HU194241B - Process for production pirrolo-benzimidasoles and medical preparatives containing thereof - Google Patents
Process for production pirrolo-benzimidasoles and medical preparatives containing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU194241B HU194241B HU854775A HU477585A HU194241B HU 194241 B HU194241 B HU 194241B HU 854775 A HU854775 A HU 854775A HU 477585 A HU477585 A HU 477585A HU 194241 B HU194241 B HU 194241B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- hydrogen
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- -1 C 1 -C 4 alkyl Chemical group 0.000 claims description 67
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004760 (C1-C4) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 2
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WOXQTRUXNFNMDU-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-5-one Chemical compound O=C1C=CC2=NC=NC2=C1 WOXQTRUXNFNMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- GFOGPMFLGWHHJF-UHFFFAOYSA-N indazol-6-one Chemical compound O=C1C=CC2=CN=NC2=C1 GFOGPMFLGWHHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HXEXZNSKKSBTJR-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-one Chemical compound C=1C2=NC=NC2=CC2=CC(=O)NC2=1 HXEXZNSKKSBTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- HHDYSDWIZLXLDU-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound NC1=C(N)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 HHDYSDWIZLXLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFEUXVTZFMEKPU-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-3-methyl-1,3-dihydroindol-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(N)C=C2C(C)C(=O)NC2=C1 LFEUXVTZFMEKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKAQZPFJZRJTMM-UHFFFAOYSA-N Cl.N1=CN=C2C1=CC=1C(=C2)NC(C1)=O Chemical compound Cl.N1=CN=C2C1=CC=1C(=C2)NC(C1)=O HKAQZPFJZRJTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006595 (C1-C3) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006698 (C1-C3) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1 KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBMIUHNSVSBLHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-4-methylsulfanylphenyl)-7,7-dimethyl-5,6-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-f]benzimidazole Chemical compound COC1=CC(SC)=CC=C1C(NC1=C2)=NC1=CC1=C2C(C)(C)CN1 JBMIUHNSVSBLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYMYIIKLRSNDLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-2-methoxyphenyl)-7,7-dimethyl-1,5-dihydropyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(N)=CC=C1C(NC1=C2)=NC1=CC1=C2C(C)(C)C(=O)N1 NYMYIIKLRSNDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRRVJPGGCUZPDF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-7,7-dimethyl-1,5-dihydropyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-one Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1C(NC1=C2)=NC1=CC1=C2NC(=O)C1(C)C SRRVJPGGCUZPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBVJNIWMGSKNCA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-imidazol-1-ylphenyl)-7,7-dimethyl-1,5-dihydropyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-one Chemical compound N=1C=2C=C3C(C)(C)C(=O)NC3=CC=2NC=1C(C=C1)=CC=C1N1C=CN=C1 WBVJNIWMGSKNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOPCPHJGGRTYNC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methylsulfanylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC(SC)=CC=C1C(O)=O UOPCPHJGGRTYNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDAPLBWGIXUAG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(Cl)=O DJDAPLBWGIXUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCFGFTLCCWRMTI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1C(Cl)=O RCFGFTLCCWRMTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJMAVWOTWIJHMM-UHFFFAOYSA-N 4-(7,7-dimethyl-6-oxo-1,5-dihydropyrrolo[2,3-f]benzimidazol-2-yl)-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C(NC1=C2)=NC1=CC1=C2C(C)(C)C(=O)N1 IJMAVWOTWIJHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMYZUBQHLGJMDS-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C(O)=O ZMYZUBQHLGJMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- UTGOBMQVQWIBGC-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-3-propan-2-yl-1,3-dihydroindol-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(N)C=C2C(C(C)C)C(=O)NC2=C1 UTGOBMQVQWIBGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPUYXUBUJJDJNL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,3-dihydroindol-2-one Chemical group NC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JPUYXUBUJJDJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCOCBVKMMMIDLI-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-dihydroindol-2-one Chemical class NC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 OCOCBVKMMMIDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIGCHMEHQYGPA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3,3-dimethyl-5-nitro-1h-indol-2-one Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 KJIGCHMEHQYGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAMIEHWXCXDQSD-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-amino-3-methyl-2-oxo-1h-indole-3-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=C2C(C(=O)OCC)(C)C(=O)NC2=C1 DAMIEHWXCXDQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPZQGOTVWKELTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-benzamido-3-methyl-2-oxo-1h-indole-3-carboxylate Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)OCC)(C)C(=O)NC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 BPZQGOTVWKELTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXKNMOAABIWIPR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-benzamido-3-methyl-5-nitro-2-oxo-1h-indole-3-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2C(C(=O)OCC)(C)C(=O)NC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 AXKNMOAABIWIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H iron(3+) sulfate Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RUTXIHLAWFEWGM-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229910000360 iron(III) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000008095 long lasting therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QBAKZMURSFWZAL-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-dimethyl-5-nitro-2-oxo-1h-indol-6-yl)benzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QBAKZMURSFWZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNCMLNBCBLYWEK-UHFFFAOYSA-N n-(3,3-dimethyl-6-nitro-2-oxo-1h-indol-5-yl)-2,4-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC2=C1NC(=O)C2(C)C JNCMLNBCBLYWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2,6-dihydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új. (I) általános képletű
Sírrolo-benzimidazolok - a képletben 1, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése 1 -5 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy Rj és R2 a szénatommal együtt egy 5 szén atomos cikkralkiléncsoportot alkot,
Rj jelentése hidrogénatom,
Rt és R5 jelentése külön-külön 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy egyikük jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, és a másik jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, 1-imidazolil-csoport, di(l- 4 szénatomos alkil)-amino-csoport, cianocsoport, karboxilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, 1 -4 szénatomos alkil-merkapto-csoport vagy -SOq_2)-(1—4 szénatomos alkil-csoport,
X jelentése egy vegyértékkötés, 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy viniléncsoport és T jelentése oxigénatom és szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elviselhető sóik előállítására.
Ebben az Rj szubsztituens előnyös jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy izopropilcsoport és R2 előnyösen metil-, etil-, izopropil-, 3-pentil-, metoxikabonil- vagy etoxi-karbonil-csoportot jelent.
Rj és Rj a velük kapcsolódó szénatommal együtt egy 5 szénatomos cikloalkilén-csoportot is alkothat.
Az R4 és R5 csoportok alkilrészeként említett csoportok 1—4 szénatomot tartalmaznak. Ilyen értelemben előnyösek például a következő csoportok: a metán-szulf oniloxi-, etán-szulfoniloxi-, n-propán-szulfoniloxi-, izopropán-szulfoniloxi-, metán-szulfonil-amino-, etán-szulfonil-amino-, n-propán-szulfonil-amino-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil, továbbá metil-, etil-, propil-, trifluor-metil-, metoxi-, etoxi-, propiloxicsoport, metilmerkapto-, etil-merkapto-csoport, metil-szulfinil-, etilszulfonil-, metil-szulfonil- és etil szulfonil-csoport.
R4 jelenthet hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot, 1—2 szénatomos alkoxicsoportot vagy dialkfl-amino-csoportot, melynek mindegyik alkilcsoportja 1 vagy 2 szénatomot tartalmaz, vagy halogénatomot, és
R5 csoportként előnyös a hidrogénatom vagy a metoxicsoport.
A fenilrész 1 - 3 említett szubsztituenst tartalmazhat.
Előnyös monoszubsztituált vegyületek a hidroxi-, 1-3 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, halogén-, amino-, 1—3 szénatomos dialkil-amino-, 1-3 szénatomos alkil-merkapto-, 1-3 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-3 szénatomos alkil-szulfonil- és az 1-imidazolil-vegyületek, melyekben a szubsztituens a 3-, 4- vagy 5-helyzetet foglalja el.
Az előnyös diszubsztituált vegyületek szubsztituensekként a következő csoportokat tartalmazhatják: alkán-szulfoniloxi-, alkil-szulfonil-amino-csoportot vagy hidroxicsoporttal, alkoxi-, amino- vagy dialkilamino-csoporttal szubsztituált karbonilcsoportot vagy alkil-amino-szulfonil-, alkil-karbonil-amino-csoportot, hidroxil-, alkil-, trifluor-metil-, alkoxi-, cianocsoportot, halogénatomot, amino-, dialkil-amino-, alkil-merkapto-, alkil-szulfinil-, alkíl-szuifonil- vagy 1imidazolil-csoportot. A két szubsztituens a fentiek szerint azonos vagy eltérő jelentésű lehet és 23-, 2,42,5 , 2,6-, 3,4- és 3,5-helyzetű, azonban a 2,4-, 2,5és 3.4-helyzetű szubsztitúció előnyös. Az előbb említett alkilcsoportok önmagukban vagy más csoportok alkotórészeként előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazhatnak.
X előnyösen vegyértékkötés, metilén-, etilén-vagy viniléncsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben Rj hidrogénatom,metil- vagy etilcsoport és R2 metil-, etil-, izopropil-, metoxi-karboml- vagy etoxi-karbonil-csoport, R3 hidrogénatom, R, hidrogénatom, vagy metoxjcsoport és Rs hidrogénatom vagy metoxicsoport, X egy vegyértékkötés, vagy 2 szénatomos alkiléncsoport vagy a viniléncsoport és T oxigénatom.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R2 és T a fent megadott jelentésű — egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, R,,R5 és X a fent megadott jelentésű, azzal az eltéréssel, hogy R4, illetve Rs hidroxilcsoporttól és aminocsoporttól eltérő és Y hirogénatom vagy egy könnyen lehasíthato csoport - reagáltatunk és a keletkezett vegyületet hőkezeléssel, illetve, amennyiben Y jelentése hidrogénatom, levegőátvezetéssel és hőkezeléssel (I) általános képletű vegyületté gyűrűzárunk, vagy
b) egy (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet
- ahol Rj, R2 és T a tárgyi körben megadott jelentésű -- egy (III) általános képletű vegyülettel - mely képletben R3, R4, R5 és X az a) eljárásnál megadott jelentésű ésilletve R5 még benzil-oxi-csoport, illetve nitrocsoport is lehet és Y egy könnyen lehasítható csoport - egy (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületté - amelyekben Rt, R2, R3, R4, R5, X és T a fent megadott jelentésű — acilezünk, a nitrocsoportot vagy -csoportokat és az adott esetben jelenlévő benzil-oxi-csoportot hidrogénezzük és a keletkezeti vegyületet gyűrűzárjuk, vagy
c) egy (VIII) általános képletű vegyületet — amelyben Rj, R2 és T a tárgyi körben megadott jelentésű
- egy (111) általános képletű vegyülettel - ahol Y egy könnyen lehasítható csoport — reagáltatunk, a kapott (X) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R2, R3, !<,. R5, T és X a b) eljárásnál megadott jelentésű — nitráljuk, majd a (VI) általános képletű vegyület — amelyben Rj, R2, R3, R(, R5, Tés X a fent megadott jelentésű - nitrocsoportját vagy nitrocsoportjait és az adott esetben jelenlévő benzil-oxi-csoportot hidrogénezzük és a keletkezett vegyületet gyűrűzárjuk.
A (II) általános képletű vegyületek a P 34 17 643.8 sz. német szövetségi köztáreaságbeli szabadalmi bejelentésből ismertek. Az új vegyületek az ott leírt eljáráshoz hasonlóan állíthatók elő.
A (III) általános-képletekként főként aldehidek, valamint savhalogenidek, például savkloridok, karbonsavészterek, például metil- és etil-ész terek és más aktivált karbonsav-származékok, például anhidridek említhetők.
Amennyiben a (III) általános képletű vegyület egy aldehid, úgy a (II) általános képletű vegyületekkel történő Schiff-bázis képzését előnyösen alkoholos közegben végezzük, az ezt követő gyűrűzárást és oxidációt, amely az (I) általános képletű vegyülethez vezet,
194.241 a levegő oxigénjének és katalitikus mennyiségű sav, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében, visszafolyatás közben történő forralással végezzük.
Amennyiben (III) általános képletű vegyületként egy karbonsav-származékot használunk, úgy a (U) általános képletű vegyületekkel amiddá történő alakítást inért oldószerben, előnyösen metilén-kloridban végezzük, maid az ezt követő gyűrűzárást, amely az (I) általános képletű vegyülethez vezet, savas közegben, előnyösen ásványi sav, például kénsav vagy sósavjelenlétében, alkoholos közegben hajtjuk végre.
A (VI), illetve (VII) általános képletű vegyületekben a nitrocsoport hidrogénezése után a megfelelő aminvegyületekhez jutunk, amelyeket gyűrűzárással a kívánt (I) általános képletű vegyületekké alakítunk.
A (II), (IV), (V), (VII) és (VIII) általános képletű vegyültek a 34 17 643. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatili iratból ismertek. Az új vegyületek az ott ismertetett eljáráshoz hasonlóan állíthatók elő.
A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek előállítási reakcióját előnyösen inért oldószerben, 0 C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben segédbázis, például trietil-amin vagy piridin hozzáadásával végezzük.
A (VI) és (VU) általános képletű vegyületek hidrogénezését előnyösen oldószerben, például vízben, vlz-etanofelegyben, metanolban, jégecetben, etil-acetátban vagy dimetil-formamidban, célszerűen hidrogénnel, valamint hidrogénező katalizátor, például Raney-nikkel, platina- vagy palládium-szén-katalizátor jelenlétében végezett hidrogénezéssel, fémekkel, például vassal, ónnal vagy cinkkel sav jelenlétében, sókkal, például vas(II)-szulfáttal, ón(II)-kloriddal, nátrium-szulfiddal, nátrium-hidrogén-szulfiddal vagy nátrium-ditionittal vagy hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében, 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőfokon végezzük.
Az így keletkezett 5-amino- illetve 6-amino-indolin-2-on-származékok gyűrűzárását oldószerben vagy oldószer-elegyben, például etanolban, izopropanolban, jégecetben, benzolban, klórbenzolban, toluolban, xilolban, glikolban, glikol-monometil-éterben, szuífolánban, dimetil-formamidban vagy tetralinban például 0°C és 250°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban a reakcióelegy forrpontján, adott esetben kondenzálószer, például kénsav, p-toluolszulfonsav, sósav, foszforsav, polifoszforsav, ecetsavanhidrid vagy adott esetben akár bázis, például kálium-metilát- vagy kálium-terc-butilát jelenlétében végezzük. A gyűríízárás azonban oldószer és/vagy kondenzálószer nélkül is végbemehet.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 vagy Rs alkil-szulfonil-csoport, a (XUI) általános képletű vegyületek — mely képletben Rl( R2, R3, X és T az előzőekben megadott jelentésű és R4 és Rs merkaptocsoport, ahol az alkilrész 1—3 szénatomot tartalmaz, utólagos oxidációjával állíthatjuk elő.
Az oxidációt előnyösen oldószerben vagy oldószer-elegyben, például vízben, víz-piridin-elegyben, acetonban, jégecetben, híg kénsavban vagy trifluorecetsavban, az alkalmazott oxidálószertől függően —80°C és 100°C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az (I) általános képletű alkil-szulfonil-vegyületek előállításánál az oxidációt célszerűen egy, két vagy több egyenértéknyi mennyiségű oxidálószenei, például hidrogén-peroxiddal jégecetben, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban, 20—100°C-on, vagy acetonban 0-60°C-on, egy persawal, például perhangyasawal vagy m-klór-perbenzoesavval jégecetben, trifluor-ecetsavban, metilén-kloridban vagy kloroformban 0—60°Gon, salétromsavval jégecetben 0—20°C-on, krómsawal vagy káBum-permanganáttal jéjjecetben, víz-kénsav-elegyben vagy acetonban 0—20 C-on végezzük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R4 vagy Rj alkán-szulfoniloxi- vagy alkánszulfonil-amino-csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületet amelyben Rj, R2, R3, XésTaz előzőekben megadott jelentésű és R4 vagy Rs hidroxil- vagy aminocsoport — egy (XV) általános képletű — mely képletben R8 1—3 szénatomos alkilcsoport — szulfonsawal vagy ennek reakcióképes származékával vízelvonó szer és/vagy a savat vagy amint aktiváló szer jelenlétében reagáltatjuk.
A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben, például metilén-kloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy benzolban, adott esetben savmegkötőszer, például nátrium-karbonát, trietil-amin vagy piridin — ez utóbbi kettőt egyidejűleg oldószerként is használhatjuk — jelenlétében, a savat aktiváló szer vagy vízelvonó szer, például tionilklorid vagy foszfor-pentaklorid jelenlétében, előnyösen a (XV) általános képletű vegyület valamely reakcióképes származékát, például anhidridjét vagy halogenidjét, például metán-szulfonsav-ldoridot vagy etánszulfonsav-kloridot használva, előnyösen 0°C és 100° C, például szobahőmérséklet és 50°C közötti hőfokon végezzük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R4 vagy R5 cianocsoport, alkoholizissel és/ vagy hidrolízissel megfelelő olyan vegyületté alakíthatjuk, melyben R4 vagy Rs összesen 2—5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, amino-karbonilcsopcrt vagy karboxilcsoport és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, melyben R4 vagy R} karboxil .-söpört, észterezéssel olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, melyben R4 vagy
R5 összesen 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil csoport.
Az utólagos alkohoiizist és/vagy hidrolízist célszerűen sav, például sósav, kénsav, foszforsav, vagy triklór-ecetsav, vagy bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, például vízben, víz-metanol-elegyben, etanolban, vízetancl-elegyben, víz-izopropanol-elegyben vagy vízdioxán-elegyben, —10°C és 120°C közötti, például szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon végezzük.
Az utólagos észteiezést célszerűen megfelelő oldószerben, például egy megfelelő alkoholban, piridinben toluolban, metilén-kloridban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban savaktiváló és/vagy vízelvonó szer, például tionil-klorid,'klórhangyasav-etil-észter, NJí’karbonil-diimidazol vagy Ν,Ν’-didklohexil-karbodiimid vagy ezek izokarbamid-észterei jelenlétében végezzük, adott esetben egy, a reakciót gyorsító szer, például réz-klorid jelenlétében. Az észterezés átészterezéssel is történhet, például egy megfelelő szénsavdiészterrel, 0°C és 1 OCrC, előnyösen azonban 20°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleti tartományban reagáltatva.
A keletkezett 0) általános képletű vegyületeket kí-31
194.241 vánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóikká alakíthatÍuk. Megfelelő savak például a következők: sósav, irómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, tejsav, maleinsav, vagy metánszulfonsav.
A kiindulási anyagokként alkalmazott (II), (ΠΙ), (IV), (V), és (VIU) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek, illetve az irodalomból ismert eljárásokkal előállíthatók.
Mint már a bevezetőben említettük, az új (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sóik hosszú ideig tartó gyógyászati hatásokkal rendelkeznek, főként vérnyomáscsökkentő és/vagy pozitív-inotrop hatásúak és/vagy befolyásolják a trombodtafunkdót és javítják a mikrocírkulációt.
Az 0) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, így az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő hordozó-, aroma-, ízesítő- és színezőanyagokkal keveijük össze és például tabletta vagy drazsé-alakra dolgozzuk fel, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása után vízben vagy olajban, például olívaolajban oldjuk vagy szuszpendáljuk.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket és sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények folyékony vagy szilárd alakban enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Injekdóoldatok készítésénél közegként előnyösen a víz jön számításba, mely az injekcióoldatok készítésénél szokásos adalékanyagokat, például stabilizáló szereket az oldódást elősegítő szereket és puffért tartalmazhatnak.
Ilyen jellegű adalékanyagok például a tartarát- és citrátpuffer, etanol, komplexképzők (például az etilén-diamin-tetraecetsav és nem-toxikus sói) és a viszkozitás szabályozására a nagymolekulájú polimerek (például a folyékony polietilénoxid). Szilárd hordozóanyagok például a keményítők, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasavak, nagymolekulájú zsírsavak (például a sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi olajok és a szilárd nagymolekulájú polimerek (például polietilén-glikolok). Orális adagolásra megfelelő készítmények kívánt esetben Ízesítő és édesítő anyagokat tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületeket szokásosan napi 10—500 mg mennyiségben adagoljuk, 75 kg testsúlyra vonatkoztatva, előnyösen naponta 2—3 alkalommal 1-2, 5-200 mg hatóanyagtartalmú tablettát adagolunk. A tabletták retardáltak is lehetnek, ebben az esetben a napi dózis egy alkalommal adott 1—2, 10-500 mg hatóanyagtartalmú tabletta. Az adagolás történhet injekcióoldat alakjában is, ez naponta 1—8 alkalommal történik, illetve tartós infúzió esetén normál módon napi 5—200 mg hatóanyag szükséges.
A találmány értelmében a példákban említett vegyieteken kívül a következő vegyületek és tautomerjeik előnyösek:
7,7-dimetil-2/4-amino-fenil)- 6,7-dihidro-3H,5Hpirrolo- (2,3-0 benzimidazol-6-on,
7,7-dimetil-2-(2-hidroxi-fenil) -6,7-dihidro-3H,5Hpirrolo- (2,3-0 benzimidazol-6-on,
7,7- dimetil-2-(2-metoxi-4- metilszulfinil-fenil)-6,7 dihidro-3H,5H-piiTolo (2,3-0 benzimidazol-ő-on, op.: 217—220°C,
7,7-dimetil-2-(4-trifluormetil-fenil)-6,7-dihidro-3H
5H, pirrolo (2,3-0 benzimida^ol^-on, ip.: <300°C,
7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonii-amino-fenil)- 6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (23-0 benzimidazol6- on,
7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-ciano-fenil)-6,7-dihidro3H,5H-pirrolo (2,3-0 benzimidazol-6-on, ..
7.7- dimetil-2-(fenil-vinil) -6,7-dihidro-3H,5H-pinolo (2,3-0 benzimidazofó-on, op.: 320-325°C,
7.7- dimetil-2-(3,4-dimetoxi-fenil-vinil) 6,7-dihidro3H,5H-pirrolo(2,3-0 benzimidazol-6-on,
7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-etilszulfoniloxi-fenil)-6,
7- d:hidro-3H,5H-pirrolo (2,3-0 benzimidazol-6-on,
7.7- dietil-2-fenil-6,7 dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-0 benzimidazol-6-on,
7.7- dietil-2- /4/1 H-imidazol--il)-fe nil/ -6,7-dihidro-3H,5H, pirrolo (2,3-0 benzimidazoI-6-on,
7.7- dietil-2-(2,4-dimetoxi-fenil) -6,7-dihidro-3H,
5Hpirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on,
7.7- dietil-2/2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-6,7-dihidro3H,5H-pirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on,
7.7- dietil-2-(2-metoxi-4-metilszulfoniloxi-fenil)-6, 7-dihidro-3H, 5 H-pirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on,
7.7- dietil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonilamino-fenil)ó,7dihidro-3H,5H-pirroIo (2,3-0benzimidazol-6-on,
7.7- dietil-2-(2-metoxi-4-cianofenil)-6,7-dihidro-3H 5H pirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on,
2'-fenil-spiro /ciklopentán-1,7’—6’,7’-dihidro-3’H, 5’H-pirrolo ( 2 ’ ,3’-0benzi mi dazol/-6’-on,
2’-(2-metoxi-4-metilszulfonilamino-fenil)-spiro /ciklopentán-1,7’—6’,7’-dihidro-3’H,5’H-pirrolo (2 ’ ,3 ’-0benzi midazol/-6’-on,
2’/2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-spiro /ciklopentán1,7’-6’,7’-dihidro-3’H,5’H-pirrolo (2’3’-0benzimidazol/-6’-on,
2’-(2-metoxi-4-amino-feni])-spiro /ciklopentán-1,7’ —6’, 7’-dihidro-3’H,5’H-pirrolo (2’,3’-0benzimidazol/ -6’on,
2'-(2-metoxi-4-metilszulfoniloxi-fenil)-spiro /ciklopentán-1, 7’-6',7’-dihidro-3’H,5’H-pirrolo (2’3’-0benzi midazol/-6’ -on,
7-metil-2-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on,
7-me til-2/4-(l H-imidazol-1-il)-fenil/-6,7-dihidro3H,5H-pirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on,
7-metil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonilamino-fenil)6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-0 benzimidazol-6-on,
7-metil-2-(2-metoxi-4-etilszulfoniloxi-fenil)-6,7dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on,
7- metil-2-(2- metoxi-4-hidroxi-fe nil)-6,7- dihidro· 3H,5H-pinolo (2,3-0benzimidazol-6-on,
7-metil-2-(2-metodxi-4-ciano-fenil)-6,7-dihidro-3H 5H-pirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on,
7-metil-2-(2-metoxi-4-metilszulfoniloxi-fenil)-6,7dihidro-3H,5H-pirrolo (23-0benzimidazol-6-on,
7-etil-2-fenil-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benziinidazol-6-on, ,
7-etil-2-/4/lH-imidazólil-lil)-fenil/-6,7-dihidro-3H 5II-pirrolo (2,3-0benzimidazol-6-ori,
7-etil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonilamino-fenil)-6,7dihidro- 3 H, 5 H-pirrolo (2,3-0benzi midazol-6-on,
7-etil-2-(2-metoxi-4-etilszulfoniloxi-fenil)-6,7-di· hidro-3 H,5 H- pi rrolo (2,3 -0benzimidazoI-6 -on,
7-etil-2-(3-metoxi-4-metilszulfonilamlno-fenil)-6,7dihidro-3H,5Hpirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on1
7-etil-2-(3,4-dimetoxi-fenil-vinil)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo (2,3-0benzimidazoi-6-on,
7-etil-2-(2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-6,7-<iihid’ro-3H, 5H-pirrolo (2,3-0benziniidazol-6-on,
194.241
7-e til· 2-(3,4-diklór-fenil)-6,7-dihidro-3H,5 H-pirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on,
7-etil-2-(2-metoxi-4-metilszulfoniloxi-fenil)-6,7-dih ídro- 3 H, 5 H- pi rrolo (2,3 -0benzi midazol-6 -on,
7-izopropil-2-fenil-6,7-dihidro-3H15H-pirrolo(2,3-f) benzi midazol-6-on,
7-izopropil-2-/4-( lH-imidazol-l-il)-fenil/-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-0benziniidazol-6-on,
7-izopropil-2-(2-metoxi-4-metilszulfoniloxi-fenil)6,7-dihidro-3H,5 H-pirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on,
7-izopropil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonilainino- fenil >6,7- dihidro-3H, 5H- pirrolo (2,3 -f)benzi midazol-6on,
7-izorpopil-2-(2-metoxi-4-ainÍno-fe nil)-6,7-dihidro3H,5H-pirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on,
7-izopropil-2-(2-metoxi-4hidroxi-fenil)-6,7-dihidio- 3 H, 5 H-pirrol (2,3-f)benzimidazoI-6-on,
7-metoxikarbonil-2-(4-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-3H, 5H-pirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on,
7- metoxikarbonil- 2-(2- metoxi-4-metilszulfoniloxifeníl)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-0benzímidazol6-on,
7-metoxikarbonil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonilamijio-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-0 benzimidaZol-6-on,
7-metoxi-karbonil-2-(2-metoxi-4-metilszulfoniljmino-fe nil)-6,7- dihidro-3 H, 5 H- pi rrolo (2,3 -f)benzipiidaz.ol-6-on,
7-etoxikarbonil-7-etil-2-(4-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on,
7-etoxikarbonil-7-etil-2-(2-metoxi-4-metilszulfoniloxj-fenilj-óJ-dihidro-SH.SH-pirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on,
7-etoxikarbonil-7-etil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonilamino-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (23-0benzimidazol-6-on,
7-e foxikarbonil-7-metil-2-/4-(1 H-imidazol-1 -il)-fenil/-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6on,
7-etoxi-karbonil-7-metil-2-(2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3 -0benzi midazol-6 on,
7-etoxikarbonil-7-metil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonilamino-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pinolo (2,3-0benzimidazol-6-on,
7-etoxikarbonil-7-metil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonüoxi-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (23-0benz.imidazol-6-on,
1. példa
7-iz opropil-2-( 4- metoxi- fenil)-6,7-dihidro-3H,5Hpirrokr- (2,3-f)benzimidazol-6-on
2,8 g (13,6 mmól) 5,6-diamino-3-izopropil-indolin2-on-dihidro-kloridot 10 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, 2,55 g (15 mmól) p-metoxi-benzoil-kloridot adunk hozzá és 25°C-on 4,55 a (45 mmól) trietilamint csepegtetünk a reakcióelegyhez. A keveréket 2 órán át keverjük, majd beszűkítjük és vízzel átdolgozzuk, A maradékot 75 ml etanol és 75 ml tömény sósav elegyében körülbelül 24 órán át forraljuk visszafolyatás közben, ezután beszűkítjük és a pH-t 2 n ammóniaoldattal semlegesre állítjuk. A maradékot szűrjük és etilacetát-metanol-elegyből átkristályosítjuk.
Termelés: 2,1 g (az elméletileg számított 48,2%-a), olvadáspont: 326-328°C.
Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:
A végtermék és a kiindulási anyagok elnevezése
Termelés Olvadáspont (%) (°C) oldószer
7,7-dimetil-2-(fenil-metil)- 45 -6,7-dihidro-3H,5H-pirroío (2,3-f)benzi midazol-6 -on
5.6- diamino-3,3dimetil-indolin-2-onból és fenil-acetilkloridból,
7.7- dimetil-2-(2-metoxi-fenil) 23 -6,7- dihidro- 3 H, 5 H- pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on
5.6- diamino-3,3^dimetil-indolin-2-onból és 2-metoxibenzoil-kloridból,
7.7- diinetil-2-(4-metoxi-fenil) 46 -6,7-dihidro-3H,5Hpirrolo (2,3-0benzimidazol-6-on
5.6- diamino-3,3-dimetíi-indolin-2-onból és 4-metoxibenzoil-kloridból,
7.7- dimetil-2-(4-klór-fenil) 11
-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on
5.6- diamin o-3 3-dimetil-indolin-2-onból és 4-klórbenzoil-kloridból,
7.7- di inetil-2-(2-metoxi-5- 29 metil-szulfonil-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-0 benzimidazol-6-on
5.6- di amino-3 3-dimetil-indolin-2-onból és 2-metoxi-5-metilszulfonil-benzoil-kloridból
7.7- dimetil-2-(4-metil-fenil)-6,7- 30 dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-0 -benzi midazol-6-on
328-330 etanol/víz
300-303 aceton
341-343 dioxán/víz 2:1
360- 363 aceton
236-238 etanol/víz >300 izopropanol
5.6- diamino-3,3-dimetil-indolin-2-onból és 4-metil-benzoil-kloridból,
7.7- dietil-2-(4-metoxi-fenil)·
- 6,7- dih idro-3 H, 5 H- pi rrolo
- be nzi midazol-6-on
217-219 ecetsav-etil-észter
5.6- diamino-33-dietil-indoBn-2-onból és
4-metoxi-benzoil-kloridból, 2’-( 4- metoxi- fenil)-spiro /ciklopentán-1,7’—6’,7'-dihi dro- 3 ’H, 5 ’H- pi rr o lo (2,3-0benzimidazol-6’-on 5’,6’-diamino·spiro /ciklopentán-1,3’-indolin/-2’onbó! és
4-metoxi-benzoil-kloridból 7- me ti 1- 2-(4- met oxi-fenil)6.7- dihi d ro- 3H, 5 H-pirrolo(2,3-f)- benzimidazol-é-on
5,6-d;amino-3-metil-indolin-2-on-dihidro-kloridból és 4-rietoxi-benzoil-kloridból
354—355 dioxán/víz 1:1 >300 ecetsav-észter/metanol
7-metil-2-(2,4-dimetoxi-fenil) 6,7-díhidro-3H,5 H-pirrolo (2,3-0- benzi midazol-6-on 5,6-diamino-3-metil-indolin-2- on- dihidro-klori dból
294- 297 ecetsav-észter/metanol
194.241 és 2,4-dimetoxi-benzoilkloridból.
2. példa
7.7- dimetil-2-(4-hidroxi-fenil)-6,7-dihidro-3H,5Hpirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on
3,6 g (0,019 mmól) 5,6-diamino-3,3-dimetil-oxindol és 4,0 g (0,019 mmól) 4-benziloxi-benzaldehid 100 ml etanollal készített oldatát levegő átvezetése közben forrásig melegítjük. Egy óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük és a kiváló csapadékot szűrjük. így
5,4 g (termelés: az elméletileg számított 74%-a) színtelen kristályos anyagot nyerünk, amely 250 C-on olvad.
Ennek a vegyületnek 5,4 g-ját (0,014 mmól) 200 rnl metanolban 0,5 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében, normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Így 1,8 g (termelés: az elméletileg számított 44%-oa) címvegyületet nyerünk, színtelen kristályos anyag alakjában. A termék acetonból történő átkristályosítás után 240°C-on olvad.
3. példa
7.7- dimetíl-2-feníI-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)-benzi mi dazol-6-on
a) 5,5 g (25 mmól) 6-amino-5-nitro-3,3-dimetil-indolin-2-on 50 ml piridinnel készített oldatába jéggel történő hűtés közben 5^6 ml (50 mmól) benzoil-kloridot csepegtetünk és 25 C-on keveijük. A kristálypépet körülbelül 300 ml vízre öntjük, szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Termelés: 10,7 g 6-benzoilamino-5ni tro-3 3 -dimetil-indoli η-2-οη.
b) 10,0 g (307 mmól) 6-benzoilamino-5-nitro-3,3-dimetiI-indoIin-2-onhoz 250 ml jégecetben 1,0 g 10%-os palládium-szén-ka talizátort adunk. Ezt a keveréket egy rázógépen, szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet 60°C-on lassan beszűkítjük és a vízben felvett maradékot 2 n vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, A maradékot szűrjük és metilén-kloridból átkristályositjuk. Termelés: 6,9 g (az elméletileg számított 81%-a), olvadáspont: 195-220°C.
A 3. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyüieteket:
A végtermék és a kiindulási Termelés Olvadáspont anyag elnevezése (%) (°C) oldószer
| 7,7-dimetil-2(2,4-dimetoxi- 25 | 294- 297 |
| fenil)-6,7-dihidro-3H,5H- | dioxán |
| pinolo( 2,3-f) be nzi midazol-6-on | |
| 5-(2,4-dimetoxi-benzoiI- amino)-6-nitro-3,3-dimetil- indolin-2-onból, 7,7-dimetil-2(3,4-dimetoxi- 75 | 314-317 |
| fenil)-6,7-dihidro-3H,5H, pirrolo(2,3 -f)benzi midazol6-on | etanol |
| 6-(3,4-di metoxi-be nzoilamino)5-nitro-3,3-dimeti]- |
indolin-2-onból,
7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4- 12 299-301 klór-fenii)-6,7-dihidro-3H, etanol
H-pirrolo( 2,3-fjbenzi mi dazol-6-on
-( 2- metoxi-4 -klór-benzoil amino)-5-nitro-3,3-dimetilindolin-2-onból.
4. példa
7-metil-2-(2-metoxi-4-amino-fenil)-6,7-dihidro-3H,
H- pí rro lo(2,3 -f)be nzi mi dazol-6 -on-h idroklori d
a) 3,5 g (14 mmól) 5,6-diamino-3-metil-indolin-2-ondihidro-kloridot, 4,5 g (21 mmól) 2-metoxi-4-nitrobenzoil-kloridot és 6,95 ml (49 mmól) trietil-amint 50 ml metilén-kloridban 3 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk vízzel átdolgozzuk és metanol-metilénkloiidelegyből átkristályositjuk. így 3 g keveréket nyerünk, amely mono- és diamidból áll.
b) Az így nyert termék 2,6 g-ját 400 ml metanolban 0,8 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük, a szürletböl a metanolt ledesztilláljuk és a maradékot 70 ml etanol és 35 ml tömény sósav elegyében 24 órán át forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és az olajos maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 1,1 g címvegyületet nyerünk, mely 280- 310°C-on olvad.
A 4. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyüieteket:
A termék Termelés Olvadáspont megnevezése (%) (°C) oldószer
| 7,7-dimetil-2-(2-metoxi- 18 | 295 |
| -4- ami no- fe nil)-6,7-dihidro- 3H,5H-pirroIo(2,3-f)benz- irnidazo)-6-on-hidroklorid | etanol |
| 7-etil-2-(2-metoxi-4-amino- 10 | 274 |
| fe nil )-6,7- dihi dro -3 H, 5 Hpirrclo(2,3-f)benzimidazol6-on hidroklorid. | etanol |
példa etil-2-(2-metoxi-4-acetilamino-fenil)-6,7-dihidro311,5 H-pi rrolo(2,3-f)benzi midazol-6 -on
0,7 g (1,8 mmól) 7-etil-2-(2-metoxi-4-amino-fenil>
6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzimidazol-6-onhidrokloridot, 15 ml ecetsav-anhidridet és 0,3 g nátrium-acetátot 3 órán át keverünk 40°C-on. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, aktív szénnel történő kezelés után metanolból átkristályositjuk.
Termelés; 0,44 g (az'elméletileg számított 69%-a) olvadáspont: 245—249°C.
t
6. példa
7,7- dimetil-2 /4-(1 H-imidazol-1 -il)-fenil/-6,7-dihidro-3H,5ífpírrolo(2,3-f) be nzi midazol-6-on
2,0 g (10,4 mmól) 5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin2-on, 1,8 g (10,4 mmól) 4-(lH-imidazol-141)-benzaldehid, 0,2 g (1 mmól) p-toluol-szulfonsav és 120 ml etanol keverékét a forráspontig melegítjük, majd 3
194.241 órán át levegőt buborékoltatunk át rajta. A reakcióelegyet bepároliuk, etanolos-sósavval savanyítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízben szuszpendáljuk és vizes ammóniaoldattal semlegesítjük. A maradékot metanolból kristályosítjuk át.
Termelés: 1 jO g (az elméletileg számított 28'/-a), olvadáspont: 300°C.
A 6. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületet:
A végtermék és a kiindulási Termelés Olvadáspont anyagok elnevezése (%) (°C) oldószer
7,7-dimetil-2-(4-dimetil- 23 262 270 amino-fenil>6,7-dihidro- izopropanol
-3H,5H-pirroio(2,3-f)benzimidazol-6-on-hidroklorid
5,6-diamino-3,3-dimetil-indolin-2-onból és
4-dimetilamino-benzaldehidből.
7. példa
7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilmerkapto-fenil)-6,7
-dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on
5.5 g (25 mmól) 6-amino-5-nitro-3,3-dimetil-indoUn-2-on és 9,9 g (50 mmól) 2-metoxi-4-metilmerkapto-benzoesav 50 ml piridinnel készített oldatához 7,65 g (50 mmól) foszforoxi-kloridot csepegtetünk, 25 C-on. A feldolgozást és az ezt követő hidrogénezést a 3. példában leírtaid!oz hasonlóan végezzük.
Termelés: 5,3 g (az elméletileg számított 60%-a), olvadáspont: 293—295°C.
8. példa
7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonilamino-fenil)-6,7- dihidro- 3H, 5H-pirrolo(2,3 -f)benzi midazol 6-on
3.6 g (10 mmól) 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4-aminofenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol6-on-hidroklorid és 2,2 g (22 mmól) trietil-amin 50 ml dimeril-formamiddal készített oldatához lassan 1,26 g (11 mmól) metán-szulfonil-kloridót csepegtetünk. A reakcióelegyet két órán át keverjük 25 C-on, a dimetil-formamidot nagy vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel átdolgozzuk és szűrjük, majd etanolból átkristályositjuk.
Termelés: 2,9 g (az elméletileg szánútott 72,5%-a) a termék 300°C fölött olvad.
9. példa
7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-ciano-fenil)-6,7-dihidro3 H,5 H-pi rr ol o( 2,3-f)be nzi mi d az ol-6-on
17,7 g 4-ciano-2-metoxi-benz.oesavhoz (0,1 mól, olvadáspont: 170—173°C) 180 ml diklór metán bán, hűtés közben, részletenként 22,9 g (0,11 mól) foszfor -pentakloridot adunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk1 és a maradékot tisztítás nélkül használjuk fel,
A keletkezett termék 9,8 g-ját (0,05 mól) 50 ml □klór-metánban felvesszük, 69 ml (0,05 mól) trietilamint és 5,7 g(0,03 mól) 5,6-diamino-3,3-dimetil-oxindolt adunk hozzá és szobahőmérsékleten keveijük.
A reakcióelegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
Ez utóbbi termek 5,3 g-ját 200 ml etanol és 30 ml tömény sósav elegyében 3 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vizes annnóniaoldattal digeráljuk. A terméket kromatografálássai tisztítjuk (szilikagélen, diklóimetán-metanolos-ammónia. 20:1 és toluol-etilacetát-ecetsav: 5:5:1), így 1,4 g címvegyületet nyerünk acetátja alakjában. Olvadáspont: 304- 312°C.
példa
7,?-dimetil-2-(2-metoxi-4-karboxi-fenil)-6,7-dihidro 31l,5H-pirTolo(2,3-f)benzimidazol-6-on
0,4 g (1,2 mmól) 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4-cianofenil) 6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzimidazol6-ont 4 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal egy órán át forralunk visszafolyatás közben. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, jégecettel savanyítjuk és a kristályos anyagot szűrjük. Termelés: 0,4 g (az elméletileg számított 95'/-a), olvadáspont: 3I5-319°C.
11. példa
7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-aminokarbonü-feni])-6,7dihidro-3H,5H-pírrolo(2,3-f)benzi midazol-6-on
0,25 g(0,71 mmól) 7,7-diinetiJ-2-(2-nietoxi-4-karboxi feni])-6,7- diliidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-ont 2 ml tionil-kloriddal 3 órán át forralunk visszafolyatás közben, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk A savkloridot 2 ml dioxánban szuszpendáljuk és 2 ml tömény ammóniát csepegtetünk hozzá Egy órán át keverjük 80°C-on. A dioxánt ledesztilláljuk, a maradékot vízzel felkeverjük és szűrjük. Termelés: 0,15 g (az elméletileg számított 60%-a). Olvadáspont 265 -270°C.
példa
7,7dimetil-2-(2-metoxj-4-etoxikarbonil-fenil)-6,7dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on
0,25 g (0,71 mmól) 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4-karboxi-feniI)-6,7-dihidro-3H,5H-pinoIo(2,3-f)benzimidazol-6-ont 2 ml tionil-kloriddal 3 órán át forralunk visszafolyatás közben, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A savkloridot 5 ml etanollal egy órán át forraljuk visszafolyatás közben, a reakcióelegyet hűtjük és a kristályos anyagot szűrjük. Termelés: 0,16 g (az elméletileg szánútott 59%-a). Olvadáspont: 235-240° C ’ 3 példa
7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-hidroxi-fenil)-6,7-dihidro-3H,5IÍ-pirrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on
Λζ 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan nyeljük 2,0 g (10,4 mmól) 5,6-dianiino-3,3-dimetil-indolin-2onból és 5,75 g (20,8 mmól) 4-benziloxi-2-metoxibenzoil-kloridból a ci inve gyületet. Termelés: 2,1 g(az elméletileg szánútott 62,5%-a). A termék bomlás közbei' olvad, 225- 240°C.
194.241
14. példa
7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilszulfoniloxi-fenil)6.7- dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzimidazol-6-on
1,5 g(4,6 mmól) 7,7-dimetil-2-(2metoxi-4-hidroxifeni])-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo(2,3-f)benzimidazol6 on és 0,46 g (4,6 mmól) trietil-amin 20 ml dimetilformamiddal készített oldatához 25°C-on 0,53 g (4,6 mmól) metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk. Két óra múlva a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel átdolgozzuk és szűrjük, majd etanolbólátkristályosítiuk. Termelés: 1,3 g(az elméletileg számított 70,6 %-a), olvadáspont: 233—235°C.
15. példa
7-etoxikarbonil-7-metil-2-fenil-6,7-dihidro-3H,5HpiiTolo(2,3-f)benzimidazol-6-on
a) 4 g (14,8 mmól) 3-etoxikarbonil-3- metil-6-aminoindolin-2-on-hidrokloridot és 2,99 g (29,6 mmól) trietil-amint 60 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és jéggel történő hűtés közben 2,08 g (14,8 mmól) benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá. Két óra múlva a metilén-kloridot ledesztilláljuk, a maradékot vízzel átdolgozzuk és etanolból átkristályositjuk. így 3,5 g (termelés: az elméletileg számított 70%-a) 3-etoxikarbonil-3-metil-6- benzoilamino-indolin-2-ont nyerünk, mely 206—207°C-on olvad.
b) 3 g (8,86 mmól), az a) pontban leírt eljárással előállított vegyületet oldunk 20 ml tömény kénsavban. 0—5°C-on, lassan 0,985 g (9,75 mmól) kálium-nitrátot — melyet tömény kénsavban oldottunk — csepegtetünk hozzá. Három óra múlva a reakcióelegyet jégre öntjük, szűrjük, a maradékot vízben szuszpendáljuk, vizes ammóniaoldattal semlegesítjük, szűrjük és etanolból átkristályositjuk. így 2,75 g (termelés: az elméletileg számított 81%-a) 3-etoxi-karbonil-3-metil-5nitro-6-benzoilamino-indolin-2-ont nyerünk, mely 220—223°C-on olvad.
c) 2,55 g (6,66 mmól), a b) példában leírtak szerint előállított vegyülethez 100 ml jégecetben 0,5 g paJJádium-szén-katalizátort (10%-os) adunk. Ezt a szuszpenziót szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel befejeződése után az oldatból a katalizátort kiszűijük, a szűrletet 60°C-on lassan beszűkítjük, a maradékot vízben felvesszük, 2 n vizes ammóniaoldattal semlegesítjük és szűrjük.
Etanolból történő átkristályosítás utána címvegyületet nyerjük. Termelés: 1,3 g (az elméletileg számított 62%-a), olvadáspont: 178—182°C.
16. példa
7.7- dimetil-2-(2-metoxi-4-metilszulfonil-fenil )-6,7dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f)benzimidazol-6-on
200 mg (0,56 mmól) 7,7-dimetil-2-(2-metoxi-4-metil-merkapto-fenil)-6,7-dihidro-3H,5H-pirrolo (2,3-f) benzimidazol-6-ont 4 ml jégecet és 0,4 ml hidrogénperoxid elegyében 48 órán át keverünk szobahőmérsékleten. Ezután 10 mi vizet adunk hozzá és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Etanolból történő átkristályosítás után 160 mg (termelés: az elméletileg számított 75%-a) címvegyületet nyerünk, amely 235 — 237°C-on olvad.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletbenRj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatornos alkilcsoport,R2 jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy Rj és R2 a szénatommal együtt egy 5 szénatornos ciki ralkiléncsoportot alkot,R3 jelentése hidrogénatom,R* és R5 jelentése külön-külön 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy egyikük jelentése hidrogénatom vagy' 1—4 szénatomos alkoxicsoport és a másik jelentése hidrogénatom, 1 -4 szén atomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-oxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-amino-csoport, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, 1-imidazolil-csoport, di(l -4 szénatomos alkil)-aminocsport, cianocsoport, karboxilcsoport, 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, 1—4 szénatomos alkil-merkapto-csoport vagy -S0(j-2) -(1-4 szénatomos alkil)-csoport,X jelentése egy vegyérték kötés, 1—4 szénatomos alkiléncsoport vagy viniléncsoport és T jelentése oxigénatom és szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezv e, hogya) egy (II) általános képletű vegyületet — ahol Rj, R2 és T a fent megadott jelentésű — egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R3, R4,R5 és X a fent megadott jelentésű, azzal az eltéréssel, hogy R4 illetve R5 hidroxil csoporttól és aminocsoporttól eltérő és Y hidrogénatom vagy egy könnyen lehasítható csoport — reagáltatunk és a keletkezett vegyületet hőkezeléssel, illetve amennyiben Y jelentése hidrogénatom, levegőátvezetéssel és hőkezeléssel (I) általános képletű vegyületté gyűrűzárunk, vagyb) egy (IV) vagy (V) általános képletű vegyületet ahol Rj, R2 és T a tárgyi körben megadott jelentésű - egy (III) általános képletű vegyülettel - mely képletben R3, R4, R5 és X az a) eljárásnál megadott jelentésű és R4 illetve R5 még benzil-oxi-csoport, illetve nitrocsoport is lehet és Y egy könnyen lehasítható csoport - egy (VI) vagy (VII) általános képletű vegyületté - amelyekben Rj, R2, R3, RS,X és T a fent megadott jelentésű - acilezünk, a nitrocsportot vagy -csoportokat és az adott esetben jelenlévő benzil-oxi-csoportot hidrogénezzük és a keletkezett vegyületet gyűríízárjuk, vagyc) egy (VIII) általános képletű vegyületet - amelyben Rj, R2 és T a tárgyi körben megadott jelentésű — egy (III) általános képletű vegyülettel — ahol Y egy könnyen lehasítható csoport — reagáltatunk, a kapott (X) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R2, R3> R4 R5, T és X a b) eljárásnál megadott jelentésű nitráljuk, majd a (VI) általános képletű vegyületet — amelyben Rj, R2, R3, I^, R5, TésX a fent megadott jelentésű - nitrocsoportját vagy nitrocsoportjait és az adott esetben jelenlévő bcnzií-oxi-csoportot hidrogénezzük és a keletkezett vegyületet gyűrűzárjuk, és kívánt esetben bármelyik fenti eljárással előállított (I) általános képletű alkil-tio-származékot alkilszulfonil-származékká oxidáljuk, vagy az utólagos átalakítással kapott (I) általános képletű hidroxiszármazékot vagy aminoszármazékot alkánszulfonsavval, ü-81194.241 letve az (1) általános képietű aminoszármazékot alkánkarbonsavval acilezzük vagy a kapott (1) általános képietű cianoszármazékot karboxilszármazékká, karbamoil-származékká vagy alkoxi-karbonil-származékká alakítjuk át és/vagy valamely kapott (1) általános képietű vegyületet szervetlen vagy szerves savval fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1985. 12. 13.)
- 2. Az l. Igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására - amelyek képletébenRj és R2 azonos jelentésű és metil- vagy etilcsoport,Rj jelentése hidrogénatom vagy izopropilcsoport,R2 jelentése metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, metoxi-karbonil-csoport vagy etoxi-karbonücsoport, vagyRj és Rj egy spirociklopentilcsoportot alkot, ha Rj és Rj a velük kapcsolódó szénatommal egy 5 szénatomos cikloalkiléncsoportot képez,Rj jelentése hidrogénatom,R4 hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport vagy dimetil-amino-csoport vagy halogénatom,R5 hidrogénatom vagy metoxicsoport,X egy vegyérték kötés, 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport vagy vinilcsoport ésT oxigénatom-, azzal j e 11 e m e z v e, hogy megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.(Elsőbbsége: 1985. 12.13.)
- 3. Eljárás célszerűen szív- és keringési betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képietű vegyületet, amelyben R,, R2, R3, R4, R<, X és T az 1. igénypontban megadott, gyógyszerek előállításánál szokásos hordozó és segédanyagokkal keverve szokásos dózisformává alakítunk. (Elsőbbsége: 1985. 12.13.)
- 4. Eljárás az (I) általános képietű vegyületek - a képletbenRj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,R2 jelentése 15 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy Rí és R2 a szénatommal együtt egy' 5 szénatomos cikloalkiléncsoportot alkot,R3 jelentése hidrogénatom,R4 és Rs jelentése külön-külön 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy egyikük jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és a másik jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, aminocsoport, 1—4 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoport, 1-4 szén atomos alkil-szulfonil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport, 14 mi dazolil-csoport, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, cianocsoport, karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-merkapt-csoport vagy —SO(i—2)—(1—4 szénatomos alkil )-csoport,X jelentése egy vegyérték kötés, 1—4 szénatomos alkiléncsoport vagy vinüéncsoport és T jelentése oxigénatom és szervetlen vagy szerves savakkal alkotott, fiziológiailag elviselhető sóik előállítására, azzal jeli e m e zve, hogya) egy (II) általános képietű vegyületet - ahol Rj R2 és T a fent megadott jelentésű egy (III) általános képietű vegyülettel - a képletben R3, R4, Rs és X a fent megadott jelentésű, azzal az eltéréssel, hogy R4 il letve Rj hidroxilcsoporttól és aminocsoporttól eltérő és Y hidrogénatom vagy egy könnyen lehasítható csoport — reagáltatunk és a keletkezett vegyületet hőkezeléssel, illetve amennyiben Y jelentése hidrogénatom, levegöátvezetéssel és hőkezeléssel (I) általános képietű vegyületté gyűrűzárunk, vagyb) egy (IV) vagy (V) általános képietű vegyületet — ahol Rj, R2 és T a tárgyi körben megadott jelentésű - egy (III) általános képietű vegyülettel - mely képletben R3, R4, Rs és X az a) eljárásnál megadott jelentésű és R4 illetve R5 még benzil-oxi-csoport, illetve nitrocsoport is lehet és Y egy könnyen lehasítható csoport — egy (VI) vagy (VII) általános képietű vegyületté — amelyekben Rj, R2, R3, R4, R5 Xés T a fent megadott jelentésű - acilezünk, a nitrocsoportot vagy -csoportokat és az adott esetben jelenlévő benzil-oxi-csoportot hidrogénezzük és a keletkezett vegyületet gyűrűzárjuk, és kívánt esetben bármelyik fenti eljárással előállított (I) általános képietű alkil-tio-származékot alkilszulfonil-származékká oxidáljuk, vagy az utólagos átalakítással kapott (I) általános képietű hidroxiszármazékot vagy aminoszármazékot alkánszulfonsawal, illetve a kapott (I) általános képletü aminoszármazékot alkánkarbonsawal acilezzük, vagy a kapott (I) általános képietű cianoszármazékot karboxilszármazékká, karbamoilszármazékká vagy alkoxi-karbonilszármazékká alakítjuk át és/vagy valamely kapott (I) általános képietű vegyületet szervetlen vagy szerves savval fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává alakítjuk át.(Elsőbbsége: 1984.12.14.)
- 5 A 4. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására — amelyek képletbenRj es R2 azonos jelentésű és metil- vagy etilcsoport, vagyRj jelentése hidrogénatom vagy izopropilcsoport, Rj jelentése metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, metoxi-karbonil-csoport vagy etoxi-karbonilcsoport, vagyRj ás R2 egy spirociklopentilcsoportot alkot, ha Rj és R2 a velük kapcsolódó szénatommal egy 5 szénatomos cikloalkiléncsoportot képez,R3 jelentése hidrogénatom,R4 hidrogénatom, metilcsoport, metoxicsoport vagy dimetil-amino-csoport vagy halogénatom,Rj hidrogénatom vagy metoxicsoport,X egy vegyérték kötés, 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport vagy vinilcsoport ésT oxigénatom—, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált vegyületekből indulunk ki.(Elsőbbsége: 1984. 12. 14.)
- 6. eljárás célszerűen szív- és keringési betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására,azzal jellemez ve,hogy valamely a 4. igénypont szerint előállított (I) általános képietű vegyületet, amelyben Rj, R2, R3, R4, Rj, X és T a 4. igénypontban megadott, gyógyszerek előállításánál szokásos hodozó és segédanyagokkal keverve szokásos dózisformává alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843445669 DE3445669A1 (de) | 1984-12-14 | 1984-12-14 | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT40436A HUT40436A (en) | 1986-12-28 |
| HU194241B true HU194241B (en) | 1988-01-28 |
Family
ID=6252801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU854775A HU194241B (en) | 1984-12-14 | 1985-12-13 | Process for production pirrolo-benzimidasoles and medical preparatives containing thereof |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4710510A (hu) |
| EP (1) | EP0186010B1 (hu) |
| JP (1) | JPS61158984A (hu) |
| AT (1) | ATE49970T1 (hu) |
| AU (1) | AU580822B2 (hu) |
| CA (1) | CA1262908A (hu) |
| CS (1) | CS276403B6 (hu) |
| DD (1) | DD242045A5 (hu) |
| DE (2) | DE3445669A1 (hu) |
| DK (1) | DK579185A (hu) |
| ES (1) | ES8702409A1 (hu) |
| FI (1) | FI79318C (hu) |
| GR (1) | GR852979B (hu) |
| HU (1) | HU194241B (hu) |
| SU (1) | SU1440348A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA859382B (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3501497A1 (de) * | 1985-01-18 | 1986-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE3531678A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3626664A1 (de) * | 1986-08-07 | 1988-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Tricyclische benzotriazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| DE3639466A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-05-19 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrrolo-benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3642315A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| DE3701277A1 (de) * | 1987-01-17 | 1988-07-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue tricyclische benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE3740985A1 (de) * | 1987-12-03 | 1989-06-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung linear anellierter tricyclen als hemmer der erythrozytenaggregation |
| US4963677A (en) * | 1987-12-30 | 1990-10-16 | Orion Corporation Ltd. | Heterocyclic lactam compounds |
| ATE138658T1 (de) * | 1987-12-30 | 1996-06-15 | Orion Yhtymae Oy | Heterocyclische verbindungen |
| DE3803775A1 (de) * | 1988-02-09 | 1989-08-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE4027592A1 (de) * | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Beiersdorf Ag | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| US7186745B2 (en) * | 2001-03-06 | 2007-03-06 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular damaging activity |
| US6951848B2 (en) * | 2001-03-12 | 2005-10-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc., | Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor |
| US20050165028A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-07-28 | Norman Mark H. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| AU2013314417B2 (en) | 2012-09-13 | 2016-01-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-oxo-2,3-dihydro-indoles for the treatment of CNS disorders |
| US10752640B2 (en) | 2014-08-01 | 2020-08-25 | Nuevolution A/S | Compounds active towards bromodomains |
| GB201709456D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
| EP0033612B1 (en) * | 1980-02-02 | 1984-04-11 | Beecham Group Plc | Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them |
| FR2476644A1 (fr) * | 1980-02-21 | 1981-08-28 | Sarget Lab | Orthoarylydeneaminophenethylamine, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| DE3224512A1 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| SU1068439A1 (ru) * | 1982-10-28 | 1984-01-23 | Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт | Производные имидазо(4,5- @ ) индолов |
| US4579865A (en) * | 1983-02-14 | 1986-04-01 | Usv Pharmaceutical Corp. | Benzofuranyl carbamates |
| US4548943A (en) * | 1984-05-11 | 1985-10-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory, analgesic, or anti-primary dysmenorrheal arylmethylene- and arylmethylindenoimidazoles |
| PL144822B1 (en) * | 1984-05-12 | 1988-07-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method of obtaining novel pyrolobenzimidazoles |
| DE3501497A1 (de) * | 1985-01-18 | 1986-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE3531678A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1984
- 1984-12-14 DE DE19843445669 patent/DE3445669A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-12-06 EP EP85115547A patent/EP0186010B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-06 DE DE8585115547T patent/DE3575725D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-06 AT AT85115547T patent/ATE49970T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-09 AU AU51006/85A patent/AU580822B2/en not_active Ceased
- 1985-12-09 ZA ZA859382A patent/ZA859382B/xx unknown
- 1985-12-10 US US06/807,260 patent/US4710510A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-10 ES ES549776A patent/ES8702409A1/es not_active Expired
- 1985-12-12 DD DD85284206A patent/DD242045A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 CS CS859195A patent/CS276403B6/cs unknown
- 1985-12-12 GR GR852979A patent/GR852979B/el unknown
- 1985-12-12 FI FI854926A patent/FI79318C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 DK DK579185A patent/DK579185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-13 CA CA000497668A patent/CA1262908A/en not_active Expired
- 1985-12-13 SU SU853995762A patent/SU1440348A3/ru active
- 1985-12-13 HU HU854775A patent/HU194241B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 JP JP60279391A patent/JPS61158984A/ja active Granted
-
1987
- 1987-10-01 US US07/103,895 patent/US4810801A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU580822B2 (en) | 1989-02-02 |
| CA1262908A (en) | 1989-11-14 |
| HUT40436A (en) | 1986-12-28 |
| JPS61158984A (ja) | 1986-07-18 |
| DK579185D0 (da) | 1985-12-13 |
| US4710510A (en) | 1987-12-01 |
| FI79318B (fi) | 1989-08-31 |
| FI854926A (fi) | 1986-06-15 |
| US4810801A (en) | 1989-03-07 |
| EP0186010B1 (de) | 1990-01-31 |
| DD242045A5 (de) | 1987-01-14 |
| ES549776A0 (es) | 1987-01-16 |
| DK579185A (da) | 1986-06-15 |
| FI854926A0 (fi) | 1985-12-12 |
| ES8702409A1 (es) | 1987-01-16 |
| FI79318C (fi) | 1989-12-11 |
| EP0186010A1 (de) | 1986-07-02 |
| CS276403B6 (en) | 1992-05-13 |
| GR852979B (hu) | 1986-04-08 |
| ZA859382B (en) | 1986-08-27 |
| DE3575725D1 (de) | 1990-03-08 |
| DE3445669A1 (de) | 1986-06-19 |
| CS919585A3 (en) | 1992-01-15 |
| AU5100685A (en) | 1986-06-19 |
| JPH0471914B2 (hu) | 1992-11-16 |
| SU1440348A3 (ru) | 1988-11-23 |
| ATE49970T1 (de) | 1990-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU194241B (en) | Process for production pirrolo-benzimidasoles and medical preparatives containing thereof | |
| KR870001201B1 (ko) | 피롤로벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| JP2506105B2 (ja) | 抗高血圧活性を有する４，５，６，７−テトラヒドロ−１ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−６−カルボン酸類似体 | |
| US5430148A (en) | Antiproliferative quinazolines | |
| DE3935514A1 (de) | Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| JP2002507611A (ja) | イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体 | |
| HU200339B (en) | Process for producing pyrrolobenzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR20050099525A (ko) | 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법 | |
| US5538970A (en) | Treatment of cancer with imidazo-1,2-pyridazin compounds | |
| US4730003A (en) | Tricyclic compounds for treating heart and circulatory diseases | |
| US4695581A (en) | 2-(3,5-dialkyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives | |
| US4912104A (en) | Tricyclic fused pryimidine derivatives, and their use as pharmaceuticals | |
| US4801590A (en) | Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals | |
| US4053600A (en) | Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines | |
| AU638758B2 (en) | Tetracyclic imidazoquinazoline derivatives, preparation and pharmaceutical compositions | |
| EP0029286A1 (en) | Pyrrolo(3,4-c)quinoline derivatives, processes therefor, and pharmaceutical compositions | |
| US20010047026A1 (en) | Substituted benzofuranoindoles and indenoindoles as novel potassium channel openers | |
| US6201129B1 (en) | Tricyclic derivatives and their use as anti-cancer agents | |
| US4372956A (en) | 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL97289A (en) | History 8) Hetero (Aryl-H3, H6, 1, 4 a5, 8 - Tetraazacinaphthiline - H) 5 43 (- Discussion, pharmaceutical preparations containing them, and processes for their preparation | |
| US4835167A (en) | Tricyclic benzotriazoles, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3056800A (en) | Pyrrolo isoindoles and process for preparing same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |