CS276403B6 - Novel pyrrolobenzimidazoles, process for their preparation and medicaments comprising thereof - Google Patents
Novel pyrrolobenzimidazoles, process for their preparation and medicaments comprising thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS276403B6 CS276403B6 CS859195A CS919585A CS276403B6 CS 276403 B6 CS276403 B6 CS 276403B6 CS 859195 A CS859195 A CS 859195A CS 919585 A CS919585 A CS 919585A CS 276403 B6 CS276403 B6 CS 276403B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- compounds
- defined above
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- BKOVMXWXILSWCU-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-e]benzimidazole Chemical class C1=CC2=NC=CC2=C2N=CN=C21 BKOVMXWXILSWCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 230000009435 amidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- -1 amino, hydroxy Chemical group 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WOXQTRUXNFNMDU-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-5-one Chemical compound O=C1C=CC2=NC=NC2=C1 WOXQTRUXNFNMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 14
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HHDYSDWIZLXLDU-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-3,3-dimethyl-1h-indol-2-one Chemical compound NC1=C(N)C=C2C(C)(C)C(=O)NC2=C1 HHDYSDWIZLXLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- PEYVWSJAZONVQK-UHFFFAOYSA-N hydroperoxy(oxo)borane Chemical compound OOB=O PEYVWSJAZONVQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IAYYHINCXXUDAR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)C(=O)N(C)C2=C1 IAYYHINCXXUDAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZZQHWJVICMPL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC=C2N(CCN)C(=O)CC2=C1 IAZZQHWJVICMPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C(OC)=C1 KVIUXRJCBBXEGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGFNNXYKMSCCU-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzoyl chloride Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(Cl)=O PJGFNNXYKMSCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDAPLBWGIXUAG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(Cl)=O DJDAPLBWGIXUAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMYZUBQHLGJMDS-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1C(O)=O ZMYZUBQHLGJMDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCICUQFMCRPKHZ-UHFFFAOYSA-N 4-imidazol-1-ylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1N1C=NC=C1 DCICUQFMCRPKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- APSOEXOERLDHBY-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-3,3-diethyl-1h-indol-2-one Chemical compound NC1=C(N)C=C2C(CC)(CC)C(=O)NC2=C1 APSOEXOERLDHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFEUXVTZFMEKPU-UHFFFAOYSA-N 5,6-diamino-3-methyl-1,3-dihydroindol-2-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(N)C=C2C(C)C(=O)NC2=C1 LFEUXVTZFMEKPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEXZNSKKSBTJR-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[2,3-f]benzimidazol-6-one Chemical compound C=1C2=NC=NC2=CC2=CC(=O)NC2=1 HXEXZNSKKSBTJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PVURLRDQPFLFFA-UHFFFAOYSA-N Cl.N1=CN=C2C1=CC(C=C2)=O Chemical compound Cl.N1=CN=C2C1=CC(C=C2)=O PVURLRDQPFLFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N Vesnarinone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- IXDYPXPIEIRSOX-UHFFFAOYSA-N anisole;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC=C1 IXDYPXPIEIRSOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- GFOGPMFLGWHHJF-UHFFFAOYSA-N indazol-6-one Chemical compound O=C1C=CC2=CN=NC2=C1 GFOGPMFLGWHHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(54) Název vynálezu : Nové pyrrolobenzimidazoly, způsob jejich ' výroby a léčiva obsahující tyto sloučeniny (57) Anotace :
Nové pyrrolobenzimidazoly obecného vzorce I se připravují tak, že se sloučeniny obecného vzorce II nechají zreagovat se sloučeninou obecného vzorce III, získané sloučeniny se cyklizují na sloučeninu obecného vzorce I nebo její tautomerni formu. Léčivo obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I vedle obvyklých nosičů a pomocných látek.
H /11/,
E
XCO - Ϊ w,
CS 276403 Βδ /111/, • .#
Nové pyrrolobenzimidazoly, způsob jejich výroby a léčiva obsahující tyto sloučeniny. .
Oblast techniky
Vynález se týká nových pyrrolobenzimidazolů obecného vzorce I
/1/, i
?
<
<.·' :í í
·· s
ΐ i
ve kterém znamenají
R^ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rg atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karbonylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R^ a Rg dohromady spirooykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, i
ý ;·?
í
I .<
·.:· %
jí ;í
·. ;·. i
R^, R^ a R^ mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, karbonylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo aminoskupinou, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylaminokarbonylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylmerkaptoekupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkyleulfonylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinu, halogen, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, imidazolylovou skupinu nebo kyanoskupinu a R^ kromě toho znamená trifluormethylovou skupinu,
X chemickou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo vinylenovou skupinu a
T atom kyslíku, jejich tautomerů a jejich fyziologicky snesitelných solí e anorganickými nebo organickými kyselinami.
Dále se týká i jejich způsobu výroby a léčiv, které obsahují tyto látky.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny obecného vzorce I mají v případě, že se R-j_ nerovná významu Rg, asymetrický atom uhlíku, jsou předmětem vynálezu i opticky aktivní formy a racemické směsi těchto sloučenin.
Nové sloučeniny podle vynálezu vykazují cenné farmakologické vlastnosti, zejména posilují činnost srdce a/nebo vyvolávají snížení krevního tlaku a/nebo ovlivňují funkci trombocytů a zlepšují mikrocirkulaci.
CS 276403 BS
Substituent v obecném vzorci může být vodík nebo. alkylová skupina a Rg představuje atom vodíku, alkylovou skupinu nebo karbonylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou, přičemž výše uvedená alkylová část může mít rovný nebo rozvětvěný řetězec a může obsahovat 1 až 6 popřípadě 2 až 6 atomů uhlíku a spirocykloalkylová skupina může obsahovat 3 až 7 atomů uhlíku.
V tomto smyslu jsou výhodné pro R^ vodík, methylová, ethylová, isopropylová, 3-pentylová skupina a Rg může představovat s výhodou vodík, methylovou, ethylovou, isopropylovou, 3-pentylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu.
R^ a Rg mohou společně s C-atomem, na který jsou vázány, tvořit také cykloalkylový kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, s výhodou se při tom jedná o 3pirocyklopropylovou, spiroeyklobutylovou, spirocyklopentylovou a spirocyklohexylovou skupinu.
Alkylová část substituentů, Uvedená u Rj, a R^ může obsahovat 1 až 5 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. V tomto smyslu jsou výhodné například, methylsulfonyloxyskupina, etbylsulfonyloxyskupina, n-propylsulfonyloxyskupina, isopropylsulfonyloxyskupina, trífluormetbylsulřonyloxyskupina, metbozykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, isopropoxykarbonylová skupina, methylaminokarbonylová skupina, ethylaminokarbonylová skupina, dimethylaminokarbonylová skupina, dí-n-propylaminoksrbonylová skupina, N-methylethylaminokarbonylová skupina, ethylaminokarbonylaminoskupina, propylaminokarbonylaminoskupina, methylmarkaptoskupina, ethylmarkaptoskupina, methylsulfinylová, ethylsulfinylová skupina, methylsulfonylová a ethylsulfonylová skupina.
Sulfonylové skupiny mohou být popřípadě substituovány cyklickými iminoskupinami.
Pro R^ jsou zejména výhodné vodík, alkylsulfonyloxyskupina, trifluormetbylsulfonyloxyskupina, alkylsulfonylaminoskupina, karbonylová skupina sunstituovaná bydroxysku pinou, alkoxyskupinou nebo aminoskupinou, přičemž každý z alkylových zbytků uvedených výše může obsahovat 1 až 2 atomy uhlíku, nitroskupina nebo N-alkylaminokárbonylaminoskupina, alkylmetkaptoskupina, alkylsulfinylová skupina nebo alkylsulfonylová skupina, přičemž každý výše uvedený alkylový zbytek může obsahovat 1 až 2 atomy uhlíku, halogen, aminoskupina, hydroxyskupina, alkylová skupina, alkoxyskupiaa.
Pro R^ jsou výhodné vodík, alkylová skupině s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina nebo dialkylaminoskupina s 1 až 2 atomy uhlíku v každém aikylovém zbytku nebo atom halogenu a pro R^ vodík nebo methoxyskupina.
Výhodné monosubstituované sloučeniny jsou hydroxysloučeniny, C^-C^-alkoxysloučeniny, přičemž substituent může být v poloze 2, 3 nebo 4.
Výhodné disubetituovené sloučeniny Obsahují jako substituonty hydroxyskupinu, alkoxyskupihu nebo aminoskupinu, přičemž oba substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a mohou být v polohách, 2,3 , 2,4 , 2,5 , 2,6 , 3,4 a 3,5, s výhodou ale v poloze 2,4, 2,5 a 3,4 a výše uvedené alkylová zbytky mohou samy nebo kombinaci obsahovat 1 až 3 atomy uhlíku.
Jako X je výhodná chemická vazba, methylenová, ethylenová nebo vinylenová skupina.
Jako T je výhodný atom kyslíku.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
R-j. znamená etom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu a
R2 methylovou, ethylovou, isopropylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, a 8 Eg představují spirocyklopentylový kruh, v tom případě., když Rx a Rg tvoří spolu s G-atoraem na který jsou vázány oykloalkylový kruh.
Rj představuje vodík, metbylmerkaptoskupinu, methyleulfonylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu,. kysmoskupinu, chlor, nitroskupinu, aminoskupinu a l-imidszolylovou skupinu,
R^ znamená vodík, methylovou akupinu, methoxyskupinu nebo chlor,
Rg je vodík nebo methoxyskupina,
X je chemická vazba, alkylová skupina s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo vinylenová skupina a
T znamená atom kyslíku.
Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I se provádí tak, že se sloučeniny obecného., vzorce Π
/11/, ve kterém
Rp R2 a T mají výše uvedený význam, se nechají zreagovat se sloučeninou obecného vzorce III
XCO /111/, ve kterém R^, R^, R^ a X mají shora uvedený výhnam a
Y znamená bučí vodík nebo snadno odštěpitelný Zbytek jako atom halogenu, nebo CO-Y znamená ester karboxylové kyseliny nebo aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, získané sloučeniny se cyklizují na sloučeninu obecného vzorce I nebo její tautomerní formu a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede zmýdelněním, esterifikací, hydrolýzou, amidací nebo oxidací v jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo její tautomer a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I nebo její tautomer převedou reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou ve fyziologicky snesitelnou sůl s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce II tvoří předmět německé přihlášky vynálezu P 34 17 643.8. Nové sloučeniny se mohou vyrobit způsobem popsaným v této přihlášce vynálezu.
CS 276403 Βδ
Pod pojmem sloučeniny obecného vzorce III se rozumí zejména aldehydy, jakož i halogenidy kyselin, jako chloridy kyselin, estery karboxýlových kyselin, jako methalester, ethylester a jiné aktivované deriváty karboxýlových kyselin, například anhydridy.
Jestliže je sloučenina obecného vzorce IXI aldehyd provádí se reakce na Schiffovy báze se sloučeninou obecného vzorce II a výhodou v alkoholickém prostředí, následující cyklizace a oxidace na sloučeniny obecného vzorce I se provádí zahřátím reakční várky při refluxu v přítomnosti vzdušného kyslíku a katalytického množství kyseliny jako například toluensulfonové kyseliny.
Jestliže je sloučenina obecného vzorce III derivát kyseliny karboxylové provádí se reakce se sloučeninami obecného vzorce II na amid v inertních rozpouštědlech, například methylenchloridu a následující cyklizace na sloučeniny obecného vzorce I se provádí v kyselém prostředí, s výhodou v přítomnosti anorganických kyselin, jako například kyseliny sírové nebo kyseliny chlorovodíkové v alkalickém roztoku,
Cyklizace derivátů získaných reakcí sloučenin obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí s výhodou v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako například ethanolu, isopropanolu, ledové kyselině octové, benzenu, chlorbenzenu, toluenu, xylenu, glykolu, glykolmetbyletheru, sulfolanu, dimethylformamidu nebo tetralinu například při teplotách mezi 0 až 250 °C, s výhodou ale při teplotě varu reakční směsi, popřípadě v přítomnosti kondenzačního prostředku jako kyseliny sírové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny polyfosforečné, anhydridu kyseliny octové nebo popřípadě také v přítomnosti báze jako například kaliuramethylátu nebo kalium-terc.butylátu. Cyklizace se může ale také provádět bez rozpouštědla a/nebo kondenzačního činidla.'
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R·^ a Rg stejné a znamenají vodík, dají se dodatečně převést v jiné sloučeniny obecného vzorce I. Toto se týká také například reakce se sloučeninami obecného vzorce XII /XII/, ve kterém
Rg a Ry jsou alkylskupiny nebo Rg spolu s R? tvoří C^-C^-cykloalkylovou skupinu, v přítomnosti báze jako například amoniaku nebo triethylaminu v alkoholickém roztoku. Toto se týká zejména konverze sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R^ = Rg = vodík na sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ spolu s Rg znamená isopropylidenovou skupinu, cyklopentylidenovou skupinu nebo cyklohexylidenovou skupinu, jakož i popřípadě jejich hydrogenace na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ nebo Rg je vodík.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená alkylsulfinylovou, alkylsulfonylovou, alkylsulfinylmethylovou skupinu nebo alkylsulfonylmethylovou skupinu, se vyrobí dodatečnou oxidací sloučeniny obecného vzorce XIII
CS 276403 B$
/XIII/, ve kterém Rp Rg, R^, R^ X a T mají výše uvedený význam a Rj je alkylmerkapto - nebo alkylsulfonylmethylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části.
Oxidace se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například ve vodě, ve směsi vody s pyridinem, ledové kyselině octové, zředěné kyselině sírové nebo trifluoroctové kyselině, vždy podle použitého oxidačního činidla, s výhodou při teplotách mezi -80 až 120 °C.
Pro výrobu alkylsulfinylové sloučeniny nebo alkylsulfinylmethylové sloučeniny obecného vzorce I se oxidace provádí s výhodou s 1 ekvivalentem použitého oxidačního činidla, například s peroxidem vodíku v ledové kyselině octové, trifluoroctové kyselině nebo kyselině mravenčí při 0 až 20 °C nebo v acetonu při 0 až 60 °C, peroxykyselinou jako například peroxomravenčí kyselinou v ledové kyselině octové nebo trifluoroctové kyselině při 0 až 50 °C nebo m-chlorperoxobenzoovou kyselinou v methylenchloridu nebo chloroformu při -20 až 60 °C, natriummetaperjodátem ve vodném methanolu nabo ethanolu při -15 až 25 °C, bromem v ledové kyselině octové nebo vodné kyselině octové, N-bromsukcinimidem v ethanolu, terč. butylhypochloridem v methanolu při -80 až -30 °C, jodhenzodichloridetn ve vodném pyridinu při 0 až 50 °C, kyselinou dusičnou v ledové kyselině octové při 0 až 20 °C, kyselinou chromitou v ledové kyselině octové nebo v acetonu při 0 až 20 °C a sulfurylchloridem v methylenchloridu při -70 °0,< při tom vzniklý thioetherový komplex se s výhodou hydrolyzuje vodným ethanolem.
Pro výrobu alkylsulfonyxové sloučeniny nebo alkylsulfonylmethylsloučeniny obecného vzorce I se oxidace provádí s výhodou jedním popřípadě dvěma nebo více ekvivalenty použitého oxidačního činidla, například peroxidu vodíku v ledové kyselině octové, trifluoroctové kyselině nebo kyselině mravenčí při 20 až 100 °C nebo v acetonu při 0 až 60 °C, peroxokyselinou jako peroxomravenčí kyselinou nebo o- ohlorperoxobenzoovou kyselinou v ledové kyselině octové, trifluoroctové, methylenchloridu nebo chloroformu při teplotách mezi 0 až 60 °C, dusičnou kyselinou v ledové kyselině octové při 0 až 20 °C, kyselinou chromitou nebo kaliumperoxomanganátem v ledové kyselině octové, směsi vody a kyseliny sírové nebo v acetonu při 0 až 20 °C.
Výroba sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená alkansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu, alkansulfonylaminoskupinu, N-alkylalkansulfonylamino skupinu, trifluormethansulfonylaminoskupinu nebo N-alkyltrifluormethansulfonylaoinoskupinu se provádí dodatečnou reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV
ve kterém
M
Rp R2, R^, R^, X a T mají výše uvedený vyznám a R^ znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo N-alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylová části, se sulfonovou kyselinou obecného vzorce XV
Rg - SOgOH
AV/ ve kterém znamená
Rg alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinu, v přítomnosti prostředku odnímajícího vodu a/nebo kyselinu nebo prostředku aktivujícího amin nebo s jejími reaktivními deriváty.
Reakce se provádí s výhodou v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako methylenehloridu, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo benzenu popřípadě v přítomnosti prostředku, který váže kyseliny, jako uhličitanu sodného, triethylaminu, pyridinu, přičemž oba posledně jmenované prostředky se mohou současně použít i jako rozpouštědla, v přítomnosti prostředku aktivujícího kyseliny nebo odnímajícího vodu, jako thionylchloridu nebo fosforpentachloridu, s výhodou ale s reaktivním derivátem sloučeniny obecného vzorce XV, například jejím anhydridem nebo helogenidem jako chloridem methansulfonové kyseliny nebo chloridem ethansulfonové kyseliny, s výhodou při teplotě mezi 0 ež 100 °C, například při teplotách mezi teplotou místnosti až 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 a/nebo R^ znamená karbonylovou nebo sulfonylovou skupinu, substituovanou aminoskupinu, alkylaminoškupinou, dialkylaminoskupinou nebo hydrazinskupinou, se vyrobí dodatečnou reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI
ve kterém
Rp Rp R^, X a T mají stejný význam jako je uvedeno výše a
R2 a/nebo R^ znamenají karboxylovou skupinu nebo její reaktivní derivát jako například ester nebo chlorid kyseliny s hydrazinem nebo aminem obecného vzoroe XVII
Rg
AVII/.
ve kterém H9 8 R10’ wohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, nebo jejich reaktivním derivátem, jestliže R'2 a/nebo Rj znamenají karboxylovou skupinu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako methylenchloridu, ethanolu, chloroformu, tetrschloruhlíku, etheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu, toluenu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu, popřípadě v přítomnosti prostředku aktivujícího kyseliny nebo prostředku odnímajícího vodu, například v přítomnosti ethylesteru kyseliny chloromravencí, thionylchloridu, fosfortrichloridu, fosforpentoxidu, N*,N-dicyklohexylkarbodiiroidu, Ν,ΤΓ'-dicyklohexylkarbodiimid/N-hydroxysukcinimidu, Ν,Ν'-ksrbonyldiimidazolu, nebo N,N'- thioyldiimídazolu nebo trifenylfosfin/tetrachloruhlíku, nebo prostředku aktivujícího hydrazinovou skupinu nebo aminoskupinu, například fosfotrichloridu a popřípadě v přítomnosti anorganické báze jako například uhličitanu sodného nebo terciární organické báze jako triethylaminu nebo pyridinu, které mohou současně sloužit jako rozpouštědla, při teplotách mezi -10 °C až teplotou varu použitého rozpouštědla, dále se může voda vznikající během reakce oddělovat azeotropní destilací, například zahříváním s toluenem v odlučovači vody nebo molekulárním sítem.
Obzvláště výhodné je provádět reakci v odpovídajícím halogenidů, například chloridu karboxylové kyseliny nebo chloridu kyseliny sulfonové a hydrazinu nebo vhodném aminu, přičemž tyto mohou současně sloužit jako rozpouštědlo a při teplotách mezi O až 50 °C.
Jestliže se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R^ představuje kyanoskupinu, tak se tato může dále převést pomocí alkoholýzy a/nebo hydrolýzy v odpovídající sloučeninu, ve které R^ znamená alkoxykarbonylovou skupinu s celkovým počtem atomů uhlíku 2 až 5, aminokarbonylovou nebo karboxylovou skupinu a/nebo alkoxykarbonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíků 2 až 4, se může převést esterifikaci v odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Rg a/nebo R^ znamenají alkoxykarbonylovou skupinu s celkovým počtem atomů uhlíku 2 až 5.
Dodatečná alkoholýzs a/nebo hydrolýza se provádí s výhodou buď v přítomnosti kyseliny jako například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny tříchloroctové v přítomnosti, báze jako například hydroxidu sodného nebo draselného ve vhodném rozpouštědle jako například ve vodě, směsi vody s methanolem, ethanolem,' směsi vody a isopropanolem a směsi vody s dioxanem při teplotách mezi -10 až 120 °C, napříkípď při teplotách mezi teplotou místnosti a teplotou varu reakční směsi.
Dodatečná esterifikace 3e provádí s výhodou ve vhodném rozpouštědle například odpovídajícím alkoholu, pyridinu, toluenu, methylenchloridu, tetrahydrofuranu nebo dioxa nu, v přítomnosti činidla aktivujícího kyselinu a/nebo odnímajícího vodu, jako thionyl chloridu, ethylesteru kyseliny mravenčí, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, nebo jeho etherů a isomočovinou, popřípadě v přítomnosti urychlovače reakce, jako například chloridu mědi, nebo reesterifikací například odpovídajícím diesterem kyseliny uhličité při teplotách mezi 0 až 100 °C, s výhodou ale při teplotách mezi 20 °C a teplotou varu dotyčného rozpouštědla.
Dále je možné získané sloučeniny obecného vzorce I převést, v případě, že je to žádoucí, v jejich fyziologicky snesitelné adiční sole s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny přichází pro tento účel v úvahu například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, kyselina furnarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina mléčná, kyselina maleinová, kyselina methansulfonová.
CS 276403 Ββ
Sloučeniny obecného vzorce II použité jako výchozí látky jsou zčásti známé z literatury popřípadě ae. dají získat způsoby známými z literatury.
Jak již bylo dříve uvedeno vykazují nová sloučeniny obecného vzorce I, jejich 1H tautomery a jejich fyziologicky snesitelné adiční sole s kyselinami při dlouhodobém působení vynikající farmakologické vlastnosti, zejména účinek projevující se snížením krevního tlaku a/nebo pozitivně inotropní účinek a/nebo ovlivňují funkci thrombocytů a zlepšují mikrocirkulaci.
Pro výrobu léčiv se nové látky obecného vzorce I směšují o sobě známým způsobem s vhodnými farmaceutickými nosiči, korigencii vůně a chuti, barvivý, ,a zpracovávají se do tvaru tablet nebo dražé nebo se přídavkem vhodných pomocných látek suspendují nebo rozpustí ve vodě nebo v oleji, například v olivovém oleji.
Nové látky obecného vzorce I podle vynálezu a jejich sole ae mohou aplikovat v kapalné nebo v pevné formě enterálně nsbo parenterálně. Jako injkeění prostředí přichází v úvahu s výhodou voda, která obsahuje přísady obvyklé pro injekční roztoky jako stabilizační prostředky, látky usnadňující rozpouštění nebo pufry.
Takovými přísadami jsou například vínanový nebo citrátový pufr, ethanol, komplexotvorné látky, jako etbylendismintetraoctová kyselina a její netoxické sole, a vysokomolekulárni polymery jako kapalný polyethylenoxid, pro regulaci viskozity. Pevnými nosiči jsou například škroby, laktósa, manit, methylcelulóza, talek, vysoce disperzní křemičité kyseliny, vysokomolekulárni vyšší karboxylové kyseliny, jako kyselina stearová, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát horečnatý, zvířecí nebo rostlinné tuky a pevné vysokomolekulárni polymery jako například polyethylenglykoly. Pro orální aplikaci vhodné přípravky mohou popřípadě obsahovat korigencia chuti nebo vůně.
Sloučeniny podle vynálezu se obvykle aplikují v množství 10 až 500 mg pro den vztaženo na 75 kg tělesné hmotnosti. Výhodné je když se podávají 2 až 3krát denně 1 až 2 tablety s obsahem účinné látky 5 aŽ 200 mg. Tablety mohou být také retardovány, čímž je možné podat Ikrát denně 1 až 2 tablety s 10 až 500 mg účinné látky. Účinnou látku lze také podávat injekčne 1 až Skrát za deň popřípadě formou dlouhodobé infúze, přičemž množství 5 až 200 mg/den jsou obvykle postačující.
Ve smyslu vynálezu jsou kromě sloučenin uvedených v příkladech výhodné následující sloučeniny a jejich tautomarys
7.7- dimethyl-2“/4-nitrofényl/-6,7-dihydro-3H,5H -pyrrolo/2,3- f7benzimidažol -6-on, t.t. > 350 °G
7.7- difflethyl-2-/4“aminofenyl/-6,7-dibydro~3H»5H-pyrrolO|/2,3 “ f/benzimidazol-B-on, t.t, 225 až 230 °C
7f7dimethyl~2-/2-bydroxyfenyl/-6,7“dihydro~ 3H.5H -pyrrolo/2,3 - fjbenzimidazol -6-on, t.t, 371 až 373 °C
7.7- dimethyl-2-/3,4-dicblorí'enyl/-6,7-dihydrc-3K,5H-pyrrolo/2,3 - f/benzimidazol-6-on, t.t.>300 °C
7.7- dimetbyl-2-/fenylvinylen/~6,7-dihydro-3H,5H-,pyrrolo^2,3 - fJbenzimidazol-6-on, t.t. 320 až 325 °C
7.7- dimethyl-2-/2-metboxy~4-methylaminokarbonylaminofenyl/-6,7“dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3 - f7benzlmidazol-6-on, t.t. 217 až 220 °C
7,7“diwetbyl2-/2~methoxy-4-trifluormetbyl3ulfonyloxyfenyl/-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo{2,3 - f/benzimidazol-ó-on, t.t./1 300 °C
7.7- dimethyl-2-/2-methoxy-4-methylsulfiňylfenyl/-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo./2,3 fJbenzimidazol-6-on, t.t. 217 až 220 °C
7,7-dimethyl-2-/4-trifluormethylfenyl/-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3 - fjbenzimida2ol-6-on, t.t,)*300 °C
2*-fenylspiro/cyklopsntan- 1,7*- 6', 7'- dibydro- 3 *Ή , 5‘H-pyrrolo/í’ , 3 - ý benzimidazolj- 6'- on, t.t. 353 až 355 °C
2'- /2-methoxy-4-hydroxyfenyl/-spirofcyklopentan-l- 7*- 6', 7 - dihydro -3 2,
5'H- pyrrolo/2', 3'- f7-benzimidazolj- 6'- on, t.t. 335 až 340 °C
2'-/2-methoxy-4-methylsulfonyloxyfenyl/-spiro£čyklopentan -1,7 - 6 , 7*- dihydro-3'H, 5'H - pyrrolo/l·', 3'- fjbenzimidazolj- 6'r on, t.t. 182 až 187 °C
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
7- isopropyl-2-/4-methoxyfenyl/-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7benziniidazol-6-on
2,8 g / 13,6 mmolu/ 5,6- diaffiino-3-isopropylindolindolin-2-on»hydrochloridu se suspendovalo v 10 ml metbylenchloridu CHgClg, doplnilo se 2,55 g / 15 mmoly / p-methoxybenzoylchloridu s při 25 °C se přikapalo 4,55 g / 45 mmolů / triethylaminu.
Směs se míchala dvě hodiny a zpracovala se s vodou. Zbytek se zahříval v 75 ml ethanolu a 75 ml kono. kyseliny chlorovodíkové asi 24 h za refluxu, zahustil se a neutralizoval 217 amoniakem. Odsátý zbytek se překrystsloval ze směsi acetátu a methanolu.
Výtěžek: 2,1 g /48,2 % toer./, t.t. 326 až 328 °C
Analogicky se získá postupem stejným jako v příkladu 1:
název výtěžek /%/
t.t. /°C/ rozpouštědlo
7,7-dimethyl-2-fenyl- 45 methyl-6,7-dibydro-3H5H-pyrr ol o [2,3 -fj benzimidazol-6-on z
9.6-diamino-3,3-dimetbylindolin-2-onu a
fenylačetylchloridu
328 až 330 ethanol-voda název výtěžek /%/
t.t. /°C/ rozpouštědlo
| 7,7-ditneťnyl-2~/2-me- | 23 | 300 až 303 |
| thoxyfesy1/-6,?-diby- | aceton | |
| dro-3H,5II“pyiTolo/2j, | ||
| 3-f7bei)2.irnidazol-6*on 2 |
>6-diaKiino~3s3“dimethylindolin-2-onu a
2-methoxybenzolcbloridu
| 7,7-dimetbyl-2~f4methoxyfenyl/6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-fJbenzimidszol6-on z 5 »6“dlamino-3»3”dimethylind olin-2-onu a 4-raethoxybenzoylchío- ridu | 46 | 341 až 343 dioxan/voda 2:1 |
| 7,7-ditnetbyl-2-/4-chlor- | 11 | 36Ο až 363 |
| fenyl/-6,7-dibydro-3H5H-pyrrolof2#3-f7 benz- | aceton | |
| imidazol-6-on z 5,6-dianiino-3,3-dimethylindolin-2-onu a 4-cblorbenzoylchloridu | ||
| / 7,7-dimethyl~2-/2-tnethox:y- | 29 | 236 až 238 |
| 5-metbyIsulfonylfenyl/-67-dibydro-3H,5H-pyrrolo{2,3 - fjbenzimidazol-ó-on z 5,6-diasiino-3,3~di®ethylindolin-2-onu a 2-methoxy-5-metbyIsulfonylbenzoylcbloridu | ethanol/vods |
název výtěžek /%/
t.t. /°c/ rozpouštědlo
7,7-dimetbyl-2-/4>nietbylfenyl/-6,7-dibydro-3H,5Hpyrrolo{2,3-fjbenzimídazol-6-on z
5,6-diamino-3,3-dimethylindolin-2-onu a
4-n)ethylbenzoylchloridu >300 isopřopanol
7,7-dietbyl-2-/4-metbyl- 44 f eny 1 /~6,7 -d ibyd ro-3H,5Hpy rr ol o [2,3 -íj ben z imi dazol-6-on z
5,6-diamino-3,3-diethylindolin-2-onu a
4-raetboxybenzoylehloridu ,
217 až 219 ethyleater kyseliny octové
2'~4-methoxyfenyl/-spiro fcyklopentan- 1,7^-6 \ l'dibydro-3'H,5'H-pyrrolor [?', 3'- fjbenzimidszol6-on z
5', 6'-diatnino-spiro £čyklopentan-1,3 -indolin/-2 onu a
4-metboxybenzoylcbloridu
354 až 355 dioxan/vods : 1
7-metbyl-2-/4-rnetboxyfeny1/-6,7-dibyd ro-3H,5Hpyrrolo/2,3 - fjbenzimidazo-6-on z
5,6-diamono-3-metbylindolin-2-on-dibydroehloridu a
4-metboxybenzoylcbloridu >300
CS 276403 Βδ název výtěžek f%!
t.t. /°C/ rozpouštědlo
7-methyl-?-/2,4-diaethoxyfenyl/-6,7-dihydro-3H,5Hpyrrolo/2,3 - fjbenzimidazol6-on
294 sž 297 octan kyseliny octové/metbanol
5»6-d iamino-3-metbylind 0lin-2-on-dibydrochloridu a
2,4-dimethoxybenzoylchloridu
Příklad 2
7,7-dimethyl-2-/4-4-‘byároxyfenyl/6,7-dibydro-3H,5H-pýwolo/2,3 - f/benziraidszol-6-on
Roztok 3,6 g / 0,019 molu / 5,6“díamino-3,3-,áimethyloxindolu a 4,0 g ί 0,019 molu / 4~benzyloxybenzaldehydu se zahřívá ve 100 ml ethanolu při průtoku vzduchu, až k varu. Po 1 hodině se ochladí a. vyloučená sraženina se odsaje. Získá se 5,4 g / 74 % / bezbarvých krystalů t.t, 250 °C, 5,4 g /0,014 molu./ této sloučeniny se hydrogenuje ve 200 ml methanolu v přítomnosti 0,5 g 10% paládia na uhlí při normálním tlaku. Katalyzátor se odsaje a roztok se zahustí ve vakuu.
Získá se 1,8 g /44 %/ titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů t.t, 240 °C /aceton/,.
Příklad 3
7-methyl-2-/2-aethoxy-4~aminořenyl/~6,7-dihydro-3H,5H~pyrrolo^2,3 - f^benzimidazol-6-on-hydrochlorid a/ 3,5 g /14 mroolů/ 5,6-diamino-3-methylindolin-2-on-d.ihy<irochloridu, 4,5 g /21 mmolů/ 2-methoxy-4-nitrobenzoylchloridu a 6,95 ml /49 mmolů/ triethylaminu se míchají v 50 ml methylenchloridu CHgClg 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se várka oddestiluje až do sucha, zpracuje se s vedou a překrystaluje ze směsi methanolu a methylenchloridu. Získají se 3 g směsi tnonoamidu a diamidu.
b/ 2,6 g takto získaného produktu se hydrogenuje ve 400 ml methanolu s 0,8 g 10% paládia na uhlí. Po ukončeném pohlcování vodíku se katalyzátor odsaje. Methanol se oddestiluje a zbytek se vaří se 70 ml ethanolu a 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové 24 hodin,. Rozpouštědlo se oddestiluje a olejovitý zbytek se nechá vykrystalovat z ethanolu. Získá se 1,1 g titulní sloučeniny, t.t, 280 až 310 °C.
Analogicky jako v příkladu 3 se získá:
název výtěžek !%1
t.t. /°c/ rozpouštědlo
| 7,7-dimethyl-2-/2-raethoxy4-aminofeny1/-6,7-dihydro-. 3H,5H~pyrrolo£2,3-f7benzimi~ dazol-6-on-hydrocblorid | 18 | 2S5 ethanol |
| 7-ethy1-2-/2-methoxy-4-ami- | 10 | 274 |
| nofenyl/-6,7-dihydro-3H,5H- | ethanol | |
| pyrrolo^2,3-f/benziniidazol- |
6-on-bydrochlorid
Přiklad 4
7.,7-diraethyl-2-^.-/lH-iniidazol-l-yl/-fenyl7-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3 - Rj benzimidazol-6-on
2,0 g /10,4 tnmolů/' 5,6-diamino~3,3~dimethylindolin-2-onu, 1,8 g /10,4 mrnolů/ 4-/lH-imidazol~l-yl/-benzaldehydu, 0,2 g /1 mmol/ p-toluensulfonové kyseliny se 120 ml ethanolu ss smíchají a po dosažení teploty varu se provádí 3 hodiny vzduch. Po zahuštění a okyselení ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou se odsaje krystalizát, suspenduje ve vodě a neutralizuje vodným roztokem amoniaku. Zbytek se překrystaluje z methanolu.
Výtěžek: 1,0 g /28 %/, t.t. 300 °C
Analogicky jako v příkladu 4 se získá:
název výtěžek t.t. /°C/ /%/ rozpouštědlo
7,7~dimethyl-2-/4~dime~ 23 tbylaminofenyl/-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/l·,
3- fJbenzimidazol-6-onhydrochlorid z
5,6-diamino-3,3-dimetbylindolin-2.onu a
4- dimetbylaminobenzeldehydu
262 až 270 isopropanol
CS 276403 B5
Příklad 5
7,7-dimetbyl~2-/2-methoxy-4-ky8nfenyl/-6,7-dihydro-3H,5K-pyriOlOjf2,3 - f/bsnzimidezol-6-on
K 17,7 g 4-kyano~2-metboxybenzoové kyseliny /t.t. 170 až 173 °C/, 0,1 molu ve 100 ml dichlormethanu se přidalo za chlazení po částech 22,9 g /0,11 molu/ PCl^.
Rozpouštědlo se odstranilo ve vakuu a zbytek /chlorid kyseliny/ se použije bez dalšího čištění.
9,8 g /0,05 molu/ tohoto zbytku se vyjme do 50 ml dichlormethanu, přidá se 6,9 g /0,05 molu/ triethyláminu a 5,7 g /0,03 molu/ 5,6“diafflino-3,3“dimethyloxindolu a míchalo se při teplotě místnosti.
Po filtraci se odstraní rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se použije bez dalšího čištění.
5,3 g zbytku se zahřívá ve 200 ml ethanolu a 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové 3 hodiny při refluxu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se digeruje vodným roztokem amoniaku. Po chromátografickém čištění /eilikagel, dichlormethan: methanol/.amoniak : 20 : 1 a toluen : ester kyseliny octové : kyselina octová = 5 : 5 : 1 / se získá 1,4 g titulní sloučeniny ve formě acetátu s t.t, 304 až 312 °C.
Příklad 6
7,7-dimetbyl-2-/2-methoxy-4-karboxyfenyl/~S,7-dihydro-3R,5H-pyrrolo/2,3-f7benzimida sol»6-on
0,4 g /1,2 mmolu/ 3,3-dimethyl-2-‘/2-methcxy-4-kyanfenyl/-6,7~dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3 - f^bénsiraidazol-ó-onu se zahřívá se 4 ml 2 Ií louhu 1 hodinu při refluxu. Potom se ochladí a okyselí ledovou kyselinou octovou s krystaly se odsají.
Výtěžek: 0,4 g /95 %/, t.t. 315 až 19 °C
Příklad 7 ,7-dimethyl-2-/2-/2-methoxy-4-aminokarbonylfenyl/“6, 7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3 - fJbenzimidazol-G-on
0,25 g /0,71 mmolu/ 7»7-dimethyl-2-/2-methoxy-4~karboxyfenyl/~6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7benzimidazol-6-onu se vaří se 2 ml thiony1chloridu tři hodiny při zpětném toku a potom se odpaří do sucha. Chlorid kyseliny se suspenduje ve 2 ml dioxanu a přikapou se 2 ml koncentrovaného amoniaku. Míchá se 1 hodinu při 80 °C, dioxan a voda se oddestilují, zbytek se vmíchá do vody a odsaje se.
Výtěžek: 0,15 g /60 %/, t.t, 265 až 270 °C
Příklad 8
7,7-dimethyl-2-/2-methoxy-4-ethoxykarbonylfenyl/-6,7”dihydrct-3H,5H-pyrrolo 2,3-f benzimidazol-6-on
0,25 g /0,71 mmolu/ 7,7-dimethyl-2-/2-methoxy-4-karbóxyfenyl/-6,7-dihydro-3H,5H„pyrrolo/2,3 - fJbenzimidazol-6-onu oe vaří ve 2 ml thionylchloridu tři hodiny při zpětném toku a potom se odpaří do sucha. Chlorid kyseliny se doplní 5 ml ethanolu a vaří se jednu hodinu při zpětném toku, ochladí se a krystalizát se odsaje.
Výtěžek; 0,16 g /59 %/, t.t. 235 až 240 °C
Příklad 9
7,7-dimethyl-2-/2-metboxy-4-hydroxyfenyl/-6,7-»dihydro--3H,5H-pyrrolo/2,3~ i] benzimidazol-6-on
Anologicky jako v příkladu 1 se získá se 2,0 g /10,4 mmolů/ 5»6-diamino~3,3~dimethylindolin-2~onu a 5,75 g /20,8 mmolů/ 4-benzyloxy-2-methoxybenzoylchloridu titulní sloučenina.
Výtěžek: 2,1 g /62,5/, t.t. 225 až 240 °C rozkl.
Příklad 10
7,7“dimethyl-2“/-methoxjf~4-m.ethylsulf onyloxyfenyl/-6,
7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3 - f^benzimidazol-6-on
K roztoku 1,5 g /4,6 mmolů/ 7,7-dimetbyl-2-/2-raetboxy-4-bydroxyfenyl/-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3 - f/benzimidazol-6-onu a 0,46 g /4,6 mmolů/ triethylaminu ve 20 ml dimethylřormamidu se při 25 °C přikape 0,53 g /4,6 mmolů/ etfcansulfonylchloridu. Po 2 hodinách se dimethylformamid oddestiluje ve vakuu. Zbytek se zpracuje s vodou a odsaje. Zbytek se překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek: 1,3 s /70,6 %/, t.t. 233 až 235 °C
Příklad 11
7,7-ďimethyl-2-/2-ethoxy-4-methylsulfonylfenyl/-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo/2,3 - f?
benzimidazol-6-on
200 mg /0,56 mmolů/ 7,7-dimethyl-2-/2-methoxy-4-methylmerkaptofenyl/-6,7-dihydro»
ml ledové kyseliny octové a 0,4 ml 3C% peroxidu vodíku H2°2* Přidá se 1° rn7 v°dy a ve vakuu se odstraní rozpouštědlo. Získá se 160 mg /75 %/ titulní sloučeniny po krystalizaci z ethanolu s t.t. 235 až 237 °C.
CS 276403 Ββ
Analogicky jako v předchozích příkladech se vyrobí následující sloučeniny:
7.7- dimethyl-2-fenyl-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolof293-f7benzimidazol-6-on, t.t. 195 až 220 °C,
7.7- dimethyl-2-/2,4“dimethoxyfenyl/6,7-dibydro-3Hs5H“Pyrrolu/2,3 - f/- 6 - on, t.t, 294 až 297 °C /dioxan/,
7.7- dimethyl-2-/3,4-dimetboxyfenyl/-S,7-dihydro-3H,5H~pyrrolo/2,3 - f/benzimidazol-δ-οη, t.t. 314 až 317 GC /ethanol/,
7.7- aimethyl-2-/2-metboxy-4-chlorfenyl/-6,7-dibydro-3H,5H-pyrrolo/2,3-f7benzimidazol-6-on, t.t. 299 až 301 °C /ethanol/,
7-ethyl-2-/2-methoxy~4-acetylaminofenyl/-6,7«dibydro-3H,5H~pyrrolo/2,3 - f? benzimidazol-6-on, t.t. 245 až 249 °C,
7.7- dimethyI-2-/2-methoxy-4-niethylaerkaptofenyl/“6!f7-dihydro-3H,5H-pyrrolo /2,3 - fJbenzimldazol-6-on, t.t. 293 až 295 °C,
7.7- dimethyl-2-/2-niethoxy-4-methylsulfonylaminofenyl/-6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolo f2,3“fJb'enzimidazol-6-on, t.t. > 300 °C,
7-ethoxykarbonyl-?-methyl-2-fenyl~6,7-dihydro-3H,5H-pyrrolof2,3 - fjbenzimidazol -6-on, t.t. 178 až 182 °C.
Iříklad 12
Metoda zkoušení
Samčí krysy druhu Sprague - Dawley o hmotnosti mezi asi 350 až 450 g byly narkotizovány intx’aperitoneální injekcí barbiturátu a pro zkoušení instrumentovány následujícím způsobem:
Do levé srdeční komory byl přes pravou krční tepnu /arteria carotis dextra/ zaveden katetr pro měření tlaku /mikrotyp/průměr 0,5 mm /. Pomocí tohoto čidla byl registrován průběžně tlak v levé srdeční komoře.
Do hrdelní žíly /véna jugularis/ byl zaveden polypropylenový katetr pro intravenózné injikování zkoušené látky.
Přes stehenní tepnu /arteria femoralis/ byl zaveden další polypropylenový katetr do břišní tepny za účelem přímého měření arteriálního krevního tlaku.
Pomocí podkožních zápichových elektrod se provedlo připojení na EKG.
Během preparace zvířete a během celé následující doby trvání pokusu byly krysy fixovány na elektricky otápěném a termostatovaném operačním stole.
Zkoušené látky byly injikovány intravenózne, objem injekce činil pro injekci 1 ml/kg tělesné hmotnosti. V odstupech vždy po 10 minutách byly intravenózne injikovány Zvyšující se dávky od 0,01 až do 30 mg. Tímto způsobem byly získány křivky účinných látek v závislosti na registrovaných parametrech pro zkoušené látky.
Z naměřených dat byly pomocí regresního přepočtu vypočítány ekvipotenciální dávky pro pozitivně inotropní účinek /dp/df/. Kromě toho byly jako kriterium pro sílu účinnosti látek zjištěny vždy dosažená maxima účinnosti vztaženo na dp/dt/ a k tomuto odpovídájící dávky. Následující tabulke obsahuje přiřazení ekvipotenciálních dávek /DEj 5 = ty dávky v mg/kg, které vedou ke zvýšení síly koncentrace srdce 14,7 Pa/s a raaximálnícli mohutností účinku Arm0X » maximální zvýšení síly kontrakcí. - dp/dt 17
CS 27G4O3 B6 vztaženo na okamžitou výchozí hodnotu/,
V závorkách ja uvedena příslušná, injikovaná dávka látky.
Tabulka
Výsledky:
| látka | DE·, Pa/s •M /mg/kg i. v/ | wmax /Pa/s/ | /mg/kg i.vj |
| 6-benzylamino-5-nitro- 3,3-dimetbylindolin-2-on | 0,37 | 41,16 | 10 |
| 7,7-dimethyl-2-/4-/lHimidazol-l-yl/-fenyl/-6,7d ibydro-3H,5H-pyrrol0 [2, 2-f] benz imid a z ol -6 -on | 1,03 | 27,44 | 10 |
| srovnávací sloučenina 1 | 1,17 | 34,30 | 10 |
| srovnávací sloučenina 2 | 3,0 | 5,88 | 3,0 |
Z uvedených dat lze odvoditi,že látky podle vynálezu vykazují oproti srovnávacím látkám 1 a 2 vyšší účinek srovnávací látka 1 - 3-atnino-6-metbyl-5~fenyl-2/lH/-pyrridiňonmetbansulfonát /z brit. patentu 2,070 606/ srovnávací látka 2 = 3,4-dihydro~6-/4-/3,4-dimetboxybenzoyl/-l-piperazinyl/'-2/lH/-chinolinon /z US patentu 4,415 372/
CS 276403 Βδ ve kterém znamenají
Rj atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R? atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karbonylovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R^ a Rg dohromady spirocykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
R,, a mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají atom vodíku, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, karbonylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, alkoxyskupinou s 1 až 5 atomy uhlíku nebo aminoskupinou, alkylkarbonyleminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylaminokarbcnylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, slkylmerkaptoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylsulfinylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylsulfonylskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, nitroskupinu, halogen, aminoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v každé alkylové skupině, imidazolylovou skupinu nebo kyanoskupinu a R, kromě toho znamená trifluormethylovou skupinu,
X chemickou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo vinylenovou skupinu a
T atom kyslíku, jejich tautomery a jejich fyziologicky nezávadné sole s anorganickými nebo organickými kyselinami,
2. Nové pyrrolobenzimidazoly obecného vzorce I
R-, Br
/1/, ve kterém znamenají
R^ atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,
Rg methylovou, ethylovou, isopropylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, R^ a Rg dohromady představují spirocyklopentylový kruh, v tom případe, kdy a Rg spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, tvoří cykloalkylový kruh,
Rj atom vodíku, methansulfonyloxyskupinu, trifluormethansulfonyloxyskupinu, methansulfonylaminoekupinu, trifluormethansulfonylmethylaminoskupinu, metbylsulřonylaethylovou, metbylsulfinylmethylovou skupinu, aminokarbonylovou, aminosulfonylovou, methylamínosulfonylovou, dimetbylaminosulfonylovou, methylmerkaptoskupinu, methylsulfonylovou skupinu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, metboxykarbonylmethyloxyskupinu, kyanoskupinu, chlorskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo 1-imidazolylovou skupinu, atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu, dimethylaminoskupinu nebo chlorskupinu,
R^ atom vodíku nebo methoxyskupinu
X chemickou vazbu, alkylenovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo vinylenovou skupinu a
T atom kyslíku.
3. Způsob výroby nových pyrrolobenzimidazolů obecného vzorce I
R
R
/1/, ve kterém R^, Rg, R^, R^, R^, X a T mají výše uvedený význam, podle nároku 1 a 2,
Claims (3)
- vyznačující se tím, že se sloučeniny chemického vzorce II /11/, ve kterémR^, Rg a T mají výše se nechají zreagovat uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém R^, R^, a X mají výše uvedený význam aY znamená bu5 vodík nebo snadno odštěpitelný zbytek jako atom halogenu, nebo CO-Y znamená ester karboxylové kyseliny nebo aktivovaný derivát karboxylové kyseliny, získané sloučeniny se cyklizují na sloučeninu obecného vzorce I nebo její tautomerní formu a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede zmýdelněním, esterifikací, hydrolýzou, oxidací nebo amidací v jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo její tautomer a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I nebo její tautomer převedou reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou ve fyziolo gicky snesitelnou sůl s kyselinou.
- 4. Způsob podle nároku 1 pro výrobu nových pyrrolobenzimidazolů obecného vzorce I, ve kterém R^, Rg a X mají výše uvedený význam aR^ má výše uvedený význam vyjma trifluormethylové skupiny aR^ a R,j mají výše uvedený význam, přičemž Ry, R^ a R^ mohou být stejné nebo rozdílné aT znamená atom kyslíku, jejich tautomerů a jejich fyziologicky snesitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R^ a Rg a T mají výše uvedený význam, nechají zreagovat ae sloučeninami obecného vzorce III, ve kterém R^, R^, R^ a X mají výše uvedený význam s Y má rovněž výše uvedený význam, a získané sloučeniny se cyklizují na sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich tautomerní formu a získané sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě převedou zmýdelněním esterifikací, hydrolýzou, amidací nebo oxidací v jinou sloučeninu obecného vzorce I nebo jejich tautomér a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I a její tautomér převedou reakcí s anorganickou nebo organickou kyselinou ve fyziologicky snesitelnou sůl.
- 5. léčivo obsahující vedle obvyklých nosičů a pomocných látek sloučeninu obecného vzorce I
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843445669 DE3445669A1 (de) | 1984-12-14 | 1984-12-14 | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS919585A3 CS919585A3 (en) | 1992-01-15 |
| CS276403B6 true CS276403B6 (en) | 1992-05-13 |
Family
ID=6252801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS859195A CS276403B6 (en) | 1984-12-14 | 1985-12-12 | Novel pyrrolobenzimidazoles, process for their preparation and medicaments comprising thereof |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4710510A (cs) |
| EP (1) | EP0186010B1 (cs) |
| JP (1) | JPS61158984A (cs) |
| AT (1) | ATE49970T1 (cs) |
| AU (1) | AU580822B2 (cs) |
| CA (1) | CA1262908A (cs) |
| CS (1) | CS276403B6 (cs) |
| DD (1) | DD242045A5 (cs) |
| DE (2) | DE3445669A1 (cs) |
| DK (1) | DK579185A (cs) |
| ES (1) | ES8702409A1 (cs) |
| FI (1) | FI79318C (cs) |
| GR (1) | GR852979B (cs) |
| HU (1) | HU194241B (cs) |
| SU (1) | SU1440348A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA859382B (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3501497A1 (de) * | 1985-01-18 | 1986-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE3531678A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3626664A1 (de) * | 1986-08-07 | 1988-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Tricyclische benzotriazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| DE3639466A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-05-19 | Thomae Gmbh Dr K | Neue pyrrolo-benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3642315A1 (de) * | 1986-12-11 | 1988-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolobenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel |
| DE3701277A1 (de) * | 1987-01-17 | 1988-07-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue tricyclische benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE3740985A1 (de) * | 1987-12-03 | 1989-06-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung linear anellierter tricyclen als hemmer der erythrozytenaggregation |
| US4963677A (en) * | 1987-12-30 | 1990-10-16 | Orion Corporation Ltd. | Heterocyclic lactam compounds |
| ATE138658T1 (de) * | 1987-12-30 | 1996-06-15 | Orion Yhtymae Oy | Heterocyclische verbindungen |
| DE3803775A1 (de) * | 1988-02-09 | 1989-08-17 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue substituierte lactame, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE4027592A1 (de) * | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Beiersdorf Ag | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| US7186745B2 (en) * | 2001-03-06 | 2007-03-06 | Astrazeneca Ab | Indolone derivatives having vascular damaging activity |
| US6951848B2 (en) * | 2001-03-12 | 2005-10-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc., | Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor |
| US20050165028A1 (en) * | 2004-01-23 | 2005-07-28 | Norman Mark H. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
| AU2013314417B2 (en) | 2012-09-13 | 2016-01-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-oxo-2,3-dihydro-indoles for the treatment of CNS disorders |
| US10752640B2 (en) | 2014-08-01 | 2020-08-25 | Nuevolution A/S | Compounds active towards bromodomains |
| GB201709456D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Ucb Biopharma Sprl | Therapeutic agents |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
| EP0033612B1 (en) * | 1980-02-02 | 1984-04-11 | Beecham Group Plc | Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them |
| FR2476644A1 (fr) * | 1980-02-21 | 1981-08-28 | Sarget Lab | Orthoarylydeneaminophenethylamine, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| DE3224512A1 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| SU1068439A1 (ru) * | 1982-10-28 | 1984-01-23 | Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт | Производные имидазо(4,5- @ ) индолов |
| US4579865A (en) * | 1983-02-14 | 1986-04-01 | Usv Pharmaceutical Corp. | Benzofuranyl carbamates |
| US4548943A (en) * | 1984-05-11 | 1985-10-22 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory, analgesic, or anti-primary dysmenorrheal arylmethylene- and arylmethylindenoimidazoles |
| PL144822B1 (en) * | 1984-05-12 | 1988-07-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method of obtaining novel pyrolobenzimidazoles |
| DE3501497A1 (de) * | 1985-01-18 | 1986-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| DE3531678A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1984
- 1984-12-14 DE DE19843445669 patent/DE3445669A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-12-06 EP EP85115547A patent/EP0186010B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-06 DE DE8585115547T patent/DE3575725D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-06 AT AT85115547T patent/ATE49970T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-09 AU AU51006/85A patent/AU580822B2/en not_active Ceased
- 1985-12-09 ZA ZA859382A patent/ZA859382B/xx unknown
- 1985-12-10 US US06/807,260 patent/US4710510A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-10 ES ES549776A patent/ES8702409A1/es not_active Expired
- 1985-12-12 DD DD85284206A patent/DD242045A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-12 CS CS859195A patent/CS276403B6/cs unknown
- 1985-12-12 GR GR852979A patent/GR852979B/el unknown
- 1985-12-12 FI FI854926A patent/FI79318C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 DK DK579185A patent/DK579185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-13 CA CA000497668A patent/CA1262908A/en not_active Expired
- 1985-12-13 SU SU853995762A patent/SU1440348A3/ru active
- 1985-12-13 HU HU854775A patent/HU194241B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-12-13 JP JP60279391A patent/JPS61158984A/ja active Granted
-
1987
- 1987-10-01 US US07/103,895 patent/US4810801A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU580822B2 (en) | 1989-02-02 |
| CA1262908A (en) | 1989-11-14 |
| HUT40436A (en) | 1986-12-28 |
| JPS61158984A (ja) | 1986-07-18 |
| DK579185D0 (da) | 1985-12-13 |
| US4710510A (en) | 1987-12-01 |
| FI79318B (fi) | 1989-08-31 |
| FI854926A (fi) | 1986-06-15 |
| US4810801A (en) | 1989-03-07 |
| EP0186010B1 (de) | 1990-01-31 |
| DD242045A5 (de) | 1987-01-14 |
| ES549776A0 (es) | 1987-01-16 |
| DK579185A (da) | 1986-06-15 |
| FI854926A0 (fi) | 1985-12-12 |
| ES8702409A1 (es) | 1987-01-16 |
| FI79318C (fi) | 1989-12-11 |
| EP0186010A1 (de) | 1986-07-02 |
| GR852979B (cs) | 1986-04-08 |
| ZA859382B (en) | 1986-08-27 |
| DE3575725D1 (de) | 1990-03-08 |
| DE3445669A1 (de) | 1986-06-19 |
| CS919585A3 (en) | 1992-01-15 |
| AU5100685A (en) | 1986-06-19 |
| JPH0471914B2 (cs) | 1992-11-16 |
| HU194241B (en) | 1988-01-28 |
| SU1440348A3 (ru) | 1988-11-23 |
| ATE49970T1 (de) | 1990-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS276403B6 (en) | Novel pyrrolobenzimidazoles, process for their preparation and medicaments comprising thereof | |
| KR870001201B1 (ko) | 피롤로벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| KR940000828B1 (ko) | 항혈전성 강심제 이미다조 퀴놀린의 제조방법 | |
| US4399136A (en) | Pyrazolopyridazine antihypertensives | |
| HU185389B (en) | Process for preparing imidazole-5-acetic acid derivatives | |
| CZ410791A3 (en) | Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon | |
| EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| HU198481B (en) | Process for producing quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4670438A (en) | Imidazo[4,5-c]pyridazine-3-ones, imidazo[4,5-d]pyridazine-4-ones, imidazo[4,]pyrazin-5-ones, purin-2-ones, purin-6-ones, and purin-2,6-diones useful as hypotensive or cardiotonic agents | |
| IE47139B1 (en) | 4-substituted-pyrazoles | |
| HU187357B (en) | Process for producing isoquinoline derivatives | |
| SK129799A3 (en) | Tetrahydropyridine compounds, pharmaceutical composition containing them and their use | |
| US4730003A (en) | Tricyclic compounds for treating heart and circulatory diseases | |
| KR900006448B1 (ko) | 디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4668787A (en) | 5,6-dialkoxy-4-imino-2(1H)quinazolinone derivatives | |
| EP0594883B1 (en) | Imidazo(1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensives and anti dysurics | |
| US5212186A (en) | Cardioactive pyrrolobenzimidazoles | |
| JPS6210087A (ja) | ４，７−ジヒドロチエノ〔２，３−ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および循環器系疾患治療剤 | |
| CA2141366A1 (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds | |
| US4677108A (en) | 4-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidinone derivatives | |
| JPS6210090A (ja) | 新規ベンズイミダゾ−ル、その製造法、ならびに該化合物を含有する、心臓疾患および循環器系疾患を予防しかつ治療するための医薬調剤 | |
| US4307234A (en) | Pyrimido[1,6-a]indole derivatives | |
| US6331549B1 (en) | 1-aminoethylquinoline derivatives for treating urinary incontinence | |
| CS241026B2 (en) | Method of pyrazolo(1,5-c)-quinozoline derivatives production | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives |