CS262424B2

CS262424B2 - Aqueous dispersion and process for preparing thereof

Info

Publication number: CS262424B2
Application number: CS857320A
Authority: CS
Inventors: Klaus Dr Lehmann; Dieter Dreher; Wolfgang Weisbrod
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 1984-10-19
Filing date: 1985-10-14
Publication date: 1989-03-14
Also published as: DD237611A5; JPS61100527A; DE3438291A1; HUT38535A; JPH0764756B2; EP0181515B1; ATE56143T1; US4737357A; DE3579558D1; EP0181515A3; HU195109B; CS732085A2; EP0181515A2

Description

Vynález se týká způsobu výroby disperze, kterou je možno užít к potahování lékových forem povlakem laku.

Jde zejména o pevné lékové formy, přičemž disperze se připraví tak, že se práškovaný materiál, určený к tvorbě povlaku, disperguje za míchání ve vodné fázi. Takto získané vodné disperze je možno užít к potahování lékových forem a ke granulaci farmaceutických účinných látek v práškovité formě i pro výrobu filmů pro použití ve farmacii.

Z DOS č. 3 208 791, který odpovídá evropské patentové přihlášce č. 88 115 jsou známy vodné disperze povlaků pro lékové formy, které se vyrábí tak, že se práškovitý polymer s obsahem kyselých nebo alkalických skupin emulguje ve vodné fázi, v níž jsou kyselé nebo alkalické skupiny v malém podílu převáděny na formu soli působením zásady nebo kyseliny. Současně s tím dochází к hydrataci původních částic latexu za současné tvorby soli a vzniku stá- * lé disperze. Kromě obsahu kyselých nebo alkalických skupin v povlakovém materiálu závisí rozpustnost materiálu a pak propustnost výsledného povlaku ve šťávách zažívací soustavy na pH. Závislost těchto vlastností na pH může být podle účinku výsledného léku buď žádoucí, nebo také nežádoucí.

Povlaky pro lékové formy s propustností, nezávislou na pH okolního vodného prostředí je možno získat pro rozpustné účinné látkv způsobem podle NSR patentového spisu č. 1 617 751. Obsahují směsný polymer s kvartérními amomovými skupinami, jsou rozpustné v organických rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, ketony nebo esterv. Vzhledem к obsahu kvartérních amoniových skupin není možné tento typ polymerů získat polymerací v emulzi a proto také není možné získat práškovitou formu, kterou by bvlo možno znovu dispergovat.

Vynález si klade za úkol navrhnout vodnou disperzi prostředku pro povlékání, při jejímž použití by bylo možno získat ve vodě nerozpustné povlaky s propustností, jejíž hodnota není závislá na pH okolního prostředí.

Nyní bylo prokázáno, že disperzi tohoto typu je možno získat tak, že se disperguje práškovitý potahový materiál ve vodné fázi za míchání, přičemž jako tento práškovitý povlakový materiál se použije ve vodě bobtnatelný, avšak nerozpustný směsný polymer, sestávající z monoethylenicky nenasycené radikálově polymerová telné kvartér ní amoniové sloučeniny a z alespoň jednoho neiontového, ve vodě nerozpustného polymeru, takže jde o disperzi monoethylenicky nenasycených radikálově polymerovatelných komonomerů ve vodné fázi.

Předmětem vynálezu je tedy vodná disperze povlakového materiálu pro lékové formy, vhodná ke tvorbě filmu, popřípadě obsahující emulgátor, vyznačující se tím, že obsahuje 70 až 85 % hmot, vodné fáze a 30 až 15 % hmot, dispergovaného, ve vodě bobtnatelného, avšak nerozpustného směsného- polymeru, který sestává z 5 až 20 % monoethylenicky nenasycené, radikálově polymerovatelné kvartérní amoniové sloučeniny, například kvartérních aminoalkylamidů nebo aminoalkylesterů obecného vzorce I

R Ri

CH2=C—CO—A—B—N^R2 X- .

\

R3 (I) kde

R znamená atom vodíku nebo methylový zbytek,

A znamená atom kyslíku nebo skupinu —NH,

В znamená přímý nebo rozvětvený, popřípadě alicyklický alkylový zbytek, zejména o 2 až 8 atomech uhlíku,

Ri, Rž a R3, stejné nebo různé, znamenají alkylové nebo aralkylové zbytky, zejména nižší alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylové zbytky, popřípadě tvoří substituenty Ri a R2 spolu s kvartérním atomem dusíku, na nějž jsou vázány, piperidiniový nebo morfoliniový zbytek,

X’ znamená ekvivalent iontu kyseliny, s výhodou anorganické, například chloridový, sulfátový nebo methosulfáto-vý, a 80 až 95 % hmot, alespoň jednoho neiontového monoethylenicky nenasyceného polymerovatelného komonomerů, například alkylesteru kyseliny akrylové a methakrylové, styrolu a jeho- homologů, vinylesteru nebo vinylchloridu.

Vodná disperze může být upravena také tak, že ve vodě dispergovatelný, bobtnatelný, avšak nerozpustný polymer obsahuje ještě 0,1 až 20 % hmot, dalšího nenasyceného komonomerů, tvořícího se svrchu uvedenými složkami směsný polymer.

Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby vodné disperze, z níž je možno usušením získat film jako povlak lékových forem dispergováním práškovitého povlakového materiálu ve vodné fázi za míchání, tak, že se 15 až 30 hmot, dílů částicového ve vodě bobtnatelného, avšak nerozpustného směsného polymeru disperguje v 85 až 70 hmot, dílech vodné fáze při teplotě až 100 °C tak dlouho, až se na dně nádoby již netvoří usazenina.

Nové disperze povlakového materiálu neobsahují žádné těkavé hořlavé složky a je tedy možno je sušit bez nebezpečí požáru nebo výbuchu a bez znečištění okolního prostředí cizorodými látkami kromě vodní páry na čiré filmy. Tyto filmy jsou stejně hodnotné jako filmy, které byly vyrobeny ze stejného směsného polymeru při použití organického· rozpouštědla. Ve fyziologické oblasti pH jsou ve vodě nerozpustné, avšak botnají do té míry, že voda a v ní rozpuštěné farmaceuticky účinné látky mohou difundovat z lékové formy do okolního prostředí.

Stejně jako bobtnatelnost je také propustnost nezávislá na pH, a to i v případě, že se rozpustnost nebo schopnost difúze účinné látky mění při různém pH. Propustnost, nezávislá na pH, je zajištěna na jedné straně přítomností kvartérních amoniových skupin, které ve formě solí se silnou zásadou jsou schopné disociace v celé oblasti fyziologického pH a také na nepřítomnosti iontových skupin, jejichž disociace, závislá na pH, by mohla mít za následek také propustnost, závislou na této hodnotě.

Nové disperze jsou tedy vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků s retardovým účinkem, které uvolňují uzavřenou látku při průchodu trávicí trubicí v každém úseku nezávisle na pH s rovnoměrnou rychlostí difúze a po úplném uvolnění účinné látky se vylučují z těla, aniž by došlo к jejich úplnému rozpadu. Takové polymerní vrstvy mohou vytvářet slupku na tabletě, dražé, kapsli nebo na části účinné látky nebo matrici granulátu apod. nebo také mohou obsahovat účinnou látku, zavzatou do polymerního filmu. Obal může mít tloušťku 10 až 50 .^m a popřípadě může jít o vrstvu ve vícevrstevném povlaku.

Výroba filmu, povlékaných lékových forem nebo granulátů může probíhat i současně s použitím jiných známých vodných disperzí potahových materiálů. Často se disperze modifikuje použitím plnidel nebo pigmentů, jako je mastek nebo oxid titaničitý, zvláčňovadel a popřípadě vonných a chuťových přísad.

Zvláštní výhoda spočívá v tom, že při zpracování je možno mísit dvě disperze s různým obsahem kvartérních amoniových solí a tím je možno· získat jakoukoliv požadovanou propustnost a tím i rychlost uvolňování mezi hraničními hodnotami, které poskytuje použití obou složek jednotlivě. Protože již malé rozdíly ve složení směsných polymerů mohou znamenat podstatné rozdíly v rychlosti uvolňování, je možno tímto míšením získat široké rozmezí retardovaného účinku.

Je například možno nanést směsný polymer z ethylakrylátu, methylmethakrylátu a methakryloxyethyltrimethylamoniumchloridu v hmotnostním poměru 60 : 35 : 10 к měřícím účelům na papírovou membránu měřicí buňky. V průběhu 5 sek. je schopno difundovat 10,5 dílů fenylpropanolaminhydrochloridu, kdežto při použití směsi stejných látek v hmotnostním poměru 65 : 35 : 5 dojde za stejných podmínek к difúzi pouze 1,2 dílu svrchu uvedené účinné látky.

Směsi obou uvedených disperzí pak vedou za stejných podmínek к získání hodnot, které leží mezi oběma uvedenými hodnota mi. Na přiložené vyobrazení je znázorněn 'průběh difúze v době 5 hodin. Kromě dobrého nastavení rychlosti difúze je možno získat také její lineární průběh při vhodném složení vrstvy povlaku. Povlaky na lékových formách se chovají stejným způsobem jako povlaky, vytvořené na papírové membráně.

Pro difúzi má zásadní význam typ a· především množství kvartérního amoniového monomeru. Jako polymerovatelné 'kvartérní amoniové sloučeniny padají v úvahu především N-vinylpyridiniové soli. Výhodné jsou kvartérní aminoalkylestery nebo aminoalkylamidy kyseliny akrylové nebo methakrylové, které je možno vyjádřit obecným vzorcem I

RRi

I/

CH2 = C—CO—A—B—N—RžXR3 (I) kde

R znamená atom vodíku nebo methylový zbytek,

A atom kyslíku nebo skupinu —NH,

Ri, R2 a R3, stejné nebo různé, znamenají alkylové nebo aralkylové zbytky, zejména nižší alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylové zbytky, popřípadě tvoří substituenty Ri a R2 spolu s kvartérním atomem dusíku piiperidiniový nebo morfoliniový zbytek,

X znamená ekvivalent iontu kyseliny, s výhodou anorganické, například chloridový, sulfátový nebo methosulfátový ion.

Jako příklady této skupiny sloučenin je možno uvést:

akryl- a methakryloxytrimethylamoniumchlorid a -methosulfát, benzyldimethylamoniumethylmethakrylátchlorid, diethylmethylamoniumethylakrylát a -methakrylátmethosulfát, N-trimethylamoniumpropylmethakrylamidchlorid a

N-trimethylamonium-2,2-dimethylpropyl-l-methakrylátchlorid.

Podíl těchto monomerů ve směsném polymeru se pohybuje v rozmezí 5 až 20 % hmotnostních, při nižším množství již není možno dosáhnout dostatečné propustnosti. Vyšší podíly způsobují rozpustnost směsného polymeru ve vodě. Výhodné množství je 5 až 10 % hmot. Podíl tohoto monomeru se s výhodou stanoví tak, že jemně rozptýlený polymer má přijmout při nabobtnání ve vodě 10 až 100, s výhodou 20 až 80 % hmot.

vody. Je možno užít například dva směsné polymery ve směsi, v níž jeden přijme 10 až 40 a druhý 50 až 80 % hmot. vody.

Jako neiontové polymery tvořící ve vodě nerozpustné homopolymery padají v úvahu především alkylestery kyseliny akrylové a methakrylové, styrol a jeho homology, vinylester a vinylchlorid. Pod pojmem neiontových monomerů se nerozumí pouze monomery, které neobsahují v molekule žádné iontové skupiny, jako karboxyláty alkalických kovů, alkalické sulfonáty nebo terciární amoniové skupiny, nýbrž i ty látky, které nemohou tvořit takové skupiny se zásadami nebo kyselinami, jako nenasycené kyseliny a aminy. Alkylestery kyseliny akrylové a methakrylové obsahují s výhodou v alkylovém zbytku 1 až 8 atomů uhlíku.

Tvrdost a pevnost povlaku a nejnižší teplota, při níž je možno získat z disperze film, jsou podstatně ovlivňovány monomerní složkou. Přítomností esterů kyseliny akrylové je možno dosáhnout snížení tvrdosti filmů a zvýšení jeho elasticity a pevnosti při snížení teploty tvorby filmu. Protože akrylesterv nebo vyšší alkylestery kyseliny methakrvlové se přidávají převážně к měkkým filmům v. případě, že se užijí jako jediná neiontová komonomerní složka, užijí se s výhodou v kombinaci s monomerem, při jehož přítomnosti vznikají tvrdší homopolymerv. například stvrol a nižší alkylestery kyseliny methakrylové.

Tvto estery samy o sobě poskvtují příliš tvrdé film v nebo se při iejich použití tvoří film až při vyšší teplotě. Vyšší alkviové zbvtkv o více než 4 atomech uhlíku nebo arvlové zbvtkv mají hvdr-ofoiblzující vliv a způsobu jí pokles bobtnatelnosti a propustnosti. Komonomerv s obsahem skupin tohoto tvpu se užívají v tom případě, že je takový účinek požadován.

Výhodné vlastnosti disperzí modle vvnálezu a povlaků, získaných z těchto disperzí, le možno ovlivnit použitím obou svrchu-uvedených monomerních složek, žeirnéna kvartérních amoniových monomerů a neíontových monomerů V mnoha případech šé nodneií na výstavbě směsného nolvmeru také line monomery, aniž by se tím zhoršily vlastnosti výsledného povlaku. Svrchu uvedené iontové monomery bv neměly být ve směsném, nolvmeru přítomny v množství větším než 1 až 2 % hmot, směsného polymeru. Malá množství iontových monomerů, jako akrylové nebo methakrvlové kvselinv nebo aminomonomerň, jejichž základem ísou. kvartérnizované monomery, je obvykle přítomno jako nečistota v,e výchozích monomerech a ie možno ie těžko vyloučit.

Ve vodě nerozpustné neiontové komonomerv. jako akrylamid nebo methakrvlamid, vinvlpyrrolidon nebo hvdroxyalkylester kyseliny akrylové nebo methakrylové, mohou ovlivnit schopnost bobtnání a difúzi výsledným povlakem, avšak schopnost nezávislosti na okolním pH obvykle není ovlivněna.

Podíl takového monomeru je omezen na nejvýše 20 % směsného polymeru, s výhodou je však nižší než 10 nebo zejména nižší než 5 % hmot. Hydroxyalkylestery jsou často nevýhodné a s výhodou mají být vyloučeny. Totiž platí o vícenásobně nenasycených ethylenových monomerech, které vedou к zesítnění.

Výroba směsného polymeru není předmětem vynálezu a je možno ji provádět různým způsobem. Nejjednodušší je polymerace v pevné formě za přítomnosti iniciátorů radikálové reakce, který je rozpustný ve směsi monomerů. Je také možno postupovat tak, že se polymerace provádí v roztoku nebo srážením v organickém rozpouštědle a vzniklý polymer se od rozpouštědla oddělí. Ve všech případech je důležité, aby byl získán směsný polymer ve formě jemného prášku, čehož je možno dosáhnout při polymeraci v pevné formě mletím, při polymeraci v rozpouštědle nebo srážením pomocí sušení za rozprašování.

Částice prášku mají mít takovou velikost, aby prošly sítem o průměru otvorů 200 ^m. Je možno použít i velikost pod 20 až 50 μπι, avšak vzhledem к prášení je to méně účelné.

Dispergování práškového směsného polymeru ve vodě obvykle ještě nevede ke vzniku stálé disperze, kterou je možno použít к tvorbě filmu. Je překvapující, že při delším míchání za vyšší teploty se vytváří samovolně emulze z částic, jejichž velikost je nižší než velikost částic použitého prášku. Střední velikost těchto částic se pohybuje v rozmezí 1 až 50, zvláště 10 až 20 μηι. Abv bylo možno dosáhnout stálé disperze směsného polymeru stačí mícháním udržet částice prášku v dispergovaném stavu a zabránit tvorbě usazeniny na dnu reakční nádoby.

К tomuto účelu postačí nižší až střední rychlost míchání v běžných nádobách. Směs se míchá tak dlouho, až se v průběhu stání disperze nevytváří žádná usazenina. Aby bylo možno dosáhnout úplné emulgace, je zpravidla zapotřebí míchat směs alespoň 15 minut, s výhodou déle než 20 minut, například 30 až 60 minut. Přísada emulgátorů není nutná. Delší doby míchání nebo vyšší rychlost míchání vyvolá obvykle pouze větší pěnění.

Dispergování je snadnější v případě, že se již na začátku přidá ke směsnému polymeru zvláčňovadlo. Tyto látky se přidávají v množství 10 až 20 % hmot., vztaženo na hmotnost směsného polymeru, zlepšují tvorbu filmu při výrobě povlaku a jsou účinné již při dispergování. Jako zvláčňovadla je možno použít netěkavé, se směsným polymerem mísitelné fyziologicky inertní přísady s molekulovou hmotností obvykle nižší než 1 000.

Převážně běží o látky, které jsou kapalné nebo tuhnou v amorfním stavu a je možno

202424 je snadno roztavit, například polyethylen· glykoly, estery kyseliny citrónové s nižšími alkoholy, estery alifatických kyselin se 6vaznými alkoholy nebo produkty oxyethylace těchto látek, například (oxyethylovaný) sorbitanmonooleát je vhodným příkladem těchto látek.

Disperze, z nichž je možno vytvářet film bez použití zvláčňovadla až při teplotách 40 nebo 50 °C jsou použitelné к tomuto učelu po přidání zvláčňovadla již při teplotě 0 až 20 43 za vzniku čirých a homogenních povlaků.

Teplota, při které vzniká disperze, závisí na tvrdosti polymeru a při větší tvrdosti je nutno užít vyšší teploty. Obvykle jsou vhodné teploty 50 až 100 43, s výhodou 60 až 80 43. Hmotnostní poměr množství prášku к množství vodní fáze se upravuje tak, aby bylo možno získat disperzi, vhodnou pro tvorbu filmu. Schopnost vytvářet film závisí na obsahu pevných látek v disperzi.

V případě, že obsah pevných látek je příliš nízký, nedosáhne se tvorby rovnoměrného filmu nebo je zapotřebí sušit film příliš dlouho. Zpravidla dochází к dobré tvorbě filmu při podílu směsného polymeru 15 až 30 % hmot., což znamená 85 až 70 % hmotnostních vodné fáze.

Disperze s ještě vyšším obsahem pevných látek se velmi nesnadno· připravují vzhledem ke stoupající viskozitě a z téhož důvodu se také nesnadno zpracovávají.

Přestože je možné vytvořené stálé disperze vyrábět ve velkých zařízeních a pak skladovat, je výhodnější vždy znovu dispergovat prášikovitý materiál přesně před použitím. Tímto způsobem je totiž možno použít v každém jednotlivém případě pro požadovaný retardovaný účinek větší počet směsných polymerů s různou bobtnavostí v požadovaném poměru a disperzi tak připravit současně s přidáním zvláčňovadla a dalších přísad podle požadavků.

Tvorba povlaků na lékových formách při použití disperze podle vynálezu se provádí obvyklým způsobem v drážkovacích bubnech nebo ve vířivé vrstvě. Účinná látka ve formě prášku nebo krystalické formě může být granulována běžným způsobem. Výhodné použití předpokládá tvorbu povlaků o tloušťce 10 až 50 na peletách nebo granulátech, které se pak použijí к plnění kapslí z tvrdé želatiny apod.

Disperzi je také možno použít к výrobě lékových forem, pro dermální nebo transdermální použití tak, že se účinná látka přidá do vrstvy, v níž se tvoří film a tímto způsobem se získají filmy, které se nanesou na papírová rouna nebo na inertní fólie z plastické hmoty, nebo se vyrábí samonosné filmy.

Disperze se zpracovává při teplotě nižší než 80, obvykle při teplotě nižší než 60 43. Výhodné jsou teploty nižší než 40 °C, například 20 až 30 43. Předpokládá se, že vytvo řené povlaky nebo filmy nejsou lepkavé až do teploty 30 až 35 43.

Vynález bude osvětlen následujícími příklady:

Přikladl

350 g vody se zahřeje na teplotu 65 ⁹C a za stálého míchání se v- průběhu 10 minut přidá 150 g jemně mletého pevného polymeru z 60 hmot, dílů methylmethakrylátu, 30 hmot, dílů ethylakrylátu a 10. hmot, dílů trimethylamoniumethylmethakrylátchloridu. Polymerní prášek se předem proseje sítem o průměru ok 0,2 mm. Rychlost míchání se řídí tak, aby se částice neusazovaly ani na dnu, ani na stěnách nádoby. Teplota při míchání byla 65 až 75 43. Po dvou hodinách vznikla mléčně zbarvená viskózní disperze, která byla procezena sítem o průměru ok 0,1 mm. Zbytek byl méně než 3 g, takže došlo к dispergování více než 98 % polymeru. Sušina disperze byla 30,1 °/o.

100 g disperze se smíchá s 3 g ethylesteru kyseliny citrónové (zvláčňovadla). Při teplotě tvorby filmu 17 °C se tvoří na destičce z polyvinylchloridu čiré, snadno snímatelné filmy.

Příklad 2

300 g vodné disperze s obsahem sušiny 30 %, vyrobené způsobem podle příkladu 1, se smísí s 800 g suspenze pigmentu, sestávající ze 125 g mastku, 55 g oxidu titaničitého, 25 g žlutého laku E 104, 25 g polyethylenglykolu 6000 a 570 ,g vody a výsledná směs se zředí ještě 500 g vody, takže celkový obsah pevných látek v suspenzi je 20 %. Pak se v dražovacím bubnu z oceli s průměrem 50 cm předehřeje 10 kg tablet o průměru 7 mm, výšce 3,5 mm a hmotnosti tablety 140 mg vháněním teplého vzduchu na teplotu přibližně 35 43. A pak se lakovací pistolí s tryskou o průměru 1,5 mm při tlaku vzduchu 1 bar stříká lak na tablety, rotující v dražovacím bubnu. Rychlost posetřiku se udržuje při kontinuálním vhánění suchého vzduchu na hodnotě 25 až 30 g za minutu a teplota vháněného- vzduchu se udržuje v rozmezí 40 až 60 °C. Tablety mají za těchto pracovních podmínek povrchovou teplotu přibližně 25 43.

Po ukončení postřiku v průběhu 90 minut se do bubnu vhání ještě přibližně 5 minut teplý vzduch za pomalého pohybu bubnu. Pa.k se potažené tablety rozprostřou na filtrační papír a suší se přes noc na vzduchu. Vznikne stejnoměrně zbarvený lesklý povlak. Takto potažené tablety nepráší a je možno je snadno spolknout. Ve vodě, v umělé žaludeční šťávě a ve vodném roztoku pufru dochází v průběhu 10 minut к rychlému nabobtnání rozpuštění povlaku, takže obsah tablety se rychle uvolní.

Příklad 3

350 g vody se smísí v baňce o objemu 500 ml nejprve se 45 g prostředku Tween 80 a. směs se zahřívá na 80 °C, čímž vznikne čirý roztok. Pak se přidá nejprve 501 g kopolymeru, sestávajícího z 65 dílů methylmethakrylátu, 30 dílů ethylakrylátu a 5 dílů trimethylamoniumethylmethakrylátchloridu ve formě zrnitého granulátu β velikostí částic 1 .až 2 mm. Rychlost míchání se řídí tak, aby se částice neusazovaly na stěnách. Po hodině míchání se přidá ještě 50 g polymeru a tento postup se po další hodině míchání při teplotě 80 °C ještě jednou opakuje. Směs se pak míchá ještě 5 hodin při teplotě 80 ^QC a -pak se nechá pomalu zchladnout přes noc. Mléčná disperze se nechá projít sítem o průměru otvorů 0,1 mm. Zbytek je méně než 5 g, obsah sušiny v disperzi je 29 %.

100 g této disperze se smísí s 3 g triethylesteru kyseliny citrónové a po usušení se získá čirý, avšak ještě drobivý film. V případě, že se přidají další tři g tohoto esteru, vzniká ohebný film, přičemž nejnižší teplota tvorby filmu jsou 2 °C.

Zjištění rozdělení velikosti částic v ultraodstředivce poskytuje střední velikost částic r_w v rozmezí 150 až 200 nm, přičemž jednotlivé částice o velikosti 1 μπι bylo ještě také možno prokázat.

Příklad 4

350 g vody se zahřeje na teplotu 60 °C a za míchání se rozpustí 5 g triethylesteru kyseliny citrónové. Pak se .přidá za stálého míchání 50 g polymeru, usušeného rozprašováním s obsahem 60 hmot, dílů methylmethaikrylátu, 30 hmot, dílů ethylakrylátu a 10 dílů trimethylamoniumethylmethakrylátchloridu. V průběhu 90 minut se získá mléčná disperze, která se nechá zchladnout za stálého míchání na teplotu místnosti.

P říklad 5 ·

400 g theofilinového prášku, o velikosti částic nižší než 0,2 mm, se stejnoměrně zvlhčí spolu se 160 g hydrogenfosforečnanu vápenatého v hnětacím stroji s 400 g disperze, vyrobené podle příkladu 3 s obsahem sušiny 15 % a pak se směs granuluje při použití síta o průměru otvorů 1,5 mm. Pak se materiál suší při teplotě 100 °C na obsah vlhkosti nižší než 2 %, pak se materiál ještě jednou protlačí sítem o průměru ok 1,5 milimetru a smísí se s 6,6 g mastku a 3,6 g stearanu hořečnatého jako kluznými látkami v mísícím zařízení. Pak se granulát lisuje na tablety o průměru 12 mm s celkovou hmotností 500 mg, obsah účinné látky v tabletě je 400 mg. Při sledování rychlosti uvolňování účinné látky je možno prokázat, že tablety uvolňují účinnou látku retardované v průběhu 6 hodin (USP XX, zařízení č. 2).

Příklad 6

К 1,5 kg mikrodražé o velikosti zrn 0.5 až 1,2 v průměru s obsahem 8 % chlorfenaminmaleátu jako účinné látky se ve vířivé vrstvě v proudu vzduchu o teplotě 30 '°C přidá pomocí stříkací pistole s průměrem trysiky 1,0 mm při použití tlaku 1,8 baru směs 500 g disperze podle příkladu 3 s obsahem 30 % sušiny, 30 g triethylesteru kyseliny citrónové, 75 g mastku a 700 g vody jako ředidlo v průběhu 80 minut. Po přidání 80 % tohoto materiálu, který odpovídá obsahu laku 8 %, hmotnosti výchozích pelet se určitá část vzorku oddělí, vzorek se odejme také po nanesení 10% laku a vzorky se zkoumají běžným způsobem na uvolňování účinné látky. Je možno prokázat zpožděné uvolňování účinné látky s následujícími hodnotami:

8 % laku	1 hodina	7,5 %	pH 1,5
	2 hodiny	28,5 %	pH 2,1
	3 hodiny	55,0 %	pH 5,5
	4 hodiny	73,0 %	,pH 6,5
	5 hodin	84,0 %	pH 6,7
	6 hodin	92,0 %	pH 6,8
10 % laku	1 hodina	1,5 %	pH 1,5
	2 hodiny	8,0 %	pH 2,1
	3 hodiny	19,5 o/o	pH 5,5
	4 hodiny	39,5 %	pH 6,5
	5 hodin	59,0 %	pH 6,7
	6 hodin	71,0 %	pH 6,8

Jako prostředí byla použita směs umělé žaludeční šťávy a umělé střevní šťávy, přičemž bylo užito hodnot pH, které se zvyšovaly svrchu uvedeným způsobem.

P ř í к 1 a d 7 · .

Disperze, získané způsobem podle příkladu 1 a 3, vždy s obsahem 30 % sušiny, byly užity při výrobě směsí v poměru 8:2, 6:4, 5:5, 4:6 a 2:8. Mimoto byly zkoumány rovněž jednotlivé disperze. Papírové rounu o tloušťce 15 μιη bylo nejprve zvlhčeno vodou, přebytečná kapalina byla vytlačena pryžovým válečkem a pak bylo naneseno na takto předem zpracovaný ipapír takové množství disperze, aby vznikla vrstva filmu o tloušťce 20 μκη. Po úplném usušení byl takto zpracovaný papír napnut do buňky pro difúzi o .ploše 12 cm² (Sartoriumresorpční model typ SM 16750), načež byl papír omýván z nalakované strany 36% roztokem fenylpropanolaminhydrochloridu ve vodě a z druhé strany isotonickým fosfátovým pufrem (podle Hagers Handbuch II, sv. 1, str. 125), při pH 6,0.

Pak bylo množství účinné látky, které difundovalo v průběhu času, bylo sledováno spektrofotometricky při 262 nm a po 1, 2, 3, 4 a 5 hodinách. Hodnoty jsou naneseny v závislosti na svrchu uvedených poměrech obou disperzí diagramatickým způsobem n-a obr. 1, kde na ose úsečeik jsou uvedeny poměry složek disperze, a to horní řada údajů je množství disperze podle příkladu 3 v % hmotnostních, dolní řada množství disperze podle příkladu 1 v % hmotnostních, na ose pořadnic je nanesena difúze v mg/cm². Na křivce 1 jsou znázorněny údaje, získané po 1 hodině, na křivce 2 po dvou hodinách, na křivce 3 po třech hodinách, na křivce 4 po čtyřech hodinách a na křivce 5 po pěti hodinách.

Je zřejmé, že filmy, vyrobené z disperze podle příkladu 3 mají malou propustnost, kdežto filmy, vyrobené z disperze podle příkladu 1 mají vysolkou propustnost. Výsledky, získané pro různé směsi těchto disperzí leží mezi uvedenými hraničními hodnotami, takže při použití uvedeného diagramu je možno stanovit pro jednotlivé účinné látky příznivé složení směsi, tak, aby bylo možno volit nejvhodnější rychlost uvolňování.

Příklad 8 g 10% roztoku chlorfenaminmaleátu ve vodě se smísí se 100 g disperze, která byla získána způsobem podle příkladu 3 a obsahem sušiny 27 % a mimoto se přidá 6 gramů triethylesteru kyseliny citrónové jako zvláčňovadla. Na papír se pak stejně jako v příkladu 7 nanese takové množství disperze, aby vznikl film o tloušťce 115 μπι. Tento film se pak sleduje stejným způsobem Jako v příkladu 7 na uvolňování účinné látky, přičemž však se omývá pufrem pouze papír na straně filmu. Účinná látka se z filmu uvolňuje retardované v průběhu více než 72 hodin.

Příklad 9

264,8 kg vody -a 122,5 kg jemně mletého polymeru, sestávajícího z 65 hmot, dílů methylmethakrylátu, 30 hmot, dílů ethylakrylátu a 5 hmot, dílů trimethylamoniummethylmethakrylátchloridu se mísí v. turbulentním mísícím zařízení (Drais) a pak se za míchání zahřeje na 90 °C a pak se míchá ještě 100 minut při teplotě 85 až 90 °C. Po zchlazení na teplotu 25 °C se přidá 1,4 kg sorbitanu sodného ve formě 10/% roztoku ve vodě a 0,16 kg protipěnivého činidla silikonového typu a pH se následujícího dne upraví na 4,4 přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové. Střední velikost částic (R 50) je 43,5 nm, měřeno ultnacentrifugou.

Příklad 10 kg disperze, získané způsobem podle příkladu 9 se suší rozprašováním při teplotě 80 až 90 °C, čímž se získá sypný prášek s jemnými částicemi a vlhkostí 1,1 %, sypná hmotnost je 530 g/1. V elektronovém mikroskopu je možno pozorovat kulovité částice, jejichž průměr je 5 až 50 μη. Takto usušený produkt se redisperguje ve 140 g vody v kádince a za míchání se přidá 60 g tohoto produktu v průběhu jedné minuty. Po 10 minutách míchání při teplotě místnosti vznikne mléčná, slabě viskózní disperze bez pozorovatelných hrubších částic.

Střední průměr částic (R50) při sledování v ultraodstředivce je 46,9 nm.

100 g disperze, získané z polymeru, sušeného rozstřikováním se smísí s 6 g triethylesteru kyseliny citrónové (zvláčňovadlo). Při teplotě, při níž se může vytvářet film (alespoň nad 4 °C) se na teflonové desce z disperze tvoří čirý, snadno odebratelný film.

Příklad 11 g polymeru, získaného způsobem podle příkladu 10 se za stálého míchání smísí se 1'80 g vody. Po 5 minutách při teplotě místnosti vznikne mléčně bílá disperze s nízkou viskozitou bez pozorovatelných hrubších částí. Po 6 hodinách stání není možno pozorovat tvoření sedimentu. Disperzi je možno· zpracovat na film stejným způsobem jako disperzi, získanou podle příkladu 10.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Vodná disperze povlakového materiálu pro lékové formy, vhodná ke tvorbě filmu, popřípadě obsahující emulgátor, vyznačující se tím, že obsahuje 70 až 85 % hmot, vodné fáze a 30 až 15 % hmot, dispergovaného, ve vodě bobtnatelného, avšak nerozpustného směsného polymeru, který sestává z 5 až 20 °/o monoethylenicky nenasycené, radikálově polymerovatelné -kvartérní amoniové sloučeniny, například kvartérních aminoalkylamidů nebo aminoalkylesterů obecného vzorce I

RRi

I/

CH2 = C—CO—A-B—N,—R2XR3 (I)

R znamená atom vodíku nebo methylový zbytek,

A znamená atom kyslíku nebo skupinu —NH,

В znamená přímý nebo rozvětvený, popřípadě alicyklický alkylový zbytek, zejména o 2 až 8 atomech uhlíku,

Ri, R2 a R3, stejné nebo různé, znamenají alkylové nebo· aralkylové zbytky, zejména nižší alkylové zbytky o 1 až 4 atomech uhlíku nebo benzylové zbytky, popřípadě tvoří substituenty Ri a R2 spolu s kvartérním atomem dusíku piperidiniový nebo morfoliniový zbytek,

X^- znamená ekvivalent iontu kyseliny, s výhodou anorganické, například chloridový, sulfátový nebo methosulfátový ion, a 80 až 95 % hmot, alespoň jednoho neionto vého monoethylenicky nenasyceného polymerovatelného komonomeru, například alkylesteru kyseliny akrylové a methakrylové, styrolu a jeho homologů, vinylesteru nebo vinylchloridu.
2. Vodná disperze podlé bodu 1, vyznačující se tím, že ve vodě dispergovatelný, bobtnatelný, avšak nerozpustný polymer obsahuje ještě 0,1 až 20 % hmot, dalšího nenasyceného komonomeru, tvořícího se složkami, uvedenými svrchu směsný polymer.
3. Způsob výroby vodné disperze podle bodu 1, z níž je možno usušením získat film jako povlak lékových forem dispergováním ipráškovítého povlakového materiálu ve vodné fázi za míchání, vyznačující se tím, že se 15 až 30 hmot, dílů částicového ve vodě bobtnatelného, avšak nerozpustného směsného polymeru disperguje v 85 až 70 hmot, dílech vodné fáze při teplotě až 100 °C tak dlouho, až se na dně nádoby jíž netvoří usazenina.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se užije práškovitý směsný polymer o velikosti částic nejvýše 200 μτη.
5. Způsob podle bodů 3 a 4, vyznačující se tím, že se při výrobě disperze míchá alespoň 15 minut.
6. Způsob podle bodů 3 až 5, vyznačující se tím, že se disperze získá mícháním při teplotě 50 až 100 ^rC, s výhodou při teplotě 60 až 80 °C.
7. Způsob podle bodů 3 až 6, vyznačující se tím, že se v průběhu výroby disperze nebo po jejím získání přidají ve vodě nerozpustná plnidla· nebo pigmenty.