기름).
(다) 마찬가지 방법을 사용하여 일반식(IV)의 다음 화합물을 얻었다.
메틸 2-아미노-6-에틸벤조에이트, 메틸 2-아미노-6-프로필벤조에이트, 메틸 2-아미노-6-헥실벤조에이트, 메틸 2-아미노-3-메톡시벤조에이트, 메틸 2-아미노-4-에톡시벤조에이트, 메틸 2-아미노-3-니트로벤조에이트, 메틸 2-아미노-6-에틸아미노벤조에이트, 메틸 2-아미노-3-디메틸아미노벤조에이트, 메틸 6-아세트아미도-2-아미노벤조에이트, 메틸 2-아미노-6-(N-메틸-헥산아미도)벤조에이트, 메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트, 메틸 2-아미노-5-클로로벤조에이트, 메틸 2-아미노-6-플루오로벤조에이트, 메틸 2-아미노-3, 6-디메틸벤조에이트, 메틸 2 -아미 노-4,5-디메톡시벤조에이트, 메틸 2-아미노-3, 4, 5-트리플루오르벤조에이트, 메틸 2-아미노-3-클로로-6-요오드벤조에이트, 메틸 2-아미노-6-브로모-5-에틸-3-메틸벤조에이트.
[제조 실시예 3]
(가) 벤질 이소시아네이트 및 일반식(V)와 일반식(IX)의 관련 화합물
디옥산중에 벤질아민 염산염 12gm 을 현탁시킨 현탁액에다 트리클로로메틸 클로로포르메이트 8.3gm을 적가해서 전 혼합물을 60℃에서 8시간 가열한 후 냉각시켰다. 디옥산을 감압하여 제거하였다. 이소시아네이트 생성물을 감압 증류하여 분리했다. 비점 : 60 내지 64℃(1mmHg). 수득량 : 6gm. IR : 2260cm-1.
(나) 벤질아민 염산염 대신에 기타 적당한 일차 아민을 사용하고 마찬가지 방법에 따라 일반식(V)의 다음 화합물을 얻었다.
2-페닐에틸이소시아네이트, 옥틸이소시아네이트,
3-페닐프로필이소시아네이트, 2-프로페닐 이소시아네이트,
4-페닐부틸이소시아네이트, 2-펜텐-4-인일이소시아네이트,
n-부틸이소시아네이트, 시클로프로필이소시아네이트,
이소프로필이소시아네이트, 4-메틸-시클로헥실이소시아네이트,
헥실이소시아네이트, 4-디메틸아미노벤질이소시아네이트.
[제조 실시예 4]
(가) 메틸 2-(3-2급-부틸우레이도)-벤조에이트 및 일반식(VI)의 관련 화합물
제조 실시예 1의 방법에 따라 2-카르보메톡시페닐 이소시아네이트 (화합물II) 250mg과 sec-부틸아민 0.145ml을 건조 테트라히드로푸란중에 가하고 실온에서 8시간 교반한 후 감압하에 용매를 제거하여 생성된 고체를 에테르와 석유 에테르에서 재결정하여 메틸 2-(3-2급-부틸우레이도)-벤조 에이트(융점 : 123 내지 124℃)를 얻었다.
1H NMR(델타 CDCl3) : 0.95(s, 3H, CH3CH2), 1.2(d, 3H, CH3CH ), 1.5 (m, 2H, CH3CH2), 3.8(m, 1H, CH-N), 3.9(s, 3H, OCH3), 4.6 (broad, s, 1H, CONH-Sec-BU), 6.8,7.2(2m, 2H, Ar-H), 80.,8.6(2dd, 2H, Ar-H) ,10.3(broa d, 1H, ArNHCO).
IR스펙트럼νmax : 3280, 1700,1650,1600,1585cm-1.
(나) 3-2급-부틸아민 대신에 일반식(III)의 다른 아민을 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(VI)의 다음 화합물을 얻었다.
메틸-2-(3-메틸우레이도)-벤조에이트, 메틸-2-(3-n-헥실우레이도)-벤조에이트, 메틸-2-(3-n-옥틸우레이도)-벤조에이트, 메틸-2-(3-벤질우레이도)-벤조에이트, 메틸-2-(3-시클로헥실우레이도)-벤조에이트, 메틸-2-[3-(4-디메틸아미노벤질)-우레이도]-벤조에이트, 메틸-2-(3-시클로헥실우레이도)-벤조에이트 , 메틸-2-[3-(2-페닐에틸)-우레이도]-밴조에이트, 메틸-2-[3-(3-페닐프로필) -우레이도]-베조에이트, 메틸-2-[3-(4-페닐부틸)-우레이도]-벤조에이트, 메틸 2-[3-(5-페닐펜틸)-우레이도]-벤조에이트, 메틸 2-[3-(1-페닐에틸)-우레이도]-벤조에이트, 3-(2-[3-(2-카르보메톡시페닐)우레이도]-에틸)-인돌, 4-(2-[3-(2-카르보메톡시페닐)-우레이도]-에틸)-이미다졸, 5-벤질옥시-3-(2-[3-( 2-카르보메톡시페닐)-우레이도]-에틸)-인돌, 2-(2-[3-(2-카르보메톡시페닐) -우레이도]-에틸-피리딘, 3-(2-[3-(2-카르보메톡시페닐)-우레이도]-에틸)-피리딘, N-(2-[3-(2-카르보메톡시페닐)-우레이도]-에틸-모르폴린, N-(2-[3-( 2-카르보메톡시페닐)-우레이도]-에틸)-피롤리딘, 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-피페로닐아민, 메틸 2-[3-(2-메틸벤질)-우레이도]-벤조에이트, 메틸 2-[3-(4-메틸벤질)-우레이도]-벤조에이트, 메틸 2-(3-프로파르길우레이도) -벤조에이트, 메틸 2-(3-푸르푸릴우레이도)-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-벤조에이트.
(다) 2-카르보메톡시-페닐이소시아네이트 대신에 제조 실시예1-나의 방법에 따라 얻은 치환된 유도체를 사용하고 동일하거나 다른 적절한 아민을 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(VI)의 다음 화합물을 얻었다.
메틸 2-[3-(4-디메틸아미노벤질)-우레이도]-벤조에이트, 메틸6-메틸-2 -(3-비닐우레이도)-벤조에이트, 메틸6-메틸-2-(3-메틸우레이도)-벤조에이트, 메틸2-(3-이소프로필우레이도)-6-메틸-벤조에이트, 메틸2-(3-이소프로필우레이도)-3-메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-6-메톡시-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-6-메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-에틸우레이도)-5-클로로-벤조에이트, 메틸 2-(3-시클로헥실우레이도)-6-플루오로-벤조에이트, 메틸 2-(3-헥실우레이도)-3-니트로-벤조에이트, 메틸 4,5-디메톡시-2-(3-n-프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸 2-(3-2급-부틸아미노)-3,6-디메틸-벤조에이트, 메틸 3-클로로-2-(3-에틸우레이도)-4-요오드-벤조에이트, 메틸 6-브로모-5-에틸-2-(3-이소프로필우레이도)-3-메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-벤질우레이도)-벤조에이트.
[제조 실시예 5]
(가) 일반식(VI)화합물의 다른 제조방법
메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-벤조에이트
건조 테트라히드로푸란 12ml중에 메틸 안트라닐레이트 13.55gm을 가해서된 용액에다 n-부틸이소시아네이트 8.9ml을 적가한 용액을 5 1/2일 동안 교반한 후 여과했다. 여액을 최초 체적에 대해 절반이 되게 감소시킨 다음 다시 헥산을 사용하여 침전시킨후 여과했다. 두가지의 잔류물을 모아서 백색 고체인 목적 화합물(융점 : 84 내지 85℃)을 얻었다.
NMR(델타 CDCl3) : 0.79, 1.02(m, 3H, CH3), 1.16 내지 1.76(m, 4H, CH2CH2), 3.27(t, 2H, NCH2), 3.87(s, 3H, OCH3), 4.82(br, 1H, NH ), 6.81내지 8.59(m, 4H, ArH), 11.09(s, 1H, NH).
IR : 3305, 3260, 1708, 1642, 1560cm-1.
(나) n-부틸이소시아네이트 대신에 다른 알킬 이소시아네이트(제조 실시예 3에 제조한 것)를 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(VI)이 다음 화합물을 얻었다.
메틸2-(3-메틸우레이도)-벤조에이트, 메틸2-(3-에틸우레이도)-벤조에이트, 메틸2-(3-프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸2-(3-벤질우레이도)-4-에틸-벤조에이트, 메틸2-(3-n-부틸우레이도)-4-에틸-벤조에이트, 메틸2-(3-이소프로필우레이도)-4-아미노-벤조에이트, 메틸2-(3-n-부틸우레이도)-3-메틸-벤조에이트, 메틸2-(3-이소프로필우레이도)-6-메톡시-벤조에이트.
(다) 메틸 안트라닐레이트 대신에 제조 실시예 2의 방법에 따라 얻은 적절히 치환된 메틸 2-아미노-벤조에이트를 사용하고, 또한 동일하거나 다른 적당한 이소시아네니트(제조 실시예 3에 제조한 것)를 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(VI)의 다음 화합물을 얻었다.
메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-3-메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-6-메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-6-메톡시-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-6-메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-벤질우레이도)-3-메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-벤질우레이도)-4,5-디메톡시-벤조에이트.
(라) 마찬가지 방법으로 일반식(VI)의 다음 화합물을 얻었다.
메틸 6-아세트아미도-2-(3-벤질우레이도)-벤조에이트, 메틸 6-아세트아미도-2-(3-n-부틸우레이도)-벤조에이트, 메틸 6-아세트아미도-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸 2-(3-벤질우레이도)-5-요오도-벤조에이트 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-5-요오도-벤조에이트, 메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-5 -요오도-벤조에이트, 메틸 2-(3-벤질우레이도)-5-n-부틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-5-n-부틸-벤조에이트, 메틸5-n-부틸-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸 2-(3-벤질우레이도)-4-클로로-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-4-클로로-벤조에이트, 메틸 4-클로로-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸 2-(3-벤질우레이도)-3, 5-디요오도-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-3, 5-디요오도-벤조에이트, 메틸 3, 5-디요오도-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-4-에틸-벤조에이트, 메틸 2-3-(벤질우레이도)-4-에틸-벤조에이트, 메틸 4-에틸-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-5-메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-5-메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-4 -메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-벤질우레이도)-4-메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-메틸-벤조에이트, 메틸 5-아세트아미도-2-(3-벤질우레이도)-벤조에이트, 메틸 5-아세트아미도-2(3-n-부틸우레이도)-벤조에이트, 메틸 5-아세트아미도-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸 2-(3-벤질우레이도)-5, 6-디메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-벤질우레이도)-4, 6-디메틸-벤조에이트 , 메틸 2-(3-벤질우레이도)-3, 6-디메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-벤질우레이도) -4, 5-디메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-벤질우레이도)-3, 5-디메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-벤질우레이도)-3, 4-디메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도 )-5, 6-디메틸-벤조에이트, 메틸-2-(3-n-부틸우레이도)-4, 6-디메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-3, 6-디메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-4, 5-디메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-3, 5-디메틸-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-3, 4-디메틸 -벤조에이트, 메틸 5, 6-디메틸-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸 4, 6-디메틸-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸 3, 6-디메틸-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸 4, 5-디메틸-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸 3, 5-디메틸-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸 3, 4-디메틸-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-6-에틸 -벤조에이트, 메틸 2-( 3-메틸우레이도)-3-에틸벤조에이트, 메틸 2-(3-에틸우레이도)-5-에틸벤조에이트, 메틸 2-(3-n-프로필우레이도)-6-프로필-벤조에이트, 메틸 6-헥실-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸 2-(3-헥실우레이도-3-메톡시-벤조에이트, 메틸 4-에톡시-2-[3-(2-프로페닐우레이도)]-벤조에이트, 메틸 2-(3-시클로프로필우레이도)-3-디메틸아미노벤조에이트, 메틸 5-아세트아미도-2-[3-(4-메틸시클로헥실)우레이도]-벤조에이트, 메틸 2-[3-(4-디메틸아미노벤질)우레이도]-6-플루오로벤조에이트, 메틸 2-(3-n-부틸우레이도)-3, 6-디메틸벤조에이트, 메틸 4, 5-디메톡시-2-(3-메틸우레이도)-벤조에이트, 메틸 2-(3-에틸우레이도)-3, 4, 5-트리플루오로벤조에이트, 메틸 3-클로로-6-요오드-2-(3-n-프로필우레이도)-벤조에이트, 메틸 5-에틸-2-(3-이소프로필우레이도)-3-메틸-벤조에이트.
[제조 실시예 6]
일반식(VII)의 치환된 안트라닐산
(가) 4-에틸 안트라닐산 및 6-에틸-안트라닐산
베어커의 방법[Baker, J.Org, Chem., 17,141(1952)]에 따라 4-에틸 안트라닐산과 6-에틸 안트라닐산을 합성했는데 그 구체적인 내용은 다음과 같다.
①m-에틸-알파-이소니트로소아세트아닐리드
교반기(Overhead Stirrer)와 응축기가 장치된 5l들이 둥근바닥 플라스크에 클로랄 2수화물 74.2gm과 물 900ml을 넣고 교반한 용액에다 무수황산나트륨 107.2gm, m-에틸 아닐린 50gm을 물 248ml에 용해시킨 용액 및 진한 염산 42ml을 순차로 첨가하고 마지막으로 물 412ml에 히드록실아민 염산염 10.8gm을 용해시킨 용액을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 95℃에서 45분간 서서히 가열한 후 가열용 맨틀을 제거하고 플라스크를 얼음욕에 담그어서 신속히 실온까지 냉각시켰다. 조(粗)생성물인 이소니트로소아세트아닐리드를 흡인 여과하고 물로 세척했다. 생성물을 다음과 같은 방법으로 다시 정제했다. 즉 조생성물인 이소니트로소아세트아닐리드를 4M 수산화나트륨 용액 500ml속에 용해하고 분리 깔때기에 옮겨 넣은 후 에테르로 세척(3회×300ml)했다. 알칼리 상(相)을 목탄으로 처리하고 셀라이트(Celite)로 여과한 후 진한 염산으로 강산성으로 만들었다. 침전물인 m-에틸-알파-이소니트로소아세트아닐리드를 여과하여 수거해서 진공 건조 처리했다. 융점 : 140 내지 142℃.
②4-에틸이사틴 및 6-에틸 이사틴
진한 황산 370ml와 물 30ml가 있는 1l들이 둥근 바닥 플라스크를 60℃로 가열한 후 m-에틸-알파-이소니트로소아세트아닐리드(64gm)를 64 내지 65℃로 유지하면서 첨가한 다음 10분간 80℃로 가열했다. 이 플라스크를 실온으로 냉각시키고 8내지 10배 체적의 얼음속에 부어 넣었다. 30분정도 정치시킨 후 조생성물인 이사틴 혼합물을 여과하여 수거하고 물로 세척했다. 이 추출물을 증기욕 중에서 가열하면서 3M 수산화 나트륨 약 300ml에 용해하고 목탄으로 처리한 후 셀라이트로 여과했다. 진한 염산을 사용해서 pH 6내지 7로 산성화하여 생성되는 고무 상태 물질을 셀라이트로 여과하여 제거했다. 용액을 pH 4로 산성화하여 생성되는 4-에틸 이사틴을 여과하여 수거하고 물로 세척했다.(수득량 : 14.6gm, 융점 : 128 내지 136℃). 냉각시킨 여액을 진한 염산을 사용해서 강산선으로 한 다음 여과하여 수거하여 6-에틸 이사틴을 얻었다[수득량 : 16. 4gm(28%), 융점 : 171내지 173°].
③2-아미노-4-에틸-벤조산
500ml들이 플라스크에다 6-에틸 이사틴을 넣은 후 1.5M 수산화나트륨 용액 216ml을 첨가하고 혼합물을 교반하면서 50℃로 가열했다. 가열이 끝난 후 이 용액을 50 내지 65℃로 유지하면서 과산화수소 30%용액(24ml)을 첨가했다. 이 혼합물을 실온까지 서서히 냉각시킨 다음 진한 염산을 사용하여 pH 4까지 산성화시켰다. 침전되는 생성물을 여과하여 수거했다[융점 : 117내지 120℃, 수득량 : 8.93gm].
④2-아미노-6-에틸-벤조산
위의 ③에 나온 방법에 따라 4-에틸 이사틴 9.6gm을 산화시켜 본 목적화합물 (융점 : 99 내지 104℃)7.3gm을 얻었다.
(나) m-에틸아닐린 대신에 다른 아닐린을 사용하고 마찬가지 방법으로 일반식 (VII)의 다음 화합물을 얻는다.
5-n-부틸, 안트라닐산, 4-요오도-안트라닐산, 6-요오도-안트라닐산.
(다) 파케트의 방법[Paquette, J.Am, Chem, Soc., 99,3747, (1981)]에 따라 상응하는 방향족 니트로 화합물을 환원시켜 6-메톡시안트라닐산을 얻었다.
융점 : 71 내지 75℃.
(라) 위에 나온 (다)의 출발물질인 m-디니트로-벤젠 대신에 다른 방향족 니트로 화합물을 사용하여 마찬가지 방법으로 다음 화합물을 얻는다.
6-아세틸아미노-안트라닐산, 5-아미노-안트라닐산, 6-아미노-안트라닐산.
[제조 실시예 7]
(가) 2-(1-벤조트리아졸릴)-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 및 일반식 (VIII) 의 관련화합물.
건조 트리에틸아민 1.77ml가 있는 건조 톨루엔 30ml속에 6-메틸 안트라닐산 960mg을 가해 교반한 용액을, 톨루엔 30ml 속에 1-벤조트리아졸 카르복실산 염화물 2.1gm을 가해서 만든 용액에다 30분간 걸쳐 첨가한 다음 12시간 교반했다. 생성된 침전물을 여과하고 여액을 최초 체적에 비해 절반정도가 되게 줄이고 생성되는 고체를 여과하여 분리했다. 잔류물을 모아서 물로 세척하고 고진공하에서 건조시킨 후 클로로포름에서 재결정하므로서 2-(1-벤조트리아졸릴)-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 400mg 을 얻었다.
[융점 : 214 내지 215℃(분해)]
(나) 6-메틸-안트라닐산 대신에 제조실시예 6의 방법에 따라 얻는 적절히 치환된 다른 안트라닐산을 사용하거나 치환되지 않는 안트라닐산을 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(VIII)의 다음 화합물을 얻었다.
2-(1-벤조트리아졸릴)-4H-3, 1-벤조옥사진-4-온
(융점 : 195 내지 198℃)
2-(1-벤조트리아졸릴)-5-에틸-4H-3, 1-벤조옥사진-4-온.
(융점 : 115 내지 116℃)
(다) 마찬가지 방법으로 일반식(VIII)의 다음 화합물을 얻는다.
2-(1-벤조트리아졸릴)-7-에틸-4H-3, 1-벤조옥사진-4-온, 2-(1-벤조트리아졸릴)-7-요오도-4H-3, 1-벤조옥사진-4-온, 2-(1-벤조트리아졸릴)-5-메톡시-4H-3, 1-벤조옥사진-4-온.
[제조 실시예 8]
(가) N-메틸-L-로이실-L-페닐알라닌아미드 및 일반식(X) 및 (VIII)의 관련 화합물
건조 테트라하이드로푸란 25ml에 CBZ-N-메틸류우신 1.28gm을 가해서 된 용액에다 1, 1-카르보닐디이미다졸 0.743gm 을 첨가하고 실온에서 3시간 교반했다. 건조 테트라히드로푸란 25ml속에 페닐알라닌아미드0. 75ml을 가해서 된 용액을 첨가한 혼합물을 실온에서 8시간 교반했다. 용매를 증발시켜 고체를 얻은 후 에틸 아세테이트 (100ml×2와)와 5% 염산(60ml) 사이에서 분배(partition)시켰다. 유기층을 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 다음 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 얻은 고체를 에탄올중에서 수산화팔라듐/목탄을 사용하여 35psi의 수소압에서 12시간 수소 첨가시켰다. 용액을 여과하고 증발시켜 고체를 얻은 후 클로로포름 : 헥산에서 재결정하여 N-메틸-L-로이실-L-페닐알라닌아미드(융점 : 136 내지 138℃) 800mg을 얻었다.
NMR(델타 CDCl3) : 0.8(2d, 6H, 2CH3), 1.2(m, 3H, CH2CH), 2.3(s, 3H, NCH3), 3.0(m, 3H, ph, CH2, Me NCH), 4.7(m, 1H, Phe의 NCH).
IR : 3300, 3350, 1675, 1625,1540cm-1.
(나) CBZ-N-메탈로이신과 L-페닐알라닌, 아미드
대신에 기타 적절히 보호된 아미노산 아미드나 에스테르를 사용하여 앞서와 마찬가지 방법으로 다음의 디펩티드를 얻었다. N-메틸-로이실-로이신아미드(융점 : 141 내지 145℃), 로이실-로이신아미드(융점 : 103 내지 106℃),N-메틸로이실 로이신 메틸에스테르(융점 : 188 내지 189℃), 프롤릴-로이신아미드(융점 : 121 내지 125℃).
(다) 마찬가지 방법으로 일반식(X)의 다음과 같은 펩티드아미드를 얻는다.
L-프롤릴-L-페닐알라닌아미드, 발릴-베타-알라닌 아미드, L-로이실-글리신아미드.
(라) 페닐알라닌아미드 대신에 적당한 아미노산 에스테르를 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(XIII)의 다음 화합물을 얻는다.
로이실-로이신 메틸에스테르, 프롤릴-로이신 에틸에스테르, 글리실-글리신 메틸에스테르, 발릴-3-아미노부티르산 에틸에스테르.
[제조 실시예 9]
(가) 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-L-프롤린-L-로이실글리신아미드 및 일반식(XI)의 관련 화합물
건조 테트라히드로푸란 2ml와 건조 디메틸포름아미드 2ml중에 L-프로릴-L-로이실-글리신아미드 142mg을 가해서 된 용액에다 2-카르보메톡시 페닐이소시아네이트 80mg을 첨가하고 3일간 교반한 다음 용매를 감압하에 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 10ml로 처리하고 여과하여 불용성 잔류물인 1-N-(-2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-L-프롤릴-L-로이실-글리신아미드(융점 : 196 내지 198℃) 150 mg을 얻었다.
IR : 3280 내지 3420(broad), 1655, 1640,1610,1590cm-1.
NMR(델타 CDCl3) : 0.85dd, 6H, [CH3]2CH : 1.4 내지 1.7(m, 3H, CHCH2-CH[CH3]2) : 1.78 내지 2.09(m, 4H, [Pro]CH2-CH2: 3.49 내지 3.71(m, 5H, [Pro] N-CH2+[Leu]N-CH+[Gly]N-CH2) : 3.90(s,3H,COOMe) : 4.1 내지 4.4 3( m,1H,[Pro]N-CH : 6.89 내지 7.25(m,2H,Leu-NH,Gly NH) : 7.4내지 8.55 (m,4H, Ar-H) : 10.38(s, 1H, Ar-NH).
(나) L-프롤릴-L-로이실-글리신아미드 대신에 기타의 N-이치환된 아미노산, 펩티드아미드 또는 아미노산 아미드를 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(XI)의 다음 화합물을 얻었다.
1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-L-프롤린아미드(융점 : 136 내지 138℃), 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-L-프롤릴-L-페닐알라닌아미드 (융점 : 173 내지 174℃), 1-N(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-L-로이신아미드 (융점 : 145 내지 147℃), 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-L-프롤릴-L-로이신아미드(융점 : 157 내지 160℃), 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르보마일 -N- 메틸-L-로이실-L-로이신아미드(융점 : 72 내지 75℃).
(다) 마찬가지 방법으로 일반식(XI)의 다음 화합물을 얻는다.
1-N-(2-카르보메톡시메틸-페닐)-카르바모일-L-티로신아미드, 1-N-(2 -카르보메톡시-3-페닐)-카르바모일-L-발린아미드, 1-N-(2-카르보메톡시-6-메틸-페닐)-카르바모일-L-알라닌아미드, 1-N-(2-카르보메톡시-3-에틸-페닐) -카르바모일-글리신아미드, 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-N-메틸-L -로이실-L-프롤릴-L-로이실-글리신아미드, 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-N-메틸-L-로이실-L-알라닌일-L-프로필-L-로이실-글리신아미드.
[제조 실시예 10]
(가) 1-N-(2-카르복시페닐-카르바모일-L-프롤릴-L-로이실-글리신아미드 및 일반식(XⅡ)의 관련화합물
제조 실시예 9의 방법에 따라 얻은 1-N-(2-카르보메톡시페닐) -카르바모일 -L-프롤릴-L-로이실-글리신아미드(145mg)을 메탄올 10ml중에 용해해서 만든 용액에다 1N 수산화나트륨 0.33ml을 첨가한 후 실온에서 90시간 교반했다. 메탄올을 증발시키고 남은 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배했다. 6M 염산을 사용해서 액층을 pH 2로 산성화하여 생성되는 백색 침전물을 여과해서 분리하므로서 1-N-(2 -카르복시페닐)-카르바모일-L-프롤릴-L-로이실-글리신아미드(융점 : 197 내지 198℃)96mg을 얻는다.
1H NMR(델타 DMSO-d6) : 0.88(dd, 6H, [CH3]2) : 1.35 내지 1.71(m, 3H, CH-CH2-CH[CH3]2) : 1.74내지 2.12(M, 4H,[Pro]CH2-CH2) : 3.43 내지 3.75( m,5H,[Pro]N-CH2+[Leu]N-CH+[Gly]-N-CH2: 4.1 내지 4.45(m, 1H, [Pro] N-CH) : 6.90 내지 7.12(m, 2H,[Leu]NH, [Gly]NH) : 7.38내지 8.54 (m,4H, ArH) : 10.82(s,1H,CO2H) : IR : 1.662,1638cm2 1.
(나) 위에 나온 제조 실시예 9의 방법에 따라 만든 기타의 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-아미노산 또는 펩티드아미드를 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(XII)의 다음 화합물로 전환시켰다.
1-N-(2-카르복시페닐)-카르바모일-L-프롤린아미드, (융점 : 187 내지 1 88℃분해) 1-N-(2-카르복시페닐)-카르바모일-L-프롤릴-L-페닐-알라닌아미드 (융점 : 191 내지 192℃), 1-N-(2-카르복시페닐)-카르바모일-L-프롤릴-L-로이신아미드(융점 : 126 내지 130℃), 1-N-(2-카르복시페닐) -카르바모일 -N-메틸 -N-로이실-L-로이신아미드(융점 : 108 내지 112℃).
(다) 마찬가지 방법으로 일반식(XII)의 다음 화합물을 얻는다.
1-N-(2-카르복시-3-메틸-페닐)-카르바모일-L-티로신아미드, 1-N-(2-카르복시페닐)-카르바모일-L-발린아미드, 1-N-(2-카르복시-6-메틸-페닐 ) -카르바모일-L-알라닌아미드, 1-N-(2-카르복시-3-에틸-페닐)-카르바모일 -L-글리신아미드, 1-N-(2-카르복시페닐)-카르바모일-N-메틸-1-로이실-L-프롤릴-L-로이실-글리신아미드, 1-N-(2-카르복시페닐)-카르바모일-N-메틸-L-로이실-L-알라닌일-L-프롤릴-L-로이실-글리신아미드.
[제조 실시예 11]
(가) D,L-로이신 메틸에스테르 이소시아네이트 및 일반식(XIV)의 관련 화합물
건조p-디옥산 50ml 에다 L-로이신 메틸에스테르 염산염 5.03gm과 트리클로로메틸 클로로포르메이트 2.8gm을 첨가한 혼합물을 60℃에서 8시간 가열한 후 냉각시켰을때 투명용액이 생성되었다. 감압하에 디옥산을 제거하고 이소시아네이트 생성물을 진공 증류해서 분리했다.
[수득량 : 3.14 gm, 비점 88 내지 94℃(1mmHg)].
1H-NMR(델타 CDCl3) : 0.9 내지 1.0(2d, 6H, 2CH3), 1.5 내지 1.8(m, 3H, CHCH2) : 3.8(s,3H,OCH3),4.1(t,1H, CH-N=C=O).
IR 스펙트럼 V max : 2260, 1745cm-1
(나) 로이신 메틸에스테르 염산염 대신에 페닐알라닌 에틸에스테르 염산염이나 발린 에틸에스테르 염산염을 사용하여 위와같은 방법에 따라 일반식(XIV)의 다음 화합물을 얻었다.
페닐알라닌 에틸에스테르 이소시아네이트, 발린 에틸에스테르 이소시아네이트.
[제조 실시예 12]
(가) 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-DL-로이신 메틸에스테르 및 일반식(XV)의 관련 화합물
톨루엔 100ml 속에 메틸 안트라닐레이트 1.65gm 을 가해서된 용액에다 제조 실시예 11의 방법에 따라 얻는 D,L-로이신 메틸에스테르의 이소시아네이트 1.86 gm을 첨가하고 24시간 환류시켰다. 이 반응 혼합물중 소량을 6시간마다 제거하고 증발시켜 기름을 얻고 잔류하는 이소시아네이트를 2280cm-1에서 제거하였다. 12시간 환류시킨 후 메틸 안트라닐레이트 0.85ml를 추가한 다음, 다시 12시간 환류시켰다. 에틸 아세테이트 100ml중에 용해시키고 3N염산용액(200ml)으로 세척했다. 에틸 아세테이트층으로 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 증발시켜 기름을 얻고 이것을 에테르와 석유 에테르에서 재결정하여 1-N-(2-카르보메톡시-페닐)-카르바모일-DL-로이신 메틸에스테르(융점 : 86 내지 88℃) 1.02g을 얻었다.
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.0(d, 6H, 2CH3), 1.6(m, 3H,[CH3]2CHCH2) : 3. 8, 3.95(2s,6H,2,OCH3), 4.6(m,1H,N-CH), 5.1(브로드, 1H,CONH CH), 7.0,7.5 (2m, 2H, ArH), 8.0, 8.5(2dd, 2H,ArH), 10.5(d,1H,ArNH).
IR 스펙트럼 Vmax :3300, 1730, 1680, 1590cm-1.
(나) 페닐알라닌 에틸에스테르의 이소시아네이트를 사용하여 마찬가지 방법으로 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르보닐-페닐알라닌에틸에스테르(융점 : 104내지 106℃)를 얻었다.
1H NMR(델타 CDCl) : 1.2(t, 3H,CH3), 3.2(d, 2H, PhCH2), 3.9(s, 3H, OC H3), 4.2(q, 2H, OCH2, CH3), 4.7(m, 1H, NCH CO2Et), 5.2(브로드 d, 1H, CON HCH), 7.1, 7.5(2m, 2H, ArH), 7.3(m, 5H, PhCH2), 8.0, 8.5(2dd, 2H, ArH).
IR 스펙트럼 V max : 3310, 1740, 1605, 1665cm-1.
(다) 제조 실시예 11의 방법에 따라 얻은 아미노산 이소시아네이트를 사용하여 마찬가지 방법에 따라 일반식(XV)의 다음 화합물을 얻는다.
1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일 글리신 에틸에스테르, 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일 알라닌 에틸에스테르, 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일 아르기닌 에틸에스테르, 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일 글루탐산 디메틸에스테르, 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일 티로신 메틸에스테르.
[제조 실시예 13]
1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-L-이소로이신 메틸에스테르 및 일반식(XX)의 관련 화합물
건조 테트라히드로푸란 25ml중에 L-이소로이신 메틸에스테르 염산염 0.74g m을 현탁시킨 현탁액에다 트리에틸아민 0.58ml을 첨가하고 0 내지 5℃에서 30분 교반했다. 백색 침전물이 생성되었다. 건조 테트라히드로푸란 200ml중에 2-카르보메톡시페닐이소시아네이트) 0.72gm을 가해서된 용액을 첨가하고 실온에서 6시간 교반한 후 TLC분석(석유 에테르중의 30% 에틸아세테이트)결과 반응이 완결되었음을 확인했다. 감압하에 용매를 증발시켜 얻는 고체 잔류물을 에틸 아세테이트(3회×100ml)와 물(100ml) 사이에서 분배했다. 에틸 아세테이트 추출물을 모아 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켜 고체를 얻고 이것을 에틸 아세테이트와 석유 에테르에서 재결정하여 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-L-이소로이신 메틸에스테르(융점 : 72 내지 74℃)를 얻었다. 수득량 : 720mg.
1H NMR(델타 CDCl3) : 0.9(d, 중첩피이크, 6H,2CH3) : 1.1내지 1.5(m, 3H, CH2CH) : 3.8, 3.95(2s, 6H, 2CH3) : 4.5(dd, 1H,CHCO2CH3) : 5.2(브로드,d, 1H, CONHCH) : 7.0, 7.5(2m, 2H, ArH) : 8.0, 8.5(2dd, 2H, ArH) : 10.4(브로드 1H, ArNHCO).
IR 스펙트럼 V max : 3340, 1725, 1690, 1590cm-1
(나) L-이소로이신 메틸에스테르 대신에 기타 아미노산 에스테르 염산염을 사용하여 앞서와 마찬가지 방법으로 일반식(XV)의 다음 화합물을 얻었다.
1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-L-발린메틸에스테르 : (융점 : 88 내지 90℃).
IR : 3340, 1725, 1690, 1590cm-1.
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.0(2d,6H,2CH3) : 2.2(m, 1H, CH) : 3.8 내지 3.9 5(2s,6H, 2CH3), 4.5(dd, 1H,CHCO2CH3) : 5.3(브로드 d, 1H, CONHCH) : 7.0, 7. 5(2m, 2H, ArH) : 8.0, 8.5(2dd, 2H,ArH) : 10.5(브로드 s, 1H, Ar-NH CO).
1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-L-알라닌-에틸에스테르(융점 : 115 내지 116℃)
IR : 3320, 1730, 1705, 1645cm-1.
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.3(d,3H,OCH2CO3): 1.5(d, 3H, CH3) : 4.25(q, 1H ,CO2CH2CH3) : 4.4(g, 1H, CH3CH) : 5.3(m, 1H,CONHCH) : 7.0, 7.5(2m, 2H, Ar H) : 8.0, 8.5(2dd, 2H ,ArH) : 11.3(m, 1H, Ar-NH).
1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일 글리신 에틸에스테르(융점 119 내지 121℃)
IR : 3300, 1730, 1700, 1650cm-1.
1H-NMR(델타 CDCl3) : 1.3(t,3H,CO2CH2CH3) : 3.9(s, 3H, OCH3) : 4.1( d, 2H, NCH2CO2Et) : 4.25(q, 2H,CO2,CH2CH3) : 5.3(m, 1H, CONHCH2) : 7.0, 7.5 (2m, 2H, ArH) : 8.0, 8.5(2dd, 2H,ArH) : 10.5(m, 1H, ArNH).
에틸-1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-아미노부티레이트(융점 : 8 8 내지 90℃)
IR : 3300, 1720, 1700, 1650cm-1.
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.3(t,3H,OCH2CH3) : 1.9(m, 2H, CH2) : 2.4(t,2H, CH2CO2Et) : 3.4(q, 2H,N-CH2) : 3.9(s, 3H, OCH3) : 4.2 (q,2H,OCH2CH3) : 4.8 (m,1H,CONH-CH2) : 7.0, 7.5(2m, 2H, ArH) : 8.0, 8.5(2dd, 2H,ArH) : 10.4(브로드 s, 1H, ArNH).
(다) 마찬가지 방법으로 일반식(XV)의 다음 화합물을 얻는다.
1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일베타-알라닌 메틸에스테르, 3-N-벤질-5-N-(2-카르보메톡시페닐)-히단토산 에틸에스테르.
[제조 실시예14]
(가) L-알라닌 p-톨루엔 술폰산염 및 일반식(XVI)의 관련 화합물
디메톡시에탄에 p-톨루엔 술폰산 9.6gm 을 가해서된 교반용액에다 L-알라닌 (3gm)을 실온에서 20분간 방울씩 첨가한 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 50℃로 2시간 가열했다. 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 여과하여 L-알라닌 p-톨루엔 술폰산염(융점 : 192내지 193℃)6gm을 얻었다(메탄올/DME에서 재결정).
IR : 1750cm-1.
1H NMR(델타 D2O) : 1.52(d,3H,CH3) : 2.35(s,3H,CH3), 4.1(m,1H,CH), 7.5(m,4H,ArH).
(나) 마찬가지 방법으로 다음과 같은 화합물의 p-톨루엔 술폰산염을 얻는다.
베타 알라닌 4-아미노부티르산
발린 글리실-글리신
로이신 L-로이신-4-아미노부티르산
페닐알라닌
[제조 실시예 15]
(가) N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-4-아미노부티르산 및 일반식( XVIII)의 관련 화합물
제조 실시예14의 방법에 따라 얻는 4-아미노부티르산 p-톨루엔 술폰산염 1. 24gm을 건조 염화메틸렌 25ml속에 가해서된 현탄액에 헥사메틸디실라잔 0.89ml을 첨가하고 1시간 교반했다. 건조 염화메틸렌 10ml중에 2-카르보메톡시페닐이소시아네이트 0.748gm을 가해서 된 용액을 위의 현탄액에다 첨가하고, 5시간 교반한 후, 감압하에 용매를 증발시킨 다음, 물 100ml을 가하고 여과하여 고체를 얻어 이것을 에틸 아세테이트에서 재결정하여 N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-4-아미노부티르산(융점 : 159 내지 160℃) 620g을 얻었다.
(나) 4-아미노부티르산 p-톨루엔 술폰산염 대신에 제조 실시에 14의 방법에 따라 얻는 기타 아미노산 또는 펩티딜 p-톨루엔 술폰산염을 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(XVIII)의 대표적인 화합물을 얻었다.
N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-베타-알라닌, N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-발린, N-(2-카르보메톡시페닐-카르바모일)-로이신, N-(2-카르보메톡시페닐-카르바모일)-페닐알라닌, N-(카르보메톡시페닐-카르바모일)-L-로이신-(4-아미노부티르산).
[제조 실시예 16]
(가) 3,5 -디메틸-(3-이소프로필우레이도)-벤젠 및 일반식(XIX)의 관련 페닐우레아
건조 테트라히드로푸란(25ml)중에 이소프로필아민(5ml)을 가해서된 0℃의 용액에다 건조 테트라히드로푸란 25ml와 3,5-디메틸-페닐이소시아네이트(6.4ml)로 된 용액을 적가한 용액을 16시간 교반한 다음 증발시켜 기름 같은 고체를 얻었다. 이 고체를 에틸 아세테이트에서 재결정하였다. (융점 : 207 내지 208℃).
(나) 3,5-디메틸 이소시아네이트 대신에 기타 적절히 치환된 이소시아네이트를 사용하고, 또한 이소프로필아민 대신에 일반식(V)의 기타 적당한 아민을 사용하여 마찬가지 방법으로 다음 화합물을 얻었다.
3, 5-디메틸-(3-n-부틸우레이도)-벤젠(융점 : 137℃), 2, 3-디메틸-(3-이소프로필우레이도)-벤젠(융점 : 195 내지 196℃), 2, 5-디메틸-(3-이소프로필우레이도)-벤젠(융점 : 212 내지 213℃), 2, 4-디메틸-(3-이소프로필우레이도)-벤젠(융점 : 187 내지 188℃), 4-n-부틸-(3-이소프로필우레이도)-벤젠(융점 : 120 내지 122℃), 3-에틸-(3-이소프로필우레이도)-벤젠(융점 : 118 내지 119℃).
(다) (3,5-디메틸페닐-카르바모일)-2-로이신 메틸에스테르 및 일반식(XI X)의 관련 화합물
건조 테트라히드로푸란중에 L-로이신 메틸에스테르 염산염(2gm)을 가해서 된 용액에다 트리에틸아민 1.54ml을 첨가하였다. 이때 백색 고체가 생성되었으며 이 혼합물을 30분 교반한 다음 테트라히드로푸란 10ml 중에 3, 5-디메틸-페닐이소시아네이트(1.35ml)을 가해서 만든 용액을 냉각시키면서 적가하고 실온에서 16시간 교반한 후 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 염화메틸렌과 물 사이에 분배시키고 염화메틸렌층을 황산마그네슘 위에서 건조시킨 다음 증발시켜 기름을 얻었다.이 기름을 염화메틸렌과 에테르에서 재결정하여 (3, 5-디메틸페닐-카르바모일)-2-로이신 메틸에스테르 (융점 : 103 내지 106℃)를 얻었다.
(라) 3,5-디메틸-페닐이소시아네이트 대신에 일반식(XXXV)의 기타 적절히 치환된 이소시아네이트를 사용하고, 또한 L-로이신 메틸에스테르 염산염 일반식(X III)대신에 일반식(XIII)의 기타 아미노산 메틸에스테르염을 사용하여 위의 (다)의 방법에 따라 일반식(XIX)의 다음 화합물을 얻는다.
(2, 3-디메틸페닐-카르바모일)-L-로이신 메틸에스테르, (2, 5-디메틸페닐 -카르바모일)-페닐알라닌 에틸에스테르, (3, 5-디메톡시페닐-카르바모일)-L-이소로이신 메틸에스테르, (3-메틸페닐-카르바모일)-발린 메틸에스테르, (3-에틸페닐-카르바모일)-글리신 에틸에스테르, (2, 3-디메톡시-카르바모일)-알라닌 에틸에스테르, (2, 5-디메틸-카르바모일)-페닐글리신 메틸에스테르, (3, 5-디메틸-카르바모일 )-L-로이신 메틸에스테르.
[제조 실시예 17]
(가) 메틸 4-니트로-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트 및 일반식 (XX VI)의 관련 화합물
에틸 아세테이트 10ml중에 트리클로로메틸 클로로포르메이트(103mg)을 가해서된 용액에다 에틸아세테이트(15ml)와 메틸-4-니트로-2-아미노-벤조에이트(20 5mg)로 된 용액을 첨가하고 1시간 30분간 교반한 후 이소프로필 아민 0.4ml를 가해 급냉시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 5% 염산용액 사이에 분배하고 에틸 아세테이트층을 황산마그네슘 위에서 건조시킨 후 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 에테르에서 재결정하여 순수한 4-니트로-2-이소프로필우레이도-벤조에이트(융점 : 1 97내지 198℃)를 얻었다.
(나) 이소프로필아민 대신에 기타 적당한 아민을 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(XXVI)의 다음 화합물을 얻는다.
메틸 4-니트로-2-(3-n-부틸우레이도)벤조에이트, 에틸 4-니트로-2-(3 -이소프로필우레이도)-6-메틸-벤조에이트, 에틸 4-니트로-2-(3-이소프로필우레이도)-6-에틸-벤조에이트.
[제조 실시예 18]
(가) 메틸-4-아미노-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트 및 일반식( XXVII)의 관련 화합물
제조 실시예 17-가에서 얻은 메틸-4-니트로-2-이소프로필우레이도-벤조에이트(98mg)을 에탄올에 가해서 된 용액에다 10% 팔라듐/목탄을 약 주걱끝으로 약간 가하고 파르 수소첨가장치(parr hydrogenator)에서 35psi의 수소압에서 4시간 수소첨가시켰다. 셀라이트속으로 여과시킨후 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 아세톤/헥산에서 재결정하여 4-아미노-2-이소프로필우레이도 벤조에이트(융점 : 133내지 135℃)를 얻었다. 실시예1-가 및 1-나의 방법에 따라 상응하는 7-아미노-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온으로 전환시켰다.
(다) 제조 실시예 17-나에 나온 방법에 따라 얻은 일반식(XXVI)의 적절한 화합물을 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(XXVII)의 다음 화합물을 얻는다.
메틸 4-아미노-2-(3-n-부틸우레이도)벤조에이트, 에틸 4-아미노-6-메 틸-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트, 에틸 4-아미노-6- 에틸-2-(3-이소프로필우레이도)벤조에이트.
[제조 실시예 19]
(가) 메틸-4-아세틸아미노-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트 및 일반식(XXIX)의 관련 화합물
제조 실시예 18에 따라 얻은 메틸-4-아미노-2-이소프로필우레이도 벤조에이트 (15mg)을 아세트산 무수물 3ml와 피리딘 3방울로된 혼합물에다 첨가하고 실온에서 2일간 교반했다. 감압하에 용매를 제거하고 난 잔류물을 아세트산 에틸, 물 및 6M 염산에서 차례로 분배했다. 유기층을 건조시키고 증발시켜 기름같은 고체를 얻었다. 이 고체를 에테르에서 재결정하여 메틸-4-아세틸아미노-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트(융점 : 153 내지 155℃)를 얻었다.
(나) 제조 실시예 18-나에 따라 얻는 일반식(XXVII)의 기타 적절한 화합물이나 제조 실시예 21에 나온 방법에 따라 얻은 일반식(14)의 화합물과 임의로 치환된 기타 알킬 무수물을 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(XXIX)의 다음 화합물을 얻는다.
메틸 4-아세틸아미노-2-(3-n-부틸우레이도)벤조에이트, 메틸 4-부탄아미노-2-(3-이소프로필우레이도)벤조에이트, 메틸4-아세틸아미노-6-메틸-2-(3-이소프로필우레이도)벤조에이트, 메틸4-아세틸아미노-6-에틸-4-니트로-2-(3-이소프로필우레이도)벤조에이트.
[제조 실시예 20]
(가) 4-메틸-4-(3-이소프로필우레이도)-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트 및 일반식(XXXI)의 관련 화합물
에틸 아세테이트 5ml중에 트리클로로메틸포르메이트(0.157gm)을 가해서된 용액에다 제조 실시예 18에 따라 얻은 메틸-4-아미노-2-(3-이소프로필우레이도) -벤조에이트(500mg)와 에틸 아세테이트(10ml)로 된 용액을 첨가하고 1시간 30분 경과후 n-프로필아민 5ml을 가했다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 묽게 하고 물로 추출한 다음 5%염산으로 추출하고 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척했다. 아세트산 에틸층을 황산마그네슘 위에서 건조시킨 후 증발시켜 고체인 메틸-4-(3-프로필우레이도 )-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트(융점 : 94내지 95℃)를 얻었다.
(나) 마찬가지 방법으로 다음 화합물을 얻었다.
메틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-([피롤리디노카르바모일]-아미노)벤조에이트(융점 : 203.5 내지 204.5℃)
(다) 메틸-4-아미노-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트
대신에 제조 실시예 18의 방법에 따라 얻는 일반식(XXVII)의 기타 적당한 화합물을 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(XXXI)의 다음 화합물을 얻는다.
메틸 4-(3-n-부틸우레이도)-2-(3-이소프로필우레이도)벤조에이트, 메틸 4-(3-디에틸우레이도)-2-(3-n-부틸우레이도)벤조에이트, 메틸 4-(3-이소프로필우레이도)-6-메틸-2-(3-이소프로필우레이도)벤조에이트, 메틸 4-(3-이소프로필우레이도)-6-에틸-2-(3-이소프로필우레이도)벤조에이트.
(라) 제조 실시예 21의 방법에 따라 얻는 일반식(14)의 적당한 화합물을 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(XXXI)의 다음 화합물을 얻는다.
에틸 4-(3-이소프로필우레이도)-6-메틸-4-니트로-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트, 에틸 4-(3-이소프로필우레이도)-6-에틸-4-니트로-2-(3 -이소프로필우레이도)-벤조에이트.
[제조 실시예 21]
(가) 에틸 2-아미노-6-메틸-4-니트로 벤조에이트 및 일반식(14)의 관련 화합물
공지방법[B.Boothroyd 및 E.R.Clark, J.Chem Soc p.1504, Lordon(1953)]에 따라 2-히드록시-3,5-디니트로 톨루엔으로부터 2-클로로-3,5-디니트로 톨루엔을 얻었다. 생성물인 클로로 화합물을 HMPA중에서 실온에서 펜탄 2,4-디온(10배 과잉량) 및 나트륨 메톡시드(3.5배 과잉량)과 반응시켜 (2-메틸-4,6-디니트로페닐)-디아세틸메탄(융점 : 145 내지 147℃)을 얻었다. 이 생성물을 종래 방법으로 분리한 후 진한 황산을 사용하여 110℃에서 3시간동안 고리화 반응시켜 4-메틸-6-니트로-안트라닐을 얻었다. (융점 : 158 내지 160℃). 그 다음에는 트리에틸아민 및 에탄올과 같이 환류시켜 에틸 2-아미노-6-메틸-4-니트로벤조에이트를 얻었다.
IR : 3500, 3490, 1690cm-1
(나) 기타 적절히 치환된 1-알킬-2-클로로-3,5-디니트로 벤젠을 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(14)의 다음 화합물을 얻는다.
에틸 2-아미노-6-메틸-4-니트로벤조에이트, 에틸 2-아미노-6-이소프로필-4-니트로벤조에이트, 에틸 2-아미노-6-n-부틸-4-니트로벤조에이트.
(다) 제조 실시예 19 및 20과 실시예 11및 12에 나올 방법에 따라 구조식(14)의 화합물을 일반(I,IC 및 ID)의 화합물로 전환시킨다.
[실시예 1]
(가) 2-sec-부틸아미노-4H-3, 1-벤조옥사진-4-온 및 일반식(IA)의 관련 화합물 합성
진한 황산 2ml중에 메틸 2-(3-sec-부틸-우레이도)벤즈에이트(90mg)을 용해시킨 용액을 2시간 30분간 교반한 후 얼음속에 부어 넣었다. 얼음속에 급냉시킨 혼합물을 탄산수소나트륨 포화용액으로 급히 중화시켜 생성된 백색침전물을 여과하고 건조한 후 에테르와 석유에테르에서 재결정하여 2-sec-부틸아미노-4H-3H-벤즈옥사진 -4-온(융점 : 122-123℃)를 얻었다.
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.0(t, 3H, CH3CH2) : 1.3(d, 3H, CH3CH2) : 1.6(m, 2H, CH2), 4.0(m, 1H, CH-N) : 7.2, 7.6, 8.0(3m, 4H, ArH) IR 스펙트럼 : 3290, 1740, 1635, 1600cm-1
(나) 메틸 2-(3-sec-부틸-우레이도)벤조에테르 대신에 제조실시예 4와 5에 따라 얻은 기타 우레이도-벤조에이트를 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(IA)의 다음 화합물을 얻었다.
2-메틸아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-(융점 : 203-204℃), 2-에틸아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 169-170℃), 2-프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 170-172℃), 2-이소프로필아미노-4H-3, 1- 벤즈옥사진 -4-온(융점 : 151-152℃), 2-n-부틸아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 127-129℃), 2-헥실아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 133-135℃), 2-옥틸아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진 -4-온(융점 : 117-120℃), 2-벤질아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 177-179℃), 2-메틸아미노-5-메틸-4H -3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 192-193℃), 2-이소프로필아미노-8-메틸-4H -3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 185-187℃), 2-이소프로필아미노-5-메틸-4H -3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 197-187℃), 2-n-부틸아미노-5-메톡시-4H-3 , 1-벤조옥사 진-4-온(융점 : 129-131℃), 2-n-부틸아미노-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 130-132℃), 2-벤질아미노-8-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 164-165℃), 2-벤질아미노-6, 7-디메톡시-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 214-215℃), 2-벤질아미노-7-에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 139-141℃), 2-n-부틸아미노-7-에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 121-123℃), 2-이소프로필아미노-7-에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 149-150℃), 2-이소프로필아미노-7-아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 144-145℃), 2-n-부틸아미노-8-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 10 7-109℃), 2-이소프로필아미노-5-메톡시-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 1 31-132℃).
(다) 마찬가지 방법으로 일반식(IA)의 다음 화합물을 얻는다.
2-(4-디메틸아미노벤질아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(2-페닐에틸아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(3-페닐프로필아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(4-페닐부틸아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(5-페닐펜틸아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(1-페닐에틸아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, N-(2-[N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-아미노]-에틸)피롤리린, N-(2-[N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-아미노]-에틸)-모르폴린, 2-2-(3-인돌릴)-에틸]-아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-[2-(5-벤질옥시-3-인돌릴)-에틸]-아미노]-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-[2-(4-아미다졸릴)-에틸]-아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-([2-(2-피리딜)-에틸] -아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-([2-(3-피리딜)-에틸]-아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-피페로닐아민, 2 -(2-메틸벤질아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(4-메틸벤젤아미노)-4H -3, 1-벤즈옥사진-4-온, 5-아세트아미노-2-벤젤아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진 -4-온, 5-아세트아미도-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 5-아세트아미도-2-n-부틸아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-벤질아미노-6-요오도-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-이소프로필아미노-6-요오도-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-6-요오도-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-벤질아미노-6-n-부틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 6-n-부틸-2-이소프로필아미노 -4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-6-n-부틸-4H-3, 1-벤즈옥사진 -4-온, 2-n-부틸아미노-7-클로로-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 7-클로로-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-6, 8-디요오도 -4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-7-에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-이소프로필아미노-7-에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-벤질아미노-7-에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-벤질아미노-6-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-6-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-이소프로필아미노-6-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-7-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-이소프로필아미노-7-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-벤질아미노-7-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 6-아세트아미도-2-n-부틸아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 6-아세트아미도-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 6-아세트아미도-2-벤질아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-벤질아미노-5, 6-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-벤질아미노-5 , 7-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-벤질아미노-5, 8-디메틸-4H-3, 1 -벤즈옥사진-4-온, 2-벤질아미노-6, 7-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-벤질아미노-6, 8-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-벤질아미노-7, 8-디메틸 -4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-5, 6-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-5, 7-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-5, 8-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-6, 7-디메틸 -4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-6, 8-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-7, 8-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 5, 6-디메틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 5, 7-디메틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 5, 8-디메틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1 -벤즈옥사진-4-온, 6, 7-디메틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 6, 8-디메틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 7, 8-디메틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-5-에틸-4H -3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-에틸아미노-6-클로로-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-시클로헥실아미노-5-플루오로-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-헥실아미노-8 -니트로-4H-3, 1-벤즈옥사진 -4-온, 6, 7-디메톡시-2n-프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-sec-부틸아미노-5, 8-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4 -온, 6-클로로-2-에틸아미노-7-요오도-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-펜틸아미노-6, 7, 8-트리플루오로-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 7-에톡시-2-(2-프로페닐아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 6-브로모-5-에틸-2-이소프로필아미노-8-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-시클로프로필아미노-8-디메틸아미노 -4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-5, 8-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-에틸아미노-6, 7, 8-트리플루오로-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 5-에틸-2-이소프로필아미노-3-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온.
[실시예 2]
(가) 2-n-부틸아미노-5-에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 및 일반식(IA)의 관련화합물 합성.
건조 염화메틸렌 10ml가 있는 10ml플라스크에다 n-부틸아민 0.5ml을 첨가하여 n-부틸아민의 표준용액을 만들었다. 이 n-부틸아민용액(0.85ml)을 제조 실시예7에 따라 얻은 1-(2-벤즈트리아졸릴)-5-에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(150m g)과 건조 염화메틸렌 21ml로 된 용액에다 첨가하고 20분간 교반했다. TLC(톨루엔중의 20%에틸아세테이트)에 의한 분석결과로부터 반응이 완결되었음을 확인했다. 감압하에 염화메틸렌을 제거하고 난 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피 처리했다.(톨루엔중의 10% 에틸아세테이트). 모든 생성물을 모아서 증발시켜 고체를 얻고 이것을 펜탄에서 재결정하여 2-n-부틸아미노-5-에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 136 -137℃) 40mg을 얻었다.
IR : 330, 1725-1740(브로드), 1635, 1590, 1570cm-1) :1H NMR(델타 C DCl3) : 1.0(t, 3H, CH3) : 1.3(t, 3H, CH3) : 1.5(m, 4H, CH2CH2) : 3.2(q, 2H, ph CH2) : 3.4(q, 2H, CH2NH) : 4.8(브로드 s, 1H, NH) : 6.9-7.6-(m, 3H, ArH).
(나) n-부틸아민 대신에 이소프로필아민을 사용하고 앞서와 동일한 방법으로 일반식(IA)의 다음 화합물을 얻었다.
5-에틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 138-13 9℃).
IR : 3300, 1725-1750, 1630, 1590, 1570cm-1:1H NMR(델타 CDCl3) : 1 .1 (t, 3H, CH3) : 1.2(d, 6H, 2CH3) : 3.2(q, 2H, CH2) : 4.2(m, 1H, NCH) : 4.6(m, 1H, NH ) : 6.9-7.6(m, 3H, ArH).
(다) 2-(1-벤조트리아졸릴)-5-에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 대신에 제조 실시예7의 방법에 따라 얻은 일반식(VIII)의 기타 적절히 치환된 화합물을 사용하고, 또한 n-부틸아민 대신에 일반식(III)의 기타 아민을 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(IA)의 다음 화합물을 얻는다.
2-옥틸아미노-7-에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-알릴아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-프로파르길아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-시클로프로필에틸아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-알릴아미노-6-n-부틸-4 H-3, 1-벤즈옥사진-4-온.
[실시예 3]
(가) 2-(N-메틸아세틸아미노)-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 및 일반식 (IB-1)의 관련 화합물 합성.
실시예1의 방법에 따라 얻은 2-에틸아미노-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 200mg을 건조한 테트라히드로푸란 20ml중에 가해서 된 용액에다 아세트산 무수물 3ml, 피리딘 3ml 및 디메틸-아미노피리딘 25mg을 첨가하고 실온에서 3일동안 교반했다. 감압하에 용매를 제거하고 잔존하는 미량의 아세트산 무수물과 피리딘을 톨루엔과 함께 공비증류(共沸蒸溜)했다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피처리(10% 에틸아세테이트 : 석유에테르, 30~60℃)하여 2-CN-메틸아세틸아미노-5-메틸-4H -3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 108-109℃)210mg을 얻었다.
1H NMR(델타 CDCl3) : 2.6(s, 3H, CH3-Ar) : 2.8(s, 3H, CH3) : 3.4(s, 3H, NMe) : 7.1-7.8(m, 3H, Ar-H).
IR : 1765, 1690, 1640, 1620, 1600cm-1.
(나) 2-(메틸아미노)-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 대신에 기타 2-알킬아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온을 사용하고 마찬가지 방법으로 일반식(IB-1)의 다음 화합물을 얻었다.
2-(N-메틸아세틸아미노)-8-메틸-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 113 -115℃)
1H NMR(델타 CDCl3) : 2.4(s, 3H, COCH3) : 2.7(s, 3H, N, CH3) : 3.4(s, 3H, N-CH3) : 7.3, 7.6, 8.0(3m, 3H, ArH).
IR : 1770, 1169, 1630, 1610, 1600cm-1
2-(N-n-부틸아세틸아미노)-8-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 4 8-49℃)
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.0(t, 3H, CH3) : 1.2-1.8(중첩된 피이크, 4H, CH2, CH2) : 2.6(s, 3H, COCH3) : 4.0(t, 2H, NCH2) : 7.2, 7.8, 8.2(3m, 3H, ArH)
IR : 1770, 1690, 1630, 1600Cm-1
(다) 마찬가지로 해서 일반식(IB-1)의 다음 화합물을 얻는다.
6-클로로-2-(N-에틸아세틸아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(N-벤질아세틸아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(N-메틸아세틸아미노)-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(N-이소프로필아세틸아미노)-8-에틸-4H-3 , 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(N-이소프로필아세틸아미노)-5-메틸-4H-3, 1-벤즈 옥사진-4-온, 2-(N-n-부틸아세틸아미노)-5-메톡시-4H-3, 1-벤즈옥사진-4 -온, 2-(N-n-부틸아세틸아미노)-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(N-알릴-아세트아미도)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(N-프로파르길-벤즈아미도 )-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(N-메틸-도데칸아미도)-4H-3, 1-벤즈옥사진 -4-온, 2-(N-시클로프로필메틸-3-에틸부탄아미도)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온.
[실시예 4]
(가) 2-(3-n-부틸-1-메틸우레이도)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 및 일반식(IB-2)의 관련 화합물 합성.
실시예 2의 방법에 따라 합성한 2-메틸아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 200mg 을 건조 톨루엔 50ml에 가해서된 용액에다 n-부틸 이소시아네이트 1ml을 첨가하고 4시간 환류시킨 후 감압하에 용매를 제거한 다음 석유에테르(30내지 60℃)를 첨가했다. 생성된 백색침전을 여과하여 분리하므로서 일반식(IB-2)의 목적 화합물을 얻었다. 에테르와 석유 에테르(30내지 60℃)에서 반복해서 재결정하므로서 모액(母液)으로부터 추가로 최종생성물을 분리하였다.
2-(3-n-부틸-1-메틸우레이도)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온의 특징은 다음과 같다.
융점 : 74 내지 75℃
1H NMR (델타 아세톤 -d6) : 1.0(m, 3H, CH3) : 1.6(m, 4H, CH2CH2) : 3.4 (m+s, 5H, CH2N+N-Me), 7.4, 7.6, 7.8(3m, 4H, Ar-H)
IR : 3240, 1770, 1780, 1605Cm-1
(나) 2-메틸아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 대신에 실시예 1과 2의 방법에 따라 합성한 기타 적절한 2-알킬아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온을 사용하고, 또한 n-부틸 이소시아네이트 대신에 제조실시예 3과 11의 방법에 따라 얻은 일반식 (IX) 및 일반식(XIV)의 각기 상응하는 이소시아네이트를 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(IB-2)와 일반식(IB-3)인 다음의 화합물을 합성했다.
2-(3-n-부틸-1-에틸우레이도)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 47-5 0℃)
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.0(t, 6H, 2CH3), 1.5(m, 4H, CH2CH2), 3.4 (q, 2H, CH2N), 4.0(q, 2H, CH2N), 7.2, 7.7, 8.2(3m, 4H, ArH).
IR : 3200, 1770, 1700, 1600Cm-1 .
5-N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-2-이소부틸-5-N-프로필히단토산 메틸에스테르(융점 : 77-80℃).
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.0(d, 6H, 2CH3), 1.3(t, 3H, CH3), 1.8(m, 4H ,CH2CH2), 3.8(s, 3H, OCH3), 4.2(q, 2H, CH2N), 4.5(q, 1H, CHN), 7.4, 7.8, 8.2(3m, 3H, ArH).
IR : 3180, 1750, 1730, 1710, 1620Cm-1.
2-(3-이소프로필-1-프로필우레이도)-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온(융점 114-115℃)
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.3(중첩된 피이크, 11H, CH3CH2), [CH3]2C), 3.8q, 3H,NCH2NCH), 7.4, 7.9(2m, 4H, ArH).
IR : 3200, 2960, 1770, 1690Cm-1.
(다) 마찬가지로 해서 일반식(IB-2)인 다음 화합물을 얻는다.
2-(3-시클로헥실-1-에틸우레이도)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(3- n-부틸-1-n-부틸우레이도)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-3-(2-페닐에틸)- 1-에틸우레이도]-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-3-(3-페닐프로필)-1-시클로헥실우레이도]-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-3-(4-페닐부틸)-1-헥실우레이도 ]-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(3-n-부틸-1-프로필우레이도)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(3-메틸-1-sec-부틸우레이도)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 , 2-(3-에틸-1-에틸우레이도)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(3-n-프로필 - 1-펜틸우레이도)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(3-헥실-1-시클로프로필우레 이도)-5-메톡시-4H-3, 1- 벤즈옥사진-4-온, 2-(1-알릴-3-이소프로필우레이 도)-6-n-부틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온.
[실시예 5]
(가) N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-L-프롤릴-L-류우실글리신아미드 및 일반식(IC)의 관련 화합물.
제조 실시예10의 방법에 따라 얻은 1-N-(2-카르복시페닐)-카르바모일-L -프롤린-로이실글리신 아미드 70mg을 건조 테트라히드로푸란 200ml중에 가해서 된 용액에다 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 46mg을 첨가하고 실온에서 46시간 교반한 다음 감압하에 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 물사이에서 분배하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 황산 마그네슘 위에서 건조시킨후 증발시켜, 백색 고체를 얻고 이 고체를 에틸 아세테이트에서 재결정하여 26mg의 N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-L-프롤릴-로이실-글리신아미드 (융점 : 199-201℃)를 얻었다
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.84(d, 3H, CH3) : 1.91(d, 3H, CH3), 1.42-1.03( m, 3H, CH-CH2-CH[CH3]2) : 1.8-2.50(m, 4H, [Pro] CH2-CH2), 3.58-3.89( m, 5H, [PrO] N-CH2, [Leu] N-CH, [Gly]-N-CH2) : 4.25-4.51 (m, 1H, [Pr o] N-CH) : 6.27(br, 2H, CONH2), 6.8(br, 1H, CONH) : 7.01-8.03 (m, 4H, Ar-H).
IR : 3320Cm-1(br), 1759Cm-1
(나) 1-N-(2-카르복시페닐)-카르바모일-L-프롤릴-L-로이실-글리신아미드 대신에 제조실시예10의 방법에 따라 제조한 기타 아미노산 아미드와 펩티딜 아미드를 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(IC)의 다음 화합물을 얻었다.
N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-L-프롤린아미드 : (융점 174-1 76℃).
1H NMR(델타 DMSO-d6) : 2.0(m, 4H, CH2CH2) 3.6(n, 2H, CH2), 4.4( m, 1H, CH), 7.2, 7.4, 7.8(3m, 4H, ArH).
IR : 3520, 3380, 3200, 1770, 1750, 1680, 1630cm-1.
N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-L-프롤릴-L-페닐알라닌아미드 : (융점 226-227℃).
1H NMR(델타 DMSO-d6) : 1.8(m, 4H, CH2CH2), 3.0 (m, 2H, CH2Ph), 3.6 (m, 2H, CH2), 4.4(m, 2H, 2CH).
IR : (ν max)=3200, 3280, 3200-3400(br), 1770, 1650, 1660cm-1.
N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-L-프롤릴-L-로이신아미드 : (융점 205-208℃)
NMR(델타 CDCl3) : 0.78-0.92(m, 6H, 2CH3), 1.21-1.88(m, 3H, CH2CH [CH3])1.95-2.49(m, 4H, CH2CH2), 3.64-3.90(m, 2H, NCH2), 4.33-4.71(m, 2 H, NCH, NCH), 7.08-8.2(m, 4H, ArH).
IR : 3400, 3281, 2950, 1768, 1651, 1621cm-1.
N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)N-메틸-L-로이실-L-로이신아미드 : (융점 102-105℃).
NMR(델타 CDCl3) : 0.66-1.05(m, 12H, 4×CH3),1.15-1.92(m, 6H, 2CH2CH), 3.08(s, 3H, N-CH3), 4.32-4.55(t, 1H, Leu 의 NCH), 5.01-5.22(t, 1H, M e -Leu의 NCH), 7.08-8.2(m, 4H, ArH).
IR : 3260(br), 2950, 1765, 1670, 1596cm-1.
(다) 제조 실시예10의 방법에 따라 얻는 기타 글리신아미드를 사용하여 마찬가지 방법으로 다음 화합물들을 얻는다.
N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-N-메틸-L-로이실-L-프롤릴-L-로이실-글리신아미드, N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-N-메틸-L-로이실-L-알라닌일-L-프롤릴-L-로이실-글리신아미드.
[실시예 6]
(가) N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-페닐알라닌아미드 및 일반식 (IC)의 관련 화합물 합성.
진한황산 5ml을 1-N-(2-카르보메톡시-페닐)-카르바모일-페닐알라닌아미드(제조 실시예9)400mg에다 첨가한 혼합물을 3시간 교반한 후, 얼음같이 차거운 탄산수소나트륨 용액과 에틸아세테이트의 혼합물속에다 부어 넣었다. 이 혼합물을 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출했다. 황산마그네슘위에서 건조시킨 유기추출물을 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 에틸아세테이트-헥산에서 재결정하여 250mg의 N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-페닐알라닌아미드(융점 : 215-216℃)를 얻었다.
1H NMR : 3.0(m, 2H, PhCH2), 4.5(m, 1H, NCH), 7.8-8.2(중첩된 피이크, 9H, ArH)
IR : 3380, 3180, 1750, 1730, 1660, 1640cm-1.
(나) 제조 실시예9의 방법으로 얻은 1-N-2-(카르보메톡시페닐)-카르바모일아미노산 또는 펩티딜아미드를 사용하여 마찬가지 방법으로 일반식(IC)의 다음 화합물로 전환시켰다.
N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-DL-프롤린아미드,(융점 193-19 4℃)
NMR(델타 DMSO-d6) : 2.0(m, 4H, CH2CH2), 3.6(m, 2H, CH2), 4.4(m, 1 H, CH),7.2,7.4,7.8(3m, 4H, PhH).
IR : 3400, 3200, 1775, 1761, 1750, 1680, 1630, 1600cm-1.
N-(4H-3,1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-로이신아미드, (융점 163-165℃ ).
NMR(델타 DMSO-d6) : 0.9(d, 6H, 2CH3), 1.6(m, 3H, CH2CH), 4.2(m, 1H ,NCH),7.2,7.6,7.8(3m, 4H, PhH) : IR : 3180-3420(br), 1750, 1660, 1640, 1600cm-1.
(다) 마찬가지로해서 일반식(IC)의 다음 화합물들을 얻는다.
N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)티로신아미드, N-(5-에틸-4H-3 , 1-벤즈옥사진-4-온)-발린아미드, N-(8-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2 -일)-알라닌아미드, N-(6-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-글리신아미드.
[실시예 7]
(가) N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-L-이소로이신메틸에스테르 및 일 반식(ID)의 관련 화합물 합성.
제조실시예 13의 방법에 따라 얻은 1-N-(2-카르복메톡시페닐) -카르바모일 -L-이소로이신 메틸 에스테르 120mg을 진한 황산 2ml중에 용해하고 2시간 교반한 반응 혼합물을 얼음 약 50mg을 함유한 에틸아세테이트(200ml)가 담긴 비이커속에 부어 넣었다. 탄산수소나트륨 포화용액을 신속히 첨가하여 과잉량의 산을 중화한 다음 분리깔대기에 부어넣고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 황산마그네슘위에서 건조시키고 여과한 후 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 에틸아세테이트와 석유 에테르에서 재결정하여 본 목적화합물을 얻었다(융점 87-87℃)
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.0(d와 t 중첩, 6H, 2CH3), 1.5, 2.0(2m, 3H, CH2CH2) : 3.8(s, 3 H, OCH3), 4.4(m, 1H, CHCO2CH3) : 5.4(브로드 s, 1H, NH) : 7.2, 7.6, 8.0 (3m, 4H, ArH).
IR : 3320, 1740, 1630, 1600cm-1.
(나) 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일-L-로이신메틸 에스테르 대신에 제조실시예 12 및 13의 방법에 따라 얻는 기타 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모일 유도체를 사용하고 마찬가지 방법으로 일반식(ID)의 다음 화합물들을 합성했다.
N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-페닐알라닌메틸 에스테르(기름)
IR : 3340, 1740-1760, 1635, 1605cm-1.
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.3(t, 3H, OCH2CH3) : 3.2(m, 2H, PhCH2) : 4.2 (q, 2H, OCH2CH3) : 4.8(t, 1H, NCH) : 5.3(브로드 s, 1H, NH) : 7.2, 7.6, 8.0 (3m , 9H, ArH) : N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)알라닌 에틸 에스테르 (융점 1 32 -134℃).
IR : 3340, 1760, 1720, 1630, 1600cm-1.
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.3(t, 3H, CO2CH2CH3) : 1.55(d, 3H, CH3) : 4.2(q, 2H, CO2CH2CH3) : 4.6(p, 1H, NCH) : 5.4(m, 1H, CONHCH) : 7.2, 7.6, 8.1 (3m, 4 H, ArH)) : N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-글리신 에틸에스테르(융점 14 7-148℃).
IR : 3360, 1770, 1720, 1630, 1600cm-1.
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.3(t, 3H, CO2CH2CH3) : 4.2(d, 2H, CH2) : 4.25( q, 2H, CO2CH2CH3) : 7.2, 7.6,8.1(3m, 4H, ArH) : 에틸 N-(4H-3, 1-벤즈옥사진 -4 -온-2-일)-4-아미노부티레이트 : (융점 126-127℃).
IR : 3320, 1760, 1700, 1630, 1600cm-1.
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.3(t, 3H, CO2CH2CH3) : 2.0(m, 2H, CH2) : 2.4 (m , 2H, CH2CO2Et) : 3.4(m, 2H, N-CH) : 4.2(q, 2H, OCH2CH3) : 5.2(m, 1H, NH) : 7.2, 7.6, 8.0(3m, 4H, ArH) : N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-DL-로이신 -메틸에스테르 : 융점(90-92℃).
IR : 3300, 1740, 1630, 1600cm-1.
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.0(d, 6H, 2CH3) : 1.8(m, 3H, CH2CH) : 3.8 (s, 3 H, OCH3) : 4.4(m, 1H, CHCO2CH3) : 5.3(m, 1H, NH) : 7.2, 7.6, 8.1(3m, 4H, Ar H) : 및 N-(4H-3,1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-발린메틸에스테르(기름) : IR : 33 20, 1750, 1630, 1600cm-1.
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.0(dd, 6H, 2CH3) : 2.1(m, 1H, CH) : 3.8 (s, 3H, CO2Me) : 4.5(m, 1H, N-CH) : 5.3(브로드 s, 1H ,NH) : 7.2, 7.6, 8.0(3m, 4H, ArH).
N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-D-페닐글리신 메틸에스테르(융점 95℃), N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-DL-페닐글리신 메틸에스테르(융 점 100-101℃), 2-(3-카르복시프로필아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 144-146℃), N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-D-로이신,메틸에스테르(융 점 82-83℃).
(다) 1-N-(2-카르보메톡시페닐)-카르바모닐-L-로이신 메틸에스테르 대신에 제조 실시예13-다의 기타 우레이도벤즈에이트를 사용하여 마찬가지 방법으로 다음 화합물을 얻는다.
N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-N-벤질글리신 에틸에스테르, N- (4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-베타-알라닌 에틸에스테르, N-(5-메틸-4 H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-아르기닌 메틸에스테르, N-(5-에틸-4H-3, 1 -벤즈옥사진-4-온-2-일)-글루탐산 디에틸에스테르, N-(8-메틸-4H-3, 1-벤즈 옥사진 -4-온-2-일)-티로신 메틸에스테르.
[실시예 8]
(가) N-(5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-L-로이신 메틸에스테르 및 일반식(ID)의 관련 화합물 형성.
건조한 염화메틸렌 300ml중에 L-로이신 메틸에스테르 염산염130mg을 가해서 된 용액에다 건조한 트리에틸아민 0.1ml을 첨가하고 30분간 교반한 후 건조한 염화메틸렌에 2-(1-벤즈트리아졸릴)-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 200mg을 가해서 된 용액을 첨가했다. 반응혼합물을 실온에서 16시간 교반하고 농축시킨 후 에틸아세테이트와 물사이에서 분배시켰다. 에틸아세테이트층을 건조시킨 후 증발시켜 고체를 얻고 이 고체를 후막 크로마토그래피 처리하여(Whatman 100마이크로판)(20%에틸 아세테이트 : 톨루엔, Rf=0.8)정제했다. 펜탄에서 재결정하여 40mg의 N-(5-메틸 -4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-L-로이신 메틸 에스테르를 얻었다(모액을 증발시켜 조생성물 40mg을 얻었음)(융점 127-128℃).
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.0(d, 6H, 2CH3) : 1.7(m, 3H, CH2CH) : 2.78(S, 3 H, Ar-CH3) : 3.8(S, 3H, OCH3) : 4.7(m, 1H, CHCO2Me) : 5.1(m, 1H, NH) : 6.9 -7.6(m, 3H, ArH) : IR : 3300, 2960, 1750, 1730, 1640, 1595cm-1.
(나) 2-(1-벤즈트리아졸릴)-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 대신에 기타 고리가 치환된 2-(1-벤즈트리아졸릴)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온을 사용하요 마찬가지 방법으로 다음 화합물들을 합성하였다.
N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-L-로이신 메틸에스테르 : (융점 8 2-83℃).
IR : 3300, 1760, 1740, 1630, 1600, 1570cm-1.
1H NMR(델타 CDCl3) : 1.0, (d, 6H, 2CH3) : 1.5(m, 3H, CH2CH) : 3.8(S, 3H, OCH3) : 4.7(m, 1H, CHCO2CH3: 5.2(d, 1H, NH) : 7.2, 7.6, 8.0(3m, 4H, Ar H).
N-(5-에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-L-로이신 메틸에스테르 : (융점 74-75℃)
IR : 3280, 1730-1750, 1640, 1595, 1570cm-1.
1H NMR(델타 CDCl3) 1.0(d, 6H, 2CH3) : 1.25(t, 3H, CH3) : 1.7(m, 3H, C H2CH) : 3.2 (q, 2 H, CH2, Ph) : 3.8(S, 3H, OCH3) : 4.7(m, 1H, CHCO2CH3) : 5.2(d, 1H, NH) : 7.2 (2m , 2H, ArH) : 7.5(dd, 1H, ArH).
(다) N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-N-메틸-L-로이실-L-페닐알라닌아미드 및 일반식 (IC)의 관련 화합물 합성.
염화메틸렌 50ml중에 2-(1-벤즈트리아졸릴)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 220mg을 가해서 된 용액에다 N-메틸-로이실-페닐알라닌아미드 245mg을 첨가하고 실온에서 8시간 교반한 후 용매를 증발시키고 남은 잔류물을 실리카겔 판상에서 후막크로마토그래피 처리(50% 에틸 아세테이트-톨루엔)하여 정제했다. Rf=0. 28에서의 반점을 분리하여 본 목적화합물을 얻었다. 에틸 아세테이트-펜탄에서 재결정하였다.
수득량 : 30mg, 융점 74-76℃.
1H NMR(델타 DMSO-d6) : 0.9(t ,6H, 2CH3), 1.6(m, 3H, CH2CH), 2.8(S, 3H, N-CH3), 3.0(m, 2H, CH2Ar), IR : 3200-3400(br), 1740-1760(br), 1660 -1680(br), 1590cm-1.
(라) N-메틸-로이실-페닐알라닌 대신에 제조 실시예 8의 기타 디펩티드를 사용하여 마찬가지 방법으로 다음 화합물들을 얻는다.
N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-L-로이실-L-로이신아미드, N-( 4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-N-메틸-L-로이실-L-로이신아미드.
[실시예 9]
(가) 2-(3-카르복시프로필-아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 및 일반 식(ID)의 관련 화합물 제조
제조실시예 15의 방법에 따라 얻는 1-N- (2-카르보메톡시페닐)-카르바모일 -4-아미노-부티르산 350mg을 진한 황산중에 용해시키고 실온에서 2시간 교반한 반응 혼합물을 에틸아세테이트 200ml와 얼음 100gm이 들어 있는 500ml들이 플라스크중에 급속히 부어 넣었다. 플라스크의 내용물을 신속히 진탕시키면서 탄산 수소나트륨 포화수용액을 첨가하여 용액을 pH4로 조절했다. 두가지 액층이 즉시에 분리되었고수성층을 에틸 아세테이트 100ml로 다시 추출했다. 에틸아세테이트 추출물을 수거하여 황산마그네슘위에서 건조시킨 후 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 에틸아세테이트에서 재결정하여 2-(3-카르복시프로필-아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 147 -148℃)을 얻었다.
(나) 앞서의 방법과 마찬가지로해서 다음 화합물들을 얻는다. 2-(6-카르복시헥산일-아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-(7-카르복시-2-메틸-에틸아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일 )-L -로이실-4-아미노-부티르산.
[실시예 10]
4H-3,1-벤즈옥사진-4-온[일반식 XXI(IA 또는 ID)]의 제조
(가) 5,7-디메틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사지논
트리플루오로아세트산 2ml와 건조한 테트라히드로푸란 10ml중에 탈륨 트리플루오로아세테이트(2.28gm)을 가해서 된 용액에다 제조실시예 16-가의 방법에 따라 얻는 3,5-디메틸-2-(3-이소프로필우레이도)-벤젠(0.99gm)과 테트라히드로푸란 10ml로 된 용액을 첨가하고 어두운 곳에 16시간 교반한 후 증발 건조 시켰다. 잔존하는 기름을 1, 2-디클로로에탄과 더불어 공비증류하고 증발시켜 건조 시켰다. 잔류물을 1시간 진공건조시켜 일반식(XX)의 상응하는 화합물을 얻었다. 건조한 테트라히드로푸란 (25ml)중에 염화리튬(0.356gm), 염화팔라듐(124mg, 순도 60%, Alfa CHemicals사 제품), 및 산화마그네슘(0.338gm)을 가해서 된 현탄액에다 위에서 얻은 잔류물과 테트라히드로푸란(20ml)으로 된 용액을 첨가하고 플라스크와 그 내용물을 일산화탄소로 통과 시켰다. 이 용액을 CO21기압하에서 어두운곳에서 16시간 교반한 다음 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 증발 건조 시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 2회 크로마토그래피처리 (20% 에틸아세테이트, 석유에테르, Rf=0.7)하여 얻은 생성물을 에틸아세테이트 : 헥산에서 재결정 하였다 (융점 : 215 -218℃).
(나) 3,5-디메틸-2-(3-이소프로필우레이도)-벤젠 대신에 제조실시예 16-가~다의 방법에 따라 얻은 일반식(XIX)의 기타 화합물들을 사용하여 앞서와 마찬가지 방법으로 하여 일반식 [XXI(IA 또는 ID)]의 다음 화합물들을 얻었다.
[4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일]-L-로이신 메틸에스테르(융점 82-84℃), 2-n-부틸아미노-5-7-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 144-147℃), 7, 8-디메틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 203-2 06℃), 5, 8-디메틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-2-온(융점 206 -207℃), 6, 8-디메틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-2-온(융점 2 03-206℃), 5, 7-디메틸-2-이소프로필-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 215-218℃), N-(5, 7-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-L-로이신 메틸에스테르(융점 170-172℃), 7-에틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4 -온 (융점 149-150℃).
(다) 3, 5-디메틸-(3-이소프로필우레이도)-벤젠 대신에 제조실시예16-라의 방법에 따라 얻은 기타 적절한 화합물을 사용하여 앞서와 마찬가지 방법으로 해서 일반식[XXI(ID)]의 다음 화합물들을 얻는다.
[7, 8-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일]-L-로이신 메틸에스테르 , [5, 8-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일]-페닐알라닌 에틸에스테르, [5, 7-디메톡시-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일]-L-이소로이신 메틸에스테르, [ 7-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일]-발린 메틸에스테르, [7-에틸-4H-3 , 1-벤즈옥사진-4-온-2-일]-글리신 에틸에스테르, [7, 8-디메톡시-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일]-알라닌 에틸에스테르, [5, 7-디메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진 -4-온-2-일]-L-로이실-L-로이신 메틸에스테르.
[실시예 11]
(가) 2-이소프로필아미노-7-(3-이소프로필우레이도)-4H-3, 1-벤즈옥사 진 -4-온 및 일반식[XXXII(IA,IC 및 ID)]의 관련 화합물 제조
제조 실시예 20의 방법에 따라 얻는 메틸 4-(3-이소프로필우레이도)-2-(3 -이소프로필-우레이도)-벤즈에이트(150mg)을 진한 황산 5ml중에 가해서된 용액을 실온에서 3시간 교반한 후 에틸아세테이트와 탄산수소나트륨 포화용액의 급속히 교반된 용액 (1 : 1, 각각 60ml)에다 적가했다. 이 용액을 중화시킨 후 추출했다. 에틸아세테이트 층을 황산마그네슘 위에서 건조시킨 다음 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 에틸아세테이트 : 헥산에서 재결정하여 2-이소프로필아미노-7-(3-이소프로필우레이도)-4H -3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 238-240℃)을 얻었다.
(나) 앞서와 마찬가지 방법으로 하여 다음 화합물을 얻었다. 2-이소프로필아미노-7-(피롤리디노-카르바모일아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온(융점 : 203.5 내지 204.5℃).
(다) 메틸-4-아미노-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트 대신에 일반식 (XXXI) 또는 일반식(14)의 기타 적절한 화합물들을 사용하여 마찬가지 방법으로 해서 일반식(XXXII)의 다음 화합물들을 얻는다.
7-(3-프로필우레이도)-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-n-부틸아미노-7-(3-디에틸우레이도)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-이소프로필아미노-7-(3-이소프로필우레이도)-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2 -n-부틸아미노-5-에틸-7-(이소프로필우레이도)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온.
[실시예 12]
(가) 7-아미노-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 및 일반식 (XXVIII) 및 일반식 [XXX (IA, IC 및 ID)의 관련 화합물 제조
제조 실시예 18의 방법에 따라 얻은 메틸-4-아미노-2-(3-이소프로필우레이도)-벤조에이트(200㎎)를 진한 황산 3㎖중에 가해서 된 용액을 실온에서 3시간 교반한 후 에틸아세테이트와 탄산수소나트륨 포화 용액의 급속히 교반된 0℃의 용액에다 적가했다. 중화시킨 후 용액을 추출했다. 에틸아세테이트 층을 황산마그네슘 위에서 건조시킨 다음 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 에테르에서 재결정 했다 (융점 : 144 내지 145℃).
(나) 앞서와 마찬가지 방법으로 하여 다음 화합물을 얻었다.
7-아세틸아미노-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, (융점 : 137 내지 238℃).
(다) 제조실시예 19의 방법에 따라 일반식(XXIX)의 기타 적절한 화합물을 사용하여 마찬가지 방법으로 해서 일반식(XXX)의 다음 화합물을 얻는다.
7-벤즈아미도-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 7-부탄 아미도-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온.
(라) 일반식(XXVⅡ) 및 일반식(14)의 기타 적절한 화합물을 사용하여 마찬가지 방법으로 해서 다음 화합물들을 얻는다.
7-아미도-5-에틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 7- 아미도-5-메틸-2-이소프로필아미노-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온.
[실시예 13]
2-알킬아미노-5-알킬-7-알콕시-4H-3,1-벤즈옥사진-4-온의 제조
(가) 염화아연(1gm)을 트리에틸아미(154㎖)에 가하고 실온에서 30분 교반한 다음, 벤젠(300ml)중에 2,4-펜타,-2,4-디온(25ml)을 가해서된 용액을 첨가하고 클로로트리메틸실란(186ml)을 첨가했다. 이 용액을 40℃에서 하루밤 교반했다. 용액을 냉각시키고 에테르(21)를 사용해서 묽게한 후 여과했다. 여액을 진공 증발시켜 갈색의 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 고진공하에서 증류하여 (E)-및 (Z)-2,4-비스(트리메틸실록시)-펜타-1,3-디엔(비점 : 72내지 74℃, 1.5mmHg)을 얻었다.
(나) 톨루엔(20ml)중에 (E)-및 (Z)-2, 4-디(트리메틸-실록시)-펜타-1, 3 -디엔(622gm)과 디에틸아세틸렌 디카르복실레이트(6.5gm)을 가해서된 용액을 16시간 환류 시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고 잔존하는 기름을 테트라히드로푸란 75ml와 3%염산용액 75ml를 사용하여 묽게 한다음 3일간 교반했다. 테트라히드로푸란을 감압하에 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출했다. 에틸아세테이트 층을 황산마그네슘 상에서 건조한 후 증발시켜 기름을 얻었다. 이 기름을 칼럼 크로마토그래피 처리(실리카겔, 20% 에틸아세테이트 : 석유 에테르)하여 정제했다. Rf=0.29(20% 에틸아세테이트 : 석유 에테르)에 상당하는 반점을 측정하여 디에틸 3-메틸-5-히드록시 -프탈레이트 임을 확인했다.
(다) 건조한 테트라히드로푸란(50ml)중에 디에틸 3-메틸-5-히드록시-프탈레이트(2gm)를 가해서된 용액에다 나트륨하이드라이드(380mg, 50%기름)을 적가하고 30분간 교반했다. 이어서 요오드화 메틸(2ml), 염화테트라-n-부틸암모늄(45mg)과 HMPA(5ml)을 첨가하고 실온에서 2시간 30분 교반한 다음 60℃에서 1시간 환류 시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 얻는 기름을 에틸아세테이트와 5% 염산 용액사이에서 분배했다. 에틸아세테이트 층을 염용액으로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조 시켰다. 용매를 증발시켜 얻은 기름을 크로마토그래피 처리(20% 에틸아세테이트 : 석유에테르)하여 디에틸 3-메틸-5-메톡시-프탈레이트를 얻었다.
IR : 2980, 1720, 1600cm-1.
요오드화메틸 대신에 요오드화에틸, 요오드화 n-프로필 또는 요오드화 n-부틸을 사용하여 위의 방법에 따라 다음 화합물을 얻는다.
디에틸 3-메틸-5-에톡시-프탈레이트, 디에틸3-메틸-5-n-프로폭시-프탈레이트, 디에틸3-메틸-5-n-부톡시-프탈레이트.
(라) 에탄올(10ml)과 수산화나트륨(2%, 10ml)중에 디에틸3-메틸-5-메톡시 프탈레이트(1gm)을 가해서된 용액을 실온에서 3시간 교반한 후 에탄올을 증발시켜 제거했다. 잔류물을 6M염산을 사용해서 pH=1로 하여 산성화 시켰다. 이 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 에틸아세테이트 층을 표준 방법으로 처리하여 2-카르보에톡시 -3-메틸-5-메톡시-벤조산(380mg, 융점 : 142내지 143℃)을 얻었다.
3-메틸-5-메톡시-프탈레이트 대신에 실시예 13-(다)의 방법에 따라 얻은 기타의 프탈레이트를 사용하여 마찬가지 방법으로 해서 다음 화합물을 얻었다.
2-카르보에톡시-3-메틸-5-에톡시-벤조산, 2-카르보에톡시-3-메틸-5-n-프로폭시-벤조산, 2-카르보에톡시-3-메틸-5-n-부톡시-벤조산.
(마) 테트라히드로푸란(8ml)중에 2-카르보에톡시-3-메틸-5-메톡시-벤조산(60mg)과 1,1-카르보닐 디이미다졸(40.8mg)을 가해서된 용액을 실온에서 30분 교반한 후 트리메틸실릴아지드(0.2ml)를 첨가하고 이 반응 용액을 2시간 환류시킨 다음, 실온에서 40분간 방치했다. 용매를 증발시켜 제거하고 톨루엔(5ml, 무수물)을 첨가하여 16시간 환류 시켰다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고 이소프로필아민(1ml)을 첨가한 후 30분간 교반하고 감압하에 증발시켜 기름을 얻었다. 이 기름을 에틸아세테이트와 3% HCl사이에서 분배 시켰다. 에틸아세테이트 층을 NaCl용액으로 세척한 후 황산마그네슘 위에서 건조 시켰다. 용매를 증발시켜 기름을 얻고 이 기름을 후막 크로마토그래피 처리(20% 에틸아세테이트 : 석유 에테르)하여 다시 정제하므로서 에틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-메톡시-6-메틸벤조에이트(Rf=0.3, 44mg, 융점 : 148 내지 149℃)를 얻었다. 2-카르보에톡시-3-메틸-5-메톡시-벤조산 대신에 실시예 13-라의 방법에 따라 얻은 기타 벤조산을 사용하여 마찬가지 방법에 따라 다음 화합물을 얻는다.
에틸-2-(3-이소프로필우레이도)-6-메틸-4-에톡시-벤조에이트, 에틸 2-(3-이소프로필우레이도)-6-메틸-4-n-프리폭시-벤조에이트, 에틸-2-(3-이소프로필우레이도)-4-n-부톡시-6-메틸벤조에이트.
(바) 진한 황산(3ml)중에 에틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-메톡시-6-메틸벤조에이트(40mg)을 가해서된 용액을 실온에서 3시간 교반한 후 탄산수소나트륨 포화용액과 에틸아세테이트로 된 0℃의 혼합물에다 적가했다. 이 용액을 중화시키고 추출한 후 에틸아세테이트 층을 NaCl용액으로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조시키고 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 후막 크로마토그래피 처리(20% 에틸아세테이트 :석유 에테르)하여 다시 정제하므로서 2-이소프로필아미노-5-메틸-7-메톡시-4H -3, 1-벤즈옥사진-4-온을 얻었다.
IR : 3436, 1740, 1600, 1630, 1560cm-1.
에틸 2-(3-이소프로필우레이도)-4-메톡시-6-메틸벤즈에이트 대신에 실시예13-(마)의 방법에 따라 얻은 기타 에틸벤조에이트를 사용하여 마찬가지 방법에 따라 다음 화합물을 얻는다.
2-이소프로필아미노-5-메틸-7-에톡시-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-이소프로필아미노-5-메틸-7-n-프로폭시-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온, 2-이소프로필아미노-5-메틸-7-n-부틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온.
[실시예 14]
유리 염기의 산부가염으로의 전환
디옥산중에 2배의 화학량론적인 과잉량의 3% 염화수소를 가하여 만든 용액을 2-이소프로필아미노-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 1.0g과 디옥산 20ml로 된 용액에다 첨가하고 침전이 끝날때까지 디에틸에테르를 첨가한다. 생성물을 여과하고 에테르로 세척한 후 공기 건조시켜 재결정하므로서 2-이소프로필아미노-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 염산염을 얻는다. 마찬가지 방법으로 적당한 산(예 : 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸르마산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산등)으로 처리하여 유리염기 형태의 일반식(I)의 기타 화합물을 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
[실시예 15]
염의 유리염기로의 전환
에테르 50ml중에 2-이소프로필아미노-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 염산염 1.0g 을 현탁시키고 염이 완전히 용해할때까지 교반하면서 2배의 화학량론적인 과잉량의 묽은 탄산칼륨 용액을 첨가한다. 유기층을 분리시키고 물로 2회 세척한 후 황산마그네슘 위에서 건조시킨다음 증발시켜 2-이소프로필아미노-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온을 유리염기 상태로 얻는다.
[실시예 16]
산부가염의 직접 교환
화학량론적인 당량의 황산을 함유한 물 50ml중에 2-n-부틸아미노-5-에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 아세테이트(1.0g)을 용해시킨 용액을 증발 건조시킨다. 생성물을 에테르중에 현탁시켜 여과하고 공기건조시킨 후 메탄올/아세톤에서 재결정하여 2-n-부틸아미노-5-에틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 황산염을 얻는다.
실시예 13에서부터 실시예 20까지의 활성 성분은 N-(4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온-2-일)-L-프롤릴-L-로이실-글리신아미드이다. 일반식(I)을 갖는 기타 화합물과 이들의 약학적으로 허용되는 산부가염도 이와 같이 치환된다.
[실시예 17]
2-(3-카르보메톡시-프로필아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 제조
에테르중에 2-(3-카르복시-프로필아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온을 가해서된 용액에다 에테르와 디아조메탄으로된 용액을 첨가하고 반응이 완료될때까지 박층 크로마토그래피법(실리카겔, 석유 에테르중 10%에틸아세테이트)에 의해 반응 정도를 계속 점검한다. 이 용액에다 소량의 실리카겔을 첨가한 후 3시간 방치했다가 여과한다. 여액을 증발시켜 2-(3-카르보메톡시-프로필아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진 -4-온을 얻는다.
2-(3-카르복시-프로필아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 대신에 일반식 (I)의 기타 적절한 화합물을 사용하여 마찬가지 방법에 따라 일반식(1)화합물의 에스테르를 얻는다.
[실시예 18]
일반식(I) 화합물의 염 제조
에틸아세테이트중에 2-(3-카르복시-프로필아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진 -4-온을 가해서된 용액에다 트리에틸아민을 방울씩 첨가하고 반응이 완결될때까지 박층 크로마토그래피법(실리카겔, 석유 에테르중의 10%에틸아세테이트)에 의해 반응 정도를 계속 점검한다. 용액을 감압하에 증발시켜 2-(3-카르복시-프로필아미노)-4H -3, 1-벤즈옥사진-4-온의 트리에틸암모늄염을 얻는다. 마찬가지 방법에 따라 적당한 염기로 처리하여 일반식(I)의 기타 적절한 화합물을 상응하는 약학적으로 허용되는 염으로 전환 시킨다.
[실시예 19]
일반식(I)의 약학적으로 허용되는 에스테르로부터 일반식(I)의 유리 화합물 제조
2-(3-카르보메톡시-프로필아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온을 1% 수산화나트륨 용액에 첨가하고 실온에서 3시간 교반한 후 6N HCl을 사용하여 pH=1로 산성화 한다. 이 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 황산마그네슘 위에서 건조시킨 후 증발시켜 고체를 얻는다.
이 고체를 진한 황산에 가하고 실온에서 3시간 교반한 후 에틸아세테이트와 탄산수소나트륨 포화 용액으로 된 0℃의 신속히 교반된 혼합물속에 부어 넣는다. 추출이 끝난후 에틸아세테이트 상(相)을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 증발시켜 2-(3-카르복시-프로필아미노)-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온을 얻는다.
마찬가지 방법에 따라 일반식(I)의 약학적으로 허용되는 에스테르로부터 일반식 (I)의 기타 적절한 화합물을 얻는다.
[실시예 20]
Figure kpo00031
Figure kpo00032
활성성분 25
옥수수전분 20
락토오스(분무 건조품) 153
스테아르산 마그네슘 2
위의 성분들은 철저히 혼합해서 가압성형하여 한알의 정제를 만든다.
[실시예 21]
Figure kpo00033
Figure kpo00034
활성성분 100
락토오스(분무 건조품) 148
스테아르산 마그네슘 2
위의 성분들을 혼합해서 경질피막의 젤라틴 캡슐 한알을 넣는다.
[실시예 22]
Figure kpo00035
Figure kpo00036
활성성분 200
옥수수전분 50
락토오스 145
스테아르산 마그네슘 5
위의 성분들은 철저히 혼합해서 가압성형하여 한알의 정제를 만든다.
[실시예 23]
Figure kpo00037
Figure kpo00038
활성성분 108
락토오스 15
옥수수전분 25
스테아르산 마그네슘 2
위의 성분들을 혼합해서 경질피막의 젤라틴 캡슐 한알에 넣는다.
[실시예 24]
Figure kpo00039
Figure kpo00040
활성성분 150
락토오스 92
위의 성분들을 혼합해서 경질피막의 젤라틴 캡슐 한알에 넣는다.
[실시예 25]
다음과 같은 조성을 가진 pH7로 완충시켜 주사제제를 만든다.
Figure kpo00041
활성성분 0.2g
KH2PO4완충액(0.4M용액) 2ml
KOH(1N) pH7되도록 첨가
물(멸균증류수) 20ml되도록 첨가
[실시예 26]
다음과 같은 조성을 가진 경구 투여용 현탄액을 제조한다.
Figure kpo00042
활성성분 0.1g
푸마르산 0.5g
염화나트륨 2.0g
메틸파라벤 0.1g
설탕(과립) 25.5g
소로비톨(70%용액) 12.85g
Veegum K(Vanderbilt사 제품) 1.0g
향미료 0.035ml
색소 0.5mg
증류수를 적당량 첨가하여 100ml가 되도록 한다.
[실시예 27]
국소 처리용 제제형
Figure kpo00043
Figure kpo00044
활성성분 0.2 내지 2
span 60 2
Tween 60 2
광물성 기름 5
와셀린 10
메틸파라벤 0.15
프로필파라벤 0.05
BHA(부틸화히드록시아니솔) 0.01
물을 첨가하여 100이 되도록 한다.
물을 제외한 전체 성분들을 혼합하고 교반하면서 60℃로 가열한 다음 격렬히 교반하면서 60℃의 물을 충분히 가해 첨가 성분들을 유화시킨 후 나머지 물을 가해 전체가 100g되게 한다.
[실시예 28]
인간의 백혈구 엘라스타아제 억제 실험
1. 효소
참고문헌 : Barett, A, J, (1981) Methods in Enzymology, 80C, 581-588. Engelbrecht 등, (1982), Z, Physiol, Chem, 363, 305-315.
건강한 사람의 선혈(鮮血)중 백혈구를 취해 -75℃에서 저장했다가 사용했다. 위의 문헌에 나온 방법에 따라 효소를 제조했다. 즉 세포를 소금물로 씻고 1M NaCl과 0.1% Brij 35(Sigma Chemical C., 사, NC P-1254)존재하에 균질화 시켰다. 원심분리하고 폴리에틸렌 글리콜(분자량 20,000)에 대해 투석(透析)을 하여 농축시킨 다음 Sephacryl s-300(Pharmacia사 제품)에서 크로마토그래피 처리했다. 여기서 얻은 활성 성분을 수거하여 앞서와 마찬가지하여 농축한 후 Sepharose CL-413에 부착시킨 소의 페트립신으로 된 친화 겔에 대해 크로마토그래피 처리했다. 활성 성분을 수거하여 전과 같이 농축하여 활성 엘라스타아제 중에서 함량이 약 0.3마이크로몰 되게 하고 1ml분취액 중에서 -75℃로 동결시켰다가 사용했다.
2. 기질(基質)
Peninsula Laboratories(미국 켈리포니아주 san Carles)에서 공급한 메톡시숙시닐-L-알라닐-L-알라닐-L-프롤릴-L-발릴-N-메틸-쿠마린아미드를 사용했다. 디메틸술폭시드중에 1mM을 가해서된 용액을 만들어 사용할때까지 4℃유지하여 보관했다.
3. 억제제
실험에 사용할 일반식(I)의 화합물들을 디메틸술폭시드중에 용해시켜 각각 5, 10, 또는 20mM의 저장 용액을 만들어 두었다가 뒤에 필요에 따라 묽게하여 사용했다.
4. 실험용 완충액
N-2-히드록시에틸피페라진-N-2-에탄술폰산 25mM, 염화나트륨 1M, 및 Brij 35 0.1% w/v로된 pH7.8의 완충액을 사용했다.
5. 방법
형광 분광광도계(Perkin-Elner Model 650-40)를 장치하여 (ratio mode이용, 들뜸상태 370mm, 방출상태 460mm, full scale 출력 : 1.5 또는 10단위, 셀 격실 : 25°로 유지)
자체 형광성이 있는 일반식(I)의 화합물에 대해서 들뜸 파장을 임의로 390mm로 하므로서 간섭현상을 극소화 시켰다. 형광 크벳(cuvette)중에 완충액 2.0ml을 넣고 여기에다 기질 5μl 와 효소 20μl를 교반하면서 첨가한다.
형광 변화정도를 기록기상의 스트립 차아트(strip chart)에 기록하여 초기의 장애가 없는 상태를 측정했는데, 대표적으로 0.8단위/분이다. 이런 기록을 약 2분 정도한 후에 억제제(저장용액 0.5 내지 20μl)를 교반하면서 첨가하고 기록을 계속했다. 새로운 일정속도에 도달할때까지 반응을 기록했다. 이런 방법을 몇가지(4 내지 6)억제제 농도에 대해 반복했다.
얻어진 자료(기질농도, 억제제 농도 관찰된 반응속도)를 비선형 최소자승 다중회귀법으로 적절한 공식에 대입하여 처리했다.
[표]
Figure kpo00045
* pki=-log10(ki) [여기서 ki는 50% 억제에 필요한 농도(몰)임.]
[실시예 29]
소의 트립신 억제 실험
1. 효소
트립신 III형 (Sigma Chmical CO., 사)을 사용하여 1mM 염산중에 0.25mg/ ml되게 만든 후 사용할 때까지 4℃에서 보관했다.
2. 기질
7-(글루타릴-L-페닐알라닌아미드)-4-메틸쿠마린(Sigma사 제품)을 사용하여 아세트니트릴:디메틸술폭시드(1 : 1)중에서 10mM이 되게 만들었다.
3. 억제제
실시예 28와 동일하게 하였다.
4. 실험용 완충액
N-2-히드록시에틸피페라진-N-2-에탄술폰산 25mM와 염화칼륨 0.1M를 사용하여 pH7.8의 완충액을 만들었다.
5. 방법
실시예 28과 동일하게 실시했다.
[표]
Figure kpo00046
* pki=-log10(ki) [여기서 ki는 50%억제에 필요한 농도(몰)임]
[실시예 33]
전체 혈장에 있어서의 화합물의 안정성 실험
혈액은행으로부터 시트르산을 첨가한 사람의 혈장을 구하여 사용시까지 -70℃에서 냉동시켜 보관했다. 37℃로 유지된 혈장에 벤조옥사지논(디메틸술폭시드중에 저장용액 10mM에서 만든것)을 첨가하여 최종농도가 50mM되게 한 후 37℃에서 항온 처리했다. 여러가지 처리시에서 처리한 후 일부를 취해 인산칼륨 20mM, 염화나트륨 0.14M, Brij 35(sigma chemical 사) 3% W/V 전용액(pH7.4)에다 첨가해서 5배가 되게 했다. 이 용액에 대한 형광분석을 345mm(들뜸상태)와 429mm(방출상태)에서 실시했다. 형광방출 강도는 잔류하는 벤즈옥사지논의 농도에 비례한다. 이들 자료를 비선형법에 의해 1차 지수함수에 적용시켜 혈장의 반감기를 구했다. 또 다른 방법으로는 약하거나 비형광성인 벤즈옥사지논의 경우에 대해서 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용했다. 위에서 한 바와 같이 혈장을 항온 처리하고 여기서 일정량을 취해 아세트니트릴과 함께 1 : 1(V/V)로 묽게하고 교반 혼합한 후 원심분리 했다.
상청액 10μl을 HPLC속에 주입하고 5마이크로 RP-18(역상 : 逆相)칼럼을 사용하여 9%아세트니트릴, 10%물 중에서도 흡광도 340nm에서 크로마토그래피 처리했다. 유지 시간과 농도는 기준 방법에 비교해서 측정했다. 벤조옥사지논 피이크의 적분 면적 대 항온 처리시간을 위에서와 같이 처리하여 반감기를 얻었다.
[표]
Figure kpo00047
본 발명에 의한 화합물을 쥐에 대해 17일 동안 200mg/kg의 투여량으로 하여 투여한 결과 아무런 부작용이 없었다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(I')의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르 및 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00048
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급알킬이고 ; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로, 저급알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, -NO2, -N(R')2, -NR'COR', -NHCON(R')2또는 -NHCOOR'이며, 단, X가 NHR 또는 NR'COR″일 경우 , R1,R2및 R3중의 적어도 하나는 수소가 아니며 ; X는 다음 그룹(A)내지 (D)중의 선택되는 라디칼이고 ;
    Figure kpo00049
    R은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 임의로 치환된 저급 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐 저급 알킬이며 : R'는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐(여기에서, 불포화 결합을 O 또는 N원자로부터 분리되는 적어도 하나의 탄소이다)이고 : R″는 각각 독립적으로 R, 저급 알콜시, NHR' 또는 AOR'이며 ; A는 아미노산 잔기 또는 2개 내지 3개의 아미노산 잔기로 구성된 펩티드이고 ; Y는 -C(O)OCH3, -C(O)OC2H5, -C(O)OH 또는 Tl(OC(O)CF3)2이다.
  2. 하기 일반식(VIII)의 화합물을 일반식 RNH2또는 AOR1(여기에서, R 및 R1은 하기에 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시킨 후, 생성된 혼합물을 분리하여 하기 일반식(I)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르 및 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00050
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급 알킬이고 ; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로, 저급알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, -NO2, -N(R')2, -NR'COR', -NHCON(R')2또는 -NHCOOR'이며, 단, X가 NHR일 경우, R1,R2및 R3중의 적어도 하나는 수소가 아니며 ; X는 다음 그룹(A) 및 (D)중에서 선택되는 라디칼이고
    Figure kpo00051
    , R은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 임의로 치환된 저급 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐 저급 알킬이며 ; R'는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐(여기에서, 불포화 결합은 O 또는 N원자로부터 분리되는 적어도 하나의 탄소이다)이고 ; A는 아미노산 잔기 또는 2개 내지 3개의 아미노산 잔기로 구성되는 펩티드이다.
  3. 하기 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르 및 염.
    Figure kpo00052
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급알킬이고 ; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로, 저급알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, -NO2, -N(R')2, -NR'COR', -NHCON(R')2또는 -NHCOOR'이며, 단, X가 NHR 또는 NR'COR″일 경우, R1, R2및 R3중의 적어도 하나는 수소가 아니며 ; X는 다음 그룹(A) 내지 (D)중에서 선택되는 라디칼이고 ;
    Figure kpo00053
    R은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 임의로 치환된 저급 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐 저급알킬이며 ; R'는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐(여기에서, 불포화 결합은 O 또는 N원자로부터 분리되는 적어도 하나의 탄소이다)이고 ; R″는 각각 독립적으로 R, 저급 알콕시, NHR' 또는 A OR'이며 ; A는 아미노산 잔기 또는 2개 내지 3개의 아미노산 잔기로 구성된 펩티드이다.
  4. 제 3항에 있어서, R1,R2및 R3중 적어도 하나가 수소가 아닌 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4항에 있어서, R1이 저급 알킬인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제3항에 있어서, X가 -NHR인 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R이 이소프로필이고, R1이 메틸이며, R2및 R3가 각각 수소인 화합물, 즉 2-이소프로필아미노-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제6항에 있어서, R이 n-부틸이고, R1이 메틸이며, R2및 R3는 각각 수소인 화합물, 즉 2-n-부틸아미노-5-메틸-4H-3, 1-벤즈옥사진-4-온 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 치료학적 유효량의 일반식(I)화합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 에스테르 또는 염과 약제학적으로 허용되는 부형제로 이루어진, 동물의 세린 프로테아제를 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 하기 일반식(I)의 화합물을 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00054
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급알킬이고 ; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로, 저급알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, -NO2, -N(R')2, -NR'CO R', -NHCON(R')2또는 -NHCOOR'이며, 단, X가 NHR 또는 NR'COR″일 경우, R1, R2및 R3중의 적어도 하나는 수소가 아니며 ; X는 다음 그룹(A)내지 (D)중에서 선택되는 라디칼이고 ;
    Figure kpo00055
    R은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 임의로 치환된 저급 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐 저급 알킬이며 ; R'는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐(여기에서, 불포화 결합은 O 또는 N원자로부터 분리되는 적어도 하나의 탄소이다)이고 ; R″는 각각 독립적으로 R, 저급 알콕시, NHR' 또는 AOR'이며 ; A는 아미노산 잔기 또는 2개 내지 3개의 아미노산 잔기로 구성된 펩티드이다.
  11. X가
    Figure kpo00056
    인 하기 일반식(I)의 화합물을 일반식 R'-N=C=O(여기에서, R'는 하기에 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 X가
    Figure kpo00057
    인 일반식(I)의 화합물을 생성함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르 및 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00058
    상기식에서, R1은 수소 또는 저급알킬이며 ; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로, 저급알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, -NO2, -N(R')2, -NR'COR', -NHCON(R')2또는 -NHCOOR'이며, 단 X가 NHR일 경우, R1, R2및 R3중의 적어도 하나는 수소가 아니며 ; X는 다음 그룹(A) 및 (D)중에서 선택되는 라디칼이고 ;
    Figure kpo00059
    ; R은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 임의로 치환된 저급 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐 저급 알킬이며 ; R'는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐(여기에서, 불포화 결합은 O 또는 N원자로부터 분리되는 적어도 하나의 탄소이다)이고 ; A는 아미노산 잔기 또는 2개 내지 3개의 아미노산 잔기로 구성되는 펩티드이다.
  12. X가
    Figure kpo00060
    인 하기 일반식(I)의 화합물을 일반식 O=C=AOR'(여기에서, R'는 하기에 정의하는 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 X가
    Figure kpo00061
    인 일반식(I)의 화합물을 생성함을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 에스테르 및 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00062
    상기식에서, R1수소 또는 저급알킬이며 ; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로, 저급알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 저급 티오알킬, -NO2, -N(R')2, -NR'COR', -NHCON(R')2또는 -NHCOOR'이며, 단, X가 NHR일 경우, R1, R2및 R3중의 적어도 하나는 수소가 아니며 ; X는 다음 그룹(A) 및 (D)중에서 선택되는 라디칼이고 ;
    Figure kpo00063
    ; R은 저급알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 임의로 치환된 저급 시클로알킬 또는 임의로 치환된 페닐 저급 알킬이며 ; R'는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이거나, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐(여기에서, 불포화 결합은 O 또는 N원자로부터 분리되는 적어도 하나의 탄소이다)이고 ; A는 아미노산 잔기 또는 2개 내지 3개의 아미노산 잔기로 구성되는 펩티드이다.
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