HU194196B - Process for production of new derivatives of 5-substituated 1,2 h-oxadiasole and medical compounds containing thereof - Google Patents

Process for production of new derivatives of 5-substituated 1,2 h-oxadiasole and medical compounds containing thereof Download PDF

Info

Publication number
HU194196B
HU194196B HU83713A HU71383A HU194196B HU 194196 B HU194196 B HU 194196B HU 83713 A HU83713 A HU 83713A HU 71383 A HU71383 A HU 71383A HU 194196 B HU194196 B HU 194196B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
alkyl
compound
phenyl
Prior art date
Application number
HU83713A
Other languages
English (en)
Inventor
Michihiro Yamatomo
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of HU194196B publication Critical patent/HU194196B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 5-helyettesített 1,2,4•oxadiazol-származékok előállítására.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű 1,2,4-oxadiazol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben R jelentése (A), (B), (C), (D) vagy (E) általános képletű csoport - ahol
R, jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkenil-oxi-, (3-7 szénatomos cikloalkanonil)-metil-, fenil-, fenoxi-, benzil-, benzoil-, halogén-benzoil-, dihalogén-anilino-, di(l —4 szénatomos alkil)-anilino-, tencil-, 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrrogénatomot és 1 kénatomot tartalmazó, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált és még adott esetben oxocsoporttal is helyettesített, 5-7-tagú heterociklusos csoport,
Ra és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom,
X] jelentése egyszeres kötés,
Rs jelentése hidrogénatom vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport,
R6 jelentése fenilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport,
A jelentése kénátom vagy metil-imino-csoport,
D jelentése metincsoport, ha A jelentése metil-imino-csoport, vagy D jelentése nitrogénatom, ha A jelentése kénatom,
R7 jelentése 1 -4 szénatomos alkoxi-csoport vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport,
E jelentése nitrogén- vagy metincsoport,
F jelentése oxigénatom, ha E jelentése nitrogénatom, vagy F jelentése csoport, ha E jelentése metincsoport,
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
Rj jelentése halogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport,
Rio jelentése hidrogénatom vagy ciklohexilcsoport,
G jelentése metiléncsoport, a fenilgyűrűn halogénatommal egyszeresen helyettesített benzoil-imino-csoport, a femlgyűrűn 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal helyettesített sztirilidéncsoport, azzal a kikötéssel, hogy G metiléncsoportot, a szaggatott vonal egyszeres kötést jelent, ha Rt 0 ciklohexil csoortot jelent, különben a szaggatott vonal jelentése ettős kötés,
R, i jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport,
Xj jelentése -CHj-, ^C=O vagy ^N-CH3 csoport,
X3 jelentése kénatom vagy oxigénatom,
J jelentése benzolból vagy piridinböl származó aromás gyűrű, n értéke 0 vagy 1, ha X3 oxigénatom és o, ha X3 jelentése kénatom,
T jelentése 1—4 szénatomos alkilén-vagy 1—4 szénatomos alkenil éncsoport, amelyek a szénláncukon oxovagy hidroxi-csoportot tartalmazhatnak, vagy jelentése egyszeres kötés, ha R jelentése (A) általános képletű csoport és ebben Rí jelentése di(l -4 szénatomos alkil)-anilino-csoport vagy ha R jelentése (D) általánps képletű csoport és ebben G jelentése metiléncsoport,
U jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, polilulbgén-(l-4 szénatomos alkil)·, 3-5 szénatomos cikloalkil-, acetamido-fenil- vagy piridilcsoport vagy (a) általános képletű csoport - ahol Rn jelentése halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alg kil-merkapto-, 1—4 szénatomos alkii-szulfonil-, (1—4 szénatomos alkoxi>karbonil·, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, ciano- vagy halogén-fenil-csoport vagy Rn jelentése (b) általános képletű csoport, ahol
R’ és R” jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, 1 —4 szénatomos alkil-. hidroxi10 -(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy jelentésük a közbezárt nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú, telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely további nitrogénatomot vagy oxigénatomot tartalmazhat, kvaterner ammóniumsó alakjában is, vagy '5 Ru jelentése (c) általános képletű csoport, ahol Rí* és R jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1—4 szénatomos alkilcsoport,
X0jelentése halogenidion,
T, jelentése 1 -4 szénatomos alkiléncsoport, vagy
2θ Ujelentése (d) általános képletű csoport, ahol Ti jelentése a fenti és
RJ3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkanoil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(l—4 szénatomos alkil-csoport vagy (e) általános képletű csoport, ahol
Rj és Rj jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
X4 jelentése (g) általános képletű csoport, ahol
Rt4 és is jelentése hidrogénatom,vagy 1—4szénatomos alkilcsoport, vagy
Rj3 jelentése (1—4 szénatomos alkanoil-oxi)-(1-4 30 szénatomos alkil)-, amino-(l —4 szénatomos alkanoíl)-amino-(l-4-szénatomos alkil)-, hidroxi-(l—4 szénatomos alkil)-, píridil-(l—í szénatomos alkil)- vagy
1-4 szénatomos alkanoilcsoport, és
X4 jelentése kénatom, vagy 3c Ru jelentése (1-4 szénatomos>alkanoil-tio-(1—4 szénatomos)-alkanoil-, merkapto-(l-4 szénatomos )-alkanoil- vagy halogén-(l-4 szénatomos alkanoil-csoport, és
X4 jelentése -NH-csoport.
Az 1 -4 szénatomos alkilcsoport lehet például me4Q til-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tere-butil-csoport. Az 1 —4 szénatomos alkenil-oxi-csoport lehet például vinil-οχϊ-, allil-oxi-, propenil-oxi-, izopropenil-oxi-, 2-metil-propenil-oxi-, 2-butenil-oxi-csoport. A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport lehet például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentilcsoport. A hidroxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoport például hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil- vagy 3-hidroxi-propil•csoport lehet, az 1 —4 szénatomos alkoxicsoport pedig például metoxi-, etoxi·, η-propoxi-, izopropoxi· vagy n-butoxi-csoport lehet. A „halogénatom” kife__ jezés mind a négy halogénatomot, azaz a fluor-, a klór-, a bróm- és a jódatomot magában foglalja. A heterociklusos csoport Rt jelentésénél például piridil-, tienil-, tiazolil-, imidazolil·, benzotiazolil-, dihidrobenzotiazolil-, izoindolinil-, piperidil-, pirimidil- vagy piridazinilcsoport lehet. Az 1—4 szénato55 mos alkanoilcsoport lehet például formil-, acetilvagy propionil-csoport. Bejelentésünkben az 1—4 szénatomos alkilén- és az 1 —4 szénatomos alkeniléncsoportok magukban foglalják az optikai és a geometriai izomereket is. Az 1—4 szénatomos alkilén- és alkenilcsoportok példáiként megemlíthetjük a követke60 zőket; metilén-, etílidén·, propilidén-, izobutilidén-, izopropilidén-, etilén-, 1-metil-etilén-, 1,1-dimetil2
-2194.196 •etilen·, Ι-metil-trinwtilén-, trimetilén-, tetrametilén·, vinilén·, vinilidén-, l-metil-vinilén·, 1 -metil-propilén-, butadieniléncsoport.
A (b) általános képletű csoport kvaterner ammóni- g umsóit a (h) általános képlettel jellemezhetjük, ahol T,, R' és R jelentése a már megadott, és
RT jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
X® jelentése helogenidion.
A találmány szerinti vegyületek magukban foglalják az (I) általános képletű vegyületek - a képletben 10 R, T és U jelentése a már megadott — gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett sóit is. Ilyen savak a szerves és a szervetlen savak is, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, pivalinsav, oxálsav, maleinsav, fumársav, almasav, borostyánkősav, borkő- 15 sav, citroinsav, aszkorbinsav, glutaminsav, aszparaginsav, sztearinsav és palmitinsav.
A találmány szerint (I) általános képletű oxadiazol-származékokat — a képletben R, T és U jelentése a már megadott — még nem írták le az irodalom- «Λ bán. Ezek a vegyületek kiváló farmakológiai tulajdon- U Ságokkal rendelkeznek. Különösen gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásúak és alig fejtenek ki a gyomor-bél-rendszene fekélyt létrehozó mellékhatást. A találmány szerinti vegyületek tehát alkalmazhatók gyulladásgátló és fájdalomcsillapító 25 szerekben.
Több 1,2,4-oxadiazol-származék rendelkezik gyulladásgátló hatással. A találmány szerinti vegyületek azonban ezektől az ismert vermietektől különböznek kémiai szerkezetükben, különösen az oxadiazolgyűiű 5-helyzetében lévő szubsztituensben. Dyen 30 vegyületek a következők: a (XV) képletű vegyület, (738.831 számú belga szabadalmi leírás), (XII) képletű vegyület (1.559.629 számú francia szabadalmi leírás), a (XIII) képletű vegyület (3.887.573 számú USA-beli szabadalmi leírás) és a (XIV) képletű vegyület (65.881/81. számú japán közrebocsátási irat). 35
Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, T és U jelentése a már megadott — 5-helyzetű szubsztituenseiként, amelyet az R-T-csoport képvisel, a következőket említjük meg:
(1) RT-n belül R jelentése az (A) általános képletű csoport:
4-izobutil-a-metil-benzil-, 3-fluor4-fenil-benzil-, 3-fluor-4-fenil-fenetil-, 3-fluor4-fenil-a-metil-benzil-,
-fluor-4-fenil -α-me til-fenetil-, 3 -fenoxi-o-me til-benzil-, 4-(2-tenoil>a-metil-benzil-, 3-kIór4-(2,5-dihidro-lH-pirrol-l-ilj-ó-metil-benzil-, 4-(l-oxo-2-izoindoli- 45 nil)-a-metil-benzil-, 4-(l -oxo-2-izoindolidinil)-a-etil-benzil-, 4-(benzotiazol-2-il)-benzil-, 4-(imidazo[l, 2-a]piridin-2-il)-ct-metil-benzil-;
(2) Rt-n belül R jelentése a (B) általános képletű csoport:
l-metiI-5-toIuoíI-2-pirrolil-metil-, 2-fenil4-(4-klór- 50 -fenil)-5-tiazolil-metil-csoport;
(3) RT-n belül R jelentése a (C) általános képletű csoport:
6-metoxi-2-naftil-metíl-, 2-fenil-benzotiazol-5-il-metil-vagy l-[2-(4-klór-fenil)-benzoxazoI-5-il]-etil; _ (4) RT-n belül R jelentése az (E) általános képletű ^5 csoport:
l-(7-metoxi-10-metil-fenotiazin-2-il)-etil-, 6,11-dihidro-ll-oxo-dibenzo[b,e]oxepin-2-il-metil-, 1-(10-oxo-dibenzofb,e]pirán-2-il)-etil-csoport.
Előnyös (1) általános képletű találmány szerinti en vegyülitek azok, amelyeknek képletében R jelentése a következő:
3-fluor-4-fenil-fenil-, 3-benzoil-fenil-, 2,6-diklór-anilino-fenil-, 4-(l -oxo-izoindolinll)-fenil-cjoport, 6-metoxi-naftil-csoport;
T jelentése 1 —4 szénatomos alkiléncsoport és U jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-,
3—5 szénatomos cikloalkil-, polihalogén-(l —4 szénatomos alkil)-csoport, (a) általános képletű csoport — ahol Rl2 jelentése halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, cianocsoport, vagy (b) általános képletű csoport, melyben R’ és R” jelentése a már megadott -, Tj jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport -; vagy U jelentése a (d) általános képletű csoport - ahol R|3 jelentése 1-4 szénatomos alkil·, hidroxi-(l —4 szénatomos alkil)-csoport vagy (e) általános képletű csoport, melyben R2 és R2 jelentése a már megadott —.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében az R-T-csoport jelentése 3-fluor-4-fenil-o-metil-benzil-, 3-bénzoil-e-metil-benzil-, 2-(2,6-diklór-anilino)-benzil-, 4-(l-oxo-2dzoindolinilj-a-metil-benzil-, l-(6-metoxi-2-naftil)-etil•csoport, U jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, (i) általános képletű csoport, ahol R’ és R” jelentése a megadott és m jelentése 1,2 vagy 3 —, vagy (j) általános képletű csoport — ahol Rl2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; X4 jelentése kénatom vagy piperazinidil-csoport és m jelentése 1,2 vagy 3.
A (II) általános képletű kiindulási karbonsavak — a képletben R és T jelentése a már megadott — ismert gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerek és alkalmazzák ezeket a klinikai gyakorlatban. Ismert azonban, hogy az ilyen savas nem-szteroid gyulladásgátló szerek gyakran okoznak a gyomor-bél rendszerben fekélyeket vagy egyéb mellékhatásokat. A találmány szerinti (I) általános képletű oxadiazolszármazék — a képletben R, T és U jelentése a már megadott - az ismert gyulladásgátló szerekkel azonos mértékű gyulladásgátló hatással rendelkeznek, ezzel szemben a gyomor-bél-rendszerre kisebb mértékű mellékhatásokat fejtenek ki. A farmakológiai vizsgálatokban a következő vegyületeket alkalmaztuk:
(A) vegyület: 5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzíl>3-metiI-1,2,4-o xa diazol (B) vegyület: 5-(3-fluor4-fenil-a-metíl-benzil)-34zobutil-1,2,4-oxadiazol (C) vegyület: 3-dimetilaminometil-5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazol (D) vegyület: 5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-3-(pirrolídino-metil)-l ,2,4-oxadiazol (E) vegyület: 5-(3-benzoil-a-metil-benzil)-3-metil-l, 2,4-oxadiazol (F) vegyület: 5-(3-benzoil-a-metil-benzil)-3-lzobutil-1,2,4-oxadiazol (G) vegyület: 5-[l-(4-klór-benzoíl)-5-metoxi-2-metil-indol-3-il-metil]-3-(pírrolidino-metil)-l ,2,4-oxadiazol.
A vizsgálati eredményeket az I. táblázatban adjuk meg.
Vegyület A karrageenin Az adjuváns A fekéíyképáltal indukált által indukált ződés a vémancs-ödéma arthritis konybélben EDm (mg/kg) MED(mg/kg) UDS0 (mg/kg)
A 3,0 1,0 240
B 2,8 1,0 >400
-3194.196
Vegyület A karrageenin által indukált mancs-ödéma EDM (mg/kg) Az adjuváns által indukált arthritis MED(mg/kg) A fekélyképződés a vékonybélben UDjo (mg/kg)
C 0.7 1,0 70
D 0,5 1,0 18
E 2,1 0,5 36
F 5,4 1,0 200
G Flurbi- 2.1 0,5 19
profen Keto- 0,8 0,5 4>7
profen Indome- 1,9 0,25 5,9
tacin 1,5 0,5 4,2
A következő vizsgálatokat végeztük el.
(1) A karrageenin által indukált patkánymancsödéma vizsgálata
6-10 hímnemű Wistar-patkányokból álló csoportokat vizsgáltunk, a patkányok 170-200 g súlyúak voltak. Winter és társai [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 111, 544 (1962)] módszere szerint a jobb hátsó mancs lábpámájába 1%-os karrageenin-oldatot injektáltunk. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendáltuk és a karrageen'.i-injekció előtt másfél órával orálisan adagoltuk. A kontroll patkányok csak gumiarábikumot kaptak. A karrageenin-injekció után 4 órával a láb térfogatát plethysmo-méterrel határoztuk meg. Az ödéma térfogatát a bal láb térfogatának a jobb láb térfogatából való kivonásával számítottuk. Ezt követően számítottuk azt az adagot, amely az ödéma térfogatát a kontroll csoporthoz viszonyítva 30%-kal csökkenti, ez az érték az ED30.
(2) Az adjuváns által indukált arthritis vizsgálata Winter és társai [Arth. Rheum., 9, 394 (1966)] szerint 20 hím, 160-180 g súlyú Sprague-Dawley patkánynak talpalatti injekció formájában 0,5 mg elölt Mycobacterium butyricumból (Difco) és 0,1 ml folyékony paraffinból álló adjuvánst adtunk. 14 nap elteltével a kifejlett arhritis-szel rendelkező patkányokat a következők szerint kezeljük gyógy szenei. A vizsgálandó vegyületeket 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendáljuk és 5 napon át, a 15. naptól a 19. napig naponta egyszer adagoljuk. A kontroll patkányoknak ugyanígy gumiarábikumot adunk. A 19. napon a jobb láb térfogatát plethysmo-méterrel megiia tár ózzuk. Az a legkisebb adag, amely a láb térfogatát a kontrollcsoporthoz viszonyítva jelentősen csökkentette (p < 0,001) a minimális hatásos adag (MED), (3) A fekélyképződés vizsgálata patkányok vékonybelében hím Wistart-patkányból álló csoportnak orálisan adtuk az 5%-os gumiarábikum-oldatban szuszpendált '/izsgálatí vegyületeket. 24 óra elteltével a Brodie és társai [Science 170, 184 (1970)] módszerével meghatároztuk a vékonybélben lévő sebeket. A patkányoknak intravénásán 1 ml 2,5%-os pontamin-kéket adtunk fiziológiai só oldatban és 10 perc elteltével az állatokat lefejezéssel megöltük. A vékonybeleiket kimetszettük, alaposan mostuk sóoldattal és 75%-os etanolban fixáltuk. Ezt követően a vékonybeleket 5% hidrogén-peroxidot tartalmazó etanolba merítettük *10 percig és Így a hemoglobint elszíntelení20
tettük. A vékonybeleket ezután a hidrogén-peroxid eltávolítása céljából etanollal mostuk és etanolban tároltuk, a fekélyképződés fokát a fekély-indexszel jellemeztük. A vékonybél 1 cm-es darabjait vizsgál-, tűk a következő pontozás szerint: 0= nincs fekély, 1= 1 mm3-nél kisebb fekély, 2= 1-9 mm’-es fekély’ 3= 9 mm1 -nél nagyobb fekély. A pontokat összegeztük és a fekély-indexet a következő képlet alapján számítottuk:
fekély-index (UJ ) = összes pontok x 100 (a vékonybél hossza cm-ben) x 3
Azt az adagot, amely az áltatok 50%-ában 15-nél nagyobb fekély-indexet adott, UDSO-értéknek neveztük és ezt litchfield és Wilcoxon [J. Pharm. Exp. Ther., 96,99 (1949)] szerint számítottuk.
Az eredmények azt bizonyítják, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók gyulladásos megbetegedések, például a rheumatoid arthritis, az osteoarthritis, arthritis deformans és a lumbágó kezelésére emlősöknél.
A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk enterális vagy parenterális alkalmazás céljára szolgáló gyógyászati készítményekben. Ennek megfelelően a vegyületeket szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal kombinálhatjuk és formulázhatjuk tabletták, kapszulák, granulátumok, szuszpenziók, szirupok, kenőcsök, krémek , zselék, kúpok, folyadékok, emulziók vagy injekciók formájában. A gyógyászati készítmények tartalmazhatnak nem-toxikus segédanyagokat, így konzerválószereket, stabilizátorokat, nedvesítőszereket, detergenseket, puffereket. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket ismert formulázási módszerek szerint állítjuk elő.
A gyulladásos megbetegedések kezelésénél a találmány szerinti vegyületeket a tünetektől, az adagolás módjától és a konkrét vegyülettől függően 30 mg/kg/ nap és 1500 mg/kg/nap mennyiségben adagoljuk.
A találmány szerint az (I) általános képletű 5-helyettesített 1,2,4-oxadiazol-származékokat — a képletben R, T és U jelentése a már megadott — a (11) és (Hl) általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő, majd kívánt esetben
a) az (1) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (le) általános képletű vegyületek — ahol a képletben R. és Tj jelentése a már megadott, R’13és jq azonos R, 3 és X, jelentésével, azzal a kiegészítéssel, hogy R’i3 X4 1-4 C atomos alkanoiloxi-csoportot is jelenthet - előállítására valamilyen (Id) általános képletű vegyületet — a képletben R és Tj jelentése a már megadott, és
V jelentése halogénatom valamilyen (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben X4 és R] 3 jelentése a már megadott és W jelentése hidrogénatom vagy alkálifématóm — reagáltatunk, kívánt esetben egy kapott alkiltioalkilvegyületet a megfelelő szulfinilvegyületté oxidálunk vagy
b) az (1) általános képletű vegyületek szőkébb körét képező (lg) általános képletű vegyületek - a képletben R és T| jelentése a már megadott, Rj 7 pedig az alábbiakban megadott — előállítására valamilyen (lf) általános képletű alkoholt - a képletben R és Ti jelentése a már megadott - vagy reakcióképes észté4
194.196 rét valamilyen (X) általános képletű vegyülettel — a képletben
Ri7 jelentése cianocsoport vagy (b) általános képletű csoport — ahol R' és R jelentése a már megadott. azzal a kikötéssel, hogy ez az aminocsoport kvaterner ammóniumsó alakjában nem lehet — vagy ciánvegyületnek a sójával reagáltatunk, vagy
c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (li) általános képletű vegyületek - a képletben R és T] jelentése a már megadott és R19 jelentése 1 -4 szénatomos alkil-merkapto- vagy alkoxi -csoport előállítására valamilyen (íh) általános képletű vegyületet — a képletben R és Tj jelentése a már megadott és R, g jelentése ciano- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-tio-csoport — hidrolizálunk, majd egy kapott merkaptovegyületet megalkilezünk, illetve egy kapott karbonsavat észterezünk, és/vagy
d) az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R’ T és T-! jelentése a már megadott és R21 jelentése (c) általános képletű csoport — ahol Ri és RJ’ és Xö jelentése a már megadott — előállítására, valamilyen (Ij) általános képletű vegyületet - a képletben R, T ég T, jelentése a már megadott és R20 jelentése -S-R’, általános képletű csoport — ahol a képletben Ri jelentése a már megadott — egy RJ’X általános képletű alkilhalogeniddel reagáltatunk, vagy
e) egy aminovegyületből kvaternersót vagy savaddíciós sót képezünk, vagy
f) egy T helyén oxoalkilcsoportot tartalmazó vegyületet hidroxilalkil-származékká redukálunk, vagy
g) egy, az U-csoportban levő -OH, piperazinovagy -NH2-csoportot megacilezünk, majd kívánt esetben egy így kapott N-halogénalkanoil-vegyületet egy tiokarbonsav-K-sóval N-(alkanoiltio-alkanoil)-vegyületté alakítunk, mely utóbbit kívánt esetben N-(merkapto-alkanoil)-vegyületté hidrolizáljuk.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket — a képletben R, T és U jelentése a már megadott — más ismert módszerrel (A.R. Katritzky és A. J. Boulton (Ed.), ,,Advances in Heterocyclic Chemistry” Vol. 20,65-116 o. /1976/) vagy a szerves kémiából ismert csoportátalakítási módszerekkel is előállíthatjuk.
A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbiakban részletesen ismertetjük.
A találmány szerinti eljárásban a (II) általános képletű karbonsavat — a képletben R és T jelentése a már megadott — vagy reakcióképes észterét a (III) általános képletű amidoximmal - a képletben U jelentése a már megadott - inért oldószerben reagáltatjuk, szobahőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten. A karbonsav reakcióképes észtereként előnyösen halogenidet, például kloridot, bromidot vagy jodidot, karbonsavanhidridet, vegyes anhidridet, karbonsavazidot vagy aktivált észtert, például 4-aciloxi-2, 3-dihidro-2, 5-difenil-3-oxo-tiofén-l,l-dioxidot alkalmazunk. A szabad savat előnyösen például N,N‘-diciklohexil-karbidimid (DCC), 1-hidroxi-benzotiazol-DCC, Ν,Ν’-karbonil-diimidazol jelenlétében reaSuk. A megfelelő oldószer például a benzol, a , a xilol, a diklór-metán, a kloroform, a diklór•etán, a triklór-etán, a dietil-éter, a tetrahidrofurán (THF), a dioxán, a dimetoxi-etán, a piridin, a dimetil-formamid (DMF). A savhalogenidet vagy savanhidridet előnyösen bázisos kondenzálószer, például szervetlen vagy szerves bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hfdroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, trietil-amin, N.N-dimetil-amin, piridin jelenlétében reagáltatjuk. Ha az intermedier (IV) általános képletű O-acil-amidoximot - a képletben R, T és U jeleng tése a már megadott — izoláljuk a reakcióban, utána dehidratációs intramolekuláris ciklizálással, oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül történő további melegítéssel a kapott vegyületet a kívánt (1) általános képletű vegyületté - a képletben R, T és U jelentése a már megadott - alakíthatjuk.
A reakciót általában szobahőmérsékleten és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
Az (a) utólagos lépésben az (Id) általános képletű vegyületet — a képletben R, Tj és V jelentése a már megadott — inért oldószerben, bázis jelenlétében vagy jelenléte nélkül, szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten reagáltatjuk, a (IX) általános képletű vegyülettel — a képletben Rn W és X, jelentése a már megadott —.
Az alkalmazott oldószer például valamilyen éter, ja így dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dietilén-glikol, dimetil-éter, szénhidrogén, így benzol, toluol, xilol, keton, így aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, alkohol, így metanol, etanol, izopropilalkohol, továbbá dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, víz vagy ezek keveréke lehet. Megfelelő bázis például a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a nátrium-karbonát, a kálium-karbonát, a fémnátrium, a nátrium-hidrid, a nátrium-metoxid, a nátrium-etoxid, a trietil-amin, az Ν,Ν-dimetil-anilin és a piridin.
A (b) lépésben az (If) általános képletű vegyületet
- a képletben R és Ti jelentése a már megadott vagy reakcióképes észterét inért oldószerben szobahőmérséklet körüli vagy ennél magasabb hőmérsékleten, bázisos vagy semleges körülmények között reagáltatjuk a (X) általános képletű vegyülettel - a képletben R, 7 jelentése a már megadott - vagy sójával. Az (lf) általános képletű vegyületek - a képletben R és Tt jelentése a már megadott — megfelelő észterei, például a kloridok, a bromidok, a jodidok, a p-toluol-szulfonátok, a metán-szulfonátok és triklór-metán-szulfonátok- A (X) általános képletű vegyületek — a kép4Q letben Rt7 jelentése a már megadott - és sóik példáiként megemlíthetjük a nátrium-cianidot, a kálium-cianidot, az ammóniát, a dimetil-amint, a dietil-amint, a dietanol-amint, a pirrolidint, a piperidint, a morfolint, a pirrolt, a pirazolt és az imidazolt. Megfelelő oldószerek például az alkoholok, így a me45 tanol, az etanol, az izopropilalkohol, az n-butil-alkohol, a ketonok, így az acetonitril, a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, a víz és ezek keveréke.
A (c) lépésben az (lh) általános képletű vegyületet
- a képletben R, Tj es Rj s jelentése a már megadott — inért oldószerben savval vagy bázissal hidrolizáljuk szobahőmérséklet körüli, vagy ennél magasabb hőmérsékleten. Megfelelő oldószerek például az alkoholok, így a metanol, az etanol, az izopropilalkohol, az n-butilalkohol, az etilén-glikol, a ketonok, így az aceton, a metil-etil-keton, a metil-izobutil-keton, továbbá a dioxán. az ecetsav, a víz, a benzol és a toluol. A hidrolízist célszerűen bázis - így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, ammónium-hidroxid - vagy sav - így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, piridin-hidroklorid - jelenlétében folytatjuk le.
cn Á (h) általános képletű csoportot tartalmazó kvatemer ammóniumsót - a képletben T(, R’, R”, RJ’
194.196 és X° jelentése a már megadott — vagv egy sziilfóniumsót általában úgy állítunk elő, hogy az (m) általános képletű csoportot tartalmazó tercier-amint - a képletben Tj, R’ és R” jelentése a már megadott — vagy a -T t -S-R’i , általános képletű szulfoxidot — a képletben Tt és Rí jelentése a már megadott — ekvimoláris vagy feleslegben alkalmazott mennyiségű R’i’-X általános képletű vegyülettel - a képletben RJ’ és X jelentése a már megadott - reagáltatjuk. A reakciót előnyösen inért oldószer jelenlétében vagy jelenléte nélkül folytatjuk le, szobahőmérséklet alatti vagy annál magasabb hőmérsékleten. Megfelelő oldószer például a metanol, az etanol, az n-propilalkohol, az n-butilalkohol, az acetonitril, a nitro-metán, a metilén-klorid, a kloroform, a szén-tetraklorid, a benzol, a toluol, a xilol, a dietil-éter, a diizopropil-éter, az aceton é$ a dimetil-formamid.
A találmány szerinti eljárás fontos kiindulási anyagait, az amidoximokat az irodalomból ismert eljárásokkal (például F. Eloyl és társai, Chemical Review, 62,155 (1962) és A. R. Katritzky és társai „Advances in Heterocyclic Chemistry”, Vol. 20, 65. ol) állítjuk elő. Találmányunkat a további példákkal mutatjuk be.
1. példa
2,44 g 2-(2-fluor-4-bifenilil)-propionsav (Flurbiprofen) 50 ml száraz benzolban készített szuszpenziójához hozzáadunk 238 g tionil-kloridot. A reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben 2 órán át melegítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 5 ml száraz benzolban és a kapott oldatot jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 0,815 g acetamid-oxim 20 ml száraz piridinben készített oldatához. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten és 5 órán át viszszafolyatás közben fonaljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a reakcióelegyet 100 ml benzol és 20 ml 10%-os nátrium-karbonát-oldat közötti megosztásnak vetjük alá. A szerves fázist vízzel .mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk, így színtelen olajként 1,7 g 5-(3-fluor-4-fenil-a-metil•benzil)-3-metil-l,2,4-oxadiazolt kapunk. A vegyületet n-hexánból átkristályosítjuk, jpy színtelen tűszerű kristályokat kapunk, op. 55—56 °C.
2. példa
434 g klór-acetamid-oximból és 4,48 g dietil-aminból 150 ml száraz tetrahidrofuránban készített reakcióelegyhez -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük az 1. példa szerint előállított fluorbiprofen 9,77 g-jából készített savklorid 15 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk és benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 123 g nyers 0-[2-(2-fluor-4-bifenilil)-propinil]-klór-acetamid-oximot kapunk barna olaj formájában.
A kapott anyagot feloldjuk 200 ml toluolban és az oldatot 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatograΛ fáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. A tiszta' , frakciókat diizopropil-éterből átkristályositjuk, így színtelen, tűszerű kristályok formájában 9,25 g
3-klórmetil-5-(3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil)-l, 2, 4-, oxa diazol t kapunk, op.: 98-99 °C.
3. példa
3,81 g 4-(4-bifenilil)-4-oxo-vajsav (fenbufen) és 1,52 g trietil-amin 90 ml száraz tetrahidrofuránban készített oldatához hozzácsepegtetünk 1,63 g etil-klór-karbamátot, majd hozzáadunk 10 ml száraz tetrahidrofuránban 1,63 g klór-acetamid-oximot -5 ’C és 0 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet 6 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd jeges vízzel hígítjuk és nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával meglúgosítjuk. A kiváló anyagot szűréssel összegyűjtjük, mossuk és szárítjuk. Így színtelen finom kristályok formájában 4,7 g 0-[4-(4-bifenilil)-4-oxo-butiril]-klór-acetamid-oximot kapunk.
A kapott anyag 300 ml xilolban készített szuszpenzióját keverés és visszafolyatás közben forraljuk 8 órán át, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk. így 2,65 g 5-[3-(4-bifenilil)-3-oxo-propil]-3-klórmetil-l,2,4-oxadiazolt kapunk. A kapott anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, így színtelen tűszerű kristályokat kapunk, op. 153—1535
4. példa
2,8 g 2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsav (dichlofenac), 0,70 g acetamid-oxim. 1,28 g l-hidroxi-benzotiazol és 50 ml dimetil-formamid elegyéhez jéghűtés közben hozzáadunk 2,15 g N.N’-diciklohexil-karbodiimidet és a kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Az így kapott reakcióelegyet jeges vízzel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A kiváló anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szerves fázist egymást követően nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így bama olajként
3,2 g nyers 0-[2-(2,6-diklór-anilino)-benzil]-acetamid-oximot kapunk.
A kapott anyag 150 ml xilolban készített szuszpenzióját 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. Az egyesített tiszta frakciókat diizopropil•éterből kristályosítjuk, igy színtelen tűszerű kristályok formájában 1,86 g 5-(2-(2,6-diklór-anilino> -benzil]-3-metil-l,2,4-oxadiazolt kapunk, op.: 93,5-945 C.
5-22. példa
Az 1. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a II. táblázatban megadott (I) általános képletű vegyületeket.
194.196 ll.Táblázat
Példa száma R-T- U Fizikai állandó
5 3-fluor-4-fenil-a-metil- -benzil izobutil op. 101,5-102 ’C
6 3-fluor-4-fenil-a-metil- -benzil 2-klór-benzil ηθ= 1,5963
7 ' 3-fluor-4-fenil-tt-metil- -benzi! 4-acetamido- -fenil op. 128-129’C
8 3-fluor-4-fenil-a-metil- -benzil 2-acetamido- -piridil op. 101,5-102 ’C
9 3-(4-bifenil)-propU metil n|j4 = 1,5822
10 4-[4-(2-fluor-benzoil)- -fenilj-butil metil ηθ= 1,5643
11 3-benzoil-a-metil-benzil metil nj) = 1,5844
12 3-fenoxi-a-metil-benzil metil nf)4 = 1,5649
13 3-benzil-a-metil-benzil metil nj) = 1,5650
14 3-benzoil-a-metil-benzil izobutil njj = 1,5620
15 4-(2-tenoil)-a-me til-benzil metil njj = 1,6057
16 4-( 1 -oxo-2-izoindolinil)-q-me til-benzil metil op. 159-160’C (bomlás)
17 6-klór-5-ciklohexil- -1-indanil metil np= 1,5610
18 l-(4-klór-benzoil)-5- -metoxi-2-metil-indol-3- -il-metil metil op. 110-111’C
19 4-(2-oxo-ciklopentán-1 -il-metil)-a-me til-benzil metil nj,°= 1,5340
20 l-[2(4-klör-fenil)-benz- -oxazol-5-il]-etil metil op. 136,5-137,5 ’C
21 3-fluor-4-fenil-a-metil- -sztiril metil op. 110,5-111 ’C
22 3-fluor-4-fenil-a-metil- -benzil ciklopropil nj>’= 1,5730
23-27. példa
A 2. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a III. táblázatban megadott (I) általános képletű vegy Öleteket.
III. Táblázat
Példa száma R-T- U Fizikai állandó
23 3-fluor-4-fenil-a-me til-benzil hidrogén op. 58-59 ’C
24 3-benzoil-a-metil-benzil hidrogén ng = 1,5970
25 2-fenil-4-(4-klór-fenil)- metil op.113-114
25 2-fenil-4-(4-klór-fenil)- -5-tiazolil-metil metil op. 113-114 ’C
26 5-fluor-2-metil-l-(4· -metilszulfinil-fenil-meti- lén)-lH-3-indenil-metil metil op. 127-128,5 ’C
27 4-aíliloxi-3-klór-benzil klór-metil ηθο= 1,5663
28-32. példa
A 3. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a IV. táblázatban megadott (I) általános képletű vegyületeket.
194.196
IV. Táblázat
Példa száma R-T- U Fizikai állandó
28 a46-metoxi-2-naftil)-etil- metil op. 104-104,5 eC
29 l-(7-metoxi-10-metÚ-fenotiazin-2-il)-e til metil ηββ= 1,6358
30 l-(5H-( 1 (benzopirán o[2»3-b]piridin-7-il)-etil metil op. 119-120 °C
31 6,11-dihidro-l 1-oxo-dibenzof b,e ]oxepin-2-il-metil metil op. 117,5-118,5 °C
32 4-(imidazo[ 1,2-a]-plridin-2-il)-a-metil-benzU metil op.128-129 °C
33-34. példa
A 4. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő az V. tálbázatban megadott (I) általános képletű vegyületeket.
V. Táblázat
Példa száma RT- U Fizikai állandó
33 2(2,6-diklór-amilino)- -benzil klór-metil op- 125,5-126,5 ’C
34 l-metil-5-(p-toluoil)- -pirrolil-2-metil metil op. 126-126,5 eC
35. példa
A 2. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő 1,2,4-oxadiazol-származékokat:
5-[l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metíl-indol-3 - ilmetil]-3-izobutil-l ,2,4-oxadiazol, ,Rmax cm *: 169°· 158θ· 148θ·137θ· 132θ- 76θ·
5-(1-(4- klór- benzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3-il- 45 -metil]-3 -Izopropil-1,2,4-oxadiazol,
Op.: 93—94 c,
5-(l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2r-metil-indol-3-il-metil]-3-(n-propil)-1 ,2,4-oxadiazol, op. :923-93,5 *C,
541-(4-klór-benzoll)-5-metoxi-2-metil-indol-3-il- 50 -metil]-3-ciklogropil-l ,2,4-oxadiazol, op.: 119-120 C,
541-(4-klór-benzoil> -5-metoxi-2-metil-indol-341-metil)-3-(3-metiltio-piopil)-l ,2,4-oxadiazol, op.: 87-88 °C, . «
5-(1-(4- klór-benzoil)- 5-metoxi-2-metil -indol-3-il- -metil J-3 -metil tiometil-1,2,4-oxadiazol, IRm« cnfl; 1685· 159θ· 158θ· 148θ· 136θ· 132θ760,
5-(l-(4-klór-benzoil)-5- metoxi-2-metil-indol-3-il-me- gn til (-3-ldórme til-1,2,4-oxadiazol, op.: 101-102 °C
5-[3-klór-4-(pirrol-l-ll)-ö-metil-benzilJ-3-metil-l,2,
4-oxa diazol, ηθ =1,5787
5-(4-(benzotiazol -2-il)-benzil]-3 -metil-1,2,4-oxadiazol, op.: 109-109,5 °C
36. példa
A 4. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő 1,2,4-oxadiazol-származékokat:
5-(2-(2,6-diklór-anilino) -benzil]-3-izobutil-l ,2,4•oxamazol, op.: 67,5-69 eC.
543-benzoil -a-metil-benzil)-3-izopropil-l, 2,4-oxadiazol,
IR max5 1'1:1665· 158θ·132θ-1285«126θ5-(3-benzoil -a-metil-benzil)-3 -etíl-1,2,4-oxadiazol,
IR max cnfI ' 1665> 16θθ·158θ- 145θ·1385·
542-(2,3-dimetil-anilino)-fenil]-3-metil-l, 2,4-oxadiazol, op.: 146,5-147 ’C,
541-(4-klór- benzoil)-5-metoxl -2-metil -lndol-3 41•metil]-3-(pirrol-l 41-metíl)-l ,2,4-oxadiazol, op.: 113,5-114,5 eC.
-8194.196
37. példa
950 mg 2-(2-fluor-4-bifenilil)-propionsav 20 ml tzám benzolban készített oldatához hozzáadunk 2 ml tionil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldÍuk 18 ml dietil-éterben és a kapott oldatot jéghűtés tözben hozzácsepegtetjük 600 mg trifluor-acetamid•oxim 400 mg trietil-aminban készített oldatához. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük visszafolyatás közben, majd szüljük és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 1 órán át mintegy 100 C hőmérsékleten melegítjük, majd szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán/kloroform (1:1 v/v) elegyét alkalmazva. így színtelen olajként 500 mg 5-(3-fluor4-fenil-a-metil•benzil)-3-trifluormetil-l ,2,4-oxadiazolt ' kapunk, n’D’ =1,5300.
38. példa
3,82 g 3-klórmetil-5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-l,2,4-oxadiazol 50 ml dimetil-szulfoxidban készített oldatához hozzáadunk 0,75 g nátrium-cianidot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahő mérsékleten, majd jeges vízbe öntjük. A kapott reakcióelegyet benzollal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. így 2,4 g 3-cianometil-5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-l,2,4-oxadiazolt kapunk. A kapott terméket etíl-acetát/diizoEropil-éter elegyéből átkristályositjuk, így színtelen ímezek alakjában kapjuk az anyagot, op.: 111-112 °C.
39- példa
1,4 g 38. példa szerinti 3-cianometil-5-(3-fluor4-fenil-e-metil-benzil)-l,2,4-oxadiazol 50 ml metanolban-készített oldatához hozzáadjuk 2,56 g káliumhidroxid 23 g vízben készített oldatát. A reakcióelegyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform/metanol (20:1 v/v) elegyét alkalmazzuk, így olajként 135 g 3-karboximetil-5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazolt kapunk. A kapott terméket diizopropü-éterből kristályosítjuk, így színtelen tűszerű kristályokat kapunk, op.: 100,5-101,5
Ο/-,
40. példa
1,27 g 39- példa szerinti 3-karboxlmetil-5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-l,2,4-oxadiazol 20 ml száraz metanolban készített oldatához tömény kénsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagnak benzolban készített oldatát egymást követően nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon krorpatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. így 0,95 g 3-(metoxl-karbonil-metil)- 5-(3-fluor4-fenil-a-nietil-benzil)·! ,2,4-oxadiazolt kapunk, r^’- 1,5681.
41. példa
1,03 g 3. példa szerinti 5-[3-(4-bifenilil)-3-oxo-propil]-3-klórmetil-l,2,4-oxadiazol 100 ml etanolban készített oldatához hozzáadunk 0,12 g nátrium-bór-hid10 ridet. A reakcióelegyet 10 percig keveijük szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot jeges vízzel kezeljük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 1,0 g 5-[3-(4-bifenilil)-3-hidroxi-progil)-3-klórnietil-l ,2,415 -oxadiazolt kapunk, op.:48-49 C.
42. példa
Az 1. példában leírtakkal azonos módon 538 g 2-(2-fluor4-bifenilil>propionsavból és 4,56 g 3-(2-tet20 rahidropiranil-oxi)-propionamld-oximból 5-(3-fluor-4-feni,-ö-metil-benzil)-3-[2-(2-tetrahidropiraniloxi)-etil} -1,2,4-oxadiazolt dúltunk elő.
A kapott nyers termék 100 ml etanolban készített oldatához 40 ml 2 n sósav-oldatot adunk. A kapott ne reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk. így 3,45 g 5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-3-(2-hidroxi-etil)-l, 2, 4-oxadiazolt kapunk, η’θ6 -- 1,5772.
43. példa
2,62 g 5-(3-fluor4-fenil-Oí-metil-benzil)-3-(2-hidroxi-etil)-l,2,4-oxadiazol 60 ml száraz benzolban készített oldatához egymás után hozzáadunk 2,0 g tionil-kloridot és 0,67 g piridint jéghűtés közben. A re... akcióelegyet keverés és visszafolyatás közben forraljuk 1 órán át, majd vízzel mossuk. A szerves fázist továbbmossuk, vízzel, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. így 2,44 g 3-(2-klór-etil)-5-(3-fluor4-fenil<r·
-metíl-benzil)-l ,2,4-oxadiazolt kapunk, op.: 72—72,5
44. példa
2,44 g 3-(2-klór-etil)-5-(3-fluor4-fenil-a-metil-ben50 zil)-l,2,4-oxadiazol 40 ml dimetíl-formamidban készített oldatához hozzáadunk 1,69 g kálium-tio-acetátot. A reakcióelegyet 1 éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük. A kapott reakcióelegyet benzollal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. így világosbarna olajként 2,62 g 3-(2-acetiltio-etil)-5-(3-fluor4-fenil-a-metll-benzil)1,2,4-oxadiazolt kapunk. A kapott anyagot diizoproRn pü-éterből kristályosítjuk, Így színtelen tűszerű kristályokat kapunk, op.:56-57 C.
-945. példa
1,59 g 2. példa szerinti 3-klórmetil-5-(3-fluor4-fe nil-a-metil-benzil>l ,2,4-oxadiazol 30 ml dimetil-forma midban készített oldatához hozzáadunk 1,14 g kálium-tio-acetátot. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe öntjük. A kapott reakcióelegyet benzollal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. Színtelen olajként 1,75 g 3-acetiltiometil-5-(3-fluor-4-fenil-a-metií-benzilÉl ,2,4-oxadiazolt kapunk, np * 1,5910.
46. példa
A 45. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a megfelelő 5-helyettesített 3-klórmetil-l ,2,4-oxadiazol-származékokból a következő vegyületeket:
-acetiltiome til -5 -[3 - (4-bifenilil) - 3 -oxo-propil]-1,2, 4-oxadiazol, op.: 77-78 °C,
3-acetiltiometil-5- (4-alliloxi- 3- ldór-benzil)-l, 2,4oxadíazol, ηθ® = 1,5663,
3-acetiltiometil-5- [2- (2,6-diklór-anilino)-benzil]l,
2,4-oxadiazol, op.: 89,5-90 °C.
47. példa
1,90 g 2. példa szerinti 3-klórmetil-5-(3-fluor-4-fenil-tt-meül-benzil)-l,2,4-oxadiazol, 1,44 g 30%-os metanolos metil-merkaptán-oldat, 0,54 g nátrium-metoxid és 70 ml száraz metanol elegyét 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. így színtelen olajként 1,83 g 5-(3-fluor-4-fenil- α-me til-benzil) -3-metiltiometil-l, 2,4-oxadiazolt kapunk, op.: 55,5-56 eC.
48. példa
5,0 g 3-(2-klór-etil)-5-(3-fluor-fenil-ö-metil-benzil)-1,2,4-oxadiazol 100 ml etanolban készített oldatához hozzáadunk 12,5 ml 15%-os vizes nátrium-metil-merkaptán-oldatot. A. reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot alkalmazunk. így halványsárga olajként 4,78 g 5-(3-fluor-4-fenil-e-metil-benzll)-3-(2-metiltio-etil)-l ,2,4-oxadiazolt kapunk, nk* = = 1,5860.
49. példa
0,95 g 5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-3-metiltiometil-1,2,4-oxadiazol 150 ml etanolban készített oldatához hozzáadjuk 135 g nátrium-metapeijodát 50 ml vízben készített oldatát. A reakcióelegyet 9 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk. így 1,0 g 5-(3•fluor4-fenll-a-me til-benzil)-3-( metil-szulfinil-metil)-l,
2,4-oxa diazol t kapunk. A kapott anyagot etil-acetát/ /diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, Így szín-, télén tűszerű kristályokat kapunk, op.: 71-72 ’C (bomlás).
50. példa
1,59 g 3-klórmetil-5-(3-fluor4-fenil-a-metll-benzil)-1J2.4-oxadiazol 70 ml száraz metanolban készített oldatához hozzáadunk 1,02 g 28%-os metanolos nátrium-metoxid-oldatot és 0,43 g merkapto-etanolt. A reakcióelegyet 2,5 órán át keveijük szobahőmérsékleten, vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk. így színtelen olajként 1,75 g 5-(3-fluor-4-fenil-a-me til-benzil)-3-(2-hidroxi-e til-tio-metil)-1,2,4-oxadiazolt kapunk, ηθ = 1,5935.
51. példa
Az 50. példában leírtakkal azonos módon merkapto-etanol helyett ciszteamlnt alkalmazva a megfelelő
3-klórmetil-l ,2,4-oxadiazol-származékokból a következő vegyületeket állítjuk elő:
3-(2-amino -etil-tio-metil) -5- (3-fluor-4-fénil-e-metil-benzil>l ,2,4-oxadiazol, nj\ = 1,5945.
3-(2-a mino-e tll-tio-metil)-5-(3-benzoil-ü-me til-benzil)-l,2,4-oxadiazol, IRx^'cm'1:1655,1595,1570, 1425,1360,1320,1280.
52. példa
132 g 3-klórmetil-5-(3-fluor4-fenil-e-metil-benzil)-1,2,4-oxa diazol 30 ml száraz dimetil-formamidban készített oldatához hozzáadunk 138 g kálium-acetátot. A reakcióelegyet 1 éjszakán át keveijük szobahőmérsékleten, vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzolt alkalmazunk. így 0,96 g 3-acetoximetil-5-(3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazolt kapunk, nf? = = 13635.
53. példa
A 42. példában leírtakkal azonos módon 2-(4-izobutíl-fenil)-propionsavból 3-(2-hidroxi-etil)-5-(4-izobutil-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazolt állítunk elő njj =13213.
54. példa
A 2. példában leírtakkal azonos módon 3,19 g 4-bifenilil-ecetsavból és 2,82 g 3-tetrahidropiraniloxi-propionamid-oximból 5,5 g 5-(4-bífenilil-metil>3-(2-tetrahídropiraniloxi-etil)-l ,2,4-oxadiazolt állítunk elő.
A kapott anyagot feloldjuk 100 ml etanolban és az oldathoz 40 ml 3 n sósav-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük szobahőmérsékleten, vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárit-
194.196 juk éi bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot otil•acetát/diizopropiléter elegyéből átkristályosftjuk. így kapjuk áz 5(4-bifenilil-metil)-3(2-hidroxi-etií)-l,2,4-oxadiazolt, op.: 94—95 ’C.
-α-metil-benzil )-1,2,4-oxadiazol, IR?1^ cm’1: 1660, 1570.1285,1215.
60. példa j 55. példa
A 42. példában leírtakkal azonos módon a megfelelő karbonsavakból a következő 3(2-hidroxi-etilül, 2,4-oxadiazol-származékokat állítjuk elő:
5-(3-benzoil- a -metil-benzil) -3(2-hidroxi-etll>l,2, 4-oxadiazol, nk’ = 1,5885,
5(64dór-5-ciklohexil-l-indanil)-3(2-hidroxi-etil)-1,2,4-oxadiazol, nk’ = 1,5645,
5-11(4- klór-benzoil)-5-metoxi- 2-metil-indol-3-il·πιβωζ·3(2-hidroxi-etil)·! ,2,4-oxadiazol, op.: 113—
1C
56. példa
A 43. és 44. példában leírtakkal azonos módon állíthatjuk elő a megfelelő 5-helyettesftett 3(24tidroxi-etil)-l ,2,4-oxadiazol-származékokból a következő vegyületeket:
3(2-acetiltio-etil)-5-(4-izobutfl-o-metil-benzil)-l ,2, 4-oxadiazol, nk° = 1,5299,
3(2-acetiltio- etil)-5-(4-bifenilil -metil)-l ,2,4-oxadiazol, op.: 45,5-46,5 ’C,
3(2-acetiltio-etilV5(6-klór- 5-ciklohexil-l-indanil)-1,2,4-oxadiazol, nk* 1,5655,
3(2-acetiltio- eíÍl)-5-(3-benzcril-o-metil-benzil)-l j., 4-oxadiazol, IRv^/Jcm'1:1690,1660,1595,1575,
3-(2-acetiltio-etuy -5-[l (4- klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3-il-metill-l,2,4-oxadiazol, op.: 113,5— -114eC.
Az 57. példában leírtakkal azonos módon 541(4klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil -indol-3-il -metilj-3-piperazinometil-1,2,4-oxadiazolból 3-[(4-acetil-piperazino)-metil]- 5- (l(4-klór-benzoil)- 5-metoxi-2-metil-indol-341-metil]-l ,2,4-oxadiazolt állítunk elő, IRYmax cm'’: 1690,1640,1580,1480,1460.
61. példa
1,52 g 3-klórmetil-5(3-fluor-4-fenil-o-metil-benzl^-1,2,4-oxadiazol 30 ml dimetil-formamidban készített oldatához hozzáadunk 1,68 g morfolint. A reakcióelegyet 1 éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd jeges vízbe öntjük és benzollal extraháljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzol/etil-acetát (52 v/v) elegyét alkalmazzuk. így olajként 1,83 g 5(3-fluor-4-fenil-a-metil-bcnzil)-3-morfolinometil-l, 2, 4-oxadiazolt kapunk. A. terméket dlizopropil-éterből kristályosítjuk, Így színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 914-924 C.
62. példa
57. példa
1,56 g 5(3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil)-3(2-hidroxi-etü)-l ,2,4-oxidiazol 40 ml tetrahidrofuránban készített oldatához egymás után hozzácsepegtetünk 046 g trietil-amint és 0,43 g acetil-kloridot jéghűtés közben. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, jeges vízbe öntjük és benzollal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaSit szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként oroformot alkalmazunk. így színtelen olajként 147 8 3(2-acetoxi-etil)-5(3-fluor-4-fenil-a-metŰ-benzfl>-l ,2,4-oxadiazolt kapunk, ηθ = 1,5564.
58. példa
Az 57. példában leírtakkal azonos módon 5(3-fluor-4-fenil -a-metil-benzil)-3-(2 -hidro xi-etil-tio-metil>l, 2,4oxadiazolból színtelen olajként 3(2-acetoxi-etil-tio-metil)-5(3-fluor-4-fenil- ij-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazolt állítunk elő, ηθ = 1,5783.
59. példa
Az 58. példában leírtakkal azonos módon a megfelelő 3(2-amino-etil-tio-metil)-l ,2,4-oxadiazol-származékokból a következő vegyületeket állítjuk elő:
j2(N-acetil-amino>etll-tio-metil j-5- (3-fluor - 4 -fenil-a-me til-benzil)-l ,2,4-oxadiazol, nk1« 1,5800 3-(2(N-acetil-anüno) -etil -tio-metiIJ.-5(3-benzoll35
A 61. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
3-dimetilaminometil- 5(3-fluor-4-fenil-e- metil-benzil)-l,2,4-oxadiazol, ηθ = 1,5621,
3-[bisz(2-hidroxi-etil)-amino-metilÍ-5(3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazol, nj? = 1,5741,
5-(3-fluor-4-fenil-a- metil- benzil)-3-0zopropil-amino-metil)-l,2,4-oxadíazol-hidroklorid, op.: 156,5— -157’C,
5(3-fluor-4-fenil-o- metil-benzil)-3-pirrolldinometil-l,2,4oxadiazol, nk7,: 1,5752,
-piperidinometil-5(3 - fluor-4-fenil-q-metií-benzil)· -1,2,4-oxadiazol, nk7= 1,5718,
5(3-fluor-4-fenű-a- metil- benzil)-3(4-metil-piperazino-metil)-l ,2,4-oxadiazol, nk7= 1,5693,
5(3-fluor-4-fenil-a- metü- oenzil)-3-[2,5-dimetil-4(3-fenil-propil)-piperazino-metil]-l, 2, 4- oxadiazol, IRV^Vcm4:1570,1485,1455,1420,1380,
5-[l44-fluor-benzoil)-5- metoxi- 2-metil 4ndol-341-metÍll-3-morfolinometil-l,2,4-oxadiazol, op.: 111 — -112 C,
541(4-klór- benzoll)-5· metoxi-2-metil-indol-341-metilJ-3-piperazinometil-l,2,4-oxadiazol - cifrát, op.: 147 ’C (bomlás),
541(4-klóf-benzoil)-5- metoxi-2-metil- lndol-341-metill-3-[4(2-hidroxi-etil)-piperazino -metűj-1, 2,4-oxadiazol, 3350-3400,17Í0,1600,
1580,1490, 1460,
5-f 1 (4-klór-benzoil)-5- metoxl-2- metil-indol-3 41-metil]-3(4-fenil-piperazíno- metil)-1,2,4-oxadiazol, op.: 133-135 ’C,
5-[l(4-klór-benzoil) -5- metoxi-2-metil4ndol-34J-metill-3-dietilaminometil-l,2,4-oxadiazol, op.: 96—97 ’C,
5-[l(4-klór-benzoil-5-metoxl-2-metll- indol- 341•metil]-3-[di(n-butil)-amlno- metil]-l ,2,4-oxadiazol, op.: 89—90 ’C,
5-fl(4-klór- benzoil)-5· metoxi-2-metil 4ndol-341· •metilJ-3-pirrolidinometíl-l,2,4-oxadiazol, op.: 834— -84,5 ’C,
-11194.196
5(3-benzoil-a- metil-benzil)- 3-pirrolidinometil-l, 2,4-oxa diazol, n{j « 1,5767.
63. példa
2,14 g 3-klórmetil-5(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-1,2,4-oxadiazol, 2,54 g N,N-dietil-l-piperazin-karboxamid és 15 ml száraz dimetil-formamid elegyét 2 órán át melegítjük 100 eC hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroform/metanol (50:1, v/v) elegyét alkalmazzuk. így világosbarna olajként 2,43 g 3-[4(N,N-dietil-karbamoll)-piperazino-metil]-5-(3-fluor-4-feníl-tf-metil-benzil)-l,2,4-oxadiazolt kapunk. A kapott termék metanolos oldatához azonos mólmennyiségű etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etanol/dietil-éter elegyéből átkristályositjuk, így színtelen kristályokat kapunk, op.: 181—182 °C.
64. példa
A 63. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
3-(3-dietilamino -propil)-5-(3-fluor4-fenil-tt-metil-benzil)-1,2,4-oxadiazol, n?j = 1,5480,
5-(3-fluor 4-fenil-a-metiP berizil)-3-(imidazol-l-il-metil)-l ,2,4-oxadiazol, op.: 83,5-84 °C,
5-11-(4-klór- -benzoil)-5- metoxi-2-metil-indol-3-il-metu]-3-(imidazol-l-il-metil)-l ,2,4-oxadiazol- oxalát, op.: 174,5 °C (bomlás),
5-íl-(4-klór- benzoil)-5-metoxi-2- metil- indol-3-il-metfl]-3-(pirrazol -l-il- metil)-l,2,4-oxadiazol, op.: 131,5-132,5 “C.
67. példa
4,58 g 3(2-bróm-propionil-amino-metíl)-5(3-fluor-4-fenil-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazol 60 ml száraz dimetil-formamidban készített oldatához hozzáadunk 2,42 g kálium-tio-acetátot. A reakcióelegyet 23 órán át ke vénük szobahőmérsékleten, majd jeges vízbe í öntjük ta benzollal extraháljuk. Az extraktumokat ;
vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk· A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzol/etil-acetát (6:1 v/v) elegyét alkalmazzuk. így világosbarna olajként 4,1 g 3-(2-acetiltio-propionil-amino-metil)-5(3-fluor4-fenü-a-me.til-benzil)-l,2,4-oxadiazolt kapunk, IRYmax cnf’ 33θθ. 1690, 1670,1580,1530,1485.
68. példa
2,95 g 3(2-acetiltio-propionil-amino-metil)-5(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazol 50 ml metanolban készített oldatához 0-5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 18 ml 40%-os metanolos metil-amin-oldatot. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, jeges vízbe öntjük, 3 n sósav-oldat adagolásával 3 pH-értékig megsavanyítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzol/ /etil-acetát (4:1 v/v) elegyét alkalmazzuk. így színtelen olajként 2,1 g 5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-3(2-merkapto-propionil-amino-metil)-l ,2,4-oxadiazolt kapunk. A kapott terméket diizopropil-éterből kristályosítjuk, így színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 94-95 C.
65. példa
6,0 g 3-klórmetil-5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-1,2,4-oxadiazol és 50 ml folyékony ammónia elegyét 1 éjszakán át szobahőmérsékleten autoklávban hagyjuk állni. Az ammónia lepárlása után a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk, igy világosbarna olajként 4,05 g 3-aminometil-5-(3-fluor4-fenil-a-metü-benzil>l,2,4-oxadiazolt kapunk, njj = 1,5878.
66. példa
4,13 g 3-aminometil-5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-! ,2,4-oxadiazol, 1,56 g trietil-amin és 60 ml tetrahidrofurán elegyéhez 0—5 eC hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 3,3 g a-bróm-propionil-bromidot. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük szobahőmérsékleten, vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A szerves fázist egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzol/etil-acetát (5:1, v/v) elegyét alkalmazzuk. A tiszta frakciókat diizopropil-éterből kristályosítjuk, így színtelen tűkristályok formájában 4,88 g 3(2-bróm-propionil- amino-meti])-5(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-l,2,4-oxadiazolt kapunk, op. :98-99 °C.
69. példa
1,0 g 3(2-acetiltio-etil)-5(3-fluor4-fenil-<ií-metil-benziiyi ,2,4-oxadiazol 20 ml tetrahidrofuránban készített oldatához jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 7 ml 30 %-os etanolos metÜ-amin-oldatot. A reakcióelegyet 20 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó anyag metilén-kloridban készített oldatát vizzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároliuk. A kapott nyers 3(2-merkapto-etil)-5(3-fluor4-fenil-o-metil-benzil)-l ,2,4-oxadiazolt feloldjuk 10 ml etanolban. A kapott oldatot keveré és hűtés közben hozzácsepegtetjük 0,9 g 4-pikoliI-klorid, 0,4 g nátrium-etoxid és 10 ml etanol elegyéhez. A reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk. így színtelen olajként 0,4 g5(3-fluor4-fenil-ti-metil-benzil)-3-í2-(4-pikolil-tio}etilJ-l, 2,4-oxadiazolt kapunk, IR\ max cm'1: 1600, 1590, 1490,1420.
70. példa
0,2 g 5(3-fluor4-fenil-a-metil-benzil)-3-(2-metiltio-etil)-l ,2,4-oxadiazol és 2 ml metü-jodid elegyét 10 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot dietil-éterrel trituráljuk, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk. így világossárga finom
-12194.196 kristályok formájában kapjuk az [5-(3-fluor4-fenil-a-metil-benzU )-1,2,4-oxadiazol-3-il-e til J-dimetil-szulfónium-jodidot, op.: 196,5 °C (bomlás).
71. példa
K 5-(l-(4-klór-benzoil)-5-metoxi-2-metil-indol-3-il-metilj-pinolidinometil-l,2,4-oxadiazol, 20 ml kloroform és 5 ml metil-jodid elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kiváló anyagot összegyűjtjük. kloroformmal mossuk és szárítjuk. így színtelen finom kristályok formájában kapjuk az 1-(5-( 1-(4-klór-benzoil)-5- metoxi-2- metil-inol-3-il-metu]-l,2,4-oxadiazol-3-il-meti^-l-metil-pirrolidiniuni-jodidot,op: 201,5 °C (bomlás).

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletü 1,2,4-oxadiazol-származékok — az (I) általános képletben
    R jelentése (A), (B), (C), (D) vagy (E) általános képletü csoport - ahol
    Rt jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkenil-oxi-, (3-7 szénatomos cikloalkanonil)-, fenil-, fenoxi-, benzil-, benzoil-, halogén-benzoil-, dihalogén-anilino-, di(l —4 szénatomos alkil j-anilino-, tenoil-, 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 nitrogénatomot és 1 kénatomot tartalmazó, adott esetben benzolgyűrüvel kondenzált és még adott esetben oxocsoporttal is helyettesített, 5-7-tagú heterociklusos csoport,
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom,
    Xt jelentése egyszeres kötés,
    R» jelentése hidrogénatom vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport,
    Re jelentése fenilcsoport vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport,
    A jelentése kénatom vagy metil-imino-csoport,
    D jelentése metincsoport, ha A jelentése metil-imino-csoport, vagy D jelentése nitrogénatom, ha A jelentése kénatom,
    R? jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-csoport, vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport,
    E jelentése nitrogén- vagy szénatom, utóbbi egy H-a tómmal,
    F jelentése oxigénatom, ha E jelentése nitrogénatom, vagy F jelentése csoport, ha E jelentése szénatom, melyhez egy Itatom kapcsolódik,
    R« jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
    R» jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    Rí o jelentése hidrogénatom vagy ciklohexilcsoport,
    G jelentése metiléncsoport, a fenllgyűrűn halogén-halogénatommal egyszeresen helyettesített benzoU-imino-csoport, a fenilgyűrűn 1-4 szénatomos alkitazulfínil-csoporttal helyettesített sztirilid én cső port, azzal a kikötéssel, hogy G metiléncsortot, a szaggatott vonal egyszeres kötést jelent,
    R10 ciklohexilcsoportot jelent, különben a szaggatott vonal jelentése kettős kötés,
    R, i jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport,
    X2..jelentése -CH2-, C*O vagy ^N-CHj csoport,
    X3 jelentése kénatom vagy oxigénatom, .
    J jelentése benzolból vagy piridinből származó aromás gyűrű, n értéke 0 vagy 1, ha X3 oxigénatom és 0, ha X3 jelentése kénatom,
    T jelentése 1—4 szénatomos alkilén- vagy 1-4
    10 szénatomos alkeniléncsoport, amelyek a szénláncukon oxo- vagy hidroxi-csoportot tartalmazhatnak, vagy jelentése egyszeres kötés, ha R jelentése (A) általános képletü csoport és ebben Rt jelentése di(l—4 szénatomos alkil)-anilino-csoport vagy ha R jelentése (D) általános képletü csoport és ebben G ' 5 jelentése metiléncsoport,
    U jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, polihalogén-(l-4 szénatomos alkil)-, 3-5 szénatomos cikloalkil-, acetamido-fenil- vagy piridilcsoport vagy (a) általános képletü csoport — ahol R,2 jelenté2Q se halogénatom, hidroxil-, 1 —4 szénatomos alkil-merkapto-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, 1 —4 szénatomos alkanoil-oxi-, ciano- vagy halogén-fenil-csoport, vagy
    R)2 jelentése (b) általános képletü csoport, ahol R’ és R” jelentése azonos vagy különböző és je25 lentésük hidrogénatom, 1 -4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l—4 szénatomos alkil )-csoport vagy jelentésük a közbezárt nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú, telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, amely további nitrogénatomot vagy oxigénatomot tartalmazhat, kvaterner ammóniumsó alakiában is, vagy
    30 Rj 2 jelentése (c) általános képletü csoport, ahol
    Rj es Rj’ jelentése azonos vagy különböző és jelentésük 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    Xö jelentése halogenidion,
    Tt jelentése 1 —4 szénatomos alkiléncsoport, vagy __ 0 jelentése (d) általános képletü csoport, ahol
    R13 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkanoil-, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-, hidroxi-(l—4 szénatomos alkil )-csoport vagy (e)általános képletü csoport, ahol Rj és Rj’ jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport és X* je40 lentése (g) általános képletü csoport, ahol
    Rí* és R|j jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R, 3 jelentése (1—4 szénatomos alkanoil-oxi)-(l-4-szénatomos alkil)-. amino-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-(l-4 szénato45 mos alkil)-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, piridil-(1 —4 szénatomos alkil)- vagy 1 —4 szénatomos alkanoilcsoport, és
    X* jelentése kénatom, vagy
    R,j jelentése (1-4 szénatomos alkanoil)-tio(l-4-szénatomos)alkanoil-, merkapto-(l-4 szénato50 mos)alkanoil- vagy halogén-(l-4 szénatomos)-alkanoil-csoport, és
    X* jelentése -NH-csoport, és
    Tj jelentése a már megadott - és fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellege mezve, hogy valamilyen (II) általános képletü karbonsavat - a képletben R és T jelentése a már megadott — vagy ennek reakcióképes észterét valamilyen (III) általános képletü amidoximmal - a képletben U jelentése a már megadott, azzal a kiegészítéssel, hogy amennyiben U hídroxialkilcsoportot jelent, az
    60 átmenetileg védett alakban van jelen - reagáltatjuk és a kapott (IV) általános képletü 0-acil-amldoxim-
    -13194.196
    -származékot - a képletben R, T és U jelentése a már megadott - intramolekulárisan kondenzáljuk, majd az adott esetben jelenlevő védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kívánt esetben
    Λ) az (I) általános képietű vegyületek szükebb körét képező (le) általános képietű vegyületek - ahol a képletben R és T, jelentése a tárgyi körben megadott,
    R’i j és Xi ugyancsak az ott megadott, azzal a kiegészítéssel, hogy - Xi RJ j 1 -4 szénatomos alkanoiloxi-csoportot Is jelenthet — előállítására valamilyen 10 (Id) általános képietű vegyületet - a képletben R és Tt jelentése a már megadott és V jelentése halogénatom — valamilyen (IX) általános képietű vegyülettel — a képletben Xi, R}3 jelentése a már megadott és W jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom — reagáltatunk, kívánt esetben egy kapott allül- ' ® tioalkilvegyületet a megfelelő szulfinilvegyületté oxidálunk, vagy
    b) az (I) általános képietű vegyületek szükebb körét képező (lg) általános képietű vegyületek — a képletben R és Ti jelentése a tárgyi körben megadott, 20 R17 pedig az alábbiakban megadott - előállítására valamilyen (lf) általános képietű alkoholt - a képletben R és Ti jelentése a már megadott - vagy reakcióképes észterét valamilyen (X) általános képietű vegyülettel - a képletben
    Rí 7 jelentése cianocsoport vagy (b) általános kén- 25 letű csoport - ahol R’ és R” jelentésé a tárgyi körben megadott, azzal a kikötéssel, hogy ez az aminocsoport kvaterner ammöniumsó alakjában, nem lehet vagy ciánvegyületnek a sójával reagáltatunk, vagy
    c) az (I) általános képietű vegyületek szükebb körét képező (Ii) általános képietű vegyületek - a képletben R és Ti jelentése a tárgyi körben megadott és Rí« jelentése 1-4 szénatomos alkil-merkapto- vagy karbalkoxi-csoport — előállítására valamilyen (Ih) általános képietű vegyületet - a képletben R és T, jelentése a már megadott és Rí g jelentése ciano- vagy 1 —4 szénatomos alkanoil-tio-csoport - hidrolizálunk, majd egy kapott merkaptovegyületet megalkilezünk, illetve egy kapott karbonsavat észterezünk és/vagy
    d) az (I) általános képietű vegyületek szükebb körét képező (Ik) általános képietű vegyületek — a kép40 letben R, T és Ti jelentése a tárgyi körben megadott és R] i jelentése (c) általános képietű csoport - ahol RJ és R” és X® jelentése a tárgyi körben megadott — 5 előállítására valamilyen (Ij) általános képietű vegyületet — a képletben R, T és Ti jelentése a már megadott és Rjo jelentése -S-R} általános képietű csoport - ahol a képletben Rí jelentése a már megadott - egy alkilhalogeniddel reagáltatunk, hogy
    e) egy aminovegyületből kvaternersót vagy savaddíciós sót képezünk, vagy
    f) egy T helyén oxoalkilén-csoportot tartalmazó vegyületet hidroxilakil-származéldcá redukálunk, vagy
    g) egy, az U-csoportban levő -OH, piperazinovagy -NHj csoportot megacilezünk, majd kívánt esetben egy igy kapott N-halogénalkanoil-vegyületet egy tiokarbonsav-K-sóval N-(aíkanoiltio-alkanoil)-vegyűletté alakítunk, mely utóbbit kívánt esetben N-(merkapto-alkanoil)-vegyületté hidrolizáljuk.
    (Elsőbbsége: 1983.03.02.)
  2. 2. Eljárás gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont eljárása szerint előállított (I) általános képietű vegyületet - a képletben R, T és U jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1983.03.02.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képietű vegyületek előállítására, melyek képletében R és T jelentése az 1. igénypontban megadott, U jelentése ugyancsak az ott megadott, de ha U jelentése (d) általános képietű csoport, s abban X4 kénatom, akkor R13 jelentése amino-(l-4 szénatomos)-alkil- és (1 —4 szénatomos alkanoil)-amino-( 1 - 4 szénatomos)alkil-csoporttól eltérő, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1983.03.03.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 3. igénypont szerint előállított (I) általános képietű vegyületet alkalmazunk a gyógyszerkészítmény kialakításánál. (Elsőbbsége: 1982.03.03.)
HU83713A 1982-03-03 1983-03-02 Process for production of new derivatives of 5-substituated 1,2 h-oxadiasole and medical compounds containing thereof HU194196B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57034168A JPS58150576A (ja) 1982-03-03 1982-03-03 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU194196B true HU194196B (en) 1988-01-28

Family

ID=12406670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83713A HU194196B (en) 1982-03-03 1983-03-02 Process for production of new derivatives of 5-substituated 1,2 h-oxadiasole and medical compounds containing thereof

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4618617A (hu)
EP (1) EP0091726B1 (hu)
JP (1) JPS58150576A (hu)
AT (1) ATE38834T1 (hu)
AU (1) AU560436B2 (hu)
CA (1) CA1293249C (hu)
DE (1) DE3378534D1 (hu)
ES (2) ES8500249A1 (hu)
HU (1) HU194196B (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6051188A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sumitomo Chem Co Ltd 新規な１，２，４−オキサジアゾ−ル誘導体
JPS6191185A (ja) 1984-10-11 1986-05-09 Sumitomo Seiyaku Kk 新規なオキサジアゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4562186A (en) * 1985-01-22 1985-12-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1,2,4-Oxadiazol-3-yl)arylmethanones, compositions and pharmaceutical use
US4914112A (en) * 1986-06-03 1990-04-03 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Aminoazole derivatives and their production and use
US5180731A (en) * 1986-06-03 1993-01-19 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Aminoazole derivatives and their production and use
JPS63152368A (ja) * 1986-06-03 1988-06-24 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なアミノアゾ−ル誘導体およびその酸付加塩
US5256680A (en) * 1988-11-29 1993-10-26 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,3,4-thiadiazoles, and oxadiazoles and 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxy-phenyl-1,2,4-thiadazoles, oxadiazoles and triazoles as antiinflammatory agents
NZ231534A (en) * 1988-11-29 1992-02-25 Warner Lambert Co 3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl-triazoles, oxadiazoles and thiadiazoles; anti-inflammatory compositions
US5155122A (en) * 1988-11-29 1992-10-13 Warner-Lambert Company 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,3,4-thiadiazoles, and oxadiazoles and 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxy-phenyl-1,2,4-thiadazoles, oxadiazoles and triazoles as antiinflammatory agents
US4962119A (en) * 1989-06-09 1990-10-09 Warner-Lambert Company Triazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
US4942241A (en) * 1989-08-21 1990-07-17 Sterling Drug Inc. 1,2,4-oxadiazolyl-phenoxyalkylisoxazoles and their use as antiviral agents
US5317103A (en) * 1991-01-15 1994-05-31 Merck Sharp & Dohme Limited Indole-substituted five-membered heteroaromatic compounds as 5-HT1 agonists
CZ283018B6 (cs) * 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
US5210204A (en) * 1992-06-16 1993-05-11 Warner-Lambert Company Biphenyl oxadiazoles and thiadiazoles as angiothesin II antagonists
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
SE9302332D0 (sv) * 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
US6297198B1 (en) 1996-05-14 2001-10-02 Syngenta Participations Ag Isoxazole derivatives and their use as herbicides
DE19643037A1 (de) * 1996-10-18 1998-04-23 Boehringer Ingelheim Kg Neue Oxadiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US5811425A (en) * 1997-03-04 1998-09-22 Abbott Laboratories Heterocyclic compounds as COX-2 inhibitors
AU733091B2 (en) * 1997-04-21 2001-05-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Isoxazole derivatives
US6100260A (en) * 1997-04-21 2000-08-08 Sumitomo Pharmaceutical Company, Limited Isoxazole derivatives
JP4735049B2 (ja) * 2005-05-23 2011-07-27 日産自動車株式会社 サスペンションメンバ取付部の水抜き構造
CN113214238B (zh) * 2021-05-14 2022-07-22 济南大学 一类具有酰化哌嗪结构的吲哚恶二唑衍生物的制备和用途
CN113200971B (zh) * 2021-05-14 2022-06-28 济南大学 一类具有芳香基哌嗪结构的吲哚恶二唑衍生物的合成和应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1559629A (hu) * 1966-09-23 1969-03-14
US3647809A (en) * 1968-04-26 1972-03-07 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives
GB1227978A (hu) * 1968-09-13 1971-04-15
GB1231829A (hu) * 1968-09-19 1971-05-12
US3697530A (en) * 1970-12-31 1972-10-10 Takeda Chemical Industries Ltd Oxadiazole derivatives
GB1398103A (en) * 1972-08-31 1975-06-18 Shell Int Research Cyclopropane derivatives and their use as pesticides
US3887573A (en) * 1973-01-05 1975-06-03 Squibb & Sons Inc 5-Mercaptoalkyl-1,2,4-oxadiazole derivatives
US3853893A (en) * 1973-04-02 1974-12-10 Squibb & Sons Inc Anthelmintic 5-(pyridyl)-3-(isothiocyanophenyl) oxadiazoles
DE2457687C3 (de) * 1974-12-06 1979-01-04 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azofarbstoffe, deren Herstellung und Verwendung zum Färben von Lacken, Druckfarben oder Kunststoffen
US4069332A (en) * 1976-09-10 1978-01-17 The Upjohn Company Compounds, compositions and methods of use
SU615070A1 (ru) * 1976-09-20 1978-07-15 Пермский государственный фармацевтический институт Способ получени фенацил (3-фенил1,2,4-оксадиазолил-5)-кетонов
CH623704GA3 (en) * 1976-11-08 1981-06-30 Process for the preparation of 1,2,4-oxadiazole derivatives and their use as optical brighteners
DE2801509A1 (de) * 1978-01-12 1979-07-19 Schering Ag 1,2,4-oxadiazolderivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende selektive herbizide mittel
FR2451932A2 (fr) * 1979-03-20 1980-10-17 Ugine Kuhlmann Nouveaux derives du diphenyl-3,5 oxadiazole-1,2,4, leur procede de preparation et leur application a la synthese de matieres colorantes
JPS5665881A (en) * 1979-11-01 1981-06-03 Sumitomo Chem Co Ltd Novel 1,2,4-oxadiazole derivative and its acid addition salt
DE3049405A1 (de) * 1980-12-23 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue derivate von antiphlogistisch wirksamen carbonsaeuren, ihre herstellung und medizinische anwendung
GB2095671B (en) * 1981-03-27 1985-04-11 Lilly Co Eli Acyloxadiazole derivatives useful as intermediates in a process for preparing isoxazol-3-ylcarboxamides
JP3103285B2 (ja) * 1994-12-15 2000-10-30 株式会社奥村組 トンネルの掘削方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPS58150576A (ja) 1983-09-07
AU560436B2 (en) 1987-04-09
US4618617A (en) 1986-10-21
ES520232A0 (es) 1984-10-01
ES8500249A1 (es) 1984-10-01
EP0091726A3 (en) 1985-05-15
EP0091726B1 (en) 1988-11-23
AU1148383A (en) 1983-09-08
ATE38834T1 (de) 1988-12-15
DE3378534D1 (en) 1988-12-29
CA1293249C (en) 1991-12-17
EP0091726A2 (en) 1983-10-19
ES8507521A1 (es) 1985-09-01
ES532876A0 (es) 1985-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194196B (en) Process for production of new derivatives of 5-substituated 1,2 h-oxadiasole and medical compounds containing thereof
US3275644A (en) Certain 1-azolylindol-3-ylaliphatic acids
Burbuliene et al. Synthesis and anti-inflammatory activity of derivatives of 5-[(2-disubstitutedamino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-sulfanylmethyl]-3H-1, 3, 4-oxadiazole-2-thiones
AU650294B2 (en) Indole-and benzimidazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives
US4258185A (en) Pyridazinone compounds
CS202515B2 (en) Method of producing novel 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides
BRPI1008906B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
PT92935B (pt) Processo para a preparacao de um composto de pirazolo-piridina e de composicoes farmaceuticas que o contem
US4267184A (en) Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US5191086A (en) Imidazole and benzimidazole derivatives
KR960010346B1 (ko) 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
US4224445A (en) Thienothiazine derivatives
US4678802A (en) 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents
HU197740B (en) Process for producing substituted benzyl-phtalazinon derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH04221368A (ja) 抗炎症剤としての３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルメタノン並びに類似化合物
EP0181136A2 (en) Oxindole antiinflammatory agents
US4450275A (en) Cyclic iminocarboxylic acid derivatives
HU195962B (en) Process for producing pyrimidinyl-methyl-thio-benzimidazole derivatives and pharmaceutics comprising the same
JPS60248678A (ja) １，２，４，‐トリアゾール誘導体およびその製法
US3927018A (en) 3-(2-Methyl-1-imidazolyl)-3-phenyl-1-(3H)isobenzofuranones
US4187303A (en) Thiazine derivatives
SE434836B (sv) Tiazolidinforeningar
US4103016A (en) Antiinflammatory imidazothiazoles and thiazolopyrimidines
US3423421A (en) Substituted dihydro-11h-isoindolo(2,1-a) benzimidazol - 11 - ones and related compounds
US5057526A (en) Pharmaceutically active pyridinyl substituted 5,7-dihydropyrrolo-[3,2-f]benzoxazole-6-ones

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee