HU195499B - Process for producing(+)-6-chloro-5,10-dihydro-/(1-methyl-4-piperidinyl)-acetyl/-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepine-11-one and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing(+)-6-chloro-5,10-dihydro-/(1-methyl-4-piperidinyl)-acetyl/-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepine-11-one and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU195499B HU195499B HU863826A HU382686A HU195499B HU 195499 B HU195499 B HU 195499B HU 863826 A HU863826 A HU 863826A HU 382686 A HU382686 A HU 382686A HU 195499 B HU195499 B HU 195499B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- dibenzo
- piperidinyl
- dihydro
- acetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Találmányunk olyan eljárásra vonatkozik, amellyel (+)-6-klór-5.10-dihidro-5-](T-metil-4-piperidinil)-aeetilj-11 H-dibenzo [b.e][ 1.4Jdiazepín-11-out lehet elkülöníteni az enantiomereket tartalmazó elegyből.
A 100 677.0 sz. európai szabadalmi leírásban dibenzo-diazepinon-származékokat ismertetnek, leírják előállításukat, valamint foglalkoznak azokkal a gyógyszerekkel, amelyek ezeket a dibenzo-diazepinon-származékokat tartalmazzák. Ismertetik - egyebek között - a (I) képletű 6-klór-5,10-dihidro-5-(( 1 -meti 1-4-pi per i din il)-acetil]-l 1 H-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-l 1-ont is.
Teljesen meglepő azonban az a tapasztalatunk, hogy a (1) képletű vegyület szobahőmérsékleten stabil enantiomerek formájában létezik, valamint az, hogy az enantiomerelegy szétválasztható. Mindezek a következő okok miatt nem voltak előreláthatok:
Ha a.(I) képletet alaposan szemügyre vesszük, akkor sem látunk egyetlen aszimmetrikus atomot. Ismeretes azonban, hogy ilyen vegyületek esetében a héttagú gyűrű nem planáris, hanem csónak formájú, és így a (I) képletű vegyülethez hasonló, háromgyűrűs vegyületek elvileg két olyan királis konformációban fordulhatnak elő, amelyek egymásnak a tükörképei. A két forma azonban egymással egyensúlyban van, és úgy tartják, hogy nem választhatók el egymástól az egyes formák.
A (II) képletű pirenzepinre például kimutatták, hogy két egymásba gyorsan átalakuló formában létezik (Arzneim.-Forsch.) Drug Rés. 34 /11/ 8. 849—859. /1984/). Az egyik forma szobahőmérsékleten olyan gyorsan alakul át a másik formába, hogy az egyes formák elkülönítése nem lehetséges. Fel lehetett tételezni, hogy a (I) képletű vegyület esetében is hasonló a helyzet.
Ezzel szemben meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a (I) képletű vegyület optikai antipódjaira szétválasztható. Még meglepőbb volt az, hogy maguk az optikai antipódok 150 °C-ig nem racemizálódnak. Ezek a tények lehetővé teszik, hogy csak az egyik enantiomert
- jelen esetben a fiziológiailag nagy hatású (+) formát
- használjuk a gyomor-bél-traktus megbetegedéseinek gyógyítására.
A (I) képletű vegyületnek a (la) és (Ib) háromgyűrűs enantiomer konformációi lehetségesek.
Azt tapasztaltuk, hogy az Mjj* =+165,9° (c=0,71, kloroformban) fajlagos forgatóképessegű enantiomer mutat biológiai hatást. Röntgensugaras szerkezetvizsgálattal bizonyítottuk, hogy ennek a vegyületnek a háromgyűrűs molekula-része (la) konfornrációjú. Ezen túlmenően sókristályokaí állítottunk elő 1-borkősavból és az (I) képletű enantiomerekből. Röntgenográfiai úton, a mérési eredmények kiértékelésével bizonyítottuk, hogy' a biológiailag aktív vegyület (la) konfornrációjú.
A bevezetőben már említett európai szabadalmi leírás (a 100 677.0. sz.) szerinti eljárással előállított racemát szétválasztását optikailag aktív antipódokra ismert megoldásokkal lehet megvalósítani, például optikailag aktív savak felhasználásával.
Optikailag aktív savként elsősorban a következők jönnek számításba:
- l-(+)-borkősav,
- d-(-)-borkősav,
- ezeknek a borkősav-enantiomereknek valamilyen származéka például:
- a (-)-diacetil-borkősav.
- a (+)-monometil-taitarát,
- a (-)-monometil-tartarát. vagy - a (+)-kámforsav.
A szétválasztáshoz célszerű, ha az !-(+)- vagy a d-(-)-borkősavat használjuk.
A (1) képletű enantiomerek elegyét valamilyen oldószerben reagáltatjuk valamelyik felsorolt optikailag aktív sav ekvimoláris mennyiségével, majd az így kapott kristályos diasztereomer sókat - különböző oldhatóságuk alapján — szétválasztjuk. A szétválasztást minden olyan oldószerből meg lehet valósítani, amelyben a sók oldhatósága eléggé eltér egymástól. Előnyösen lehet metanolt, etanolt vagy ezeknek az alkoholoknak - például 50 : 50 térfogatarányú elegyét használni oldószerként.
A sókból az enantiomer bázisok mindenkor felszabadíthatok, lúg beadagolásával.
Az így előállított (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metil-4-piperidiniI)-acetil]-11 H-dibenzo[b,e][1.4]diazepin-l 1 -ónnak - a (-)-formával ellentétben — nagyon erős a gyomorfekélyellenes, valamint a gyomorsav-elválasztó gátló hatása, ezenkívül előnyös hatást fejt ki a gyomorbél-traktus különböző más betegségei esetén is, különösen vastagbél-irritáció felléptekor.
Kimutattuk, hogy ugyanannak a hatásnak az eléréséhez a (+)-formából csak mintegy fele akkora mennyiség szükséges mint az enantiomerelegyből; ezzel szemben a (-)-fornrából csak legalább ötvenszeres mennyiséggel lehetett ugyanazt a hatást elérni.
Vizsgáltuk mindkét (I) képletű enantiomernek a gyomor védelme érdekében kifejtett hatását egy modell kísérlet keretében. A kísérlet során kapott eredményeket a vizsgálati módszerrel együtt az alábbiakban ismertetjük. A patkányokra kifejtett hatást a gyomorszáj elkötésével vizsgáltuk.
100 és 126 g közötti testtömegű, 24 órán keresztül étien tartott hím Wistar-patkányokat használtunk fel a kísérleteinkhez. A patkányok számára szabadon hozzáférhetővé tettük a vizet.
A patkányokat tizes csoportokba osztottuk és éternarkózisban egy hosszanti vágással megnyitottuk mindegyiknek a gyomrát és elkötöttük a gyomorszájak. A gyomorszáj elkötése előtt a konyhasóoldatban feloldott anyagokat a megfelelő dózisban (0,1 ml/100 g testtömeg) intravénásán adtuk be a patkányoknak. Az intravénás kezelés közvetlenül megelőzte a gyomorszájelkötést. A kontroli-állatok csak konyhasóoldatot kaptak.
Két órával az elkötés után megöltük az állatokat és óvatosan kivettük a gyomrukat. Az összegyűjtött gyomortartalmat 15 percen keresztül 4000/perc fordulatszámmal centrifugáltuk. A felső réteget használtuk fel a gyomomé dv-tartalom meghatározásához. A gyomornedv savasságát az I.T.T. Radiometer PHM 62 típusú pH-mérőkészülékkel határoztuk meg olyan módon, hogy az 1 ml-es mintákat pH = 7 értékre titráltuk.
Az összes savtartalmat a mért térfogat és a savasság szorzatából (mikroekvivalens x ml) számítottuk ki, és 2 vágj' 4 órás időszakra vonatkoztatva mikroekvivalensben adtuk meg. Az egyes, előzetesen kezelt patkányokra közölt adatokat mindékor összehasonlítottuk a kontroli-csoportokra kapott átlagadatokkal és százalékosan adtuk meg. A százalékos adatokból - megfele-23
195 499 lő átalakítás vitán - lineáris regresszióanalízissel 95%os megbízhatósági határon belül meghatároztuk a térfogatokra, valamint a teljes savelválasztásra az EDjqéi tőkéket. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük.
1. táblázat
Hatóanyag EDjo-érték mg/kg patkány (intravénásán) (+)-forma 0,18 (-)-forma >>3X xAbban az esetben, ha 3 mg/kg dózist alkalmaztunk, a kezeletlen kontroli-csoportokra kapott átlagértékektől csak 1,6%-os eltérést tapasztaltunk.
A kísérleti adatokból világosan kitűnik, hogy a (+)forma a hatáshordozó.
A (I) képletű, jobbraforgató enantiomert szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiailag nem káros sók formájában is lehet alkalmazni. Ezeknek a sóknak az. előállításához fel lehet használni például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, (-)-borkősavat, fumársavat vagy citromsavat.
A találmányunk alapján előállítható gyógyszerek jobbraforgató, (1) képletű enantiomert tartalmaznak. Λ (+) formából ismert módon lehet előállítani a szokásos gyógyszeripari kiszerelési formákat, például oldatokat, kúpokat, tablettákat, drazsékat, kapszulákat vagy teaadalékanyagokat. A napi dózis általában 0,001 és 0,5 mg/kg testtömeg értékek között van; célszerűen 0.002 és 0,25 mg/kg testtömeg, ezen belül 0,005 és 0,1 mg/kg testtömeg közötti érték. Adott esetben több — célszerűen 1—3 — dózist alkalmazunk, hogy elérjük a kívánt hatást.
A következő példák találmányunk részletesebb megismerését szolgálják.
1. példa (+)-6-kIór-5,10-dihidro-5-[( 1 -me til-4-piperidinil)-acetil]-l 1 H-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-l 1 -on-L-(+)-tartarát előállítása
Feloldunk 100 ml etanolban 25 g L-(+)-borkősavat (..természetes'' borkősavat), majd az így kapott oldathoz hozzáadjuk 127,9 g (±)-6-klór-5,l0-dihidro-5-[(l-me til-4-piperidinil)-ace til ]-11 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-ll-on 900 ml etanollal készített és forráspontjára felmelegített oldatát.
Hűtésre ebből az oldatból 68,5 g 6-klór-5,10-dihidro-5-[( 1 -metil-4-piperidinil)-acetiI]-l 1 H-dibenzo[be][l, 4]diazepin-l l-on-L-(+)-tartarát kristályosodik ki. Ezzel a művelettel a (+) forma 90 : 10 arányra dúsúl fel. Az anyalúgot a (-)-forma elválasztására (lásd a következőkben) használjuk fel.
Az előzőek szerint előállított, (+)-formában feldúsított tartarátokból feloldunk 50 g-ot 100 ml vízben. Az oldatot 200 ml metilén-kloriddal elegyítjük, majd keverés közben addig adagolunk be kalcium-karbonátot, amíg a vizes fázis le nem ülepedik a lombik aljára. Az elkülönült vizes fázist ezt követően még kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és végül vákuumban bepároljuk. Λ maradékot (55,1 g) 500 ml forró etanolban 8,6 g L-(*)-borkősavval reagáltatjuk. Hűtésre 42,1 g (%-6-klór-5.1 0-dihidro-5-[( 1-metiI-4-piperidinil)- acetil]-l 1 H-dibenz.o[b,c][ 1,4]diazepin-l 1 -on-L-(+)-tartarát kristályosodott ki.
Abban az esetben, ha feldolgozzuk az anyalúgot olyan módon, hogy D-(-)-borkősav felhasználásával kikristályosítjuk a feldúsult (-)-formát, további — 28,25 g mennyiségű - (+)-formát különíthetünk el.
A tiszta (+)-6-klór-5,10-dihidiO-5-[( I-metil-4-piperidinil)-acetil]-l 1 H-dibenzo[b,e][l .4]diaz.epin-l 1 -on-L-%)-tartarátnak a racém 6-klór-5,10-dihidro-5-[(I-metil-4-piperidinil(-acetil]-l 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-1 1-önre számított hozama 85%.
Olvadáspont: 175 °C (bomlik).
Az elemanalízis eredményei (t%) a C;iHi2C1N3O2 x 3/4 C4H606 képletre számítva: (M =496.45) számított értékek: C 58,7 H 5,38 Cl 7,14 N 8,46 mért értékek C 57,88 H 5,60 Cl 6,88 N 8,32
2. példa (+)-6-kIór-5,10-dihi dro-5-[(1 -metil-4-piperidiniI)-acetil]-l 1 H-dibenzo[b.e][ 1,4]diazepin-11-on-előállítása
Vízben feloldunk 5 g (+)-6-klór-5,10-dihidro-6-[(l-metil-4-piperidiniI)-acctil]-l 1 H-dibenzo[b,e][1.4]-diazepin-I l-on-L-(+)-tartarátot, az oldatot kálium-karbonáttal reagáltatjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az. extraktumot bepároljuk és etanollal többször ismét bepároljuk. Ilyen módon 3,9 g (+)-6-klór-5,10-dihi dro-5-[( 1 -metil-4-piperidinil)-acetil]-11 H-dibenzo fb,e][l,4jdiazepin-1 l-ont kapunk, és ez. az elméletileg számított mennyiség 95%-a. Az olvadáspont: 112 °C. [a]p° =->- 165,9° (c = 0,71, CHC13)
Az így előállított anyag optikai tisztaságát - valamint az. összes többi anyagét - az optikai forgatóképességi állandó további átkristálvosításokat követő mérése mellett királis nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel is ellenőrizzük. A J. T. Baker Chemical Co. 250 x 4,6 mm-es Bakerbond kolonnáját használjuk, amelyben (R)-N-3,5-dinitrobenzoil-leucint viszünk fel 5 mikronos amino-propil-szilicium-dioxidra. A kolonna egy 250 mikroliteres mintavevőhurokkal (Spectra Physic Integrátor System I) felszerelt Rlieodym 7125 típusú szívóventillátor segítségével összeköttetésben van egy Perkin-Elmer folyadék-kromatográffal (III B. sorozatú), egy LC 75-ös, valamint egy Scheiber 561-es spektrofotométerrel. Mozgó fázisként n-hexán/ /etanol/metanol 200 : 8 : 8 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.
Kimutattuk, hogy a (+) forma 98%-nál nagyobb mennyiségben van jelen, tehát a másik enantiomernek a mennyisége nem éri el a két százalékot.
.7. példa (-)-6-klór-5,10-dihidro-5-[(l -metiI-4-piperidinil)-ace;ií]-l1 H-dibenzo[b,e][ 1,4]-diazepin-l l-on-D-(-)-taTarát előállítása.
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan, az. enantiomerek elegyét D-(-)-borkősavval reagáltatjuk. Ilyen módon a (-)-enantiomert D-(-)-tartarátja formájában kapjuk meg.
-3195 499
Olvadáspont: 175 °C (bomlik). Az elemanalízis eredményei (t%):
| számított | C 58,07 | H 5,38 | Cl 7,14 | N 8,46 |
| mért: | 57,82 | 5,49 | 6,90 | 8,25 |
(A molekulatömeg: 496,45; az összegképlet: C2lH22CJN3O2x3/4 C4H6O6)
4. példa (-)-6-klór-5,10-dihidro-5-[( 1 -metiI-4-piperidiniI)-acetilj-11 H-dibenzo[b,e][l ,4]-díazepin-l l -on előállítása
A 2. példában leírtakhoz hasonlóan szabadítjuk fel a bázist (-)-6-klór-5,10-dihidro-5-[( 1 -metil-4-piperidinil) -acetil]-1 1 H-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-l l-on-D-(-)-tartarátból kiindulva.
Olvadáspont: 112°C.
[alg0 -165,6° (c = 0,79, kloroformban)
5. példa (-)-6-klór-5,10-dihidro-5-[(1 -metiI-4-piperidiniI)-acetil]-I lH-dibenzo[b.e][l,4]diazepin-l l-on-D-(-)-tartarát előállítása
Az 1. példa szerint kapott anyalúgból, amely a (-)enantiomert körülbelül 75 : 25 mólarányban feldúsultán tartalmazza, vizes kálium-karbonát-oldattal felszabadítjuk a bázist, majd D-(-)-borkősav hozzáadása után kétszer átkristályosítjuk forró etanolból. Ilyen módon 82%-os hozammal állítunk elő (-)-6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-acetil]-l lH-dibenzo[b,e][l ,4] diazepin-11 -on-D-(-)-tartarátot,
Olvadáspont: 175 °C (bomlik).
Összegképlet: C2 ] H22C1N3O2 x 3/4 C4H6O6
Molekulatömeg: 496,45
| Az elemanalízis eredményei (t%): | ||||
| C | H | Cl | N | |
| számított: | 58,07 | 5,38 | 7,14 | 8,46 |
| mért: | 58,02 | 5,19 | 7,02 | 8,32 |
| 6. példa |
(+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-a cetli]-! lH-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-l l-on-L-(+)-tartarát előállítása
A 3. példa szerint kapott anyalúgból, amely a (-)enantiomert körülbelül 75 : 25 mólarányban feldúsultán tartalmazza, felszabadítjuk a bázist, majd forró eíanolból L-(+)-borkősav jelenlétében végzett átkristályosítás után 86%-os hozammal kapjuk meg a (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[(1 -metiI-4-piperidiniI)-acetiI ]-11 H-díbenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on-l-(+)-tartarátot.
Olvadáspont: 175 °C (bomlik).
Összegképlet: C2 j H22C1N3O2 x 3/4 C4H6O6
Molekulatömeg: 496,45
Az elemanalízis eredményei (t%).............
C H Cl N számított 58,07 5,38 7,14 8,47 mért: 57,91 5,12 6,80 8,09
7. példa
Racemizálási kísérlet
Λ 2. példa szerinti anyagot felhasználva nem tudtunk kimutatni semmiféle racemizálódást a (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[( 1 -metil-4-piperidinil)-acetil ]-11 H-dibenzo[b,e][l ,4]diazepin-l ]-on esetében különböző pH értékek mellett (1 és 9 közötti pH-tartományban), különböző oldószerek (víz. glikol) alkalmazása mellett, 1 50°C-ig emelkedő hőmérsékleteken, 15 perces kísérlet után. A forgató képesség változatlan maradt és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálattal sem tudtunk kimutatni (-)-enantíomer-képződcst.
A következőkben gyógyszeripari kiszerelési formák előállítására közlünk néhány példát:
I. példa
0.5 mg (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[( I -metil-4-piperidinil)-acetil]-l lH-dibenzo[b,e][L4]diazepin-l 1-ont tartalmazó tabletták készítése
Egy tabletta összetétele:
- hatóanyag 0,5 mg
- tejcukor 126,5 mg
- burgonyakemenyítő 65,0 mg
- magnézium-sztearát 2,0 mg
220,0 mg
A tablettákat a következő módon állítjuk elő:
A burgonyakeniényítőbó'l melegítéssel 10%-os nyakút állítunk elő. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük és az említett nyákkal együtt egy 1,5 mm-es lyukbőségű szitán keresztül granuláljuk. A granulátumot 45°-on szárítjuk, majd mégegyszer átdörzsöljük az említett szitán, öszs/ekeverjük magnézium-sztearáttal és tablettákat komprimálunk belőlük.
A tabletták tömege: 220 mg
A tabletták átmérője: 9 mm
II. példa
0,5 mg (+)-6-kIór-5,10-dihídro-5-[(l-metil-4-piperidinil)-acetil]-l 1 H-dibenzo[b,e][l ,4]-djazepin-11-ont tartalmazó drazsék előállítása
Az. 1. példa szerint előállított tablettákat ismert eljárással bevonjuk. A bevonat lényegében cukorból és talkumból áll. Az elkészített drazsékat méhviasz felhasználásával polírozzuk.
A drazsék tömege: 300 mg.
III. példa
0,2 mg (+)-6-klór-5,10-díhidro-5-[( 1 -metiI-4-píperidinil)-acetil]-11 H-dibenzo[b.e][l ,4]diazepin-l 1-on-hidrokloridot tartalmazó ampullák előállítása
Egy ampulla a következő anyagokat tartalmazza:
- hatóanyag 0,2 mg
- nátrium-klorid 8,0 mg
- desztillált víz. az 1 ml-hez szükséges mennyiségben
A hatóanyagot e's a nátrium-kloridot feloldjuk desztillált vízben, majd végül vízzel kiegészítjük az. adott
195 499 térfogatra. Az oldatot sterilszűrésnek vetjük alá, majd 1 ml-es ampullákba töltjük.
Sterilizálás: 20 perc 120 °C-on.
7K példa 5 mg (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[(1-metiI-4-piperidinil)-acetilj-1 lH-dibenz.o[b,e][l ,4 jdiazepin-1 l-ont tartalmazó kúpok előállítása
Egy végbélkúp a következő anyagokat tartalmazza: 10
- hatóanyag 1.0 mg
- kúpmassza (például: Witepsol W
1700,0 mg 15
A finoman pirított hatóanyagot szuszpendáljuk a megolvasztott, majd 40 °C-ra lehűtött kúpmasszában.
A masszát 37 °C-on kissé előhűtött kúpformákba öntjük.
A végbélkúp tömege: 1,7 g 20
V. példa (+)-6-klór-5,10-dihidro-5-[(l -metil-4-piperidinil)-acetil]-11 H-dibenzo[b.e][l ,4j-diazepin-l 1 -ont tartalmazó csepegtetőoldat 25
100 ml csepegtetőoldat a következő anyagokat tartalmazza:
- p-hidroxi-benzoesav-metil-
| -észter | 0,035 g | 30 |
| - p-hidroxi-benzoesav-propil- | ||
| -észter | 0,015 g | |
| — ániz.solaj | 0,050 g | |
| - mentol | 0,060 g | |
| - tiszta etanol | 10,000 g | 35 |
nátrium-ciklamát 1,000 g
- glicerin 1 5,000 g — desztillált víz ad 100,000 ml
A hatóanyagot, valamint a nátrium-ciklamátot feloldjuk mintegy 70 ml vízben, majd glicerint adunk hozzá. Feloldjuk a p-hidroxi-bcnzocsav-észtert. az. ánizsolajat és a mentolt etanolban, majd az így kapott oldatot keverés közben hozzáadjuk a vizes oldathoz. A kapott oldatot végül feltöltjük 100 ml-re vízzel es lebegőrész.ecskcktől mentesre szűrjük.
Claims (3)
1. Eljárás (+)-6-klór-5,l0-dihidro-5-[ 1 -metil-4-piperjdinil)-acetil]-l 1 H-dibenzo[b,e][l,4]diazepin-l 1-on. valamint szerves cs szervetlen savakkal képzett sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) képletű racemátot oldószerben optikailag aktív savval diasztereomer sóvá alakítjuk, ezt a sót az eltérő oldhatóság alapján szétválasztjuk, az így kapott sóból a (+)-formát lúg hozzáadása után szabad bázis formájában elkülönítjük és kívánt esetben a szabad bázist szervetlen vagy szerves savval sóvá alakítjuk.
2. Az. 1. igénypont szerinti eljárás wz/al jellemezve, hogy L-(+)- vagy D-(-)-borkősavat használunk optikailag aktív savként és etanolt oldószerként.
3. Eljárás hatóanyagként (+)-6-klór-5.10-dihidro-5-[(1 -metil-4-piperidinil)-ace til ]-11 H-dibenzo[b,e][l ,4] diazepin-1 l-ont vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853531682 DE3531682A1 (de) | 1985-09-05 | 1985-09-05 | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42472A HUT42472A (en) | 1987-07-28 |
| HU195499B true HU195499B (en) | 1988-05-30 |
Family
ID=6280185
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU863826A HU195499B (en) | 1985-09-05 | 1986-09-04 | Process for producing(+)-6-chloro-5,10-dihydro-/(1-methyl-4-piperidinyl)-acetyl/-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepine-11-one and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4668674A (hu) |
| EP (1) | EP0214528A3 (hu) |
| JP (1) | JPS6256478A (hu) |
| KR (1) | KR870003097A (hu) |
| AU (1) | AU582271B2 (hu) |
| DD (1) | DD251976A5 (hu) |
| DE (1) | DE3531682A1 (hu) |
| DK (1) | DK423886A (hu) |
| ES (1) | ES2001290A6 (hu) |
| FI (1) | FI863549A (hu) |
| GR (1) | GR862242B (hu) |
| HU (1) | HU195499B (hu) |
| IL (1) | IL79933A0 (hu) |
| NO (1) | NO863539L (hu) |
| NZ (1) | NZ217462A (hu) |
| PT (1) | PT83308B (hu) |
| ZA (1) | ZA866703B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2206880B (en) * | 1987-07-16 | 1991-04-24 | Farmos Oy | Optical isomers of an imidazole derivative |
| DE3738980A1 (de) * | 1987-11-17 | 1989-05-24 | Thomae Gmbh Dr K | Mittel zur behandlung von ischaemischen herzerkrankungen |
| WO1989005644A2 (fr) * | 1987-12-22 | 1989-06-29 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Thienotricyclene |
| DE4138909A1 (de) * | 1991-11-27 | 1993-06-03 | Bayer Ag | Aminoalkyl-substituierte 5,6-dihydro-dibenz(b,e)azepin-6,11-dion-11-oxime |
| US5439109A (en) * | 1993-12-28 | 1995-08-08 | Bag-It Products Corp. | Line storage device |
| US6333322B1 (en) * | 1996-03-13 | 2001-12-25 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen-containing tricyclic compounds and drugs containing the same |
| WO2024059085A1 (en) * | 2022-09-12 | 2024-03-21 | Invea Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treatment of inflammatory diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3028001A1 (de) * | 1980-07-24 | 1982-02-18 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue, in 5-stellung substituierte 5,10-dihydro-11h-dibenzo (b,e)(1,4) diazepin-11-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
| DE3204157A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3402060A1 (de) * | 1984-01-21 | 1985-08-01 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte 5,11-dihydro-6h-dibenz(b,e)azepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3409237A1 (de) * | 1984-03-14 | 1985-09-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1985
- 1985-09-05 DE DE19853531682 patent/DE3531682A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-08-19 US US06/898,153 patent/US4668674A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-08-21 EP EP86111580A patent/EP0214528A3/de not_active Withdrawn
- 1986-09-01 GR GR862242A patent/GR862242B/el unknown
- 1986-09-03 FI FI863549A patent/FI863549A/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-03 IL IL79933A patent/IL79933A0/xx unknown
- 1986-09-04 PT PT83308A patent/PT83308B/pt unknown
- 1986-09-04 DD DD86294151A patent/DD251976A5/de unknown
- 1986-09-04 ES ES8601622A patent/ES2001290A6/es not_active Expired
- 1986-09-04 KR KR1019860007408A patent/KR870003097A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-09-04 AU AU62341/86A patent/AU582271B2/en not_active Ceased
- 1986-09-04 NO NO863539A patent/NO863539L/no unknown
- 1986-09-04 NZ NZ217462A patent/NZ217462A/xx unknown
- 1986-09-04 HU HU863826A patent/HU195499B/hu unknown
- 1986-09-04 ZA ZA866703A patent/ZA866703B/xx unknown
- 1986-09-04 JP JP61208831A patent/JPS6256478A/ja active Pending
- 1986-09-04 DK DK423886A patent/DK423886A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ217462A (en) | 1988-11-29 |
| HUT42472A (en) | 1987-07-28 |
| AU582271B2 (en) | 1989-03-16 |
| IL79933A0 (en) | 1986-12-31 |
| FI863549A0 (fi) | 1986-09-03 |
| ES2001290A6 (es) | 1988-05-01 |
| US4668674A (en) | 1987-05-26 |
| NO863539D0 (no) | 1986-09-04 |
| EP0214528A2 (de) | 1987-03-18 |
| JPS6256478A (ja) | 1987-03-12 |
| FI863549A (fi) | 1987-03-06 |
| DK423886A (da) | 1987-03-06 |
| EP0214528A3 (de) | 1987-08-05 |
| DD251976A5 (de) | 1987-12-02 |
| PT83308A (de) | 1986-10-01 |
| GR862242B (en) | 1987-01-02 |
| PT83308B (de) | 1988-10-07 |
| NO863539L (no) | 1987-03-06 |
| KR870003097A (ko) | 1987-04-15 |
| DK423886D0 (da) | 1986-09-04 |
| AU6234186A (en) | 1987-03-12 |
| ZA866703B (en) | 1988-05-25 |
| DE3531682A1 (de) | 1987-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0281459B1 (fr) | Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
| PT1589008E (pt) | Derivado cristalino de dibenzotiazepina e sua utilização como um agente antipsicótico | |
| US7317039B2 (en) | Deuterated substituted dihydrofuranones and medicaments containing these compounds | |
| KR20070083679A (ko) | 약학적으로 순수한 비정질 도네페닐 염산염의 제조를 위한정제된 도네페질 말레산염의 용도 | |
| KR870001159B1 (ko) | 피라졸-환 알킬화된 피라졸로 퀴놀린의 제조방법 | |
| HU195499B (en) | Process for producing(+)-6-chloro-5,10-dihydro-/(1-methyl-4-piperidinyl)-acetyl/-11h-dibenzo/b,e//1,4/-diazepine-11-one and pharmaceutical compositions containing them | |
| BRPI0607436B1 (pt) | Base cristalina do composto trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3-fenil-indan1-il)-3,3-dimetil-piperazina, sua composição farmacêutica, seus usos, seu método de preparação, método para fabricação do referido composto, bem como base livre do referido composto | |
| HU204053B (en) | Process for producing eseroline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| HRP20090477A2 (hr) | SOL 3-BENZIL-2-METIL-2,3,3A,4,5,6,7,7A-OKTAHIDROBENZO[d]IZOKSAZOL-4-ONA | |
| EP0178201B1 (fr) | Dérivés de furo [3,2-c]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1090334A (en) | Alkylthio-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1h-3-benzazepines having dopaminergic activity | |
| JPS61500437A (ja) | ｎ−プロパノ−ルアミン誘導体のエ−テル | |
| RU2192416C2 (ru) | Способ кристаллизации гидрохлорида 1-[2-(2-нафтил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, полученные кристаллические формы и фармацевтическая композиция | |
| EP0575370B1 (en) | Process for the purification of lofepramine by crystallisation | |
| FR2526433A1 (fr) | Isomeres dextrogyres de derives de l'aza-1 bicyclo (2,2,2) octane, leur procede de preparation et medicaments les contenant | |
| KR810000889B1 (ko) | 2-테트라하이드로푸르푸릴-7,6-벤조모르판류의 제조방법 | |
| FI78696B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av smaertstillande 11-/ -(karboximetyl)tio/halogendibenso/b,f/oxepin. | |
| KR810000890B1 (ko) | 2-테트라하이드로푸르푸릴-6,7-벤조모르판류의 제조방법 | |
| EP1384708A1 (en) | Process for the manufacture of form I of nolomirole hydrochloride | |
| KR810000801B1 (ko) | 2-테트라 하이드로 푸르푸릴-6,7-벤조모르판류의 제조방법 | |
| HU198932B (en) | Process for producing tetracyclic quinazolinones and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| HU189660B (en) | Process for the separation of enantiomers of 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-indolo/3,2,1-de/ 1,5-naphthyridine and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| WO2004052966A1 (en) | A novel polymorph of clopidogrel hydrogen sulfate | |
| IE46722B1 (en) | Isoxazolylmethylbenzomorphans | |
| KR20070094230A (ko) | 클로피도그렐 캄파술폰산염 또는 이의 결정다형을 함유하는약학 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |