HU195225B - Process for producing crystalline monohydrate of cefem compound - Google Patents

Process for producing crystalline monohydrate of cefem compound Download PDF

Info

Publication number
HU195225B
HU195225B HU864609A HU460986A HU195225B HU 195225 B HU195225 B HU 195225B HU 864609 A HU864609 A HU 864609A HU 460986 A HU460986 A HU 460986A HU 195225 B HU195225 B HU 195225B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
cephem
monohydrate
amino
carboxylate
Prior art date
Application number
HU864609A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42490A (en
Inventor
Gary E Lord
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT42490A publication Critical patent/HUT42490A/hu
Publication of HU195225B publication Critical patent/HU195225B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (1) képletű (7R)-7- [2-(2’-amino-l’,3’-tiazol-4’-il)-2-(Z) - ((2”-karboxi-prop-2”-oxi) - amino) - acetamido] -3 - (Γ- piridin ium-metil) -3-cefém-4-karboxilát, más ceftazidim cefalosporin antibiotikum szintézisének értékes közbenső terméke előállítására.
A ceftazidimet a 4,258,041 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban leírták. A vegyület kiváló és széles spektrumú baktériumellenes hatással rendelkezik mind Gram pozitív, mind Gram negatív baktériumokkal szemben.
A jelentős antibiotikumok, mint a ceftazidim esetében előnyös, ha a szintézis során valamely olyan közbenső terméket kapunk, amely könnyen nagy tisztaságú kristályos formába hozható, amely forma olcsó tárolási körülmények között hosszú idejű tárolás esetén is stabil.
A találmány tárgya eljárás nagy stabilitással rendelkező kristályos ceftazidim szintézis közbenső termék, a (7R)-7-amíno-3-.(1 ’-piridinium-metil) -3-cefém-4-karboxi lát monohidrát előállítására.
A találmány tárgya eljárás a (2) képletű (7R)-7-amino-3- (l’-piridinium-metil)-3-cefém-4-karboxilát kristályos monohidrátjának előállítására.
A (2) képletű vegyület előnyös kristályos monohidrát formája (a továbbiakban „monohidrát vegyület) fehér mikrokristályos por, amelyet röntgendiffrakciós analízis alapján az 1. táblázatban leírt jellemzőkkel írhatunk le. A röntgendiffrakciós analízist nikkel szűrős rézcsöves (Cu:Ni) besugárzással, 1.5418 angström azaz 0,15418 nm hullámhossz alkalmazásával mértük. A rácsállandókat a „d“ oszlopban a relatív intenzitásokat az „I/I, oszlopban közöljük. (Az „sz jelölés széles jelet inidkál).
1. táblázat d_ I/I,
10.49 .06
7.85 .32
7.27 .06
6.93 .24 sz
6.14 .30
5.33 .20
5.00 .56
4.79 .12
4.30 1.00
4.03 .28
3.92 .14
3.85 .14
3.62 .82
3.50 .60
3.37 .26
3.16 .08
3.09 .02
3.03 .08
2.95 .02
d I/I,
2.83 06 sz
2.66 .26
2.61 .06 sz
2.49 .20
2.42 .06
2.35 .02
2.27 .12
2.15 .12
2.09 .14
1.927 .02
1.891 .02
1.874 .02
A találmány szerint a monohidrátot a (2) képletű vegyület dihidroklorid dihidrátjának (a továbbiakban „dihidroklorid dihidrát vegyület) etanol/diklórmetán oldószerelegyben való szuszpendálásával, a szuszpenzió lehűtésével, majd bázis, például tirtilamín hozzáadásával állíthatjuk elő. Különféle öszszetételű etanol-diklórmetán elegyet alkalmazhatunk, de az 1:1 (tf/tf) arányú etanol/diklórmetán elegy előnyös. Az előállítást —40°C — körülbelül 0°C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A keletkező monohidrát vegyület kristályait szűréssel izolálhatjuk, majd vákuumban körülbelül 25°C-körülbelül 40°C közötti hőmérsékleten szárítjuk.
A találmány szerinti monohidrát vegyület előállításának kiindulási anyagát, a dihidroklorid dihidrát vegyületet a (7R)-7-[2-(tien-2’-il)-acetamido] -3- (l’-piridinium-metil) -3-cefém-4-karboxilát, másnéven „cefaloridin oldalláncának hasításával állíthatjuk elő. Az oldalláncot először a cefaloridin szintezésével, majd a szililezett származék foszforpentakloriddal való reagáltatásával, és végül izopropanol vagy butándiol hozzáadással hasítjuk le a molekuláról. A dezacilezett (7R)-7-amino vegyületet, amelyet csapadék formájában nyerünk ki, sósavban oldjuk és a kapott dihidroklorid dihidrát vegyületet a savas oldathoz izopropanolt adva kicsapjuk. A dihidroklorid dihidrát előállítási eljárást a 4.258,041 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban közölték.
Mint korábban leírtuk, a találmány szerinti monohidrát vegyület az (I) képletű ceftazidim antibiotikum szintézisének közbenső terméke. A szintézis során a monohidrát vegyületet a (3) képletű sav savklorid származékával acilezzük. A (3) képletű 2- ]2’-tritil-amino) -l’,3’-tiazol-4’-il]-2-(Z)- [(2”-(t-buti 1-karboxi 1 át) -prop-2”-oxi) -imino] -ecetsavat foszforpentaklorid segítségével alakítjuk a megfelelő savkloriddá. Az acilezési reakcióban (7R) -7- [2’- (2”- (tritil-amino) - l”,3”-tiazol-4”-il) -2’- (Z) -{[ (2”- (t-butil-karboxil át) -prop-2’’-oxi) -imino] -acetamido}] -3- (l’-piridinium-metil)-3-cefém-4-karboxilát, a továbbiakban „védett ceftazidim” keletkezik. Ezt követően a védett ceftazidim vegyületet hangyasavval
-2195225 és tömény sósavval reagáltatjuk és a védőcsoportokat eltávolítjuk, és ceftazidimet ((1) képletű fent leírt vegyületet) állítunk elő dihidroklorid formában.
A (3) képletű vegyület védett ceftazidimmé való átalakítását az alábbi kísérleti részben részletesen leírjuk. A védett ceftazidim átalakítását a ceftazidim dihidroklorid formává a 4,258,041 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban leírták.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példákban leírt infravörös spektrumok Perkin-Elmer Model 681 berendezésen készültek. A magmágneses rezonancia spektrumokat 60 MHz Varian Associates T-60 berendezésen készítettük.
A leírásban alkalmazott „mmól, „tf/tf“, „IR “ és „NMR“ rövidítések sorrendben millimól, térfogat/térfogat, infravörös spektrum, magmágneses rezonancia spektrum kifejezéseket jelölnek. A magmagneses rezonancia spektrum leírásokban a „d“, „s“ és „m“ rövidítések'dublett, szingulett és multiplett kifejezéseket jelölnek. A NMR elnyelések delta egységben DSS (nátrium-3-(trimetil-szilil) -poliszulfonát) standardra vonatkoztatva vannak megadva. Az IR spektrumban csak a szerkezetre jellemző elnyeléseket soroljuk fel.
1. Előállítás (7R)-7-[2’-(2”-(tritil-amino)-l”,3”-tiazol-4”- 35
-il] -2’- (Z) -{[ (2” - (t-butil-karboxilát) -prop-2”-oxi) - imino] -acetamido)-3- (l’-piridinium-metil) -3-cefém-4-karboxilát ml denaturált alkoholt, 12 ml diklórmetánt és 1,53 g (7R)-7-amíno-3-(l’-piridini- 40 um-metil) -3-cefém-4-karboxilát monohidrátot elegyítünk és az oldatot — 15°C-ra hűtjük.
Egy másik lombikban 2- (2’-(tritil-amino)-l’,3'-tíazol-4’-il)-2-(Z)-{]2”-(t-butil-karboxilát)-prop-2”-oxi]-imino)-acetil-kloridot ál- 45 Htunk elő. 1,45 g foszforpentakloridot és 20ml diklórmetánt keverünk szobahőmérsékleten 20 percig. Az oldatot — 15°C-ra lehűtjük és a megfelelő, (3) képletű 3,47 g karbonsavszármazékot adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd 1,53 g trietilamin 14 ml vízben (0°C) készült oldatát adagoljuk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist megőrözzük. A monohidrát vegyületet tartalmazó szuszpenzióhoz 2,00 ml 55 trietilamint, majd a savklorid szerves fázisát adagoljuk. A kapott elegyet 1 óráig 0°C-on keverjük, majd 54 ml vízzel elegyítjük, a fázisokat elválasztjuk és az alsó szerves fázist 40 ml etilacetáttal, 20 ml éterrel, valamint 60 20 ml Ν,Ν-dímetil-acetamiddal elegyítjük.
A kiváló kristályos anyag 77% termeléssel a (7R)-7- [2’-(2”-(tritil-amino)-l”,3”-tiazol-4”-il)-2’- (Z)-{] (2”-(t-butil-karboxilát)-prop-2”-oxi) -imino] -acetamido}-3- (1 ’-piridinium- 55 -metil) -3-cefem-4-karboxilát.
1. példa (7R)-7-Amino-3- (l’-piridinium-metii)-3-cefém-4-karboxilát-monohidrát
62,71 g (68,0 %, 164,4 mmól) (7R)-7-amino 3- (1 ’-piridinium-metil) -3-cefém-4-karboxilát dihidroklorid dihidrátot szuszpendálunk egy 3A alkohol/diklórmetán (365 ml/365 ml) elegyben és a szuszpenziót —40°C-ra hűtjük. Az elegyhez hét perc alatt 88,89 g (878,4 mmól) trietilamint adunk. Csapadék válik ki. A csapadékos elegyet 7 óráig keverjük. Ez alatt az idő alatt a hőmérséklet —333C-ról 0°C-ra emelkedik. Az elegyet -7°C-on leszűrjük, majd 40 ml 10% 3A etanol tartalmú diklórmetánnal mossuk. A csapadékot éjszakán át vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk és 44,15 g (93,4 % termelés) (7R)-7-amino-3-(l’-piridinium-metil) -3-cefém-4-karboxilát monohidrátot kapunk.
NMR(D20, 60MHz), δ 3,18(d, 1=18, a C-2 metilén protonok egyike), *4,65(s, víz), 4,85 és
5,13 (két d, C-6 és C-7 protonok), 5,35 és 5,66 (két d, Γ-metilén protonok), 8,20 (m, piridinium gyűrű béta protonok), 8,68 (m, piridinium gyűrű gamma protonok), 9,05 (m, piridinium gyűrű alfa protonok).
ÍR (KBr): 1774, 1606 cm'1.
*3,68 (d, J= 18, C-2 metilén protonok egyike).

Claims (1)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONT
    Eljárás kristályos (7R)-7-amino-3-(l’-piridinium-metil)-3-cefém-4-karboxilát monohídrát előállítására, mely az alábbi, por esetében nikkel-szűrővel ellátott rézcső alkalmazásával, lambda = 1,5418 angström azaz
    0,15418 nm hullámhosszúságú besugárzás segítségével meghatározott röntgendifírakciós adatokkal rendelkezik, ahol d jelentése a rácsállandó és I/I, jelentése a relatív intenzitás:
    d i/i, fü,49 7,85 .32 7,27 .06 6,93 .24 sz 6,14 .30 5.33 .20 5.00 .56 4.79 .12 4.30 1.00 4.03 .28 3.92 .14 3.85 .14 3.62 .82
    -3195225
    d Vb d 1/1. 3.50 .60 2.27 .Í2 3.37 .26 5 2,15 .12 3.16 .08 2,09 .14 3.09 .02 1,927 .02 3.03 .08 1,891 .02 2.95 .02 10 1,874 .02 2.83 .06 sz 2.66 .26 azzal jellemezve, 1 hogy a (2) képletű fent 2.61 .06 sz megadott vegyület dihidroklorid dihidrátját 2.49 .20 etanol/diklórmetán oldószerelegyben szusz- 2.42 .06 15 pendáljuk —40°C —0°C közötti hőmérsék- 2.35 .02 létén és bázist adunk hozzá.
    1 lap rajz képletekkel
HU864609A 1985-11-06 1986-11-05 Process for producing crystalline monohydrate of cefem compound HU195225B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/795,568 US4692518A (en) 1985-11-06 1985-11-06 Crystalline (7R)-7-amino-3-(1'-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylate monohydrate compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42490A HUT42490A (en) 1987-07-28
HU195225B true HU195225B (en) 1988-04-28

Family

ID=25165853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU864609A HU195225B (en) 1985-11-06 1986-11-05 Process for producing crystalline monohydrate of cefem compound

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4692518A (hu)
EP (1) EP0222577A3 (hu)
JP (1) JPS62108883A (hu)
KR (1) KR890004562B1 (hu)
CA (1) CA1279311C (hu)
HU (1) HU195225B (hu)
IE (1) IE862910L (hu)
IL (1) IL80474A0 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4918067A (en) * 1986-07-24 1990-04-17 Beecham Group P.L.C. Heterocyclic substituted penicillin antibiotics
CN100344635C (zh) * 2003-07-22 2007-10-24 广州白云山制药股份有限公司 7－苯乙酰氨基－3－吡啶甲基－3－头孢菌素－4－羧酸对甲氧苄酯晶体及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB953695A (en) * 1959-08-04 1964-03-25 Nat Res Dev Derivatives of cephalosporin c
JPS5759760B2 (hu) * 1974-02-25 1982-12-16 Toyo Jozo Kk
AR228726A1 (es) * 1978-05-26 1983-04-15 Glaxo Group Ltd Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato
FR2457295A1 (fr) * 1979-05-25 1980-12-19 Glaxo Group Ltd Composes intermediaires pour la preparation de cephalosporines
US4540779A (en) * 1983-06-20 1985-09-10 Eli Lilly And Company Crystalline 7-(R)-amino-3-(1'pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylate monohydrochloride monohydrate compound

Also Published As

Publication number Publication date
IE862910L (en) 1987-05-06
KR870004988A (ko) 1987-06-04
KR890004562B1 (ko) 1989-11-15
US4692518A (en) 1987-09-08
HUT42490A (en) 1987-07-28
IL80474A0 (en) 1987-02-27
CA1279311C (en) 1991-01-22
EP0222577A3 (en) 1988-10-05
EP0222577A2 (en) 1987-05-20
JPS62108883A (ja) 1987-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU686380B2 (en) Cephalosporin synthesis
JP2006500356A (ja) セフジニル中間体
US4714760A (en) Cephalosporin intermediates
JP4856795B2 (ja) セファロスポリン抗生物質の製造における新規な塩
CS258143B2 (en) Method of crystalline solavate production
FI76349B (fi) Foerfarande i ett steg foer framstaellning av cefalosporiner med en acylamidogrupp i 7-sidokedjan i 7-staellningen och en heterocyklisk tiometylgrupp i 3-staellningen.
HU219484B (hu) Biciklusos béta-laktám-komplexek és eljárás béta-laktámok előállítására e komplexekből
EP0113568B1 (en) Intermediates for the preparation of ceftazidine, and process for their preparation
EP0272487A1 (en) Cephalosporin derivatives and their crystalline derivatives, process for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprising the same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties
CA1216577A (en) Crystalline 7-(r)-amino-3-(1-pyridiniummethyl) ceph -3-em-4-carboxylate
HU195225B (en) Process for producing crystalline monohydrate of cefem compound
CA1236089A (en) Ceftazidime
EP0329785A1 (en) Cephalosporin derivatives
US4868294A (en) Process for preparing cephalosporin intermediates
JP2000514832A (ja) 抗菌性の置換７−アシルアミノ−３−（メチルヒドラゾノ）メチルセファロスポリンおよび中間体
EP1699804B1 (en) Process for production of intermediates for use in cefalosporin synthesis
JP2867438B2 (ja) セファロスポリン化合物の製造法
US4497811A (en) 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same
JPH093074A (ja) セファロスポリン化合物、その用途および中間体化合物
KR0174432B1 (ko) 신규한 결정성 세프디니르 중간체 및 그의 제조방법
JP2661810B2 (ja) ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製法
KR800001554B1 (ko) 세펨유도체의 제조방법
EP0098615B1 (en) 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same
JPS63141985A (ja) 改良された薬物動力学的特性を有する新規セファロスポリン誘導体、その製造方法および薬組成物
JPH01261391A (ja) セフェム誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628