JP2004510038A

JP2004510038A - 水系ポリマーディスパージョン

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Publication number: JP2004510038A
Application number: JP2002531226A
Authority: JP
Inventors: コルター，カール; アンゲル，マキシミリアン; ツァイツ，カトリン
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2000-09-29
Filing date: 2001-09-25
Publication date: 2004-04-02
Anticipated expiration: 2021-09-25
Also published as: EP1325044A1; ES2225620T3; WO2002026845A1; CN1193048C; DK1325044T3; US20030187122A1; JP4828083B2; ATE275157T1; US7094831B2; CN1466599A; EP1325044B1; US20060193798A1; DE50103489D1; AU2002213957A1

Abstract

本発明は、少なくとも１種のイオン性乳化剤、少なくとも１種のラジカル重合開始剤ならびに少なくとも１種の保護コロイドの存在下で酢酸ビニルのラジカル付加重合により製造される水系ポリマーディスパージョンに関する。該ディスパージョンは、該重合が重合調節剤の存在下で行なわれ、該保護コロイド対イオン性乳化剤の重量比が少なくとも４：１であり、ならびに該酢酸ビニルモノマー対保護コロイドの重量比が１９：１〜４：１であることを特徴とする。

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、酢酸ビニルのラジカル重合により製造される水系ポリマーディスパージョン、このタイプの水系ポリマーディスパージョンの製造方法、およびそれの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ＵＳ５２５２７０４は、水中に再分散させることが可能なポリマー粉末を開示し、このポリマー粉末は分散剤としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を用いて製造される。このポリマー粉末はなかでもビニルエステルを用いて在来のエマルジョン重合で製造される。スプレー乾燥する前にＰＶＰがエマルジョンに加えられる。このポリマー粉末は特にセメント混合物用の添加剤用途を目的としている。
【０００３】
ＤＥ４３４１１５６Ｃ１は、活性成分の制御送達ができる医薬形態における医薬担体として水中に再分散可能な合成樹脂分散粉末の使用を開示し、この粉末はコアポリマーおよびシェルポリマーが特定のＴｇ値を有するコア／シェル構造を有している。
【０００４】
ＤＥ１９７０９５３２Ａは、医薬製剤または農薬製剤をコーティングするための再分散可能なポリマー粉末またはポリマー顆粒の使用を記載し、この粉末または顆粒は、ポリ酢酸ビニル１０〜９５重量％およびＮ−ビニルピロリドン含有ポリマー５〜９０重量％、適切な場合には、他の添加剤を含んでなる。
【０００５】
医薬剤形を製造するのに、ＤＥ１９７０９５３２にあるように、これら医薬剤形を製造するには水中に再分散しなければならないポリマー粉末が用いられることが多い。この再分散可能な粉末を製造する理由は、水系調製物が製薬の出発原料に求められる大変な要求に適合するようにそれらを適切に安定化するのが多くの場合不可能であるからである。つまり、例えば、信頼性ある製薬の製造が危険に曝されるので、凝集または沈殿は言うに及ばず、微生物の発生あるいは粒子径の増大があってはならない。水系調製物はほんの数週間だけ安定であることが多い。安定期間を長くするため、水系調製物は粉末に加工されるが、今度は使用前に水中で撹拌することによる水系調製物の調製が必要である。この手順は多くのエネルギーと時間を必要としまた、スプレー乾燥および撹拌の際の製造物に対する熱的および機械的負荷が本来の特性を変えてしまう。加えて、再分散性粉末はうまく付着していないコーティングとなることが多く、また完全なフィルムを形成せずさらには不均質であることから、例えば活性成分の放出などの重要な医薬剤形の特性の再現性が悪いことが多い。これの１つの理由がまさに、粉末の１００％再分散を得ることが決して可能ではないこと、そしてかかる再分散は従って粗大粒子の部分すなわち粒子集合体（直径１μｍより大）を常に含んでいるからである。平均粒子径が３００ｎｍよりも大きい値にシフトするだけで使用特性が悪くなる。
【０００６】
様々な理由から、錠剤、カプセル、ペレット、顆粒、クリスタルなどの固体医薬製剤はコーティングされている、即ちフィルムコーティングがしてある。つまり、例えば、不快臭あるいは嫌な味をマスクし、飲み込みやすさをよくすることができる。コーティングにより錠剤の内部に到達する水蒸気および酸素がより少なくなることから活性成分の安定性は向上する可能性がある。この剤形は見た目がよく、色素を入れることによりより簡単に見分けることができる。加えて、このフィルムコーティングにより特に活性成分の放出の速度を調節することが可能である。これらの特徴は同様に農薬剤形にも当てはまる。
【０００７】
一般に、即時型放出と持続型または緩効型放出形態は別のものである。
【０００８】
