HU194895B

HU194895B - Process for production of new pyrimide /2,1-b/ benzothiasoles and medical preparatives containing these substances

Info

Publication number: HU194895B
Application number: HU863299A
Authority: HU
Inventors: David A Rowlands; Saroop S Matharu; Peter W Hairsine
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1985-07-31
Filing date: 1986-07-31
Publication date: 1988-03-28
Also published as: DK361286D0; EP0211759A3; GB8519261D0; DE3678764D1; ES2002111A6; HUT42776A; KR870001221A; PT83099A; JPS6229592A; EP0211759A2; AU586010B2; DK361286A; PT83099B; GB8618641D0; FI863118A; FI863118A0; SU1544191A3; NZ217026A; CA1286290C; EP0211759B1

Description

A találmány tárgya eljárás új pirimido [2,1 -b] benzotiazolok előállítására.

Azt találtuk, hogy bizonyos új pirimido [2,1-b] benzotiazolok érdekes farmakológiai, különösen antiallergiás tulajdonságokkal rendelkeznek. Ennek megfelelően új (I) általános képletű pirimido[2,l-b[benzotiazolokat állítjuk elő, ahol — R jelentése hidrogénatom, — R³ azonos vagy különböző 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, — R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 4-6 szénatomos cikloalkoxivagy adamantiloxicsoport és — R² jelentése fenilcsoport.

. A fenti (I) általános képletben, ahol az egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportokról van szó, ezek előnyösen metil-, éli!-, π-propíí-, izopropíl-, n-butil- vagy izobutil-csoportok lehetnek. Az 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 4-6 szénatomos ciklusos alkoxicsoport például 1 -metil-ciklohexil-csoport az adamantiloxicsoport 1-adamantiloxi-csoport lehet. Az (1) általános képletű vegyületek jellegüket tekintve bázikusak és savaddíciós sókat képezhetnek.

A találmány szerint előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R hidrogénatom és R³, metil- vagy etilcsoport, R² jelentése fenilcsoport és R¹ jelentése 1 -metil-ciklohexiloxi- vagy 1-adamantiloxicsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös az (1 - meti l-ci klohexil) -<x-metil-2-oxo-8-fenil-2H-pirimido [2,1-b] benzotiazol-8-acetát, valamint az (1 -adamantil)-a-metil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido [2,1-b] benzotiazol-8-acetát.

Az (I) általános képletű új pirimido [2,1-b] benzotiazolokat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — — ahol R, R¹ és R³ jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R² jelentése a fenti és R* jelentése alkil-, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport — (I) általános képletű vegyületté reagáltatunk, amelyet izolálunk.

A találmány szerint az eljárást előnyösen a következő módon hajtjuk végre: a (II) általános képletű 2-amino-benzotiazolt egy (III) általános képletű propioláttal reagáltatjuk, visszafolyató hűtő alatt és alkohol, például etanol, és katalizátor, például palládium jelenlétében. A reakciót előnyösen melegítés közben, például 100-180°C-on, oldószer nélkül végezhetjük.

A találmány szerint előállított vegyületek érdekes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. A vizsgált vegyületek különösen figyelemre méltó antiallergiás hatást mutattak. Ezeket a tulajdonságokat a kísérleti részben közölt teszt-eredményekkel mutatjuk be. A találmány szerint előállított vegyületeket tehát gyógyszerhatóanyagként alkalmazhatjuk. 2

Az (I) általános képletű vegyületeket a humán- vagy állatgyógyászatban allergia kezelésére használhatjuk.

Ilyen vonatkozásban előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R hidrogénatom és R³, metil- vagy etilcsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R hidrogénatom és R³, metil- vagy etilcsoport, R² fenilcsoportot jelent, R¹ jelentése pedig 1-metil-ciklohexil-oxi- vagy 1-adamantiloxi-csoport.

Gyógyászati felhasználásra különösen a következő vegyületek alkalmasak: az (1-metil-ciklohexil) -a-metil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido [2,1-b] benzotiazol-8-acetát és az (I -adamantil) -<x-metil-2-oxo-4-íenil-2H-piri-mido [2,1 -b] benzotiazol-8-acetát.

A vegyületeket például allergiás asztma és allergiás eredetű asztmás bronchitis kezelésére használhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyszerkészítmények előállítására használjuk, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, legalább egy gyógyászati hordozóval és/vagy segédanyaggal összekeverve.

Gyógyászati felhasználáshoz az (I) általános képletű vegyületeket orális, rektális és parenterális, valamint topikális adagolásra alkalmas készítmények formájában szereljük ki, adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva. A gyógyszerkészítmények például szilárd vagy folyékony formában készülhetnek, amely formák az állat- és humángyógyászatban szokásosak, ilyenek például a tabletta, beleértve a sima tablettát, vagy a bevont tablettát, zselationkapszula, granulátum, kúp, szirup, aeroszol, krém, kenőcs, injektálható készítmények, amelyek előállítása ismert modor: történik. A hatóanyagokat és segédanyagokat gyógyászati készítmények formájában, rendszerint segédanyagokkal együtt állítjuk elő. Ilyen segédanyagok lehetnek a talkum, gumiarábikum, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, kakaóvaj, vizes vagy vízmentes közegek, állati vagy növényi zsírok, parafinszármazékok, glikolok és különböző, nedvesítő, diszpergáló és emulgeálószerek és/vagy taríósítók.

Előnyösen a készítményeket dózisegységek formájában szereljük ki, mindegyik egység úgy van kialakítva, hogy meghatározott hatóanyag-dózist tartalmazzon. Ilyen megfelelő dózisegységek felnőtt humán kezelésre 0,1-1000 mg, előnyösen 1-200 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.

A napi dózis a használt terméktől függően általában 1-1000 mg/nap között változik, orális adagolás esetén felnőtt humán kezelésnél.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok közül néhány ismert vegyület, amelyek leírása megtalálható például a S.N. Sawhney és társai: Ind. J. Chem., 16B, 605 (1978) irodalmi helyen, valamint a 2015158. számú NSZK-beli közrebocsátási iratban, a 3656958.

számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban és a 17543A. számú európai közzétett bejelentésben. Bizonyos (II) általános képletű vegyületek azonban újak.

A (II) általános képletű vegyületeket például α-alkil-p-nitro-fenilecetsavból állíthatjuk elő az 1. reakcióvázlat szerint, ahol R¹ jelentése a fenti.

Az irodalomból nem ismert (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a-fenil-aldehidekből is, a 2. reakcióvázlat szerint, ahol R, R* és R³ jelentése a fenti.

Előnyös az is, hogyha előállítjuk a (VIII) általános képletű intermediert a 2. reakcióvázlat szerint és ezt (VII) általános képletű intermedierré aikiiezzük — ahol R³ jelentése

1-4 szénatomos alkilcsoport és R* jelentése a fenti —, az alkilezést például R³I általános képletű alkiljodiddal végezzük és bázisként lítium-diizopropilamidot vagy lítium-N-izopropil-ciklohexilamidot használunk, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban.

Az R³RC^csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket, ahol R³RC/jelentése CH_aŐH, előállíthatjuk 2-fenil-propionsavból is a 3.'YeakcióvázIat szerint, ahol R¹ jelentése a fenti.

A (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk 1-klór-4-nitrobenzolból is a 4. reakcióvázlat szerint ( a reakció első lépéseit

K. Hino és társai írták le: J. Med. Chem., 26, 222-226 (1983)). A 4. reakcióvázlatban R jelentése hidrogénatom és R’ jelentése a fenti.

A találmány további részleteit a következő példákkal világítjuk meg. A százalékok tömegszázalékot jelentenek, kivéve, ha másképp van feltüntetve.

1. példa (1-Metil-ciklohexil) -a-meti l-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido [2,1-b] benzotiazol-8-acetát A lépés: (I-metil-ciklohexil) -2- (p-nitrofenil) -propionát) (5., reakcióvázlat szerinti eljárás)

97,5 g 2-(p-nitrofenil)-propionsav (J. Med. Chem., 26, 222-226 (1983)), 40 ml tionilklorid és 500 ml vízmentes toluol kevert elegyét 80°C-on 5 óra hosszat melegítjük. Az elegyet ezután hagyjuk lehűlni és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradék olajat feloldjuk 400 ml vízmentes toluolban és 100 g l-metil-ciklohexanolt adunk az oldathoz. A kevert elegyet 80°C-on 1 óra hosszat melegítjük, majd szobahőmérsékleten egész éjjel melegítjük. Az oldatot 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A nyers elegyet 600 g szilíciumdioxid-oszlopon tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. (1-metil-ciklohexil.) -2- (p-nitrofenil) -propionátot kapunk

34,95 g mennyiségben, aranysárga színű folyadék formájában. 24%-os termeléssel. Az ÍR: Vmax (vékony film) = 2940, 1725 (észter), 1520, 1345 és 1150 cm'¹.

B lépés: (l-metil-ciklohexil)-2-(p-aminofenil)-propionát

34.9 g l-metil-ciklohexil-2- (p-nitrofenil)-propionát 250 ml vízmentes etanollal készített kevert oldatát atmoszférikus nyomáson 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogéngáz elfogyasztása után a katalizátort celiten keresztül leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsölve (1 -metil-ciklohexil) -2- (p-aminofenil) - propionátot kapunk krémszínű kristályok formájában 21,02 g mennyiségben 67%-os termeléssel. Op.: 85-87°C.

IR adatok: v„_ax (KBr): 3640 (-NH₂), 3370 ( NH_?), 2940, 1710 és 1215 cm-*.

C lépés: (1 -metil-ciklohexil)-2-amino-a-metil-benztiazol-6-acetát

20.9 g (1-metil-ciklohexil)-2-(p-aminofenil)-propionát és 31 g kálium-tiocianát 150 ml jégecettel készített kevert elegyét olajfürdőn 50°C-on melegítjük és 25,6 g bróm 15 ml jégecettel készített oldatát csepegtetjük hozzá 30 perc alatt. Az elegyet 50°C-on még 30 percig keverjük, lehűtjük és 1000 ml víz és etilacetát 3:2 arányú elegyébe öntjük. A kapott elegyet pH = 5-6-ra semlegesítjük szilárd nátrium-karbonát alkalmazásával, celiten leszűrjük és a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A maradék olajat petroléterrel eldörzsölve (I-metil-ciklohexil )-2-amino-a-metil-benztiazol-6-acetá tót kapunk, krémszínű kristályok formájában

18,62 g mennyiségben, 73%-os termeléssel. Op.: 165-167°C.

IR adatok: v_max (KBr): 3410, 2930, 1710 (észter), 1550 és 1215 cm*¹.

D lépés: (1-metil-ciklohexil)-a-metil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido [2,1-b] benzotiazol-8-acetát

3,2 g (I-metil-ciklohexil) -2-amino-a-metiI-benztiazol-6-acetát és 3,5 g etil-fenilpropiolát kevert elegyét 160°C_:os olajfürdőben 30 percig melegítjük, ami alatt további 3,5 g etil-fenilpropiolátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet lehűtjük 60°C-ra és óvatosan hozzáadunk 30 ml étert. További hűtés hatására 1,82 g (1-metil-ciklohexil) -a-metil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido[2,l-b]benztiazol-8-acetátot kapunk halványsárga kristályok formájában. Termelés: 41%. Op.: 168-170°C.

ÍR adatok: Vmax (KBr): 2930, 1720 (észter), 1650,^ 1510 és 1145 cm^-’.

Analízis:

számított: C 69,93%, H 5,87%, N 6,27%, S 7,18% talált: C 69,87%, H 5,90%, N 6’,23%’

S 7,23%.

2. példa (1-adamanti) -a-metil-2-oxo-4-íenil-2H-pirimido- [2,1 -b] benztiazol-8-acetát A lépés: (I-adamantil)-2-(p-nitrofenil)-propionát.

Hasonló módszerrel, mint ahogy előállítottuk az (1 -metil-ciklohexil)-2-(p-nitrofenil)-propinátot, 14,6 g 2-(p-nitrofenil)-propion3

-3194895 savból 1-metil-ciklohexanol helyett 1-adamantolt alkalmazva, a kívánt terméket halványsárga viszkózus folyadék formájában kapjuk, 22,74 g mennyiségben, 92%-os termeléssel. IR adatok: v_max (vékony film): 2920, 1725 (észter), 1520, 1345 és 1055 cm^-1.

B lépés: (1 -adamantil)-2- (p-aminofenil)-propionát

Az (1-metil-ciklohexii)-2- (p-aminofenil) -propionát előállításához hasonló módszerrel, azonban 21,4 g (l-adamantil)-2-(p-nitrofenil)-propionátból kiindulva, a cím szerinti vegyületet halványsárga viszkózus folyadék formájában kapjuk, 19,42 g mennyiségben, 100%-os termeléssel.

IR adatok: v_max (vékony film): 3450 (-NH₂), 3370 (-NH₂), 2910, 1720 (észter) és 1055 cm'¹. C-lépés: (l-adamantil)-2-amino-a-metil-benztiazol-6-acetát

Az (1 -metil-ciklohexil) -2-amino-a--metil-benztiazol-6-acetát előállításánál használt módszerrel 19,1 g (l-adamantil)-2-(p-aminofenil)-propionátból kiindulva a cím szerinti vegyületet kapjuk, krémes színű fehér szilárd anyag formájában, 18,97 g mennyiségben, 83%-os termeléssel. Op.: 151-153°C.

ÍR adatok: v_mQX (KBr): 3400, 2910, 1710 (észter), 1540 és 1210 cm'¹.

D lépés: (l-adamantil)-a-metil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido [2,1 -b] benztiazol-8-acetát

Az (1 -metil-ciklohexil) -a-metil-2-oxo-4- fenil-2H-pirimido [2,1-b] benztiazol-8-acetát előállításához hasonlóan 8,9 g (1-adamantil)-2-amino-a-metil- benztiazol-6-acetátból kiindulva és az elegyet 160°C-on 1 óra hosszat melegítve, a cím szerinti terméket halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk, etilacetát és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után, 4,73 g mennyiségben, 39%-os termeléssel. Op.: 188-190°C.

IR adatok: v_max (KBr): 2910, 1720 (észter), 1640,_z 1510 és 1390 cm'¹.

Analízis:

számított: C 71,88%, H

N

S

N

S

5,82%,

5,78%,

6,62%;

5,75%,

6,57%.

talált:

3.

A példa tablettákat

C 71,71%, H 5,87%, elő:

a következőképpen állítjuk — 1. példa szerinti vegyület -- segédanyag tetszés szerint tablettánként mg 100 mg-ig.

(Segédanyagok: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát.)

4. példa

Egy aeroszol-készítményt a következő módon készítünk el:

2. példa szerinti vegyület	2 mg
emulgeálószer	0,15 mg
felhajtógáz	50 mg
5. példa
Tabletták előállítása:
2. példa szerinti vegyület	15 mg
segédanyag tetszés szerint tab-
lettánként	100 mg-ig.

(Segédanyagok: laktóz, keményítő, talkum, magnéziumsztearát.)

Farmakológiai hatás

Teszt: Antigénnel előállított tüdőperfuziós nyomásnövekedés

Állatok

Hím Dunkin Hartley-féle 450-700 g súlyú Porcellus tengerimalacokat használunk (hatóanyag-koncentrációként négyet). A tengeri¹⁰ malacokat ketrecbe helyezzük. Az állatokat 2 hétig 1 tömeg/térfogat % aeroszol ovalbuminos kezelésnek tettük ki és így tettük érzékennyé.

Gyógyszer

Az állatokat 2,5 mg/kg diazepámmal érzéstelenítettük intraperitoneálisan, valamint 1 ml/kg Hypnormot adtunk be az állatoknak intramuszkulárisan.

Módszer

Az érzéstelenítés után az állatokat mindkét karotid artéria levágásával kivéreztettük. A mellkast felnyitottuk, a tüdőket eltávolítottuk és a tarajnál kettéhasítottuk. Mindkettőbe kanült vezettünk be a fő lebenyes hörgőn keresztül és összekapcsoltuk egy átáramoltatási rendszerrel. A tüdőkön 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó levegőztetett Krebsfluidumot áramoltattunk keresztül, 37°C-on. 5 pg/0,1 ml ovalbumint injek30 táltunk be egy, injekcióstűn keresztül proximálisan mindegyik tüdőbe.

Az antigénnel előidézett perfúziós nyomásnövekedést regisztráltuk. 60 perccel később 15 pg ovalbumint adagoltunk. A teszt-vegyü35 leteket hozzáadtuk a Krebsfluidumos tartályhoz, a második antigéndózis előtt 30 perccel. Minden heti állatcsoportnál kontrollméréseket végeztünk gyógyszerkezelés nélkül (n = 10).

A második antigénreakciót az első %-ában fejeztük ki. A gyógyszerkezelésekhez legalább négy tüdőt használtunk, koncentrációként négy különböző állatból. Az antigénnel előidézett hörgőszükületgátlást százalékosan kiszámítottuk (IC₅₀ μΜ).

Az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg.

1. táblázat

Példa szerinti termék IC₅₀pM

Claims

55 SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol — R jelentése hidrogénatom 50 — R³ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, — R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 4-6 szénatomos ciklus-alkoxicsoport vagy adamantiloxicsoport, — R² jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános ⁵ képletű vegyületet — ahol R, R¹ és R³ jelentése

-4194895 a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol R² jelentése a fenti és R⁴ jelentése alkilcsoport — (I) általános képletű vegyületté reagáltatunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót reflux alatt alkohol és katalizátor jelenlétében végezzük.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkoholként etanolt és katalizátorként palládiumot használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer nélkül 100-180°C-on végezzük.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R⁴ helyén 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1-metilciklohexil) -a-metil-2-OXO-4-fenil-2H-pirimido [2,1-b]benztiazol-8-acetát és (1-adamantil)-a-metil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido [2,1-b]benztiazol-8-acetát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat

5 reagáltatjuk.
7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy· 1 igénypont szerint előállított,. (I) általános képletű vegyületet — ahol R, R³ R¹ és

10 R² jelentése az 1. igénypontban megadott — szokásos gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal

15 jellemezve, hogy hatóanyagként (1-metilciklohexil)-a-metil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido [2,1-b] benztiazol-8-acetátot vagy (1-adamantil)-a-metil-2-oxo-4-fenil-2H-pirimido [2,1 -b] benztiazol-8-acetátot használunk.