HU195109B

HU195109B - Film-creating watery covering dispersion and process for its production

Info

Publication number: HU195109B
Application number: HU854038A
Authority: HU
Inventors: Klaus Lehmann; Dieter Freher; Wolfgang Weisbord
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 1984-10-19
Filing date: 1985-10-18
Publication date: 1988-04-28
Also published as: US4737357A; EP0181515A3; EP0181515B1; JPS61100527A; DD237611A5; HUT38535A; EP0181515A2; JPH0764756B2; CS262424B2; DE3579558D1; DE3438291A1; CS732085A2; ATE56143T1

Description

A találmány filmképző, vizes bevonószer-diszperzióra, valamint ennek előállítási eljárására vonatkozik.

A találmány szerinti, szilárd gyógyszerkészítmények bevonására és kötőanyagként szolgáló filmképző, vizes diszperziók előállítása során poralakú bevonószert vizes fázisban, keverés közben diszpergálunk. A találmány szerinti bevonószerek alkalmasak gyógyszerkészítmények ilyen diszperziókkal történő bevonására, poralakú gyógyszerészeti hatóanyagok ilyen diszperziókkal történő granulálására és gyógyszerészeti filmek ilyen diszperziókkal történő előállítására.

A 3 208 791 számú német szövetségi köztársaságbeli (és ennek megfelelő A — 88 915 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismeretesek olyan gyógyszerkészítmények bevonására szolgáló vizes diszperziók, melyeket úgy állítanak elő, hogy valamely savas vagy bázikus csoportot tartalmazó, poralakú, emulziós polimert egy vizes fázisban — melyben a savas és bázikus csoportok egy kis részét sóformájúvá alakítják át — újra emulgeálnak. Ilyenkor az eredeti latex-részecskék egyenként, és felületi sóképzéssel hidratizálódnak és stabilan diszpergálódnak. A bevonószer savas és bázikus csoporttartalma miatt a belőle előállított gyógyszerbevonatok oldékonysága és áteresztése emésztőnedvekben azok pH-értékétől függ. Az ilyen pH-függés — a gyógyszer hatásmódjától függően — lehet kívánatos vagy nemkívánatos.

A környező vizes közeg pH-értékétől független oldott hatóanyag áteresztésű gyógyszerkészítmény-bevonatokat az 1617751. számú német szövetségi kőztársaságbeli szabadalmi leírás szerint állítják elő. E bevonatok kvaterner ammóniumcsoport-tartalma miatt nem lehetséges ilyen polimerizátumok emulziós polimerizációval történő előállítása, és ezekből újradiszpergálható porok előállítása.

A gyógyszerkészítmények bevonásához száradásnál filmet képező, olyan vizes bevonószer-diszperzióra van szükség, amely vízben oldhatatlan, a környező közeg pH-értékétől független diffúziós áteresztőképességű bevonatot alkot.

Azt találtuk, hogy ilyen diszperzió poralakú bevonószer vizes fázisban, keverés közben történő diszpergálásával oly módon állítható elő, hogy poralakú bevonószerként vízben duzzadó, de nem oldódó olyan keverékpolimert használunk, melyet monoetilénesen telítetlen, gyökösen polimerizálható kvaterner ammóniumvegyület és legalább egy, nem ionos, vízben oldhatatlan homopolimereket képző, monoetilénesen telítetlen, gyökösen polimerizálható komonomer vizes fázisban végzett diszpergálásával állítunk elő.

Tipikus ilyen diszperziók összsúlyukra számítva 60—85 tömeg% vizes fázist és 40— 15 tömeg% ebben diszpergált olyan keverékpolimert tartalmaznak, amely a keverékpo2 limer súlyára számítva 5—20 t% említett kvaterner ammóniumvegyületet, 95—70 t% említett, nem ionos komonomert, és adott esetben 20 t%-ig terjedő mennyiségű egyéb, telítetlen, az előbbiekben említett monomerek kel keverék-polimerizálható komonomert tartalmaznak.

Az új bevonószer-diszperziók nem tartalmaznak illékony, éghető komponenseket, és ezért tűz- és robbanásveszély, valamint a távozó levegő idegen anyagokkal történő szennyezése nélkül (csak vízgőz távozik) átlátszó filmekké száradnak, amelyek egyenértékűek az ugyanezen keverékpolimerek szerves oldószeres oldatából készült filmekkel. Ezek a lakkok minden, fiziológiás körülmények között előforduló ph-értéknél vízben oldhatatlanok, de oly mértékben duzzadnak, hogy a víz és az abban oldott gyógyszerészeti hatóanyagok át tudnak rajtuk diffundálni. A duzzadóképességhez hasonlóan, a diffúziós áteresztőképesség is független a pH-értéktől még akkor is, ha a hatóanyag oldhatósága és diffúzióképessége pH-érték-függő. A pH-független áteresztőképesség egyrészt a kvaterner ammóniumsó-csoportokon múlik, melyek mint erős bázis sói, a teljes fiziológiás pH-tartományban teljesen diszszociálva vannak, másrészt egyéb ionos csoportok távollétén múlik, melyek pH-függő disszociációja a diffúziós áteresztés pH-függését vonná maga után.

Az új diszperziók ezért késleltetett - (retard-) hatású gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak, melyek a beléjük zárt hatóanyagot az emésztőrendszerben mindenütt, az uralkodó pH-viszónyoktól függetlenül ugyanazon diffúziós sebességgel teszik szabaddá, és a teljes kimerülés után bomlás nélkül ürülnek ki. Az ilyen polimerrétegek képezhetik egy tabletta, egy drazsé, egy kapszula vagy egy hatóanyag-részecske hüvelyét vagy egy granulátum mátrixát, vagy egy ebből sajtolással előállított váztablettát vagy a hatóanyag beléágyazható a polimer filmbe. A hüvely 10—50 pm vastag lehet, és adott esetben többrétegű bevonat egyik rétegét is képezheti. A filmrétegek, bevont gyógyszerkészítmények vagy granulátumok előállítása történhet ugyanolyan módon, mint az egyéb, ismert,vizes bevonószer diszperziókkal történő előállítás. A filmrétegek felvitelük előtt gyakran töltőanyagokkal, pigmentekkel, mint talkummal vagy titándioxiddal, lágyítószerekkel, és adott esetben illatosító- és ízesítőanyagokkal módosíthatók.

Különösen előnyös a feldolgozó számára az a lehetőség, hogy két, különböző kvaterner ammóniumcsoport-tartalmú diszperzió keverésével beállítható minden kívánt permeabilitás- és ezzel felszabadítási sebesség-érték, ami a két tiszta komponens permeabilitási határértéke között van. Minthogy a keverékpolimer felépítésében már kis különbségek is számottevő különbséget okoznak a felsza-2195109 badítási sebességben, a keveréssel a retard hatást széles tartományon belül változtatni lehet. így például egy 60/35/10 tömegarányban etilakrilátból, metil-metakrilátból és metakril-oxietil-trimetil-ammóniurn-kloridból készült keverékpolimer, melyet mérési célból egy diffúziós cella papírmembránjára vittünk félj 5 óra alatt 10,5 rész fenil-propanolamin-hidrokloridot engedett átdiffundálni, míg ugyanezen monomerkomponensekből 65/35/5 tömegarányban készült keverékpolimer ugyanilyen körülmények között a nevezett hatóanyag 1,2 részét engedte átdiffundálni. A két diszperzió keverésével előállított bevonószerek diffúziós értékei a két határérték között voltak. A mellékelt rajz a diffúzió 5 órás lefutását mutatja. Ebből a diffúziósebesség jó beállíthatóságán kívül az is kitűnik, hogy a diffúziós réteg diffúziós sebessége minden választott összetétel mellett messzemenően lineáris. A gyógyszerkészítmény-bevonatok ugyanúgy viselkednek.

A keverékpolimer felépítése

A diffúziós viselkedés tekintetében a kvaterner ammónium-monomer minősége és elsősorban ' mennyisége a meghatározó. Polimerizálható kvaterner ammóniumvegyületekként például az N-vinil-piridíniumsók jönnek számításba. Előnyösen használhatók az akril- vagy metakrilsav kvaterner amino-alkil-észterei vagy amino-alkil-amidjai. Ezek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

A jelentése oxigénatom vagy NH-csoport, jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, különösen 2—8 szénatomos, adott esetben aliciklusos alkilcsoport,

Ri, R₂ és R₃ jelentése azonos vagy eltérő alkil- vagy aralkilcsoport, különösen 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, és adott esetben R, és R₂ a kvaterner N-atommal együtt piperidíniumvagy morfolíniumcsoportot képez,

X jelentése valamely — előnyösen szervetlen — savanion, különösen klorid-, szulfát- vagy metoszulfát-anion egy ekvivalensnyi mennyisége.

Ilyen vegyületek például az akril- és metakril-oxi-trimetil-ammónium-klorid és -metoszulfát, benzil-dimetil-ammónium-etil-metakri1 át-klorid, dieti 1-metil-ammónium-etil-akrilátés -metakrilát-nletoszulíát, N-trimetilammónium-propil-metakrilamid-klorid és N-trimetil-ammóníum-2,2-dimetil-propil-l-metakrilát-klorid.

A keverékpolimerben ez a monomer általában 5—20 tömeg%-ban van jelen. Kisebb mennyiségekkel már nem érhető el kielégítő diffúziós áteresztőképesség. Nagyobb mennyiség a keverékpolimert vízben oldhatóvá teszi. E monomer előnyös mennyisége a keverékpolimerben 5—10 tömeg%. A kívánt menynyiséget úgy állapítjuk meg, hogy a finomeloszlású polimerizátum duzzasztással 10— 100, előnyösen 20—80 tömeg% vizet vesz fel. A keveréshez például két olyan keverékpolimert használunk, melyek közül az egyik 10— 40, a másik 50—80 tömeg%-ot vesz fel.

Vízben oldhatatlan homopolimerizátumot képező, nem ionos homonomerekként elsősorban az akril- vagy metakrilsav alkilészterei jönnek szóba. Nem ionos monomerek alatt nemcsak olyan monomereket értünk, melyek nem tartalmaznak ionos csoportokat, mint alkáli-karboxilát-, alkáli-szulfonát- vagy tercier ammóniumcsoportokat molekuláikban, hanem olyanokat is, amelyek telítetlen savakkal vagy aminokkal ilyen csoportokat nem képeznek. Az akril- és metakrilsav 1—8 szénatomos alkilcsoporttal rendelkező aikilészterei használhatók előnyösen.

A filmbevonat keménységét és nyújthatóságát, valamint azt a legalacsonyabb hőmérsékletet, melynél a diszperzióból film képezhető, ez a monomerkomponens lényegesen befolyásolja. Akrilsav-észterek a filmkeménységet csökkentik, a film elaszticitását és nyújthatóságát növelik, és a filmképzési hőmérsékletet csökkentik. Mivel az akrilészterek vagy a metakrilsav nagyobb molekulasúlyú akrilészterei többnyire túl lágy és ragadós filmeket adnak, ha egyedüí csak ezeket használjuk nem-ionos komonomerként, ezért előnyösen egyéb, olyan monomerekkel, például sztirollal vagy a metakrilsav rövidebb szénláncú aikilésztereivel kombinálva használjuk őket, melyek önmaguk keményebb homopolimereket képeznek.

Ezek az észterek önmagukban többnyire túl kemény vagy túl magas filmképzési hőmérsékletű filmeket képeznek. A hosszabb (4-nél több szénatomos) alkil- vagy az árucsoportok hidrofobizálóan hatnak, és ezzel csökkentik a duzzadóképességet és diffúziós áteresztőképességet. Ilyen csoportokat tartalmazó komonomerek ezért csak akkor használhatók, ha ezt a hatást figyelembe vesszük.

A találmány szerinti diszperziók, vagy a belőlük előállítható bevonatok előnyös tulajdonságai csak mindkét, fentiekben leírt monomerkomponens, nevezetesen a kvaterner ammóniumcsoport-tartalmú, és a nem-ionos monomerkomponens együttes használatával érhetők el. Sok esetben azonban a keverékpolimer felépítéséhez egyéb monomerek is felhasználhatok anélkül, hogy ez .a jelen találmány célját veszélyeztetné. A fenti értelemben vett ionos monomerek a keverékpolimer 1 — 2 tömeg%-át lehetőség szerint nem léphetik túl. A kiindulási monomerek kis mennyiségű szennyezettsége ionos monomerekkel, mint akril- vagy metakrilsavval, vagy a kvaterner amino-monomerek alapját képező amino-monomerekkel nehezen zárható ki. Vízoldható, nem-ionos komonomerek, mint az akrilvagy metakrilamid, vinil-pirrolidon vagy az akril- vagy metakrilsav hidroxi-alkil-észterei 3

-3195109 a duzzadás) és diffúziós viselkedést érezhetően befolyásolják, de e viselkedés pH-függetlenségét nem változtatják. Az ilyen monomerek mennyisége maximálisan a keverékpolimer 20 t%-át teheti ki, de előnyösen 10, vagy méginkább 5 t% alatt van. A hidroxi-aIkil-észterek gyakran bizonyulnak hátrányosnak, előnyösen teljesen mellőzzük őket. Ugyanígy nem használunk még kis mennyiségben sem többszörösen etilénesen telítetlen monomereket, melyek térhálósodáshoz vezetnek.

A keverékpolimer előállítása nem képezi a találmány tárgyát, és tetszőleges, erre alkalmas eljárással végezhető. A polimerizációt legegyszerűbben tömbben, a monomereiegyben oldott gyökképző iniciátor jelenlétében végezzük. Végezhetünk szerves oldószerben oldat- vagy kicsapásos polimerizációt is, és a képződött polimerizátumot elválasztjuk az oldószertől. Minden esetben fontos, hogy a keverékpolimert finom por alakjában nyerjük, ami tömbpolimerizációnál Őrléssel, oldat- vagy kicsapásos polimerizációnál porlasztó-szárítással érhető el. A porrészecskék olyan méretűek kell legyenek, hogy 200 pm lyukméretü szitán átmenjenek. A 20—50 pm alatti szemcseméretű polimerek használhatók, de porzási hajlamuk miatt kevésbé célszerűek.

A diszperzió előállítása

A keverékpolimer puszta diszpergálása vízben általában még nem vezet stabil, filmképző diszperzióhoz. Meglepetésszerűen, hoszszabb idejű, megemelt hőmérsékleten végzett keveréssel önemulgeáló részecskék képződnek, melyeknek mérete sokkal kisebb, mint az eredeti szemcseméret. Közepes részecskeméretük (súlyátlag-érték) 1—50 pm lehet, és előnyösen 10—20 pm. Áhhoz, hogy a keverékpolimer stabil diszperzióját érjük el, a porrészecskéket keveréssel lebegésben kell tartanunk, és meg kell akadályoznunk az üledékképződést. Énhez elegendő a szokásos keverős készülékek kis- vagy mérsékelt keverőképessége. A keverést addig folytatjuk, míg a diszperzióban állás közben nem képződik már üledék. Teljes emulgeálódás eléréséhez általában legalább 15 perces, előnyösen több mint .20 perces, például 30—60 perces keverésre van szükség. Emulgeátor hozzáadagolása elkerülhető. Hosszabb keverési időnek vagy nagyobb keverési sebességeknek az egyre növekvő habképződés szab határt.

A diszpergálást elősegíti, ha a keverékpolimerhez már indulásnál lágyítószert adunk A keverékpolimer súlyára számított 10— 20% lágyítószer már hatásos a diszpergálási folyamatra és javítja a filmképzési képességet bevonatok előállításánál. Lágyítószerként alkalmasak nem illékony, a keverékkel összeférhető, fiziológiailag ártalmatlan, többnyire 1000-nél kisebb molekulasúlyú adalékok. Többnyire folyékony vagy amorfan megszilárduló, könnyen felolvasztható anyagokból, például polietilén-glikolókról, kis molekulasúlyú alkoholok citromsav-észtereiről, 4 cukoralkoholok zsírsavésztereiről vagy ezek oxetilezett termékeiről van szó, melyek legismertebb képviselője az (adott esetben oxetilezett) szorbitán-monooleát.

Az olyan diszperziók, melyek lágyítószer hozzáadása nélkül csak 40 vagy 50°C-on filmképzők, lágyítószerrel már 0—20°C-on átlátszó és homogén bevonatokká dolgozhatók fel.

A diszpergáláshoz szükséges hőfok a polimerizátum keménységétől függ és növekvő keménységgel növelendő. Általában 50— 100°C, előnyösen 60—80°C hőfok megfelelő. A por vizes fázishoz viszonyított mennyiségét úgy választjuk meg, hogy jó filmképző diszperzió képződjék. A technikai bevonási eljárás körülményei között a filmképzési képesség a diszperzió szilárdanyag-tartalmától függ. Ha a szilárdanyag-tartalom túl alacsony, akkor nem képződik egyenletes film, és aránytalanul hosszú száradási időre van szükség. Jó filmképzési képesség 15—40 tömeg% keverékpolimer-tartalomnál és ennek megfelelően 85—60 tömeg% vizes fázismenynyiségnél áll fenn.

Nagyobb szilárdanyag-tartalmú diszperziók a növekvő viszkozitás miatt nehezen állíthatók elő, és ugyanezen okból nehezen dolgozhatók fel.

Noha a stabil diszperziók nagyobb menynyiségben is előállíthatok, tárolhatók és forgalmazhatók, a feldolgozó számára előnyösebb a mindenkori rövid idejű belátható szükségletnek megfelelően magát a poralakú bevonószert diszpergálni. Ezáltal lehetőség van arra, hogy az egyedi esetekben megkívánt késleltetett hatásnak megfelelően több, különböző duzzadóképességű keverékpolimer-port használjunk fel, és a diszperziót ugyanebben a munkafolyamatban lágyítószerekkel és további adalékanyagokkal a szükséglet szerint konfekcionáljuk.

A gyógyszerkészítmények találmány szerinti bevonószer-diszperziókkal történő bevonása önmagában ismert módon, drazsírozódobos vagy örvényágyas eljárással történik. A hatóanyag por vagy kristályok a szokásos módon granulálhatok. A bevonószert előnyösen úgy alkalmazzuk, hogy a szemcsékre vagy granulátumra 10—50 pm vastag végső bevonatot viszünk fel, majd azokat kemény-zselatinkapszulákba töltjük. A diszperzió dermális vagy transzdermális gyógyszerformák előállítására is használható, ha a hatóanyagot fóliarétegekbe ágyazzuk be, majd ezeket a fóliákat papír-vliesre vagy iners műanyagfóliárá hordjuk fel, vagy önhordó fólia rétegeket állítunk elő.

A diszperziókat 80°C alatti hőmérsékleten, általában 60°C alatti hőmérsékleten dolgozzuk fel. Előnyös feldolgozási hőmérséklet a 40°C alatti hőfok, például 20—30°C. A konfekcionálást úgy kell végezni, hogy 30-35°C -os hőmérsékleten még ne legyenek ragadósak a bevonatok vagy fóliák.

-4195109

1. példa

350 g vizet egy lombikban keverés közben 65°C-ra melegítünk, és körülbelül 10 perc alatt beleöntünk 150 g finomra őrölt tömbpolimert, amelyet 60 tömegrész metil-metakrilátból, 30 tömegrész etil-akriiátból és 10 tömegrész trimetil-ammónium-etil-metakrilát-kloridból állítottunk elő. A polimerport előzőleg 0,2 mm lyukméretű szitán átszitáljuk. A keverési sebességet úgy szabályozzuk, hogy a részecskék az edény fenekén vagy falán leülepedni ne tudjanak. A hőmérsékletet 65— 75°C-ra állítjuk be. Két óra múlva tejszerű, enyhén viszkózus diszperzió képződik, melyet 0,1 mm lyukméretű szitán engedünk át. A maradék kevesebb, mint 3 g, úgy hogy a polimer több mint 97 t%-a diszpergálódott. A diszperzió szilárdanyag-tartalma 30,1 t%.

100 g diszperzióhoz 3 g citromsav-trietil-észter lágyítószert adunk. 17°C-nál magasabb filmképzési hőmérsékleten a PVC-lapra felkent diszperzióból átlátszó, könnyen lehúzható film képződik.

2. példa

Az 1. példa szerint előállított 30% szárazanyag-tartalmú, vizes diszperzió 300 g-jához 125 g talkumból, 55 g titán-dioxidból, 25 g Gelblack E 104-ből, 25 g 6000-es polietilén-glikolból és 570 g vízből készült pigment-S2uszpenzió 800 g-ját adjuk, az elegyet további 500 g vízzel hígítjuk, úgy, hogy 20% össz-sz á raza ny a g-tartalmú lakkpigment-szuszpenzió képződik. 50 cm átmérőjű VA-acélból készült drazsírozódobba most 10 kg tablettát (átmérő: 7 mm, magasság: 3,5 mm, tömeg: 140 mg/db) töltünk, meleg levegő-befúvással, a dob tartalmát körülbelül 35°C-ra melegítjük elő, majd sűrített levegős szórópisztollyal, körülbelül 1 bar nyomással a drazsírozódobban forgó tablettákra finom permetet irányítunk. A szórási sebességet meleg levegő folyamatos befúvása mellett 25— 30 g/perc értéken tartjuk, mimellett a befúvott meleg levegő hőmérsékletét 40 és 60°C között tartjuk. A tabletták felületi hőmérséklete ilyen munkakörülmények között körülbelül 25°C. Miután a szórást 90 percen belül befejeztük, a dob lassú forgása mellett még körülbelül 5 percig meleg levegőt fújunk be. Ezután a bevont tabletták pormentesek és könnyen lenyel he tők. Vízben, mesterséges gyomornedvben és vizes pufferoldatokban 10 percen belül a filmbevonat gyorsan felduzzad és leválik úgy, hogy a tabletták anyaga gyorsan felszabadul.

3. példa

350 g vízhez 500 ml-es gömblombikban előbb 45 g Tween 80-at adunk, majd 80°C-ra melegítjük, így átlátszó oldat képződik. Ezután előbb 65 rész metil-metakrilátból, 30 rész etil-akrilátból és 5 rész trimetil-ammónium-etil-metakrilát-kloridból készült kopolimer 50 g-ját adjuk az oldathoz 1—2 mm részecskeméretű, szemcsés granulátum alakjában. A keverési sebességet úgy szabályozzuk, hogy a részecskék az edények falán ne ülepedhessenek ki. Egy óra keverés után további 50 g polimerizátumot adunk hozzá, és ezt a műveletet további 1 órás, 80°C-on végzett keverés után még egyszer megismételjük. Az elegyet ezután még további 5 órán át 80°C-on keverjük, és éjszakán át lassan lehűlni hagyjuk. A tejszerü diszperziót 0,1 mm lyukméretű szitán engedjük át. A.maradék kevesebb, mint 5 g. A diszperzió szilárdanyag-tartalma 29 t%.

Ennek a diszperziónak 100 g-jához 3 g citromsav-trietil-észtert keverünk. Az így készült diszperzióból készített réteg száradás után átlátszó, de még rideg filmet képez. Ha további 3 g ilyen észtert adunk a diszperzióhoz, akkor egy hajlékony film képződik. A legalacsonyabb filmképzési hőmérséklet 2°C.

Az ultracentrifugás részecskeméret eloszlás-meghatározás 150—200 nm átlagos részecskeméretet adott, emellett néhány 1 pm körüli szemcseméretű részecske is látható volt.

4. példa

350 g vizet 60°C-ra melegítünk, és keverés közben 5 g citromsav-trietil-észtert oldunk benne. Ezután 60 tömegrész metil-metakrilátból, 30 tömegrész etil-akrilátból és 10 rész trimetil-ammónium-etil-metakrilát-kloridból készült, porlasztószárítással szárított polimerizátum 50 g-ját keverjük hozzá. 90 percen belül tejszerű diszperzió képződik, melyet keverés közben szobahőmérsékletre hütünk.

5. példa

400 g 0,2 mm alatti szemcseméretű teofillin port 160 g szekunder kalcium-foszfáttal gyúrógépben 400 g 3. példa szerint előállított, 15% szárazanyag-tartalomra hígított diszperzióval homogénen átnedvesítjük és granulálógépen 1,5 mm lyukméretű szitán átgranulálunk. Ezután szárítószekrényben !00°C hőmérsékleten 2% alatti nedvességtartalomra szárítjuk, ezután mégegyszer átengedjük 1,5 mm lyukméretű szitán, és kettőskónusz-keverőben 6,6 g talkumot és 3,6 g Mg-sztearátot keverünk hozzá. Ezt a granulátumot 12 mm átmérőjű és 500 mg össztömegű tablettákká préseljük úgy, hogy a hatóanyag-tartalom 400 mg/tabletta. Az USP XX (2. készülék) szerinti Paddle berendezésben végzett hatóanyag-leadási vizsgálatnál ezek a tabletták több mint 6 órás késleltetett hatóanyag-leadást mutatnak.

6. példa

1,5 kg 0,5—1,2 mm szemcseátmérőjü, 8% klór-fenamin-maleátot, mint hatóanyagot tartalmazó mikrodrazsét örvényágyas berendezésben (a Glatt, Binzen, NSZK cég „Uniglatt” készüléke) 50°C-os meleglevegő áramban örvényeltetünk, és 1,0 mm fuvóka-átmérőjű sürítettlevegős szórópisztollyal 1,8 bar nyomáson a 3. példa szerint előállított, 30 t% szárazanyag-tartalmú, 30 g citromsav-trietil-észterből, 75 g talkumból és 700 g vízből, mint hígítószerből készült keverék 500 g-ját porlasztjuk rá 80 percen belül. A fenti receptorával készült keverék 80 t%-ának felvitele 5

-5195109 után, ami a kiindulási szemcsék súlyára számított 8 t% lakktartalomnak felel meg, mintákat vettünk. E mintákat ugyanúgy, mint a 10%-os összlakkmennnyiség felvitel után, az USP XX (2. készülék) szerinti Paddle berendezésben megvizsgáltuk. Késleltetett, folytonos hatóanyag-leadást tapaztaltunk az alábbiak szerint:

t%-os lakkfelvitel:

óra — 7,5 t% pH 1,5 óra — 28,5 t% pH 2,1 óra — 55,0 t% pH 5,5 óra — 73,0 t% pH 6,5 óra — 84,0 t% pH 6,7 óra — 92,0 t% pH 6,8

10%-os lakkfelviter:

1	óra -	- L5	t%	PH	1,5
2	óra -	- 8,0	t%	PH	2,1
3	óra -	- 19,5	t%	pH	5,5
4	óra -	- 39,5	t%	PH	6,5
5	óra -	- 59,0	t%	PH	6,7
6	óra -	-71,0	t%	pH	6,8

Oldóközegként BP szerinti mesterséges gyomornedv- és mesterséges bélnedv-keveréket használtunk, a pH a megadott érték szerint változott óráról órára.

7. példa

Az 1. és 3. példák szerint előállított, egyenként 30 t% szárazanyag-tartalmú diszperziókból 8:2, 6:4, 5:5, 4:6 és 2:8 arányú keveréket készítünk. Ezenkívül vizsgáltuk az össze nem kevert diszperziókat. Egy körülbelül 15 pm vastag papír-vlies csíkot előbb vízzel megnedvesitünk, a fölösleges vizet gumigörgővel kinyomjuk. Az így előkészített papírra annyi diszperziót hordunk fel, hogy 20 pm vastag filmréteg képződjék. Teljes szárítás után a bevonattal ellátott papírt SM 16750 típusú Sartorius reszorpciós készülék 12 cm²nagyságú diffúziós, cellájába fogjuk be, és lakkozott oldaláról 36%-os, vizes fenil-propanolamin-hidroklorid-oldattal, másik oldaláról 6,0 pH-jú izotóniás foszfátpufferral (Hagers kézikönyv, II. kiég. köt., 125. old.) öblítjük.

Ezután spektrofotometriásán, 262 mm hullámhosszon követjük az időben átdiffundált hatóanyag-mennyiséget, és 1, 2, 3, 4 és óra elteltével a mérési pontokat a két diszperzió keverési arányának függvényében az

1. rajz szerinti diagramra visszük fel. Azt látjuk, hogy a 3. példa szerint előállított diszperzió igen kis áteresztőképességű filmeket ad, míg az 1. példa szerint előállított diszperziókból előállított filmeknek igen nagy a permeabilításuk. A különböző keverékek eredményei e között a két szélső érték között vannak, úgyhogy egy ilyen diagram segítségével adott hatóanyagra meghatározhatók az előnyös keverési arányok, hogy a hatóanyag felszabadulási sebességet a gyógyászati követelményekhez lehessen igazítani.

8. példa

Klór-fenamin-maleát 10%-os, vizes oldatának 10 g-ját a 3. példa szerint előállított, 27% szárazanyag-tartalmú diszperziójával keverjük össze, és ezenkívül lágyítószerként 6 g citromsav-trietil-észtert adunk hozzá. Ezután a 7. példában leírtak szerint annyi diszperziót kenünk fel papírra, hogy körülbelül 115 pm vastag film képződjék. Ezt a 7. példában leírttal analóg módon egy Sartorius reszorpciós készülékben megvizsgáljuk hatóanyag-leadásra úgy, hogy csak a filmbevonattal ellátott oldalt öblítjük pufferral. A film a hatóanyagot több mint 72 órás késleltetéssel teszi szabaddá.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Filmképző bevonószer gyógyszerkészítmények számára, amely vízben duzzadó, de nem oldódó olyan keverékpolimert tartalmaz, amelynek felépítésében

a) — a keverékpolímer súlyára számítva — 5—20 t% monoetilénesen telítetlen, gyökösen polimerizálható kvaterner ammóniumvegyület, előnyösen (I) általános képletű kvaterner amino-alkil-amid vagy amino-alkil-észter — a képletben

R jelentése hidrogénatom vagy metii csoport,

A jelentése oxigénatom vagy NH-csoport,

B jelentése egyenes vagy elágazó, adott esetben aliciklusos alkilcsoport, amely különösen 2—8 szénatomot tartalmaz,

R,, R₂ és R₃ jelentése azonos vagy eltérő alkil· vagy aralkilcsoport, különösen 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy adott esetben

R, és R₂ a kvaterner nitrogénatommal együtt piperidínium- vagy morfolíniumcsoportot képez,

X” valamilyen — előnyösen szervetlen — savanion, különösen klorid, szulfát vagy metoszulfát egy ekvivalensét jelenti — és

b) 95—70 t% legalább egy nemionos, vízben oldhatatlan homopolimert képező, monoetilénesen telítetlen, polimerizálható komonomer, előnyösen az akril- vagy metakrilsav alkilésztere vesz részt, azzal jellemezve, hogy a bevonószer vizes diszperzió és 70—95 t%, adott esetben szokásos adalékokat is tartalmazó vizes fázist, valamint diszpergált formában 30—15 t% keverékpolimert tartalmaz.
2. Eljárás száradásnál filmképző bevonószer előállítására, gyógyszerkészítmények számára, amely vízben duzzadó, de nem oldódó olyan keverékpolimert tartalmaz, amelynek felépítésében

a) 5—20 t% monoetilénesen telítetlen, gyökösen polimerizálható kvaterner ammóniumvegyület, előnyösen (I) általános képletű kvaterner amino-alkil-amid vagy amino-alkil-észter — a képletben

-6195109

R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

A jelentése oxigénatom vagy NH-csoport,

B jelentése egyenes vagy elágazó, adott esetben aliciklusos alkilcsoport amely különösen 2—8 szénatomot tartalmaz,

Rí, R₂ és R₃ jelentése azonos vagy eltérő alkil- vagy aralkilcsoport, különösen 1—4 szénatomos,rövidszénláncú alkilcsoport vagy benzilcsoport, vagy adott esetben

R, és R₂ a kvaterner nitrogénatommal együtt piperidínium- vagy morfolíniumcsoportot képez,

X valamilyen — előnyösen szervetlen — savanion, különösen klorid, szulfát vagy metoszulíát egy ekvivalensét jelenti — és

b) 95—70 t% legalább egy nemionos, vízben oldhatatlan homopolimert képező, monoetilénesen telítetlen, gyökösen polimerizálható komonomer, előnyösen az akril- vagy metakrilsav alkilésztere vesz részt, azzal jellemezve, hogy a poralakú keverékpolimert, adott esetben szokásos adalékokat is tartalmazó vizes fázisban diszpergáljuk és 100°C-ig terjedő hőmérsékleten állás közben üledéket mérnem képező diszperzió keletkezéséig keverjük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan keverékpolimert alkalmazunk, amelynek előállításához kvaterner ammóniumvegyületként az akril- vagy metak5 rilsav kvaterner amino-alkil-észterét vagy kvaterner amino-alkil-amidját használjuk.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 200 pm-nél kisebb részecskeméretük poralakú keverékpolimert használunk.
5. A 2—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes

15 diszperzió 100 tömegrészének előállításához 15—30 tömegrész poralakú keverékpolimert és 85—70 tömegrész vizes fázist használunk.
6. A 2—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a diszperzió

20 előállítására azt legalább 15 percig keverjük.
7. A 2—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a disz25 perziót 50 és 100°C közötti, előnyösen 60 és 80°C közötti hőmérsékleten végzett keveréssel állítjuk elő.
8. A 2—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a disz39 perzió előállítása alatt vagy után ahhoz szokásos adalékként vízben oldhatatlan töltőanyagokat vagy pigmenteket adunk.