即時型放出形態の目的とするところは活性成分を可能な最も短い時間で放出することである。このような場合コーティングはコアからの活性成分の放出をほんの少ししかあるいは全く妨げてはならない。製薬技術においては、即時型放出形態とは、その活性成分の８０％より多くが１時間以内に放出される製剤である。
【０００９】
これとは対照的に、持続型放出形態からの放出は、例えば血漿内レベルピーク従って副作用の可能性を避けるために、あるいは服用の頻度を減らすために遅延させられる。いわゆるコーティング型持続放出形態では、フィルムコーティングが医薬物質の放出を遅くさせる。この目的のためによく用いられるのが、エチルセルロースまたは（メタ）アクリル酸エステルの共重合体、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ、ＲＳおよびＲＬ（ＲｏｈｍＰｈａｒｍａ）のような水不溶性セルロース誘導体である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳおよびＲＬには、フィルム形成材を基準にして１０〜２０重量％の可塑剤を添加することが推奨されている。エチルセルロースに対してはもっと高い可塑剤含量（約３０重量％）が不可欠である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥのみが、非常に低いガラス転移温度と最低のフィルム形成温度を有しているので可塑剤を必要としない。しかしながら、これがため粘着性でありまた加工するのが難しい。
【００１０】
本発明の目的は、貯蔵安定性が極めてよく、加工処理が非常に容易で、特に非常に再現性のある放出が可能な優れた、均質なフィルムコーティングが容易に得られ、そして、該当する場合は、最初に乾燥されそのあとＨ_２Ｏ中に再分散される粉末から調製する必要のない、特に医薬剤形の製造用出発原料を提供することにある。
【００１１】
この目的は、少なくとも１種のイオン性乳化剤、少なくとも１種のラジカル重合開始剤および少なくとも１種の保護コロイドの存在下で酢酸ビニルのラジカル重合により製造される水系ポリマーディスパージョンであって、該重合が重合調節剤の存在下で行なわれ且つ該保護コロイド対イオン性乳化剤の重量比が少なくとも４：１、好ましくは少なくとも８：１、特に好ましくは８：１〜１２：１であり且つ該酢酸ビニルモノマー対保護コロイドの重量比が１９：１〜４：１、好ましくは１５：１〜６：１であることを特徴とする上記水系ポリマーディスパージョンにより達成されることを本発明者は見出した。
【００１２】
上述の水系ポリマーディスパージョンの好ましい実施形態は、ｐＨが１〜７、特に好ましくは３〜６でラジカル重合により製造される。
【００１３】
これに関連して、塩基性化作用（ｂａｓｉｃａｃｔｉｏｎ）のある試薬を添加することにより重合中ｐＨ１〜ｐＨ７の範囲内でｐＨを一定に保つことが有利であることが判明した。ｐＨを一定に保つとは、重合中および重合後の両方において、＋／− １．５、好ましくは＋／− １、特に好ましくは＋／− ０．５の範囲内で変化するｐＨを意味する。
【００１４】
本発明の目的のために用いられる塩基性化作用を有する試薬は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の水溶液（特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの水溶液）およびアンモニア水溶液であるのが好ましい。
【００１５】
緩衝液システムを添加することにより重合中ｐＨを一定に保つのが特に有利であることが判明した。
【００１６】
緩衝液システムとは、通常の緩衝液および／またはポリマー性緩衝液を意味する。
【００１７】
好適な緩衝液の例は、全ての弱酸と強塩基の塩または強酸と弱塩基の塩であり、この場合塩は同じ酸または塩基のものあるいは異なる酸または塩基の混合物のものであり得る。
【００１８】
これに関連して、緩衝液システムの緩衝範囲はｐＨ１〜７の間で選択するのが好ましい。緩衝範囲がｐＨ１〜７の酸性範囲にある好適な緩衝剤または緩衝溶液は、例えば、Ｗａｌｐｏｌｅ緩衝液（酢酸／酢酸Ｎａ、ｐＨ３．６〜５．６）、Ｇｏｍｏｒｉアコニット酸塩緩衝液（アコニット酸／ＮａＯＨ、ｐＨ２．５〜５．７）、Ｋｏｌｔｈｏｆｆ緩衝液（ホウ砂／コハク酸塩、ｐＨ３．０〜５．８）、Ｓｏｒｅｎｓｅｎクエン酸塩緩衝液（クエン酸二ナトリウム／ＨＣｌ、ｐＨ２．２〜４．８）、ＳｏｒｅｎｓｅｎグリシンＩ緩衝液（グリシン、ＮａＣｌ／ＨＣｌ、ｐＨ１．２〜３．６）、ＣｌａｒｋａｎｄＬｕｂフタル酸塩Ｉ緩衝液（ビフタル酸カリウム／ＨＣｌ、ｐＨ２．２〜３．８）、ＣｌａｒｋａｎｄＬｕｂフタル酸塩ＩＩ緩衝液（ビフタル酸カリウム／ＮａＯＨ、ｐＨ４．０〜６．２）、ＳｍｉｔｈａｎｄＳｍｉｔｈピペラジン緩衝液（ピペラジン、ＨＣｌ／ＮａＯＨ、ｐＨ４．８〜７．０）、ＣｌａｒｋａｎｄＬｕｂ塩化カリウム／ＨＣｌ緩衝液（ＫＣｌ／ＨＣｌ、ｐＨ１．０〜２．２）、Ｇｏｍｏｒｉトリスマレイン酸塩緩衝液（トリスマレイン酸塩／ＮａＯＨ、ｐＨ５．２〜８．６）またはＧｏｍｏｒｉコハク酸塩緩衝液（コハク酸塩／ＮａＯＨ、ｐＨ３．８〜６．０）のような緩衝液である。生化学で慣用される緩衝液であるＭＥＳ、ＡＤＡ、ＰＩＰＥＳまたはＡＣＥＳのような緩衝液、あるいはアミノ酸緩衝液もまた好適な緩衝液である。
【００１９】
緩衝液は、例えば、酢酸ナトリウム／酢酸、ホウ酸ナトリウム／ホウ酸、リン酸ナトリウム／リン酸、炭酸水素塩／炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム／クエン酸、水酸化ナトリウム／酒石酸のような弱酸およびその塩から有利に調製できるものが好ましい。弱塩基およびその塩の緩衝液もまた好適である。ディスパージョンのｐＨを調節するのには個々の緩衝液または混合物を用いることが可能である。
【００２０】
緩衝範囲がｐＨ７〜１３である緩衝システムを用いることも可能である。緩衝範囲がｐＨ７〜１３の塩基性範囲にある好適な緩衝剤および緩衝溶液は、例えばＣｌａｒｋａｎｄＬｕｂホウ酸塩緩衝剤（ホウ酸、ＫＣｌ／ＮａＯＨ、ｐＨ７．８〜１０．０）、ＤｅｌｏｒｙａｎｄＫｉｎｇ緩衝剤（炭酸塩／炭酸水素塩、ｐＨ９．２〜１０．７）またはＳｏｒｅｎｓｅｎグリシンＩＩ緩衝剤（グリシン、ＮａＣｌ／ＨＣｌ、ｐＨ８．４〜１３）のような緩衝液である。生化学で慣用の緩衝剤である塩化コラミン、ＢＥＳ、ＴＥＳ、ＨＥＰＥＳ、アセトアミドグリシン、グリシンアミド、トリス、ビシン（ｂｉｃｉｎｅ）、トリシン（ｔｒｉｃｉｎｅ）またはグリシルグリシン、あるいはアミノ酸緩衝剤もまた好適な緩衝剤である。
【００２１】
塩、例えばコハク酸、ピルビン酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、乳酸および他のアミノ酸などのナトリウム塩もまた緩衝剤システムとして用いることができる。また緩衝剤として、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸／メタクリル酸コポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルデンプン、セルロースの半エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルアルコールと、フタル酸、コハク酸またはトリメリット酸のような多塩基酸との塩を一考することもできる。
【００２２】
この水系ポリマーディスパージョンにより、いろいろ欠点のある再分散を行う必要もなく、極めてよく付着し、外部からの影響に抵抗力があり、また活性成分の再現性ある放出を確実なものとする均質なフィルムコーティングを、大変再現性よくシンプルな加工処理工程で、特に医薬、農薬または栄養剤形に施すことが可能である。Ｈ_２Ｏ中に再分散可能な粉末と比較して、特定の放出速度を達成するために施与しなければならない量は少なくてすみ、従ってさらなるコストセービングにつながる。
【００２３】
「栄養剤形」とは、活性医薬成分は含まず、ビタミン、カロチノイド、ミネラル、植物抽出物または栄養剤のような栄養補助食品を含んでいる錠剤、カプセル、顆粒または類似の固体形態を意味する。
【００２４】
本発明の製剤は予期に反して、例えば、ピグメント、フィラー、増粘剤、懸濁安定化剤、乳化剤、光沢改良剤、放出促進剤などの、スプレー製剤に通常用いられる他の助剤ならびにコーティング処理中の剪断応力およびバリエーションにより影響を受けない。この（ポリマー）フィルムは非常に弾性があるので、このコーティングは、例えば環境湿度の変化により引き起こされるコアの形状変化に従うので、貯蔵に際してもひび割れが起こらない。このタイプのコーティングは従って寒冷あるいは高湿のような厳しい気候の地帯においても安定である。
【００２５】
驚くべきことに、本発明の水系ポリマーディスパージョンは（本ディスパージョンは重合調節剤を使って製造された、つまり低分子量および低Ｋ値を有する傾向があるにも拘わらず）全く粘着性がなく、また、造形品が互いに凝集することもまたはくっつくということもなくあるいはコーティングが粗くなるということもなく、これまでに開示された製剤よりも明らかに速く固体剤形上にスプレーすることができる。この速いスプレー速度は使用に際して明らかなコストセービングをもたらす。このコーティング加工処理は、流入空気温度およびスプレー溶液中の固形分濃度を高くすることによってさらに速くなる。これは従来の製剤では可能ではない。
【００２６】
本発明の水系ポリマーディスパージョンでコーティングされた剤形は、例えば、特に優れたフィルム形成性のお陰である放出のような特性の優れた再現性を示す。
【００２７】
水溶性物質、特に水溶性ポリマーを加えることによって活性成分の放出を適宜速めることができ、また急速放出性コーティングまたは味覚マスク用コーティングを形成させることも可能である。
【００２８】
医薬剤形のコーティング以外にも、本発明の水系ポリマーディスパージョンならびにそれから通常の方法で製造されるポリマー粉末は、洗剤あるいは食器洗浄用組成物の顆粒または錠剤をコーティングするのに有利に用いることが可能である。
【００２９】
芳香および香味調製物のコーティングまたはそれらへの組み込みは、それらの放出を意図的に調節することを可能にし、その結果その効果を長引かせることができる。
【００３０】
本発明の水系ポリマーディスパージョンまたはこれから製造されるポリマー粉末はスプレーおよびフィルム形成特性が優れているため、また皮膚との適合性が優れているため、これらは、活性成分と一緒に（例えば消毒剤ポンプスプレーの形態で）または活性成分なしで用いて傷をカバーし処置することができる創傷ドレッシング用スプレーを製造するのにもまた好適である。これに関連して、フィルムが均質であること、皮膚呼吸をほとんど妨げないこと、皮膚に非常によく接着すること、その柔軟性のため皮膚が大きく動いても損なわれないこと、しかし水分で湿ったあとでも皮膚または傷に残渣が残ることもなく全部一緒に取り除くことができることは特に有利なことである。通常用いられるアクリル酸／メタクリル酸エステル系の場合はこうではない。
【００３１】
本発明の水系ポリマーディスパージョンまたはこれから製造されるポリマー粉末は、一般に、創傷ドレッシング用スプレーの製造用のみならず、皮膚、身体の部分あるいは物品にスプレーされる全ての製造物にも好適である。例えば、着色されたスプレー調合物を窓ガラスあるいは自動車の窓にスプレーすることにより、水で湿らせたあと再び簡単に取り除くことができる、用いるテンプレートに応じた絵やパターンを問題なくつくることができる。
【００３２】
本発明の水系ポリマーディスパージョンまたはそれから製造されるポリマー粉末は活性成分の取り込み能力（ｕｐｔａｋｅｃａｐａｃｉｔｙ）が大きく、皮膚との適合性が極めてよい経皮治療システムに容易に加工処理することができる。加えて、一晩つけることで、吹き出物、にきびおよび膿疱を治すいわゆる挫創膏薬を製造することが可能でありまたそうすることが有利である。
【００３３】
本発明の水系ポリマーディスパージョンまたはそれから製造されるポリマー粉末はまた化粧用製剤、特に日焼け止め剤を製造するのにも好適である。
【００３４】
本発明の水系ポリマーディスパージョンは、その中に存在するポリ酢酸ビニルが好ましくは４５〜９５、特に６５〜８５のＫ値を有するという点に特徴を有する。各々の場合の望ましいＫ値はある程度それ自体公知の方法により、例えば重合時間や開始剤濃度などの重合条件を選択することによって調節することができる。本発明のポリマーのＫ値は重合調節剤の使用によって調節される。Ｋ値は、Ｆｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒ，Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅｃｈｅｍｉｅ，ｖｏｌ．１３，ｐｐ．５８−６４ａｎｄ７１−７４（１９３２）により記載されているように、２５℃ ０．１重量％水溶液中で測定されるが、実際には他の、非水系溶液中でも異なるポリマー濃度で測定される。この場合の測定は、ポリマー１重量％を含むテトラヒドロフラン溶液中で行うのが好ましい。
【００３５】
本発明の水系ディスパージョン中に存在する保護コロイドは、特に好ましくはＫ値が２０〜４０である、酢酸ビニルモノマーを基準にして５〜２０重量％の量のポリビニルピロリドンであることが好ましい。加えて、例えば、セルロース誘導体、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース、ガラクトマンナン、ペクチン、キサンタン、ポリビニルアルコール、アクリレート／メタクリレートコポリマー、カルボキシメチルナトリウムデンプン、セルロース、デンプン分解物、マルトデキストリンなどの、他の水溶性または水膨潤性保護コロイドを用いることも可能である。これらの助剤はしかも重合の前、最中および後に添加することができる。
【００３６】
本発明のディスパージョンは、１０〜４５重量％、好ましくは１５〜３５重量％の固形分含有量を有する。
【００３７】
本発明の水系ポリマーディスパージョンは、上記の固形分含有量を有するディスパージョンの粘度が５〜５００ｍＰａｓ、好ましくは１０〜２５０ｍＰａｓ、特に好ましくは１５〜１００ｍＰａｓであるというさらなる特徴を有する。
【００３８】
本発明の水系ディスパージョン中に存在するイオン性乳化剤は、例えば、アルキル硫酸（アルキル基：Ｃ_８〜Ｃ_１６）の、アルキルスルホン酸（アルキル基：Ｃ_８〜Ｃ_１６）の、エトキシ化アルカノール（ＥＯ度：４〜１００、アルキル基：Ｃ_１２〜Ｃ_１６）、およびエトキシ化アルキルフェノール（ＥＯ度：３〜５０、アルキル基：Ｃ_４〜Ｃ_１２）の硫酸モノエステルの、ならびにアルキルアリールスルホン酸（アルキル基：Ｃ_９〜Ｃ_１８）のアルカリ金属塩およびアンモニウム塩のような従来からのイオン性乳化剤であり得る。有利であることが判明している他の陰イオン性乳化剤は、例えばＤｏｗｆａｘ２Ａ１（ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙの商品名）のような化合物である。ラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。イオン性乳化剤は、モノマー含量の全重量を基準にして０．２〜５重量％の濃度で用いる。
【００３９】
さらに、通常の非イオン性乳化剤を用いることも可能である。
【００４０】
本重合に用いられるラジカル重合開始剤はペルオキソ二硫酸のＮａ塩、Ｋ塩またはアンモニウム塩であるのが好ましいが、例えば過酸化水素、有機ペルオキシド、ヒドロペルオキシドまたはアゾ化合物のようなそれ自体慣用の他のラジカル重合開始剤も可能である（また、例えばアスコルビン酸のようなレドックス成分との併用もある）。
【００４１】
ラジカル重合開始剤対緩衝剤システムの重量比は１：３〜３：１であるのが好ましい。
【００４２】
本発明の水系ポリマーディスパージョンはいわゆる「重合調節された」ポリマーディスパージョンである、即ち分散が重合調節剤の存在下で行われるもので、この場合特に好適な重合調節剤は、とりわけＫ値を本発明で好ましいとされるものに調節することができ且つ硫黄含有末端基を有するポリマーを生じることができる、例えば、チオグリコール、ｔ−ドデシルメルカプタン、ｎ−ドデシルメルカプタンおよびチオグリコール酸エチルヘキシルのような硫黄含有化合物である。重合調節剤の全量を、通常は全モノマー含量を基準にして０．０５〜１％、好ましくは０．１〜０．５％をエマルジョンフィード中に導入するのが好ましい。
【００４３】
分子量またはＫ値のほかにも、コーティングを生成するのに特に重要なのがディスパージョンの粒子径である。従って本発明のポリマーディスパージョンは、平均径がわずか５０〜３００ｎｍ、好ましくは１００〜２００ｎｍであるディスパージョン粒子を有しているのが好ましい。粒子径の測定は通常の方法、例えば超遠心分離法、光子相関分光分析によりあるいは光の透過を測定することにより行う。粒子径は通常乳化剤の濃度により調節される。本発明で得られるディスパージョン粒子は、重合の出発原料中に相当量の非イオン性の保護コロイドが存在するにも拘わらず、非常に微細である。これと対照するに、ＵＳ５２５２７０４には、かかる比は選択的に粗大粒子のディスパージョンを生じると開示している。
【００４４】
本発明は、少なくとも１種のイオン性乳化剤、少なくとも１種のラジカル重合開始剤および少なくとも１種の保護コロイドの存在下で酢酸ビニルをラジカル重合により重合する水系ポリマーディスパージョンの製造方法であって、該重合を重合調節剤の存在下で行い且つ該保護コロイド対イオン性乳化剤の重量比を少なくとも４：１、好ましくは少なくとも８：１、特に好ましくは８：１〜１２：１とし且つ該酢酸ビニルモノマー対保護コロイドの重量比を１９：１〜４：１、好ましくは１５：１〜６：１とすることを特徴とする上記製造方法にも関する。ラジカル重合開始剤対緩衝剤システムの重量比は１：３〜３：１であるのが好ましい。
【００４５】
重合は、ｐＨが１〜７、特に好ましくは３〜６で行うのが好ましい。重合反応器の装置設定にもよるが、ｐＨは適当な測定装置および制御装置により重合反応中所望のｐＨに調節することができる。
【００４６】
本発明の方法の好ましい実施形態では、ｐＨは、本明細書の最初のほうで記載した塩基性化作用を有する試薬のうちの１つを添加することによりあるいは、特に好ましくは既に述べたように緩衝剤システムにより重合中一定に保たれる。
【００４７】
しかしながら、付加的なｐＨ調節をすることなく酢酸ビニルを重合することも可能である。この場合、重合のあと、水系ディスパージョンのｐＨは、本明細書の最初のほうで述べた緩衝剤システムのうちの１つを添加することにより、１〜７、好ましくは３〜６の値に通常調節する。この重合後のｐＨ調節により本水系ポリマーディスパージョンの貯蔵安定性を向上させることができる。
【００４８】
本エマルジョン重合はそれ自体公知の方法で、大気圧下温度４０〜９５℃であるいは、好ましくは圧力１．１〜１５ｂａｒ下、特に好ましくは圧力１．５〜６ｂａｒ下温度５５〜８０℃で行う。この場合、所望の圧力は重合の前および／または最中に、好ましくは重合の前に反応器中に窒素をフィードすることにより調節することができる。
【００４９】
このプロセスは、保護コロイドの全量を出発仕込み原料中に存在させて半連続フィードプロセスとして実施するのが好ましい。もう１つの好ましい手順は、イオン性乳化剤１００部のうちの５０部より多くを出発原料中に存在させておくことである。
【００５０】
本発明はさらに、医薬、農薬、または栄養剤形用の助剤としての、特に固体医薬、農薬または栄養剤形用のコーティング剤としての、本発明の水系ポリマーディスパージョンの使用に関する。本発明はさらに、洗濯用洗剤、あらゆるタイプの食器用および洗浄用洗剤組成物における、特にそれらが顆粒の形態にある場合の、助剤としての、特にコーティング剤としての、本発明のディスパージョンまたはそれから製造される粉末の使用に関する。
【００５１】
本発明はさらに、芳香剤および香味料のためのコーティング剤または包埋剤としての、本発明のポリマーディスパージョンまたはそれから製造される粉末の使用に関する。
【００５２】
本発明はさらに、表面、特に人間または動物の皮膚にスプレーされる製剤、特に創傷ドレッシングスプレーを製造するための、あるいは経皮治療システムを製造するための、あるいは化粧品、特に日焼け止め剤を製造するための、本発明のディスパージョンおよびそれから製造される粉末の使用に関する。
【００５３】
【実施例】
製造実施例
水３４３．７ｇ、ラウリル硫酸Ｎａ（１００％ｐｕｒｅ）１．８ｇ、Ｋ値３０（Ｈ_２Ｏ中３０％濃度）のポリビニルピロリドン７４．７ｇおよびフィード１（下記参照）の一部６３．５ｇを、錨型撹拌羽根を有する２Ｌ反応容器に投入し、７５℃に加熱した。
【００５４】
６５℃で、フィード２（下記参照）を１０分以内で加え、そして７５℃で、フィード１を２時間に亘って計量投入しまたフィード３（下記参照）を３時間に亘って計量投入した。
【００５５】
フィードの供給を完了したあと、重合を７５℃で２時間続けた。冷却後、ｐＨを１％濃度のＮａＯＨで約５に調節した。
【００５６】
Ｋ値７１（テトラヒドロフラン中１％濃度溶液として測定）と粒子径１２１ｎｍを有する３０％濃度のディスパージョン（固形分含有量３０％）が得られた。ディスパージョンの凝結物含有量は非常に少なかった（撹拌羽根上および１２０μｍフィルター中に０．２ｇの凝結物）。ｐＨは３ヶ月にわたって変化しなかった。
【００５７】
フィード１：
ＶＡｃが２９８．８ｇ
純度１００％のラウリル硫酸Ｎａが１．２ｇ
水が３３３．０ｇ
エチルヘキシルチオグリコレートが０．９ｇ
酢酸ナトリウム＊３Ｈ_２Ｏが０．７５ｇ
フィード２：
ペルオキソ二硫酸Ｎａが０．４５ｇ
水が６．０ｇ
フィード３：
ペルオキソ二硫酸Ｎａが０．９ｇ
水が１２．１ｇ
【００５８】
実施例１　持続放出型プロプラノロールペレット
粒子径０．５〜１．５ｍｍおよび活性成分含有量２０％を有するプロプラノロールＨＣｌペレットを流動層中、本発明のポリ酢酸ビニルディスパージョン（製造実施例のもの）でコーティングした。
【００５９】
このコーティング用ディスパージョンは以下の組成を有していた：
３０％ポリ酢酸ビニルディスパージョン　　５０．０％
プロピレングリコール　　　　　　　　１．７％
タルク　　　　　　　　　　　　　　　５．０％
水　　　　　　　　　　　　　　　　　４３．３％
このスプレー懸濁液の固形分含有量は２３．４％であった。
【００６０】
このスプレー用ディスパージョンは、プロピレングリコールおよびタルクを水中にそれぞれ溶解および懸濁させ、そのあとコランダムディスクミル（ｃｏｒｕｎｄｕｍｄｉｓｋｍｉｌｌ）で均質化して調製した。この懸濁液を撹拌しながら３０％濃度ポリ酢酸ビニルディスパージョン中にゆっくりと投入した。このスプレー用調合液５００．０ｇを、ＡｅｒｏｍａｔｉｃＳｔｒｅａ１（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ社製）中の流動層中でプロプラノロールペレット５００ｇにスプレーした。
【００６１】
スプレー条件：
ノズル　　　　　０．８ｍｍ
入口空気温度　　６０℃
出口空気温度　　３５℃
スプレー圧力　　０．８ｂａｒ
スプレー速度　　１５ｇ／ｍｉｎ
乾燥　　　　　　５０℃／５ｍｉｎ
【００６２】
ペレットのコーティングは非常に平滑且つ均一であった。くっついたものは形成されなかった。
【００６３】
このコーティングされたペレットを、プロプラノロールＨＣｌ１６０ｍｇに相当する量で、ゼラチンカプセル中にパックし、そしてパドル型放出装置（ｐａｄｄｌｅｒｅｌｅａｓｅａｐｐａｒａｔｕｓ）（Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ社製）中３７℃および５０回転／ｍｉｎで模擬胃液（０．０８−ＮＨＣｌ）中で２時間それを放出させることで放出を測定した。２時間後、リン酸緩衝濃縮液を加えることでこの緩衝液をｐＨ６．８に変えた。
【００６４】
放出に関し以下の値が測定された：
１ｈ　　　２％
２ｈ　　　５％
４ｈ　　　１０％
８ｈ　　　３５％
１２ｈ　　　５５％
１６ｈ　　　７４％
２０ｈ　　　９１％
２４ｈ　　　９９％
【００６５】
コーティングされていないペレットからの放出は非常に速く４５ｍｉｎで９８％であった。
【００６６】
実施例２　持続放出型ジクロフェナクペレット
粒子径０．７〜１．５ｍｍおよび活性成分含有量３０％を有するジクロフェナクナトリウムペレットを流動層中、本発明のポリ酢酸ビニルディスパージョンでコーティングした。
【００６７】
このコーティング用ディスパージョンは以下の組成を有していた：
３０％ポリ酢酸ビニルディスパージョン　　５８．０％
プロピレングリコール　　　　　　　　２．６％
水　　　　　　　　　　　　　　　　　３９．４％
このスプレー懸濁液の固形分含有量は２０％であった。
【００６８】
このスプレー用ディスパージョンは、プロピレングリコールを水中に溶解させそしてそれを撹拌しながら３０％濃度ポリ酢酸ビニルディスパージョン中にゆっくりと投入することにより調製した。このスプレー用調合液９６４．０ｇを、ＡｅｒｏｍａｔｉｃＳｔｒｅａ１（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ社製）中の流動層中でジクロフェナクナトリウムペレット５００ｇにスプレーした。
【００６９】
スプレー条件：
ノズル　　　　　０．８ｍｍ
入口空気温度　　５５℃
出口空気温度　　３４℃
スプレー圧力　　１．２ｂａｒ
スプレー速度　　１８ｇ／ｍｉｎ
乾燥　　　　　　４５℃／５ｍｉｎ
【００７０】
ペレットのコーティングは非常に平滑且つ均一であった。くっついたものは形成されなかった。
【００７１】
このコーティングされたペレットを、ジクロフェナクナトリウム１００ｍｇに相当する量で、ゼラチンカプセル中にパックし、そしてパドル型放出装置（Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ社製）中３７℃および５０回転／ｍｉｎで模擬腸液（ｐＨ６．８リン酸緩衝液）中で２時間それを放出させることで放出を測定した。
【００７２】
放出に関し測定された値は以下のとおりであった：
１ｈ　　　６％
２ｈ　　　１６％
４ｈ　　　４１％
８ｈ　　　８９％
１２ｈ　　１００％
【００７３】
コーティングされていないペレットからの放出の値は１時間後で９９％であった。
【００７４】
実施例３　低速放出型アスコルビン酸
粒子径０．５〜１．５ｍｍを有するアスコルビン酸クリスタルをヒュットリンクーゲルコーター（ＨｕｔｔｌｉｎＫｕｇｅｌｃｏａｔｅｒ）（Ｈｕｔｔｌｉｎ社製）中の流動層中、本発明のポリ酢酸ビニルディスパージョンでコーティングした。
【００７５】
このコーティング用ディスパージョンは以下の組成を有していた：
３０％ポリ酢酸ビニルディスパージョン　　　　　　　　　５０．０％
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　１．７％
タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．０％
シコビットロット（ＳｉｃｏｖｉｔＲｏｔ）３０（赤色酸化鉄）　　１．０％
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４０．３％
【００７６】
このスプレー用懸濁液の固形分含有量は２６．４％であった。
【００７７】
このスプレー用ディスパージョンは、プロピレングリコールおよびタルクおよびＳｉｃｏｖｉｔＲｏｔ３０を水中にそれぞれ溶解および懸濁させ、そのあとコランダムディスクミルで均質化して調製した。この懸濁液を撹拌しながら３０％濃度ポリ酢酸ビニルディスパージョン中にゆっくりと投入した。このスプレー用調合液４５００．０ｇを、ヒュットリンＨＫＣ５クーゲルコーター（ＨｕｔｔｌｉｎＨＫＣ５Ｋｕｇｅｌｃｏａｔｅｒ）（Ｈｕｔｔｌｉｎ社製）中の流動層中でアスコルビン酸クリスタル３０００ｇにスプレーした。
【００７８】
スプレー条件：
ノズル　　　　　０．８ｍｍ
入口空気温度　　６０℃
出口空気温度　　３５℃
スプレー圧力　　１．２ｂａｒ
スプレー速度　　６９ｇ／ｍｉｎ
乾燥　　　　　　５０℃／５ｍｉｎ
【００７９】
コーティングは非常に平滑且つ均一であった。くっついたものは形成されなかった。
【００８０】
このコーティングされたクリスタルを、アスコルビン酸５００ｍｇに相当する量で、ゼラチンカプセル中にパックし、そしてパドル型放出装置（Ｐｈａｒｍａｔｅｓｔ社製）中３７℃および５０回転／ｍｉｎで模擬胃液（０．１−ＮＨＣｌ）中でそれを放出させることで放出を測定した。
【００８１】
放出に関し測定された値は以下のとおりであった：
１ｈ　　　４％
２ｈ　　　９％
４ｈ　　　２８％
８ｈ　　　４９％
１２ｈ　　　６９％
１６ｈ　　　８５％
２０ｈ　　　９８％
【００８２】
これとは対照的に、コーティングされていないクリスタルからの放出は非常に速かった（１時間で１００％）。
【００８３】
実施例４　創傷ドレッシングスプレー
皮膚の上または創傷の上にフィルムを形成する噴射ガス型エアロゾルを、本発明の３０％濃度ポリ酢酸ビニルディスパージョン１３３．３ｇをエタノール３６６．７ｇ中に撹拌することでつくった。６オンス（ｏｚ）エアロゾル缶にこの混合物５０．０ｇを投入し、適当なバルブで閉じた。続いてジメチルエーテル５０．０ｇを加圧下でエアロゾル缶に圧入した。
【００８４】
皮膚の上にスプレーしたところ、均質なフィルムが形成され、非常に強く粘着しており、また大変弾性があるものであった。
【００８５】
実施例５　塩化セチルピリジニウム含有フィルム形成性消毒剤ポンプスプレー
３０％濃度ポリ酢酸ビニルディスパージョン４００．０ｇを、水中Ｋ値３０のポリビニルピロリドンの３０％濃度溶液５０．０ｇと混ぜ、凍結乾燥した。この粉末３０．０ｇをエタノール／水混合物（１９：１）５７０．０ｇ中に溶解し、次に撹拌しながら塩化セチルピリジニウム１．０ｇそのあと酢酸エチル３９９．０ｇを加えた。０．１ｍＬを投与する適当なスプレーヘッドを有する１００ｍＬポンプスプレーボトルにこの調合物を入れた。
【００８６】
皮膚にスプレーしたところ、柔軟なフィルムが形成され、大変よく粘着していた。
【００８７】
実施例６　座創膏薬
Ｋ値９０のポリビニルピロリドンの２５％濃度水溶液３２．０ｇを撹拌しながら３０％濃度ポリ酢酸ビニルディスパージョン１２０．０ｇに加えた。次にチメロサール０．０４ｇおよびデクスパンテノール０．５ｇを、水２．０ｇおよびプロピレングリコール８．０ｇ中に溶解させ、そして撹拌しながらポリ酢酸ビニルディスパージョンとポリビニルピロリドンの混合物にゆっくりと加えた。この調合物をエリクセンフィルム引出装置（Ｅｒｉｃｈｓｅｎｆｉｌｍｄｒａｗｉｎｇａｐｐａｒａｔｕｓ）により２００μｍのナイフを使って４０μｍ厚のポリエステルシート（ヘキスト（Ｈｏｅｃｈｓｔ）社製ホスタファン（Ｈｏｓｔａｐｈａｎ））上にアプライした。５５℃で乾燥させた後、ナイフアプライ工程を２回繰り返して層の厚みが約２００μｍのものを得た。この乾燥されたフィルムをシリコーン処理した剥離用ライナーでカバーした。面積が１ｃｍ^２の個々の膏薬をパンチングによりつくった。
【００８８】
実施例７　プロプラノロール含有経皮治療システム
Ｎ−ピロリドン４０．０ｇ、プロプラノロールＨＣｌ２０．０ｇおよびＫ値が９０のポリビニルピロリドン２０．０ｇを、脱塩水４０．０ｇ中に溶解させた。この溶液を撹拌しながら本発明の３０％濃度ポリ酢酸ビニルディスパージョン３３３．３ｇ中に組み入れる。２００μｍのナイフを使ってこの混合物を４０μｍ厚のポリエステルシート上に流延し、これを次に６０℃で乾燥させる。この流延工程をもう１度繰り返して層の厚みを厚くする。このポリマー層をシリコーン処理した剥離用ライナーでカバーすると、いかなる所望の形状にもパンチングで打ち抜くことが可能である。
【００８９】
実施例８　日焼け止め剤
ＵｖｉｎｕｌＭＣ８０（ｐ−メトキシシンナム酸２−エチルヘキシル）２５．０ｇ、酢酸トコフェリル２０．０ｇ、ミリスチル酸イソプロピル２５．０ｇおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲＨ４０１５．０ｇを、撹拌しながら４０℃のエタノール１５０．０ｇ中に溶解させる。次に脱塩水５０．０ｇ、プロピレングリコール１５０．０ｇ、グリセロール５０．０ｇおよび乾燥ポリ酢酸ビニルディスパージョン２５．０ｇを撹拌しながら組み込む。調合物を室温まで冷却し、これを使ってローションボトルまたはスプレーボトルを満たした。

Claims

少なくとも１種のイオン性乳化剤、少なくとも１種のラジカル重合開始剤および少なくとも１種の保護コロイドの存在下で酢酸ビニルのラジカル重合により製造される水系ポリマーディスパージョンであって、該重合が重合調節剤の存在下で行なわれ且つ該保護コロイド対イオン性乳化剤の重量比が少なくとも４：１であり且つ該酢酸ビニルモノマー対保護コロイドの重量比が１９：１〜４：１であることを特徴とする上記水系ポリマーディスパージョン。
前記重合がｐＨ１〜７で行なわれる、請求項１に記載の水系ポリマーディスパージョン。
前記重合中のｐＨが塩基性化作用を有する試薬の添加により一定に保持される、請求項１または２に記載の水系ポリマーディスパージョン。
前記塩基性化作用を有する試薬としてアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物が用いられる、請求項３に記載の水系ポリマーディスパージョン。
前記ｐＨが緩衝液系の添加により重合中一定に保持される、請求項１または２に記載の水系ポリマーディスパージョン。
緩衝液系として弱酸と強塩基の塩、または強酸と弱塩基の塩、あるいはこれらの混合物が用いられる、請求項５に記載の水系ポリマーディスパージョン。
前記緩衝液系が、炭酸、ホウ酸、酢酸、クエン酸、酒石酸およびリン酸から構成される群から選択される酸の塩である、請求項６に記載の水系ポリマーディスパージョン。
前記ラジカル重合開始剤対緩衝液系の重量比が１：３〜３：１である、請求項５〜７のいずれか１項に記載の水系ポリマーディスパージョン。
前記重合が、ペルオキソ二硫酸のナトリウム塩、カリウム塩、またはアンモニウム塩から構成される群から選択されるラジカル重合開始剤の存在下で行なわれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の水系ポリマーディスパージョン。
ポリ酢酸ビニルのＫ値が４５〜９５である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水系ポリマーディスパージョン。
前記保護コロイドがポリビニルピロリドンである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の水系ポリマーディスパージョン。
前記保護コロイドが、Ｋ値が２０〜４０のポリビニルピロリドンである、請求項１１に記載の水系ポリマーディスパージョン。
前記イオン性乳化剤がラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の水系ポリマーディスパージョン。
前記重合調節剤が硫黄含有化合物である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の水系ポリマーディスパージョン。
前記ディスパージョン粒子の平均粒子径が５０〜３００ｎｍである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の水系ポリマーディスパージョン。
固形分含有量１０〜４５重量％を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の水系ポリマーディスパージョン。
前記ディスパージョンの粘度が５〜５００ｍＰａｓである、請求項１６に記載の水系ポリマーディスパージョン。
少なくとも１種のイオン性乳化剤、少なくとも１種のラジカル重合開始剤および少なくとも１種の保護コロイドの存在下で酢酸ビニルをラジカル重合により重合する水系ポリマーディスパージョンの製造方法において、該重合を重合調節剤の存在下で行い且つ該保護コロイド対イオン性乳化剤の重量比を少なくとも４：１とし且つ該酢酸ビニルモノマー対保護コロイドの重量比を１９：１〜４：１とすることを特徴とする上記製造方法。
前記重合をｐＨ１〜７で行なう、請求項１８に記載の方法。
前記重合中のｐＨを塩基性化作用を有する試薬の添加により一定に保持する、請求項１８または１９に記載の方法。
前記塩基性化作用を有する試薬としてアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物を用いる、請求項２０に記載の方法。
前記ｐＨを緩衝液系の添加により重合中一定に保持する、請求項１８または１９に記載の方法。
前記ラジカル重合開始剤対緩衝液系の重量比を１：３〜３：１とする、請求項２２に記載の方法。
前記保護コロイドの全量を出発仕込み原料中に存在させて半連続的原料供給法で前記ポリマーディスパージョンを製造する、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の方法。
前記イオン性乳化剤の１００部のうち５０部より多くを出発仕込み原料中に存在させておく、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
前記重合を８０℃より低い温度で行う、請求項１８〜２５のいずれか１項に記載の方法。
医薬剤形用の助剤としての、請求項１に記載の水系ポリマーディスパージョンの使用。
固体医薬、農薬、または栄養剤形用のコーティング剤としての、請求項１に記載の水系ポリマーディスパージョンの使用。
あらゆるタイプの洗浄剤、食器用および清浄用組成物のための助剤、特にコーティング剤としての、請求項１に記載の水系ポリマーディスパージョンまたはそれから製造される粉末の使用。
前記洗浄剤、食器用または清浄用組成物が顆粒の形態にある、請求項２９に記載の使用。
芳香剤および香味料のためのコーティング剤または包埋剤としての、請求項１に記載の水系ポリマーディスパージョンまたはそれから製造される粉末の使用。
表面にスプレーされる製剤を製造するための、請求項１に記載の水系ポリマーディスパージョンまたはそれから製造される粉末の使用。
前記表面が人間または動物の皮膚である、請求項３２に記載の使用。
前記製剤が創傷ドレッシングスプレーである、請求項３２に記載の使用。
経皮治療システムを製造するための、請求項１に記載の水系ポリマーディスパージョンまたはそれから製造される粉末の使用。
化粧品、特に日焼け止め剤を製造するための、請求項１に記載の水系ポリマーディスパージョンまたはそれから製造される粉末の使用。
日焼け止め剤を製造するための、請求項３６に記載の使用。