HU194858B - Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU194858B
HU194858B HU823884A HU388482A HU194858B HU 194858 B HU194858 B HU 194858B HU 823884 A HU823884 A HU 823884A HU 388482 A HU388482 A HU 388482A HU 194858 B HU194858 B HU 194858B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
preparation
electrophilic reagent
dibenzo
Prior art date
Application number
HU823884A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34968A (en
Inventor
Mihaly Nogradi
Dezsoe Korbonits
Agnes Gottsegen
Gabor Kovacs
Jozsef Knoll
Sandor Antus
Jozsef Szejtli
Istvanne Stadler
Zsuzsa Fuerst
Tamasne Marmarosi
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU823884A priority Critical patent/HU194858B/hu
Priority to GB08332152A priority patent/GB2133405B/en
Priority to US06/557,629 priority patent/US4599327A/en
Priority to FR8319334A priority patent/FR2537136B1/fr
Priority to JP58229027A priority patent/JPS59112982A/ja
Publication of HUT34968A publication Critical patent/HUT34968A/hu
Priority to GB08613959A priority patent/GB2174991B/en
Publication of HU194858B publication Critical patent/HU194858B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1782—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1785—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bound
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/205—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring
    • C07C43/2055—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the aromatic ring being a non-condensed ring containing more than one ether bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

A találmány az /1/ általános képletű dibenzo [b.d] pirán-származékok és sóik előállítására vonatkozik.
Az /1/ általános képletben a szubsztituensek jelentése az alábbi:
R jelentése —(CH)m—(CH2)p—O—(CH2)i—R általános képletű csoport, ahol
R ' jelentése 1 -4 szónatomszámú alkilcsoport,
R12 jelentése hidrogénatom, vagy
4 szénatomszámú 0 alkil csoport m jelentése 0-1 p jelentése 1-4 r jelentése 1 -4
FC jelentése 1-4 szónatomszámú alkilcsoport· 4 , .
R jelentése 1-4 szenatomszamu alkilcsoport,
R jelentése hidroxil-csoport, mimellett R jelentése hickogénatom, vagy
R5 és Rb együttesen oxo-csoportot alkotnak.
Az /1/ általános képletű vegyületek új vegyületek.
Az /1/ általános képletű vegyületek egyes képviselői, illetve sóik, valamint 2,6-di-0-metil -β-ciklodextrinnel alkotott komplexeik fájdalomcsillapító, hányás ellenes és narkózis-potencirozó hatással rendelkeznek, így gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.
Az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képviselik az /ΙΑ/, /IB/ és /IC/ általános képletű vegyületek.
Noha gyógyászat számára ma már igen sok fájdalomcsillapító áll rendelkezésre, ezek egyike sem elégíti ki az ezekkel a szerekkel szemben támasztható összes követelményeket.
A szerek egy része, mint pl. a szalicilsavszármazékok amellett, hogy mellékhatásokat mutatnak, nem válnak be erős fájdalmak megszüntetésére. Az erős fájdalomcsillapítók, mint pl a d-propoxifén, a kodein és a morfin az előbbieknél még erősebb mellékhatásokkal járnak, melyek közül kiemelten kell említenünk a dependencia kifejlődését. A nem megszokható, de nagy fájdalmak ellen is hatékony fájdalomcsillapítók iránti igény tehát nyilvánvaló.
Wilson ós munkatársai [J.Med. Chem, 19, 1165 (1976)] leírták, hogy az enyhe fájdalomcsillapító hatású Δ-tetrahidrokannabinol egy korábban leírt [J.Med. Chem., 17,475 (1974)] átalakítási terméke a 9-nor-9(3-hidroxi-hexahidro-kannabinol (1,9β—dihidroxi-3—n-pentil— 6ap, 7,8,9,10, l0aa-hexahidro-6,6-dimetil-6H-dibenz [b.d] pirán) igen erős, a morfinnal összemérhető erősségű analgetikum. A „Hot plate” teszten megállapított ED50 érték a racém vegyületre nézve 2.9, a bairaforgató enantiomérre 1.6 mg/kg volt (morfin HCI 1.2 mg/kg. A „tail-flick” teszten az ED50 a bairaforgató enantiomérre nézve 1,71 mg/kg volt [B.R.Martin, W.L Devey, M.D. Aceto, M.D Adams, J T Earnhardt, 2
J.M. Carney, Rés. Commun. Chem. Pathoí. and Pharmacol. /6,187 (1977)].
Az amerikai egyesült államokbeli 3 507 885 sz. szabadalmi leírásban ismertetett (±)-1,9β-dihidroxi-6,6-dimetil-3-(1,1-dimetil-1-heptil)-6ap,7,8,9,10aa-hexahidro-6H-dibenzo [b.d] pirán ED50 értéke a „tail-flick tesztben p.o. 0.1 -5 mg/kg, a „mouse writhing” tesztben pedig p.o. 1,25 mg/kg.
A vegyülettel és analogonjaival kapcsolatosan megszokási jelenségeket nem észleltek.
A racém 9-nor-90-hidroxi-hexahidro-kannabinolnak, valamint számos a 3-as helyzetben más alkilcsoportokkal helyettesített származékának, továbbá azok kiindulási anyagainak szintézisét, többek között az amerikai egyesült államokbeli 3 507 885, 3 636 058, 4 054 581, 4 054 582 és 4 054 583 sz. szabadalmi leírások ismertetik.
A 3 649 650 sz. amerikai egyesült államokbeli leírás olyan tetrahidro-6,6,9-trialkil-6H-dibenzo [b.d] pirán származékokat ír le, melyek 1-es helyzetben ω-dialkilamino-alkoxi csoportot tartalmaznak és amelyek mint pszihoterapeutikumok alkalmazhatók.
A 2 415 697 német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat egyes 3-as helyzetben aralkil, helyettesített aralkil és piridil-alkil helyettesítőt tartalmazó 1-hidroxi-6.6,9-trimetil-hexahidro-dibenzo- [b.d] pirán származékok és kiindulási anyagaik előállítását, valamint analgetikumként és enyhe trankvihánsként való alkalmazásukat írja le.
Több olyan szabadalom ismeretes, melynek tárgya 3-as helyzetben a gyűrűhöz oxigénatomon keresztül kapcsolódó oldallánccal helyettesített 1 -hidroxi-6,6,9-trimetil-hexahidro [b.d] piránok előállítása. Ilyenek a 3 856 821, 3 364 492, 3 676 462, 3 547 952 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint a 26 48 427 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat.
Az irodalomban leírt anyagok semleges természetű, igen apoláros vegyületek, alkalmazásukkor nehézséget jelent rendkívül csekély vízoldhatóságuk. Állatkísérletekben etanol és ernulgeálószerek hozzáadásával adagolták őket [J.C. Cradock, J.P.Davignon, C.L.Litterst,
A.M.Guarino, J.Pharm.Pharmac., 25,345 (1973)] ugyanerre a célra etanol-polietoxilezett növényolaj keveréket ajánlanak.
A 329 556 sz. osztrák szabadalom tárgya ugyanezen típusú vegyületek biológiailag jobban hasznosítható polimorf formájának előállítására.
Az oxigéntartalmú oldalláncot tartalmazó tetrahidro-kannabinol származékok körében korábban azt találták /Bergel et. al. J.Chem.Soc., 1343, 286: Loev et. al. J.Med. Che., 16 1200 (1973)/, hogy ha az oxigénatom az aromás gyűrűhöz kapcsolódik a központi idegrendszerre gyakorolt hatás eltűnik, vagy élesen lecsökken.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az /1/ általános képletű vegyületek, azaz az oxigénatomot alifás szénatomokkal létesített éterkötés-2194858 ben tartalmazó oldalláncot viselő 3-alkil-1,9β— -dihidroxi-6,6-dimetil-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[bd] pirán-származékok hatékony, a morfinét jelentősen felülmúló hatású fájdalomcsillapítók.
A találmány szerinti új /1/ általános képletű vegyületek — mely képletben Fc, R , R , R , Rb jelentése a fent megadott — vízoldhatóságát és ezzel együtt a biológiai hatékonyságát ciklodextrin zárványkomplex kialakításával megnövelhetjük. Különösen előnyösnek bizonyult a 2,6-di-0-metil-p-ciklodextrinnel való zárványkomplex-képzés, mely nemcsak biztosítja a hatóanyag vizes oldat formájában történő adagolhatóságát, hanem meglepő módon a fájdalomcsillapító hatást is fokozza.
Patkánnyal végzett hot-plate tesztben a szokásos módon (1%-os metil-cellulózzal) szuszpendálva a (±)—1 ,93-dihidroxi-6a3, 7,8,9,
10,1 Oaa-hexahidro-6,6-dimetil-3- [(2RS)-5metoxi-2-pentil]-6H-dibenzo [b.djpirán (CKN30) és a (±)-1,93~dihidroxi-6a3,7,8,9,10,10aahexahidro-6,6-dimetil-3-/(2RS)-5-etoxi-2-pen til/-6H-dibenzo /b.d/ pirán (CKN-49) fájdalomcsillapító hatást mutatnak, 2,6-di-0-metil-p-ciklodextrinnel készült zárványkomplexeik ED50 értékei jelentősen meghaladták a morfinét.
ED50 (mg/kg)
i.v. s.c.
CKN-30 komplex 0,25 0,6
CKN-49 - 0,074 morfin 3,6 4,6
A komplexek jelentős narkózispotencírozó hatást is mutatnak. Patkányokon 35 mg/kg adagú venobarbital narkózis idejét 0,1-0,25 mg/kg
i.v. CKN-30 komplex, illetve 0,05 mg/kg CKN-49 vegyület komplex mintegy a tízszeresére nyújtja meg. Hasonló erősségű hatás elérésére több, mint 1 mg/kg i.v. morfin volt szükséges. Összehasonlításként megemlítjük, hogy a „hot plate tesztben a 9-nor-9p-hidroxi-hexahidro-kannabinolnak, Emulphor emulgeálószerrel és etanollal készült vizes szuszpenzió formájában adagolva, az irodalom szerinti /R.S.Wilson, E.L. May, B.R. Martin, W.L.Dewey, J Med. Chem., 19, 1165 (1976) ED50 értéke 2,9 mg/kg, míg az általunk készített 2,6 di 0-metil β-ciklodextrinnel alkotott zárványkomplex oldatával kapott ED50 érték ugyanazon tesztben 0,6 (i.v.) és 0,9 (s.o.) volt, azaz a komplexképzés potencírozó hatása nyilvánvaló.
Találmányunk tárgya eljárás az /1/ általános képletű vegyületek, sóik előállítására, oly módon, hogy
a. / az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körét képező /IC/ általános képletű3vegyületek előállítására mely képletben R2 R3, R4 jelentése a fent megadott — valamely /11/ álta Iá nos képletű benzoxocin-származékot — mely képletben R2 jelentése a fent megadott — elektrofil reagenssel izomerizálunk, vagy
b. / az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körét képező /IC/ általános képletű vegyületek előállítására— mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott— valamely /111/ általános képletű rezorcin-származékot — mely képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — elektrofil reagens jelenlétében valamely /IV/ általános képletű ciklohexén-származékkal— mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott — reagáltatunk, majd kívánt esetben
i. / az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körét képező /IB/ általános képlelű vecr/ülejek előállítására — mely képletben R2, r”és R4 jelentése a fent megadott — valamely /IC/ általános képletű 6a, 10a — cisz-ketont — mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott — elektrofil reagenssel izomerizálunk és kívánt esetben ii. / az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körét képező /IA/ általános képletü2 vegyületek előállítására — mely képletben Fc, R3 és R4 jelentése a fent megadott — valamely /IB/ általános képletű 6a, 10a —4transz-ketont — mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott — sztereoszelektíven redukálunk.
Az /1/ általános képletű alkoholokat az /IB/ általános képletű ketonok sztereoszelektív redukciójával állítjuk elő, előnyösen komplex fémhidridok, így Na BH4, vagy L1AIH4 alkalmazásával, alacsony hőmérsékleten, előnyösen -70 °C-on.
Az /IB/ általános képletű 6a, 10 a-transzketonokat az /IC/ általános képletű 6a, 10a-cisz -ketonok elektrofil reagensekkel, előnyösen alumínium-halogenidekkel (AICI3, AIBr3) kiváltott izomerizációja útján állítjuk elő.
Az /IC/ általános képletű ketonokat a /II/ általános képletű oxocin-származékok elektrofil reagensekkel, előnyösen ón(IV)—kloriddal, kiváltott izomerizációja útján vagy a /III/ általános képletű rezorcin-származékok és /IV/ általános képletű ciklohexén-származékok elektrofil reagensek — előnyösen bórtrifluorid—etiléter jelenlétében végrehajtott kondenzációja útján állítjuk elő.
A /II/ általános képletű oxocln-származékokat a /III/ általános képletű rezorcin-származókok és a /VI/ általános képletű ciklohexa-1,3-dión-származékok elektrofil reagensek, előnyösen bórtrifluorid-etilóter jelenlétében végrehajtott kondenzációjával állítjuk elő.
A /III/ altalános képletű, az oldalláncban éterkötésű oxigénatomot tartalmazó rezorcinszármazékokat a /VII/ általános képletű acetonfenon származék és a /Vili/ általános képletű Gr ig nard reagensek egyesítésével, a kapott alkohol dehidratálásával és a dehidratácló során keletkező olefin kötés telítése, s a védőcsoportok el· távolítása útján vagy a /XI/ általános képletű aldehidekből malonsavval végzett kondenzáció, lítium-alumínium-hidrides redukció, a kapott propanot-származók mezilezése, utóbbi termékének valamilyen alkoxi-alkohol nátrium-sójá val vaió reagáltatása és végül a védőcsoportok eltávozása útján nyerjük.
Találmányunkat az alábbi példákkal szem léltetjük.
-3194858 példa
1,3-Dihídroxi 5-(3~metoxii-propil)-benzol előállítása.
3,18 g 3,5-dibenziloxi- benzaldehidet IL. A. Svensson, Kém. Tidskr., 87, 289 (1975)/ és
1,6 g malonsavat 8 ml piridin és 0,1 ml piperidin elegyében 3 órát 100 C-on kevertetünk, ezután 25 ml 15 %-os sósavat adunk hozzá, majd a terméket leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket 150 ml metanolból kristályosítva 3,0 g, 154-156 -on olvadó 3-(3,5-di-benziloxi-fenil)-propén-savat kapunk. Ezt 250 ml absz. éterben szuszpendáljuk, hozzáadunk 0,90 g lítium-alumínium-hidridet és az elegyet kevertetés közben 5 órán át forraljuk. Lehűtés után a hidridfelesleget acetonnal megbontjuk, majd 100 ml 10 %-os sósavval megsavanyítjuk. A két fázist elválasztjuk, a vizes részt még egyszer éterrel kirázzuk, az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, MgSCq-on szárítjuk, bepároljuk, 2.88g3-(3,5-dibenziloxi-fenil)— 1 -propanolt kapunk, n-hexánból kristályosítva op.: 48-50 . 5.47 g előbbi alkoholt 30 ml száraz piridinben oldunk, hozzáadunk 2,26 g (1,5 ml, 0,020 mól) metánszulfonsav-kloridot és az elegyet 30 perc múlva 300 g jég és 75 ml cc. HCI eíegyébe öntjük. A terméket 125 ml diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist 2x20 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, 6.2 g 3-(3,5-dibenziloxi-fenil)- 1-metánszulfoniloxi-propánt nyerünk, melyből 2,60 g-ot 20 ml 1N nátrium-metiláttal 15 percig forralunk, majd az oldatot 220 ml 1 % os sósavba öntjük. A terméket diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot (1,9 g) szilikagól oszlopon benzol/metil-etil-keton oldószerrel kromatografálva tisztítjuk.Színtelen olaj,
1,30 g 1—<3,5-dibenziloxi—fenil) 3-metoxi-propánt kapunk, H-NMR(CDCI3, 60 MHz) : δ = 1,9 (mc, 2H, 2-CH2), 2,65 (t, J^8.5 Hz, 2H, 3-CH2),
3,38 (s, 3H, OMe), 3.42 (fedett, 2H, 1-CH2), 3.50 (s, 4H,OCH2 CH2O), 4.93 (s, 4H, OCő'2Ph), 6.37 (s, 8H, 2', 4', 6’-H), 7.25 (s, 10H, C6H5).
30 g előző metoxi-vegyületet 0,7 g 10 %-os palládium-csontszén jelenlétében 25 ml metanolban katalitikus hidrogénezéssel debenzilezünk. A szokásos feldolgozás után olajként
10.63 g 1,3-dihidroxi-5-(3-metoxi 1—propil)-benzolt nyerünk
2. példa
1,3-Dihidroxí-5-(5-metoxi-2-pentil)-benzol előállítása.
1,83 g magnéziumot kevés jóddal aktiválunk, majd 85 ml absz. étert adunk hozzá Erőteljes keverés közben mintegy 2 óra alatt 8,3 g 1 -klór-3-metoxi propánt csepegtetünk be. Az elegyet ezután még 30 percig kevertetjük, majd 65 ml absz. éterben oldott 16,7 g 3,5-dibenziloxi-acetofenont csepegtetünk a reagenshez. 30 perc további keverés után az elegyet 10 %-os kénsavval megbontjuk, az éteres fázist elválasztjuk, 20 ml telített nátriumkarbonát oldattal, majd telített sóoldattal kirázzuk, végül bepároljuk A maradékot 120 ml benzolban 1 Ogp-to4 luol-szulfonsavval kevertetés közben 1 órán át forraljuk. Az elegyet 1,0 g szárított káliumkarbonáttal alaposan összerázzuk, megszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml metanolban oldva 3,0 g előhidrált 10 %-os palládiumcsontszén felett hidrogénezzük szobahőmérsékleten. A katalizátor leszűrése után az oldatot bepároljuk. A termék egy mézga. Kitermelési.5-10.0g, f.p.: 180-190°(20pa-on), H-NMR (CDCI3, 60 ΜΗζ):δ=1,18 (d, J=7,5 Hz, 3H,
1- CH3), 2,50 (mc, 4H, 3,4-CH2), 2.50 (mc, 1H,
2- H), 3.29 (s, 3H, OCH3), 3.37 (t, J= 6 Hz, 2H, 5 -CH2), 6.20 (mc, 3H, 2’, 4’, 6’-H), 6.4 (s (széles), 2H, OH).
Hasonló eljárással nyerjük 3,5-dibenziloxi-acetofenonból és 3-etoxi-1 -klór-propánból az 1,3-dihidroxi~5-(5-etoxi-2-pentil)-benzolt, színtelen mézga, 1 H-NMR (CDCI3, 60 MHz): δ = 1,18 (d, J=7 5 Hz, 3H, I-CH3), 1.18(1, J-7.5 Hz, 3H, CH2CH3), 140 (m, 4H, 3,4-CH2), 2 5 (m, 1H, 2-H), 3.3-3.7 (m, 4H, OCH2), 6.25 (s, 3H aromás-H), 6,9 (széles s, 2H, OH), és 3,5—dibenziloxi-acetofenon és 3-(2-metoxi-etoxi)- 1-klór-propán felhasználásával az 1,3—dihldroxi—5—/5—(2—metoxi—etoxi)-2—pentil)—benzolt, színtelen mézga, 1H-NMR(CDCI3,60 MHz):
6-= 1,08 (d, J=6,5 Hz, I-CH3), 1.5 (mc, 3,4-CH2), 2.5 (mc, 1H, 2-H), 3,30 (s, 4H, OCH2), 3.50 (s, 5H, OCH3, OCH2), 6.15 (s, 3H, 2’, 4’, 6’ - H), 6.35 (s, széles s, 2H, OH).
3. példa (± )-2- Metoxi-9-/(2RS)-5-metoxi-2-pentil/-3,4,5,6-tetrahidro-5-izopropílidén-2,6-meiano—2H-1-benzoxocin-7-ol előállítása. 1.5 g
1.3- dihidroxi-5-(5-metoxi-2- pentil)-benzolt és 1.06 g (6 mmól) 1—(2—hidroxi—2—propil)—4-metoxi-1,4-ciklohexadiónt. /R.A. Archer et. al. J.Org. Chem, 42, 2277 (1977)/ 25 ml absz. benzolban oldunk. Hozzáadunk 0,5 ml (3.4 mmól) bórtrif luorid-étilétért és az elegyet 5 órán át szobahőfokon kevertetjük. Ezután újabb 0,40 g (2.4 mmól) diént adunk hozzá és a kevertetést éjszakán át folytatjuk. Az oldatot a kicsapódott mézgáról leöntjük és 3x10 ml 1N nátriumhidroxiddal extraháljuk. A benzolos oldatot megszárítjuk, bepároljuk és a maradékot oszlopon benzoketilacetát 8:1 eleggyel kromatolgrafáljuk. A termék színtelen gyanta, 0.46 g TH-NMR(CDCI3, 100 ΜΗζ):δ=1,19 (d, J=6.5 Hz, 3H, C1H-CA/3),
1.54 (cm, 4H, 2’, 3’-CH2), 1.67 és 1.93 /s, 3-3H, (CH3)2C=/, 1.7-2.7 (m, 6H, 3,4,11-CH2), 3,28 (s, 3H, 2-OMe), 3.41 (s, 3H, 4’-0Me), 3.35 (t, J=7 Hz, 2H, 4’-CH2), 4.32 (S, (széles), 1H, 6-H), 4.78 (S, 1H, D20-val cserél, OH), 6,15 és 6.37 (d, J-2 Hz, 1-1H, 8,10-H).
Hasonló módon állítjuk elő az 1,3-dihidroxi5-(5-etoxi-2-pentil)-benzolból a (±)-2-metoxi-9-/(2RS)-5-etoxi-2-pentil/-3,4,516 tetrahidro-5 -izopropilidén-2,6-metano-2H-1 -benz oxocin-7-olt, színtelen gyanta, 'H-NMR (CDCI3, 100 ΜΗζ):δ=1.17 (t, J=7 Hz, 3H, CH2C/73), 1 19 (d, 4=7 Hz, 3H, 1’-CH3), 1.4-2.0 (m, 6H, 2’,
3- CH2l CH2), 1.46 és 1.93 /s, 6H, C(CH3)2/,2.15 (mo, 2H, CH2), 2.4-26 (m, 3H, 2’-H, CH2),
3.3- 3 6 (m, 4H, OCH2), 4 42 (s, 3H, OCH3), 4.12 (mc, 1H.6-H), 4.92 (s, 1H,OH),6.15és6.35(2xd, J-2 Hz, 8,10 Ή), és az 1,3-dihidroxi-5-/5-(2-metoxi etoxi)-2 pentil/ benzolból a (±) 2 metoxi 9 -/(2RS) 5 (2-metoxi etoxi)-2-pen til/-3,4,5,6 tetrahidro-5-izopropilidén 2,6 me tano-2H-1-benzoxocin 7 olt, színtelen gyan ta, ’H-NMRíCDCIs, 100 MHz) .8=1,05 (d, >7.2 Hz, 3H, 1’-CH3), 1 50 (mc, 3’, 4’-CH2), 1.66 és 1.92 (s, 2x3H=C(CH3)2/, 3.35 (s, 6H, OCH2), 3.40 és 3.52 (s, 6H, OMe), 4.3 (s, széles, 1H, 6 -H), 5.8 (s, széles, 1H, OH), 6.10 és 6.28 (s, 2H, 8,10-H).
4. példa (±)-1 Hidroxi -6,6ap,7,8,10,10ap-hexahidro-6,6-dimetil-3-(3-metoxi -1 propil)-9H-dibenzo [b.d] pirán-9-on előállítása. 1.82 g 1,3-dihidroxi5(3-metoxi-1 -propil)-bezolt és
2.52 g frissen készített 4-(2-hidroxi-2-propil)-3ciklohexén1-ont 200 ml száraz benzolban oldunk, 30 perc alatt hozzáadjuk 2,5 ml bórtrifluorid-étérát 50 ml benzollal készült oldatát. 24 óra múlva az oldatot 10 % os vizes sósavval, majd 3x10 ml 1N nátrium-hidroxid oldattal kirázzuk, bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiával (szilikagél, kloroform-aceton 9:1) tisztítjuk. Kitermelés: 1.41 g, o.p.:124-144 , 1HNMR (CDCI3, 100 MHz):8=1.41 és 1.47 (s, 6H, 6,6~CH3), 1.85 (mc, 2H, 2-CH2), 2.43 (mc, 2H, '-CH2), 1.7-2.6 (m, 6H), 3,0-3.7 (m, 2H), 3.33 (s, 3H, OCHs), 3.42 (t, >7 Hz, 3’-CH2), 6.22 (dd, 2H, Ar-H), 6 2 (fedett s, 1H, OH).
5. példa (±)-1 -Hídroxí-6,6ap, 7,8,10, 10a3-hexahidro-6,6-dimetil-3-[(2RS)-5-metoxi-2-pentil]-9H-dibenzo [b.d]pirán-9-on előállítása.
0.44 g (±)-2 metoxi-9-[(2RS) 5-metoxi 2-pentil]-3,4,5,6-tetrahidro 5 izopropilidén -2,6-metano-2H-1-benzoxocin-7-olt 8.8 ml absz. diklórmetánban oldunk. Hozzáadunk 0 022 ml (1.22 mmól) vizet, majd 0.59 (0.264 ml,
2.26 mmól) óntetrakloridot. 2 óra kevertetés után az elegyet 4 ml 1N sósavval rázzuk össze, a szerves fázist elválasztjuk magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk A bepárlási maradék n-hexánnal eldolgozva kristályosodik. A kristályokat leszívatjuk, kevés éter-hexán eleggyel (1:4) mossuk. 0.25 g (56%) tiszta terméket kapunk, o.p.: 129-131 “, H-NMR(100 MHz):8=-1 16 (d, J=7 Hz, 3H, CH-CW3),
1.32 és 1.38 Zs, 3-3H, (CH3)2C/, 1.54 (áltriplett, 4H, 2’, 3-CH2), 2 0-2.6 (m), 3.00 (q, Ji=6 Hz, > 16 Hz, 1H) 3 14 (d, vagy q egyik fele, >7 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H, OMe), 3.35 (t, >z Hz, 2H, 4’ CH2), 3.53 (t, >7 Hz, 1H), 6.17 és 6.24 (d, >2 Hz, 1-1H, 2,4-H), 6.45 (s, (széles), 1H.OH.)
Hasonló módon állítjuk elő a (±)-2-metoxi- 97(2RS)-5-etoxi-2-pentil/-3,4,5,6,-tetrahidro-5-izopropilidón-2,6Ί^netano 2H 1 benzo xocin-7-ólból a (±)-1 -hidroxi-6,6a3, 7,8,10, 10a8-hexahidro6,6-dimetil-3-((2RS)-5etoxi- 2 pentil]-9H-dinezo /b.d/pirán-9-ont, o.p.: 123-124 , 1H-NMR(CDCI3, 100 MHz),8=1.16 (t, >7 Hz, 3H, CH2C/73), 1.15 (d, J= 7 Hz, 3H,
1' -CH3), 1.32 és 1.48 [s, 6H, C(CH3)2], 1.52 (mc, 4H, 3’, 4 - CH2), 2 10 (mc, 2H, CH2), 2.35-2.55 (m, 3H, 2’-H, CH2), 3.10 (mc, 2H, CH2), 3 37, (t, >5.5 Hz, 2H, 5’-OCH2), 3.44 (q, J=7 Hz, 2H, OCH2CH3), 6.17 és 6.24 (2xd, J=2 Hz, 2,4-H), 6.50 (s, 1H, OH), és a (±)-2-metoxi -9- [(2RS)-5-(2- metoxi-etoxi) -2- pentil] -3,4,5,6- tetrahidro-5-izopropilidón-2,6-metano-2H -1 - benzoxocin-7-olból a (±) Ί-hidroxi-6,6ap, 7,8, 10,10a8 -hexahidro-6,6-dimetil-3-[(2RS) -5-(2-meioxi-etoxi)-2-pentil]-9H-dibenzo [b.d] piránt-9-ont, o.p.:52 57 , 1H-NMR (CDCI3, 100 MHz) : 8=1.13 (d, J-7 2 Hz, 3H, 1’ Chfe), 1.32 és
1.38 (s, 6H, 6,6-CH3), 1.50 (mc, 4H, 3’, 4’-CH2),
2.1 (mc, 2H, 7~CH2), 2.35 (mc, 4H, 8,10-CH2), 3.0-3 2 (m, 2H), 3.47 (s, 6H, OCH2), 3.61 (s, 6H, Ome), 6.18 (s, 2H, 2,4-H), 7.12 (s, 1H, OH).
6. példa (±)-1-hidroxi-6,6ap, 7,8,10, lOaahexahidro-6,6-dimetil-3-[(2RS)-5 metoxi-2-pentilj-9H <libenzo[b.d]pirán -9-on előállítása.
0.35 g (±)-1-hidroxi-6,6a8. 7,8,10, 10ap-hexahidro-6,6-dimetil-3-[2RS)-5-metoxi-2~pentil]-9H dibenzo[b.d]pirán-9 ont 77.0 ml metilénkloridban oldunk. Az oldathoz 0.35 g alumínium-kloridot és 0.35 g alumínium-bromidot adunk. 5 órai szobahőfokon végzett kevertetés után az oldatot 5 ml 1N sósavval rázzuk össze, a szerves fázist elválasztjuk, megszárítjuk, be pároljuk és a kapott izomerelegyet 20 g szilika gélen kromatografáljuk (benzol-etilacetát 4:1). 10C mg tiszta terméket nyerünk, mely hexánból való átkristályosítása után 119 121 °-on olvad, H NMR (100 MHz): 8=1.10 és 1.44 /s, 3-3H, (CH3)2C/, 1.17 (d, J=7 Hz, 3H, CH-CH3), 1.50 (áltnplett, 4H, 2’, 3’-CH2), 1.8-25 (m, 9H), 3.28 is, 3H, OCH3), 3.3 (t, 2H, 4’-CH2), 4.06 (mc, > 15 Hz, J=3.5 Hz, 4>1.5 Hz, 1H, 10 Heq),
6.13 (dd, J=2 Hz, 2H, 2,4-H).
Hasonló módon állítjuk elő a (±)-1 -hldroxi-6,6ap,7,8,-10,10ap hexahidro 6,6-dimetil 3 -(3-metoxi-1 -propil) 9H-dibenzo [b.d] pirán-9 -ónból a (±)-1 hidroxi-6,6a8,7,8, 10,10aa- hexahidro-6,6-dimetil-3-(3- metoxi-1-propil) -9H dibenzo [b.d]pirán-9-ont, o.p.: 133 134 ,
H -NMR(CDCI3, 100 MHz) :8= 1.12 ÓS 1 47 (s, 6H, 6,6-CH3), 1.4-2.0 {m, 3H, 6a-H,7 CH2), 1.88 (mc, 2H,2’-CH2), 2.10 (mc, 1H, 10-H), 2.52 (t, J--8 Hz, 2H, 1-CH2), 2.5 (mc, 2H, 8-CH2), 2.90 (mc, 1H, 1Ca-H), 3.33 (s, 3H, OCH3), 3.41 (t, J=7 Hz, 2H, 3'-CH2), 4.04 (mc, >15 Hz, 3>4 Hz, j=1.5 Hz, 10 β Η), 6.23 (dd, J=2 Hz, 2H, ArH), 678 (s, 1H, OH), a(±)-1 - hidroxi-6,6a- β, 7,8,10, 10ap-hexahidro 6,6-dimetil· 3-[(2RS)-5-etoxi-2-pentil]-9H dibenzo [b.d]pirán-9 ónból a ( = )-1 hidroxi-6.6ap, 7,8,10, 10a« hexahidro
- 6,6 -dimetil-3-[(2RS)-5-etoxi 2- pentil] -9H di benzo [b.d] pirán-9-ont, o.p.: 125-133 , H -NMR(CDCI3, 100 MHz):8-1.08 és 1.43 Is, 6H C;CH3)2/, 1.14 (t, >7 Hz, CH2C/73), 1.16 (d, >7 Hz, 3H, 1’-CH3), 1.50 (mc, 4H, 3’. 4’ - CH2),
38 (t, >5 5 Hz, 2H, 5’ OCH2), 3 43 (q, J-7 Hz, 2H, OCŐ/2CH3), 4.08 (dq, J-15, >4, 4J-2 Hz, 1H, 10eq H), 1.8 2.3 (m, 3H, 7CH2 10ax H),
4 2.6(m,3H,2’ -H,8-CH2),2.88(mc, 10eq=4,
J6a=10.5, j10ax=12.5 Hz, 1H, 10a H), 6.21 és
6.23 (dd, >2 Hz, 2H, 2,4 H), 7.10 (S, 1 H, OH), és a(±) 1-hidroxi-6,6a β 7,8,10, lOap hexahid
-5194858 ro 6,6 dimetil 3 [(2RS) 5-(2 metoxi etoxi) 2pentil] 9H dibenzo[b.d]pirán-9-onból a (± )- 1 hidroxi 6,6a,β,7,8,10,1 Oaa-hexahidro-6,6dimetil -3--[(2RS)5-(2-metoxi-etoxi)--2-pen til)-9H-dibenzo[b.d]pirán-9-ont, o.p.: 85-92 °, H-NMR(CDCI3, 100 MHz) : δ =1.10 és 1.35 (s,
-3H, 6,6-CH3), 1.25 (d, J=7.2 Hz, 3H, 1’-CH3),
1.50 (m, 4H, 3', 4-CH2), 1 9=2.6 (m, 6H), 3.37 (s, 6H, OCH2), 3.61 (s, 6H, OCH3), 4.07 (d, J=15 Hz,
10aH), 6.21 (s, 2H, 4,6-H), 7.33 (s, széles, 1H, OH).
7. példa (±)-1,9β Dihidroxi-6a8, 7, 8, 9, 10, 10aa-hexahidro-6,6 dimetil 3-[(2RS) -5 metoxi 2—pentil] 6H dibenzo[b.d]pirán előállítása.
346 mg (1mmól) (±)-1-hidroxi-6,6a3,
7,8,10,10a« hexahidro-6,6-dimetil-3-/(2RS)-5metoxi-2 pentil/-9H-dibenzo/b.d/pirán-9-ont ml etanolban oldva 30 perc alatt 150 mg nát rium-bór hidrid 4 ml etanollal készült -70 -os oldatához adagoljuk. Szobahőfokra való felme legedés után a nátrium-bórhidrid feleslegét esetsavval elbontjuk, az oldatot bepároljuk, a maradékot víz hozzáadása után kloroformmal extraháljuk, majd utóbbit szárítás után bepárol juk. A maradékot éter-hexán elegyből kristályosítjuk. Színtelen tűk (117 mg, 34 °/o), kettős olvadásponttal: 80 körül és 163- 165 0 on
H NMR (100 MHz) : δ 1.04 és 1.36 (s, 6H,
C(CH3)2), 1.15 (d, J-6,8 Hz, 3H, CH-CH3), 0.92.4 (m, alifás protonok), 3.32 (s, 3H, OCH3), 3.8 (m, 1H, 9-Haa), 6 12 és 6.23 (d, J=1.5 Hz, 1 -1H,
2,6 H), 6.9 (s, széles, 1H, OH).
Hasonló módon állítjuk elő a (±)-1 - hidroxi6,6a3, 7,8,10, 10a« hexahidro 3,6,6-trimetil· 9H dibenzo[b.d]pirán-9-onból a (±)-1,9β-dihidroxi 68β, 7, 8, 9, 10, 10^α-hexahidro-3,6,6trimetil -6H-dibenzo[b.d]piráni. O.p.:233-235 J, 1H NMR (200 MHz) : 6=09-1.6 (m, 6H,
6a,7,7,8,10au H), 103 és 1.35 (s,6H, C(CH3)2), 1.43 (s, 1H,9 OH), 1.89 (m,J=12/5,6.5 és 2.5 Hz, 1H, 8eq- H), 2 17 (d, J=0.74 Hz, 3H, 3-CH3), 2.49 (m, J -9.5, 2.5 és 0.6 Hz, 1H, 10a-H), 3.43 (m, J 12.5, 4.0 és 2.5 Hz, 1H, 10eq-H), 3.63 (m, D2Ora élesedik, 1H, 9-H), 4.67 (s, 1H, 1-OH), 6.07 és 6.25 (q, J=0.74 Hz, 2H, 2,4-H), a (±).....I hidroxi-6,6a3, 7,8,10, lOau hexahidro-6,6-dimetil-3- (3-metoxi-1-propil)-9Hdibenzojb.djpirán 9-onból a (±)-1.9β dihidroxi-6a3,7,8,9,10au-hexahidro-6,6-dimetil-3(3-metoxi 1 -propil)-6H-dibenzo[b d]piránt-t,
b.p 175 176 H-NMR(CDCI3):6=1 04 és 1.37 (s, 6H, 6,6 CH3), 1 1-1.7 (m, 7H, 7,8,10-CH2, 6aH), 1 93 (mc, 2H, 2’-CH2), 2.15(mc, 1H, 10aH), 2 50 (mc, 2H, 1 ’-CH2), 3.33 (s, 3H, OCHs), 3.42 (t, J=6.5 Hz, 2H, 3’-CH2), 3 87 (mc, 1H, 9-H), 6 11 (s, 1H, 1-OH), 6 11 (d, J=2Hz, Ar-H), 6.24 (d, J=2 Hz 1H, Ar-H).
a ( ±)-1-hidroxi-6,6a3,7,8,1O,1Oa(r-hexahidro-6,6-dimetil 3-/(2RS)-5-etoxi-2-pentil/9H dibenzo[b.djpirán-9-ónból a (± )-1,9β-dihidroxi-6a3, 7,8,9,10,10au-hexahidro-6,6-dimetil-3-/(2RS) 5-etoxi-2- pentil/6H-dibenzo/b. d/pirán-t, o.p.: 114 118 \ Ή NMR (100 MHz, CDCI3) δ=1.04 és 1 35 /s,6H, C(CH3),2/, 1.1-1.25 (m, 6H, 1’-CH3, OCH2CW2), 1.50 (mc, 4H, 3', 46
-CH2), 1 4-2.7 (m,9H,2',6a, 10a-H,7,8,10-CH2), 3.37 (t, J»5.5 Hz, 2H, 5’ OCH2), 3.45 (q, J=7 Hz, 2H, OC/72CH3), 3.83 (mc, 1H, 9-H), 5.73 (s, 1H, OH).
és a ( ±)-1-hidroxi-6,6a6, 7,8,10,10aa hexahidro-6,6-dimetil-3-/(2RS)-5-(2-metoxi -etoxi)-2-pentil/-9H-dibenzo/b.d/pirán-9- ónból a (±)—1,9β-dihidroxi—6a,p, 7,8,9,10,10aa-hexahidro-6,6-dimetil-3/(2RS)-5-(2-metoxi-etoxi)-2- pentil/-9H -dibenzo/b.d/pirán-t, o.p.: 130-132 °, 1H-NMR (CDCI3, 100 MHz):6=1.5 (s, 3H) és 1.37 (s, 3H, 6,6-CH3), 1.16 (d, J=7 Hz, 1’-CH3), 1.54 (mc, 4H, 3’, 4'-CH2), 1.6-2.65 (m, 6H, 7,8,10-CH2), 3.37 (s, 6H, OCH2), 3.52 (s, 3H, OMe), 3.4-3 6 (m,1 H). 3.84 (m, 9-H), 5.85 (s, széles, 1-OH), 6.10 (d, J=2 Hz, 1H, 4,6-H).

Claims (5)

1.1 Eljárás az /1/ általános képletű vegyületek előállítására
- mely képletben
R jelentése - (CH)m-(CH2)p-O-(CH2)r-R 2 általános képletű csoport
R jelentese 1-4 szenatomszamu alkilcsoP°rt 12
R jelentese hidrogénatom vagy 1 -4 szenatomszámú 0 alkilcsoport m jelentése 0-1 p jelentése 1 -4 r telentése 1 -4
R3 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoporf 4
R jelentese 1-4 szenatomszamu alkilcsoport
R jelentése hidroxilcsoport nrumellett R6 jelentése hidrogénatom vagy
R5 és R6 együttesen oxo-csoportot alkotnak, azzal jellemezve, hogy
a. / az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körét képező /IC/ általános képletű ve^ gyületek előállítására — mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely /11/ általános képletű benzoxocin-származékot — mely képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — elektrofil reagenssel izomerizálunk, vagy
b. / az /1/ általános képletű vegyületek szűkebb körét képező /10/ általános képletű vegyülitek előállítására — mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely /111/ általános képletű rezorcin- származékot — mely képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott — elektrofil reagens jelenlétében valamely /IV/ általános képletű cjklohexón-származékkal — mely képletben R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, majd kívánt esetben
i./ az /1/ általános képletű vegyületek szű kebb körét képező /IB/ általános képletű vegyületek előállítására — mely képletben R2, tv és R jelentése a tárgyi körben megadott — vala-6194858 mely /IC/ általnos képletű 6a, 10a — cisz-ketont — mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — elektrofil reagenssel izomerizálunk, és ii./ az /1/ általános képletű vegyületek szőkébb körét képező /IA/ általános képletű vegyületek előállítására — mely képletben R , R és R4 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely /IB/ általános képletű 6a, 10a — transz-ketont — mely képletben R , R3 ós R4 jelentése a tárgyi körben megadott — sztereoszelektíven redukálunk.
2. / Az 1./ igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az /IB/ általános képletű vegyületek — mely képletben R , R3 ós R4 jelentése az 1J igénypontban megadott — sztereoszelektív redukációját komplex fémhidriddel, előnyösen nátrium-hidriddel, vagy lítium-alumínium-hidriddel végezzük.
3. / Az 1./ igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az /IC/ által^no^ képletű vegyületek — mely képletben R , RJ és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — izomerizá5 cióját elektrofil reagensként alumíniumhalogenidet alkalmazva végezzük.
4. / Az 1./ igénypont a./ eljárása, azzal jellemezve, hogy az /II/ általános képletű vegyületek — mely képletben R2 jelentése az 1. igény10 pontban megadott — izomerizáclóját elektrofil reagensként ón /IV/-kloridot alkalmazva vé gezzük.
5. / Az 1./ igénypont b./ eljárása, azzal jelle15 mezve, hogy a /III/ és /IV/ általános képletű vegyületek reagáltatásánál — mely képletekben R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott — elektrofil reagensként bórtrif luorid- etil étert alkalmazunk.
HU823884A 1982-12-03 1982-12-03 Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU194858B (en)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU823884A HU194858B (en) 1982-12-03 1982-12-03 Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB08332152A GB2133405B (en) 1982-12-03 1983-12-01 Dibenzo (bd)pyran derivatives and their preparation and pharmaceuticala formulations
US06/557,629 US4599327A (en) 1982-12-03 1983-12-02 Dibenzo[bd]pyran derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
FR8319334A FR2537136B1 (fr) 1982-12-03 1983-12-02 Derives de dibenzo(bd)pyrane, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP58229027A JPS59112982A (ja) 1982-12-03 1983-12-03 ジベンゾ〔ｂｄ〕ピラン誘導体
GB08613959A GB2174991B (en) 1982-12-03 1986-06-09 Cyclodextrin complexes with dibenzo (bd)pyran derivatives and their preparation and pharmaceutical formulation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU823884A HU194858B (en) 1982-12-03 1982-12-03 Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34968A HUT34968A (en) 1985-05-28
HU194858B true HU194858B (en) 1988-03-28

Family

ID=10965907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823884A HU194858B (en) 1982-12-03 1982-12-03 Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4599327A (hu)
JP (1) JPS59112982A (hu)
FR (1) FR2537136B1 (hu)
GB (2) GB2133405B (hu)
HU (1) HU194858B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU199444B (en) * 1985-09-10 1990-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom
NZ225045A (en) * 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
US5017566A (en) * 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
IT1241673B (it) * 1989-10-09 1994-01-27 Istituto Biochimico Italiano Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5180716A (en) * 1990-08-01 1993-01-19 The Regents Of The University Of California Cyclodextrin complexes for neuraxial administration of drugs
DE4100441A1 (de) * 1991-01-09 1992-07-16 Mack Chem Pharm Verfahren zur herstellung von 6,12-dihydro-6-hydroxy-cannabidiol und dessen verwendung zur herstellung von trans-delta-9-tetrahydrocannabinol
GB9211573D0 (en) * 1992-05-30 1992-07-15 Kodak Ltd Compounds capable of forming inclusion complexes
CA2167362A1 (en) * 1995-02-10 1996-08-11 Alexei Dmitri Klimov Apparatus and method for conducting a binding assay on an absorbent carrier material
EP1189603A2 (en) 1999-03-22 2002-03-27 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Treatment of immune diseases like hiv disease and neoplastic disorders
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
PE20020300A1 (es) * 2000-08-22 2002-05-10 Pharmacia Corp Composicion de solucion de un farmaco antibiotico a base de oxazolidinona con mejoramiento de la carga de farmaco
WO2002026728A2 (en) * 2000-09-28 2002-04-04 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
AU2001296402A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
FI20020333A0 (fi) * 2002-02-20 2002-02-20 Tomi Jaervinen Metyloidun syklodekstriinin uudet kompleksit
FI113340B (fi) * 2002-02-20 2004-04-15 Tomi Jaervinen Uudet luonnon syklodekstriinin kompleksit
AU2003214226A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use
US20060183922A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Martin Billy R CB2-selective cannabinoid derivatives
AU2007317429B2 (en) * 2006-11-03 2013-03-28 Corn Products Development Inc. Encapsulated soy extracts and process for preparing same
WO2009099670A2 (en) * 2008-02-08 2009-08-13 Nektar Therapeutics Al, Corporation Oligomer-cannabinoid conjugates
CA2638940C (en) * 2008-08-28 2009-09-15 Dalton Chemical Laboratories Inc. Improved synthesis of hexahydrodibenzopyranones

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) * 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
GB1522057A (en) * 1975-11-03 1978-08-23 Pfizer 9-hydroxydibenzo(b,d)pyrans and intermediates therefor
SE7704749L (sv) * 1976-05-17 1977-12-05 Pfizer Kinoliner och forfarande och mellanprodukter for framstellning derav
US4243674A (en) * 1978-06-12 1981-01-06 Pfizer Inc. 9-Hydroxydibenzo[b,d]pyrans and intermediates therefore
HU181703B (en) * 1980-05-09 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents

Also Published As

Publication number Publication date
FR2537136A1 (fr) 1984-06-08
GB8332152D0 (en) 1984-01-11
US4599327A (en) 1986-07-08
GB2133405A (en) 1984-07-25
GB2174991A (en) 1986-11-19
HUT34968A (en) 1985-05-28
GB8613959D0 (en) 1986-07-16
GB2133405B (en) 1987-10-07
GB2174991B (en) 1987-10-07
FR2537136B1 (fr) 1987-02-20
JPS59112982A (ja) 1984-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194858B (en) Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI80027B (fi) 1,3-dioxan-5- ylalkenoylsyror.
FI63229C (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt verkande racemiskt eller diastereomera och optiskt aktiva 2-tetrahydrofurfuryl-5,9 beta-dimetyl-6,7-bensomorfaner och deras syraadditionssalter
US4260764A (en) 9-Hydroxyoctahydrobenzo [C] quinolines and intermediates therefor
JPS5925792B2 (ja) ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の立体特異的製造法とその中間体
DE2364165A1 (de) Chromanderivate und verfahren zu ihrer herstellung
OA10713A (en) Benzopyran and related ltb4 antagonists
KR850000273B1 (ko) 9-아미노-1-하이드록 시옥타하이드로 벤조[c] 퀴놀린의 제조 방법
US4415736A (en) Certain tetrahydropyridine intermediates
JPS61129145A (ja) ヒドロキノン誘導体及びその製造方法
US4304931A (en) Biphenylhydroxypropionic acid derivatives
AU3364593A (en) Azabicyclo compounds as calcium channel antagonists
CS241464B2 (cs) Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů
Katritzky et al. Additions of 1-(. alpha.-alkoxybenzyl) benzotriazoles to enol ethers. New routes to 1, 3-diethers
Hanselmann et al. Enantioselective Synthesis of a Wieland-Miescher Ketone Bearing an Angular Hydroxymethyl Group
US4188491A (en) Preparation of therapeutic compounds
KR850001337B1 (ko) 4-[2-히드록시-4-(치환)페닐]나프탈렌-2(1h)-온 및 2-올, 이들 유도체 및 이들 중간체의 제조 방법
US4377704A (en) Hetero-prostaglandin derivatives and processes for preparing them
JPH0242831B2 (hu)
JPS61227544A (ja) 新規［４．２．０］ビシクロオクタン誘導体
Leppard et al. Preparation of 4‐(4′‐Methyl‐2′‐oxo‐cyclohex‐3′‐en‐1′‐yl)‐pentan‐1‐ol and Derivatives of 3‐(4′‐Methyl‐2′‐oxo‐cyclohex‐3′‐en‐1′‐yl)‐butan‐1‐ol
US3578705A (en) Process for the preparation of homophthalic acid
JPH0119371B2 (hu)
Hrnčiar et al. On the Synthesis of 2-Substituted (η 6-Indan-1, 3-dione) tricarbonylchromium Complexes
KR820000784B1 (ko) 헥사하이드로-디벤조피라논 화합물의 광학적 이성체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628