HU193719B - Process for producing antiarrithmic aryloxy-6-/aminoalkyl/-1-pirrolidine- and piperidine-carboxylic acids - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 3-ariloxi-N- (amino-alkil) -1-pirrolidin- és-piperidin-karboxamidok,valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói,továbbá az ilyen vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A 4.036.957. számú amerikai szabadalmi leírás ismertet olyan (II) általános képletű vegyületeket, ahol

R jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport vagy trifluor-metilcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkoxicsoport; és

R² jelentése lehet például 3,4,5,6-tetrahidro-2H-1,3-oxazin-5-il-csoport, 1- (metil - karbamoil)-pírról idin-2-il-csoport vagy 1 - (2-dimetil-amino-etil) -ka rbamoil-pírról idin-2-il-csoport.

Az említett szabad leírás többek között ismerteti a (III) képletű vegyületet, mely vegyületet tartalmazó készítmények segítségével csökkenteni lehet a gyulladásos aszpirinnel való kezelése során fellépő gyomorvérzést.

A 3. 577. 432. számú amerikai szabadalmi leírás ismertet olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol

R jelentése abban az esetben, ha n jelentése 0, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, karbamoilcsoport, karbamoiloxicsoport, fenoxicsoport, benziloxicsoport, alfa-hidroxi-benzilcsoport, sztirilcsoport, hidroxilcsoport, 1,2-dihidroxi-etilcsoport, amidinocsoport, karbalkoxicsoport vagy fenilcsoport;

R¹ és R² jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, trifluor-meti lesöpört, acetilcsoport vagy 80-nál kisebb atomsúlyú halogénatom; és n jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4, valamint az ilyen vegyületek savaddíciós sóit.

Ismeretesek az (V) általános képletű vegyületek is, lásd az 1.964.510. számú német szabadalmi leírást, ahol az (V) általános képletben

R jelentése benzilcsoport, metilcsoport vagy karbamoilcsoport; és

R¹ jelentése karbamoilcsoport, karboxilcsoport, amino-karbonilcsoport, aminocsoport, helyettesített benzamido-etilcsoport, amino-metilcsoport, hidroxi-metilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, cianocsoport, rövidszénláncú alkil-karboniiesoport, acetamidocsoport, benzamidocsoport, vagy ka rbamoil-aminocsoport.

Az 1.964.516. számú német szabadalmi leírás olyan (VI) általános képletű vegyületeket ismertet, ahol

R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, allílcsoport, fenilcsoport,fenoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, ciklohexilcsoport, vagy fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport;

R¹ jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, ciklohexil csoport, rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, hidroxi-fenilcsoport, halogénezett fenilcsoport, vagy trifluor-metil-íenilcsoport; és

R² jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, nitro-fenilcsoport, amino-fenilcsoport, halogénezett fenilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport, fenoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, halogénezett fenoxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített fenilcsoport.

Ismeretes továbbá a (VII) képletű vegyület, lásd Drug. Metab. Disp., 1976, 4(4), 379-386.

Ismertek továbbá a (VIII) és IX) általános képletű vegyületek (Journal of Medicinái Chemistry, 1974, 17, No. 9, 1000-1008), ahol a fenti általános képletekben

R jelentése többek között metil-aminocsoport, dimetil-aminocsoport, etil-aminocsoport, fenil-aminocsóport, 4-metoxi-fenil-aminocsoport, difenil-aminocsoport, aminocsoport vagy 3-klór-íenil-aminocsoport lehet.

A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű ariloxi-N-(amino-alkil)-pirrolidin- és -piperidin-l-karboxamidok, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, ilyen vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, ahol az (I) általános képletben Árjelentése 1-naftilcsoport, 2,3-dihidro-lH-indén-4-il-csoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport;

m és n jelentése 1 vagy 2, de jelentésük nem lehet egyidejűleg 2;

p jelentése 1, 2, 3 vagy 4;

R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport;

-2193⁷19

R¹ és R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, kivéve azt az I képletü vegyületet, melynél R, és R₂ metilcsoport, p jelentése 2, n és m értéke 1, hidrogénatom és Ar 2-klór-fenilcsoport.

Megfelelő farmakológiai vizsgálatokkal kimutattuk, hogy az alábbiakban ismertetett, és az (I) általános képlettel szemléltetett vegyületek biológiailag aktív anyagok. E vegyületeket a gyógyászatban a szív ritmuszavarainak kezelésére használhatjuk.

A jelen találmány szerinti vegyületeket előnyösen e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói formájában alkalmazzuk. Az alkalmas savaddíciós sók az ásványi savakból, például sósavból, brómhidrogénsavból, kénsavból és foszforsavból leszármaztatható sók; továbbá a szerves savakból, mint ecetsavból, citromsavból, tejsavból, maleinsavból, oxálsavból, fumársavból és borkősavból leszármaztatható sók. Az előnyös savaddíciós sók a hidrokloridok. E sókat célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a bázikus vegyületeket a kiválasztott savval reagáltatjuk, e célra használhatjuk a bázis vagy a sav, vagy pedig mindkettő dietil-éteres, alkoholos vagy acetonos oldatát.

Farmakológiai vizsgálatok

A jelen találmány szerinti vegyületek antíaritmiás hatását az alábbi három kísérletben mutathatjuk ki, a szív ritmuszavarát (aritmiáját) az első kísérletben ouabainnal, a második kísérletben a szívkoszorúér elszorításával. a harmadik kísérletben pedig a műtétileg feltárt szív elektromos ingerlése útján hozzuk létre. A kísérleti eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.

1. Ouabainnal kiváltott aritmia

A jelen találmány szerinti egyes új vegyületek antiaritmiás hatását az alábbi kísérlettel mutatjuk ki. Felnőtt, mindkét nembeli 8-14 kg testsúlyú korcs kutyákat barbituráttal elaltatunk. Az állatok artériás vérnyomását a comb-artériában egy Statham P23AC jelátalakítóval (Transducer) mérjük, és az elektrokardiogramot egy Grass 7P4 előerősítővel (preamplifier) követjük. E két adatot egy Grass Model 7 poligráffal (több adat egyidejű követésére alkalmas írószerkezettel) regisztráljuk. Az állatoknak intravénásán ouabaint adunk, amelynek kezdeti dózisa 40 pg/kg, 30 perccel később beadunk egy második, 20 pg/kg-os dózjst, majd 15 percenként további 10-10 pg/kg-ot adunk be. Ezáltal a szívben aritmiát hozunk létre, amely legalább 15 percen át fennmarad. Amikor az aritmia kialakul, akkor a vizsgálandó vegyületeket infúzió formájában (Harvard Model 942 infúziós szivattyú) beadjuk az állatok comb-vénájába, az adagolás sebessége percenként 1 mg/kg. A vizsgált vegyületeknek az infúziós oldatban való koncentrációját az állat testsúlyának függvényében úgy határozzuk meg, hogy percenként 1 ml térfogatú folyadékot juttas4 sunk az állat szervezetébe. A vizsgált vegyületet akkor tekintjük antiaritmiás hatásúnak, hogyha legalább félórás időtartamra megszünteti az aritmiát és visszaállítja a normális szinuszritmust.

2. A szívkoszorúér elszorítása utján létrehozott aritmia

E kísérletekhez éber állapotú, felnőtt korcs kutyákat használunk. A szív ritmuszavarait úgy hozzuk létre, hogy egy, 22-24 órával a mérés előtt műtét útján az állat mellkasába beültetett, elszorító eszköz segítségével a szívkoszorúérben elzárjuk a véráram útját. Az elektrokardiogramot egy Grass 7P4 műszerrel mérjük, és egy Grass Model 79 poligráffal követjük.

A vizsgálandó vegyületeket a kutyák egy csoportjának a vena-saphená-ba infúzió útján (Harvard Model 942 infúziós szivattyú) adjuk be, percenként 0,5 mg/kg sebességgel. A vizsgált vegyületek koncentrációját az állatok testsúlyának függvényében úgy határozzuk meg, hogy percenként 0,5 ml térfogatú oldatot juttassunk az állat szervezetébe. Az előkezelés idején, majd a vizsgálandó vegyület infúziója során 2 percenként feljegyezzük a pulzusszámot, az ektópiás (rendellenes) szívverések (extraszisztolék) percenkénti számát és az ektópiás szívverés százalékos arányát (ektópiás szívverés/óra x 100.) A viszgálandó vegyületekből összesen 20 mg/kg-ot adunk be infúzió útján. A vizsgálandó vegyületeket ezen kívül a kutyák egy további csoportjának orálisan (szájon át) adjuk be, 10 mg/kg és 40 mg/kg közötti dózisokban. E célra a vizsgálandó vegyületeket desztillált vízben, 20 ml össztérfogatra oldjuk. A vizsgálandó vegyületek beadása után negyedóránként feljegyezzük a pulzusszámot, az ektópiás szívverések percenkénti számát és az ektópiás szívverés százalékos arányát (ektópiás szívverés/óra x 100). Egy vegyületet akkor tekintünk aktívnak, ha megszünteti az ektópiás kamra-frekvenciát és a beadást követően 2 órán belül visszaállítja a normális szinuszritmust.

3. A műtétileg feltárt szív elektromos ingerlése útján létrehozott aritmia

A fennálló, pitvari eredetű aritmia megszüntetését felnőtt korcs kutyákon vizsgáljuk, barbituráttal altatott állapotban az állatokat mesterségesen lélegeztetjük (Harvard Model 6B lélegeztető szivattyú). A mérés során az állatok artériás vérnyomását a comb-artériában egy Statham P23AC jelátalakítóval mérjük, továbbá az elektrokardiogramot egy Grass 7P4 műszerrel mérjük, e két adatot egy Grass Model 7 poligráffal követjük. Az állatok szívét feltárjuk, mégpedig oly módon, hogy a mellkas jobb oldalán a negyedik bordaközi térben bemetszést végzünk és így a jobb pitvart feltárjuk. Az alsó és felső véna cava között a jobb pitvar szövetének egy kötegét érszorítóval befogjuk. Ezután pitvari aritmiát hozunk létre oly módon, hogy a befo3

-3193719 gott részt elektromosan ingereljük (1.10~³ másodperc, 20-100 Hz, 3-5 V, Rosenblueth és Garcia-Ramos módszere). Amikor az aritmia kialakul, és legalább negyedórán át fennáll, akkor a vizsgálandó vegyűleteket percenként 1 mg/kg sebességgel, infúzió útján (Harvard Model 940 infúziós szivattyú) beadjuk az állatok comb-vénájába. A vizsgálandó vegyületek koncentrációját az állatok testsúlyának függvényében úgy határozzuk meg, hogy per6 cenként 1 ml térfogatú oldatot juttassunk az áltatok szervezetébe. A vizsgált vegyületet akkor tekintjük antiaritmiás hatásúnak, ha az ingerléssel kiváltott aritmia, vagyis a pitvar5 lebegés vagy pitvar fibrilláció (remegés) megszűnik és visszatér a normális szinuszritmus, valamint a pitvari frekvencia oly mértékben csökken, hogy a pitvari és kamrai szívverés sebességének aránya 1:1 lesz.

A találmány szerinti	1 . tábla'zat	kutyák szív ritmus-
vegyületek hatása
		zavaraira
	A	normális szívritmust	helyreállító
		intravénás do'zis, mg/kg
Példa	Ouabainnal	A szívkoszorúér	A műtétileg fel-
szama	kiváltott	el szorításával	tárt szív elektro-
		kiváltott	mos ingerlésevei
			kiváltott
	aritmia1' 4	aritmia2 ’ 4	aritmia 3’5
24	1 1	7-20	Nincs adat
25	20	6-7	Nincs adat
26	9-20	9	Nincs adat
27	6-20	Nincs adat	Nincs adat
28	3-1 1	Nincs adat	Nincs adat
29	3-17	2-10	Nincs adat
30	10-12	Nincs adat	8-9
31	7	Nincs adat	7
32	15	Nincs adat	5-17
33	Nincs adat	Nincs adat	17
34	Nincs adat	Nincs adat	9-10
35	15	Nincs adat	13-20
36	19	Nincs adat	19-20
1A szív ritmuszavarait	Lucchessi és Hardman	módszerével /J. Pharmacol.
Exp.	Therap., 1961,	132, 373-381/ váltjuk	ki.

^ZA szív ritmuszavarait Harris /Circulation, 1950, J_, 1318/ módszerének Smith és munkatársai /Pharmacologist, 1973, 15, 192/ által módosított változatával idézzük elő.

³A szív ritmuszavarait Rosenblueth és Garcia-Ramos /Am. Heart. J., 1947, 33. 677/ módszerével idézzük elő.

^Kamrai eredetű szív-aritmia.

⁵Pitvari eredetű szív-aritmia.

A jelen találmány szerinti vegyűleteket például az alábbi, az A-reakcióvázlattal és B-reakcióvázlattal szemléltetett, A) és B) módszerrel állíthatjuk elő.

A) módszer (A-reakcióvázlat)

Az 1 -benzil-köztitermékek előállítását lásd a 3.577.432. számú amerikai szabadalmi leírásban. Az l-benzil-3-fenoxipirrolidinok fosz4 génnel való reakcióját, majd a termék aminnal való tovább reagáltatását lásd Journal of Medicinái Chemistry, 1974, 17, No. 9, 100Ö-1008 irodalmi helyen.

Az A-reakcióvázlattal szemléltetett reakciósor utolsó reakciójában a (XIII) általános képletű amint vagy fölöslegben alkalmazzuk, ^vagy pedig a (XII) általános képletű vegyülettel molárisán azonos mennyiségben, ez

-4193719 utóbbi esetben egy további bázist alkalmazunk, és a reakciót jeges víz jelenlétében végezzük. Abban az esetben, ha a (XIII) általános képletben R jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor R¹ és R² jelentésének hidrogénatomtól eltérőnek kell lennie, vagy pedig R jelentésének azonosnak kell lennie R¹ jelentésével, és ugyanakkor R² jelentése hidrogénatom.

B) módszer (B-reakcióvázlat)

A kiindulási (XIV) általános képletű vegyületek előállítását lásd a 3.577.432. számú amerikai szabadalmi leírásban, továbbá Journal of Medicinái Chemistry, 1974, 17, No. 9, 1000-1008 irodalmi helyen.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R' és R² jelentése egyaránt hidrogénatom, az A) vagy B) módszerrel állíthatjuk elő, mégpedig oly módon, hogy az A) módszer utolsó reakciólépésében olyan (XIII) általános képletű vegyületet használunk, ahol -NR'R² jelentése ftálimidocsoport, vagy pedig a B) módszerben olyan (XV) általános képletű vegyületet használunk, ahol -NR’R² jelentése ftálimidocsoport, majd az így kapott termékeket hidrazin-hidráttal reagáltatjuk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R' jelentése hidrogénatom és R² jelentése metilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R¹ és R² jelentése egyaránt hidrogénatom, először ortohangyasav-trietil-észterrel, majd a terméket nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk. E reakció általános változata szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a B) módszerben olyan (XV) általános képletű reagenst használunk, ahol R‘ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R² jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoport, és az így kapott vegyületet elhidrolizáljuk.

A köztitermékek előállításához használt és az alábbiakban felsorolt kiindulási anyagok előállítását és fizikai állandóit a 3.577.432 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti:

l-benziI-3-fenoxi-pirrolidin-fumarát,

-benzil-3- (3-trif luor-metil-fenoxi) -pirrolidin- hidroklorid,

- benzil-3- (2-metoxi-fenoxi) - pírrólidin (szabad bázis),

- benzil-3- (3-klór-fenoxi) -pírról idin-hidroklorid,

-benzil-3- (2-metil- fenoxi) -pirrolidin-maleát, l-benzil-3- (2-etoxi-fenoxi) -pirrolidin-maleát,

-benzil-3- (4-metoxi-fenoxi) -pirrolidin-maleát,

I - benzil-3- (4-fi uor-fenoxi) -pírról id in-hidroklorid,

1-benzil-3- (3,5-dimetil-fenoxi) - pírrólidin.-hidroklorid, l-benzil-3- (3-metoxi-fenoxi) - pirrolidin-maleát,

-benzil-3- (4-klór-fenoxi) -pírról idin-hidroklorid,

-benzil-3- (4-bróm-fenoxi) -pirrolidin-hidroklorid, további ilyen kiindulási vegyületeket lásd: J. Med. Chem., 1974, 17, No. 9., 1000-1008 irodalmi helyen.

-benzil-3- (3,5-dimetil-fenoxi) - pírról idin -hidroklorid, l-benzil-4-fenoxi-pirrolidin (szabad bázis),

-benzil-4-(4-bróm-fenoxi) -piperidin-hid roklorid,

-benzil-4-(3-trifluor-metíI-fenoxi) -piperidin-hidroklorid,

1-benzil-4- (4-t rifluor-metil-fenoxi) -piperidin-hidroklorid.

Továbbá, az alább felsorolt kiindulási anyagokat az említett szabadalmi leírásban és közleményben ismertetett módszerekkel állítjuk elő, ezek kémiai analízise megfelel a vártnak, az alábbiakban megadjuk ezek olvadáspontját is:

-benzil-3- (3-metil-fenoxi)-pírról idin-fumarát (olajos nyerstermék), l-benzil-3- (3-klór-4-f 1 uor-fenoxi) -pírrólidin-monohidroklorid, op.: 160,5-161°C. l-benzil-3- (3-trifluor-metil-fenoxi) -pirrolidin-monohidroklorid, op.: 165-166°C, l-benzil-3- (3,4-diklór-fenoxi) - pírról idin-monohidroklorid, op.: 168,5-I69°C.

-benzil-3- [ (2,3-dihidro -1 H-indén-4-il) -oxi]-pirrolidin-monooxalát, op.: 170-171°C, l-benzil-3- (l-naftiloxi) -1-pírról idin (szabad bázis, olajos nyerstermék formájában), l-benzil-3- (3-bróm-fenoxi) -pírrólidin-hidroklorid, op.: 123-124°C, l-benzil-3- (3,5-diklór-fenoxi) -pírról idin-hidroklorid, op.: 175-177°C-on zsugorodik, és 179°C-on tiszta sárga olvadékká alakul, l-benzil-3- (3,4-d iklór-fenoxi) - piperid in -hidroklorid, op.: 199-200°C, l-benzil-4- (3,4 -diklór -fenoxi) - piperid in-hidroklorid, op.: 233-237°C (szublimál),

-benzil-3- (l-naftiloxi) -pirrolidin,

- benzil-3- (2,6-d iklór-fen oxi) - pírról idin -hidroklorid, op.: 171- 172°C, l-benzil-3- (2,3-diklór-fenoxi) - pírról idin -hidroklorid, op.: 154 155°C.

A fenti sókat úgy alakítjuk át a szabad bázisokká, hogy valamely alkalmas oldószer, például diklór-metán vagy benzol és egy vizes bázis kétfázisú elegyében megosztjuk őket, majd ha az oldat térfogatát csökkenteni kívánjuk, akkor a szerves oldószeres oldatról az oldószer egy részét ledesztilláljuk. Ha a szerves oldószert teljes egészében ledesztilláljuk, akkor a tiszta, szabad bázisokhoz jutunk.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. Az 1-21. és

-5193719

23. példa az ariloxi-pirrolidin-l-karbonsav-kloridok és ariloxi-piperidin-1 -karbonsav-kloridok előállítását szemlélteti.

1. példa

3-(3-Metil-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid

9,5 g (0,097 mól) foszgén 100 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetjük 23,84 g (0,088 mól) 1 -benzil-3-(3-metil-fenoxi)-pirrolidin 50 ml diklór-metánnal készült oldatát. A beadagolás után végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy az elegyben már nincs kiindulási pirrolidin-származék. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott olajat 30-60°C forrpontú petroléterrel eldörzsölve a benzil-kloridot eltávolítjuk. Ily módon fehér színű, szilárd anyag formájában 14,4 g nyersterméket kapunk, amelynek egy részletét hexánból átkristályosítjuk.

Analízis a C₁₂H,₄CINO₂ képlet alapján: számított C 60,13, H 5,89, N 5,84-, talált C 60,10, H 5,90, N 5,79.

2. példa

3-(2-Metoxi-fenoxi)-pirrolidin-1 -kar bonsav-klorid ml 2 mólos, benzolos foszgén-oldathoz (0,11 mól) nitrogén atmoszférában, keverés közben hozzácsepegtetjük 29,3 g (0,1 mól) l-benzil-3-(2-metoxi-fenoxi)-pirrolidin 100 ml benzollal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott olajat a benzil-klorid eltávolítása céljából 30-60°C forrpontú petroléterrel melegen eldörzsöljük és a petrolétert leöntjük. A harmadik ilyen eldörzsölés során az olajos termék megszilárdul, ily módon 19,65 g nyersterméket kapunk. A leöntött petroléteres oldatokból hűtés hatására további 4,8 g terméket kapunk, op.: 80-81°C. így az egyesített hozam 23,45 g (91,7%). Egy 1,25 g súlyú mintát 25 ml 30-60°C forrpontú petroléterből átkristályosítva finom, fehér színű, kristályos anyagot kapunk, op.: 80,5-82°C. A tisztított termék hozama e részlet alapján 22,6 g (88%).

Analízis a C|₂H₁₄C1NO₃ képlet alapján: számított C 56,37, H 5,52, N 5,48; talált C 56,39, H 5,52, N 5,44.

3. példa

3-( 3-Klór-4-f luor-fenoxi)-pírról idin-1-karbonsav-klorid

19,6 g (0,2 mól) foszgén benzolos oldatához (100 ml 2 mólos oldathoz) keverés közben, nitrogén alatt hozzácsepegtetjük 61,1 g (0,2 mól) 1-benzil-3-(3-klór-4-fluor-fenoxi) -pirrolidin 100 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Utána az elegyet körülbelül két és fél napig keverjük, majd a szilárd részeket kiszűrjük. Ily módon sósavas só formájában 6 g kiindulási anyagot nyerünk vissza. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott olajat háromszor 100 ml 30-60°C forrpontú petroléterrel eldörzsöljük. Az olajos maradékról a petrolétert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 46 g olajos maradékot kapunk, amely 5-10% benzil-kloridot tartalmaz. Az egyesített mosófolyadékokból állás közben 4 g kristályos termék válik ki. A termék hozama: 50 g (93%), op.: 63-65°C.

Analízis a C,,H_l0Cl₂FNO₂ képlet alapján: számított C 47,51, H 3,62, N 5,04; talált C 47,57, H 3,66, N 5,02.

4. példa

3-(3,4-Diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid

275 ml 2 mólos, benzolos foszgén-oldathoz (0,55 mól) keverés közben, nitrogén alatt hozzácsepegtetjük 0,5 mól l-benzil-3-(3,4-diklór-fenoxí)-pirrolidin 200 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Az elegyet további félórán át keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. Ily módon sósavas só formájában 10 g kiindulási pirrolidin-származékot nyerünk vissza. A szúr létről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott olajat négyszer, egyenként 200 ml 30-60°C forrpontú petroléterrel eldörzsöljük. Ily módon a melléktermékként keletkező benzil-kloridot legnagyobbrészt eltávolítjuk. A petroléteres mosófolyadékból hűtés hatására 6,5 g fehér színű, kristályos termék válik ki, ezt kiszűrjük. Az olajos maradékról a petrolétert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, ezután a termék kikristályosodik. A kristályos anyagot kiszűrjük és petroléterrel mossuk, ily módon 93 g barna színű anyagot kapunk. Ez utóbbi petroléteres szűrlet feldolgozása útján, további 17 g nyersterméket kapunk. A barna színű nyerstermék összhozama 116,5 g (70%), op.: 79-84°C. A nyerstermék egy részletét 30-60°C forrpontú petroléterből átkristályosítva fehér színű, kristályos anyagot kapunk, op.: 79-84°C.

Analízis a C|,H_l0Cl₃NO₂ képlet alapján: számított C 44,85; H 3,42; N 4,76; talált C 45,10; H 3,45; N 4,87.

5. példa

3-(3,5-Diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid

200 ml 2 mólos, benzolos foszgén-oldathoz keverés közben, nitrogén atmoszférában 3 óra alatt hozzácsepegtetjük 115 g (0,358 mól) l-benzil-3- (3,5-diklór-fenoxi) -pirrolidin 100 ml benzollal készült oldatát. Az így kapott elegyről az oldószert forgórendszerű desztilláló készüléken ledesztillálva, olajos maradékot kapunk. Ez utóbbit 30-60°C forrpontú petroléterrel forralva háromszor eldörzsöljük, az oldószert minden esetben leöntjük. Az olajos maradék lehűlés közben kikristályosodik. Ezt a szilárd terméket feloldjuk benzolban, az oldatot megszűrjük, aktívszénnel derítjük

-6193719 és a szenet kiszűrjük. Az így kapott oldathoz ligroint adunk, majd 5°C-ra hütjük, ekkor a termék kikristályosodik. Súlya: 92,7 g (hozam: 87,9%), op.: 105-107°C. A petroléteres oldatból állás közben további 3 g, az előbbinél tisztább termék válik ki, op.: 106-108°C. Analízis a (Ι,,Η,οΰ^ΝίΚ képlet alapján: számított C 44,85; H 3,42; N 4,76; talált C 45,18; H 3,50; N 4,75.

6. példa

3- [(2,3-Dihidro-l H-indén-4-il)-oxij -pirrolidin-l-karbonsav-klorid

6,9 g (0,07 mól) foszgén 100 ml vízmentes benzollal készült oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában -|-10^oC hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 18,13 g (0,062 mól) 1-benzil-3-(indán-4-il-oxi)-pirrolidin 50 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd az enyhén opálos oldatot celiten átszűrjük. A szürletet 50 ml jeges vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert egy forgórendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk. A szilárd maradékot forró diizopropil-éterrel eldörzsöljük, majd a szilárd terméket kiszűrjük. Ily módon 15 g nyersterméket kapunk. Ezt a nyersterméket benzol és 30-60°C forrpontú petroléter elegyéből átkristályosítva

13,1 g krémszínű, szilárd anyagot kapunk, op.: 128-129°C.

Analízis a C_I4H_]6C1NO₂ képlet alapján: számított C 63,27; H 6,07; N 5,27; talált C 63,47; H6,13; N 5,27.

7. példa

3- [3-(l-Naftiloxi)j -pirrolidin-l-karbonsav-klorid ml 2 mólos, benzolos foszgén-oldathoz (0,06 mól) keverés közben, nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetjük 15,8 g (0,05 mól)

-benzil-3-(1 -naftiloxi)-pirrolidin 50 ml benzollal készült oldatát, majd az elegyhez egyszerre hozzáadunk 10,7 g (0,05 mól), savmegkötőszerként alkalmazott 1,8-bisz (dimetil-amino)-naftalint. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az amino-naftalin-származék sósavas sóját kiszűrjük. A szűrletet jeges vízzel, majd híg sósavval mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztílláljuk. A kenőcsszerű maradékot 30-60°C forrpontú petroléterrel eldörzsöljük, ekkor a kenőcsszerű anyag legnagyobb része feloldódik. Az oldatlan szilárd anyagot (amely az amino-naftalin-származék sósavas sója, súlya: 3,3 g) kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott olajat hideg diizopropil-éterből kristályosítjuk. Ily módon 8,9 g terméket kapunk, op.: 113-115°C. A terméket dietil-éterből átkristályosítva fehér színű, kristályos anyagot kapunk, op.: 116-117°C.

Analízis a C,₅H|₄C1NO₂ képlet alapján: számított C 65,34; H 5,12; N 5,08; talált C 65,36; H5,18; N 5,02.

8. példa

3-(3-Klór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid

450 ml 2 mólos, benzolos foszgén-oldatot (0,9 mól) -(-10^oC-ra hűtjük, és keverés közben, három és fél óra alatt hozzáadjuk 210 g (0,81 mól) 1 -benzil-3- (3-klór-fenoxi)-pirrolidin 210 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd a reagálatlan kiindulási anyag sósavas sóját kiszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott, sötét színű olajat háromszor 500 ml 30-60°C forrpontú petroléterrel eldörzsöljük, az oldószert minden esetben leöntjük. A petroléteres oldatokat lehűtjük, ekkor olaj formájában 17 g tiszta, cím szerinti vegyület válik ki. A 203 g súlyú olajos maradékot petroléterrel tovább mosva, olyan terméket kapunk, amely az NMR-vizsgálat szerint körülbelül 17% benzil-kloridot tartalmaz. A termék e két részletében a tiszta termék hozama 88%.

9. példa

3-(2,6-Diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid

170 ml 2 mólos foszgén-oldathoz (0,34 mól) 15°C hőmérsékleten keverve hozzáadjuk 109,2 g (0,34 mól) 1-benzil-3-(2,6-diklór-íenoxi)-pirrolidin 300 ml benzollal készült oldatát. Ennek során a sárga színű oldat megsötétedik. Az oldatot 72 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, sötét borostyánsárga színű viszkózus olajat 1,6 liter 30-60°C forrpontú petroléterrel eldörzsöljük. A petroléteres oldatot lehűtjük, ily módon 101,5 g, majdnem teljesen tiszta cím szerinti vegyületet kapunk, amely csak nyomokban tartalmaz benzil-kloridot. A hozam közel kvantitatív.

10. példa

3-(2,3-Diklór-fenoxi)-pirrolidin- 1-karbonsav-klorid

200 ml 2 mólos, benzolos foszgén-oldathoz keverés közben, nitrogén atmoszférában hozzáadjuk 96 g (0,3 mól) 1-benzil-3-(2,3-diklór-fenoxi)-pirrolidin 300 ml benzollal készült oldatát. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott olajat 30-60°C forrpontú petroléterrel eldörzsölve ugyancsak olajos terméket kapunk, amely állás közben megszilárdul, ily módon benzil-kloridot csak nyomokban tartalmazó terméket kapunk, súlya: 89 g, hozam: közel kvantitatív.

11. példa

3-(3-Bróm-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid

5,05 g (0,051 mól) foszgén 50 ml benzollal készült oldatához 10°C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetjük 15,5 g (0,047 mól) 1-benzil-3-(3-bróm-fenoxi)-pirrolidin 50 ml vízmentes benzollal készült oldatát. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, majd

-7193719 jeges vízzel hígítjuk. A benzolos részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az ily módon kapott, 27 g súlyú, olajos terméket 30-60°C forrpontú petroléterrel forrón el dörzsölj ük, és az elegyet éjszakán át keverjük. Utána a petrolétert leöntjük, és az olajat friss petroléterrel újra eldörzsöljük. Ezt az újabb oldószert leöntve, 20 g olajos nyersterméket kapunk.

12. példa

3-Fenoxi-pirrolidin-1-karbonsav-klorid

9,5 g (0,097 mól) foszgén 200 ml diklórmetánnal készült oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában 45 perc alatt hozzácsepegtetjük 30,2 g (0,88 mól) 1-benzil-3-fenoxi-pirrolidin 100 ml diklór-metánnal készült oldatát. Utána az elegyet további 20 percig keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 31,9 g súlyú, olajos maradékot 30-60°C forrpontú petroléterrel forrón eldörzsöljük, majd az elegyet lehűtjük. Az oldószert leöntjük, és a petroléteres eidörzsölést még háromszor megismételjük. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az olajos termék nyomokban benzil-kloridot tartalmaz.

13. példa

3- [ (2,3-Dihidro-l H-indén-5-il )-oxi] pirrolidin-1 -karbonsav-klorid

A 6. példában leírt módon eljárva, és 1-benzil-3- (ind án-5-il ^Joxi) -pirrolidint íoszgénnel reagáltatva,és a terméket az ott leírt módon elkülönítve, a cím szerinti vegyülethez jutunk.

14. példa

3- [3-( 2-Naftiloxi) ] -pirrolidin-l-karbonsav-klorid

A 7. példában leírt módon eljárva, és 1-benzil-3- (2-naftiloxi) -pirrolidint foszgénnel reagáltatva, és a terméket az ott leírt módon elkülönítve, a cím szerinti vegyülethez jutunk.

15. példa (a-d)

Az I. példában leírt módon eljárva, és 1-benzil-3- (3-metil-fenoxi) -pir rol id in helyett:

-benzil-3- (3-etil-fenoxi) - pirrolidint,

- benzil-3- [3- (trifluor-metil) -fenoxi] - pirrolidint,

I- benzil-3- [4- (trifluor-metil) -fenoxi] - pirrolidint, vagy

-benzil-3- (4-klór-fenoxi) -pirrolidint használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

a) 3-(3-etil-fenoxi)-pirrolidin-1-karbonsavklorid,

b) 3- [3-trif luor-metil) -fenoxi] - pírról i d in -1-karbonsav-klorid,

c) 3- [4-(trifluor-metil)-fenoxi] -pirrolidin-1-karbonsav-klorid, és

d) 3-(4-klór-fenoxi) -pirrolidin-1 -karbonsav-klorid.

16. példa

3- (3,4-Diklór-fenoxi )-piperidin-l-karbonsav-klorid g (0,085 mól) foszgén 100 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, 5°C hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 27,1 g (0,081 mól) 1-benzil-3-(3,4-diklór-fenoxi)-piperidin 50 ml diklór-metánnal készült oldatát. Utána hagyjuk az elegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre melegedni, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, világos színű olajat hexánnal eldörzsöljük. A hexános oldatból finom eloszlású, fehér színű csapadék formájában 1,6 g kiindulási anyagot szűrünk ki. Az olajos maradékot a benzil-klorid eltávolítása céljából hexánnal többször eldörzsöljük, majd feloldjuk 200 ml benzolban,és az oldathoz hozzáadunk 50 ml piridint. Az elegyet éjszakán át keverjük, és a benzil-kloriddal képződött, kevés kvaterner sót kiszűrjük. Az oldatban lévő, cím szerinti vegyületet a 35. példában leírt módon használjuk fel.

17. példa

4- ( 3,4-Diklór-fenoxi)-piperidin-l-karbonsav-klorid g (0,16 mól) foszgén 200 ml diklór-metánnal készült oldatához keverés közben, nitrogén atmoszférában, 15°C hőmérsékleten, 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 47,2 g (0,14 mól) l-benzil-4-(3,4-diklór-fenoxi)-piperidin 100 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet további 1 órán át keverjük, majd az oldószert forgórendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk. A maradékként kapott, világos színű olajat feloldjuk diizopropil-éterben, és a kis mennyiségű oldatlan anyagot kiszűrjük. A szürletet 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük,és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 100-100 ml hexánnal négyszer eldörzsöljük, az oldószert minden esetben lehűtés után leöntjük. Az olajos maradékot (súlya: 37 g, hozam: 86%) 10 ml trietil-aminnal kezeljük, amely az adott esetben jelenlévő fölös benzil-kloridot kvaternerezi (és kicsapja).

18. példa

Az 1. példában leírt módon eljárva, és az l -benzil-3- (3-metil-fenoxi) -pirrolidin helyett:

1-benzil-3-(2-metil-fenoxi)-pirrolidint,

-benzil-3- (2-etoxi-fenoxi) -pirrolidint,

- benzil-3- (4-metoxi-fenoxi) -pirrolidint,

I-benzil-3- (4-fluor-fenoxi)-pirrolidint,

1-benzil-3- (3,5-dimetil-fenoxi) -pirrolidint,

1-benzil-3- (3-metoxi-fenoxi) -pirrolidint,

1-benzil-3- (4-klór-fenoxi) -pirrolidint,

-benzil-3- (4-bróm-fenoxi) -pirrolidint, és

-benzil-3- (3,5-dimetoxi-fenoxi) -pirrolidint használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

a) 3-(2-metil-fenoxi)-pirrolidin-1 -karbonsav-klorid,

b) 3- (2-etoxi-fenoxi) -pirrolidin-1 -karbonsav-klorid,

-819371δ

c) 3- (4-metoxi-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid,

d) 3- (4-fluor-fenoxi) -pirrolidin-1 -karbonsav-klorid,

e) 3- (3,5-d imet il-fenoxi) -pírról idin-1-ka rbonsav-klorid,

f) 3-(3-metoxi-fenoxi)-pirrolidin-1 -karbonsav-klorid,

g) 3- (4-klór-fenoxi) - pirrolidin-1-kar bonsav-klorid,

h) 3- (4-bróm-fenoxi) -pirrolidin-1 -karbonsav-klorid_r és

i) 3- (3,5-dimetoxi-fenoxi) -pirrolidin- 1-karbonsav-klorid.

19. példa

Az 1. példában leírt módon eljárva, és 1-benzil-3- (3-metil-fenoxi) -pirrolidin helyett

-benzil-4- (4-bróm-fenoxi) -piperidint,

-benzil-4-fenoxi-piperidint,

-benzil-4- (3-trif luor-metil-fenoxi) -piperidint, és

1-benzil-4- (4-trifluor-metil-fenoxi) -piperidint használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

4- (4-bróm-fenoxi) - piperidin-1 -karbonsav-klorid,

4-fenoxi-piperidin-1 -karbonsav-klorid,

4- (3-trifluor-metil-fenoxi) -piperidin-1 -karbonsav-klorid, és

4- (4-trifluor-metil-fenoxi) -piperidin-1 -ka rbonsav-kiorid.

20. példa

3-(3,5-Diklór-fenoxi)-pirrolidin-hidrok lórid g (0,12 mól) 3- (3,5-diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 20 ml metanollal készült oldatához lassan hozzáadunk 150 ml 6 normál kénsavat. Az így kapott zavaros oldatot 2 órán át 70°C hőmérsékleten keverjük, majd az így előálló tiszta oldatot jég hozzáadásával lehűtjük. Utána kétszer 20 ml benzollal kirázzuk, majd a savas vizes részt úgy lúgosítjuk meg, hogy 160 mi 6 normál nátrium-hidroxid-oldat és jég kevert elegyébe öntjük. Az így kapott tejszerü elegyet háromszor 100 ml benzollal kirázzuk, ez utóbbi benzolos részeket egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 31 g súlyú, sötét borostyánsárga színű olajat feloldjuk izopropil-alkoholban, és dietil-éteres sósav-oldatot adunk hozzá. Az így kapott barna színű, szilárd.anyagot (súlya: 22 g, hozam: 68%) izopropil-alkohol és diizopropil-éter elegyéből, aktívszén alkalmazásával átkristályosítjuk. így ezüst színű, lemezes kristályokat kapunk, op.: 144-145°C.

Analízis a C,₀Hi₂C1₃NO képlet alapján: számított C 44,72; H 4,50; N 5,22; talált C 44,56; H 4,53; N5.I9.

21. példa

3-(3,4-Diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-tiokarbonil-klorid

A 3- (3,5-diklór-fenoxi) - pírról idin-hidrokloridot oldószerelegyben, fölöslegben vett trietil-amin jelenlétében tiofoszgénnel reagáltatva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. A trietil-amin-hidroklorid mellékterméket kiszűrjük, és a terméket oly módon különítjük el, hogy az oldószert és a fölös trietil-amint ledesztilláljuk.

22. példa

3-(3-Klór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etil)-pirrolidin-l-karboxamid-monooxalát g (0,05 mól) 3-(3-klór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 100 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 8,8 g (0,1 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint, és az elegyet 18 órán át keverjük. Utána rázótölcsérben kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 14 g súlyú sötét színű olajat feloldjuk 50 ml izopropanolban és hozzáadjuk

2,5 g oxálsav-dihidrát 50 ml izopropanollal készült oldatát. Ezután az oldathoz zavarosodásig diizopropil-étert adunk, a zavaros oldatot felmelegítjük, majd az így kapott tiszta oldatot éjszakán át állni hagyjuk. Ily módon a termék kikristályosodik, súlya: 7,5 g (hozam: 47%), op.: 78,5-83°C.

Analízis a Ci₅H₂₂C1N₃O₂-C₂H₂O₄ képlet alapján:

számított C 50,81; H 6,02; N 10,46; talált C 50,98; H 5,96; N 10,14.

23. példa

3-(2,6-Diklór-fenoxi)-N-(3-dimetil-amino-propil)-pirrolidin-l-karboxamid, ciklohexil-amin-N-szulfonsavas só

11,8 g (0,04 mól) 3- (2,6-diklór-fenoxi) -pirrolidin-Ί-karbonsav-klorid, 5,5 g kálium-karbonát és 50 ml kloroform elegyét keverés közben, jég hozzáadásával 0-5°C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez egyszerre hozzáadunk 4,08 g (0,04 mól) N,N-dimetil-l,3-propilén-diamint, majd a reakcióelegyet 20 órán át keverjük. Utána a kloroformos részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk,és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 15,2 g súlyú, sárga színű olajat feloldjuk kloroformban és 125 g Florisillel kezeljük, majd a Florisilt kiszűrjük, kloroformmal, ezután acetonnal és végül metanollal kimossuk. Az acetonos mosófolyadékból 4 g sárga olajat, a metanolos mosófolyadékból pedig 5 g, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (futtató elegy: metanol és kloroform 2:98 arányú elegye) az acetonból elkülönített olajjal azonos, ugyancsak olajos terméket kapunk. E termék egy részletét izopropanolos oldatban ciklohexil-amin-N-szulfonsavas sóvá (hexamáttá) alakítjuk, majd az oldat térfogatát nitrogén atmoszférában addig csökkentjük, amíg tejszerü elegyet nem kapunk. Ezt az elegyet három hétig állni hagyva, a termék elkezd kikristályosodni. A többi olajat hasonló módon, 9

-9193719 hexamáttá alakítjuk. E sókat egyesítjük, és izopropanol és diizopropil-éter 1:1 arányú elegyéből átkristályositjuk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 7,5 g terméket kapunk, op.: 146-147°C.

Analízis a CigH^CljNgCL.CgH, ,NHSO₃H képlet alapján:

számított C 48,98; H 6,73; N 10,38; talált C 48,99; H 6,77; N 10,34.

24. példa

3-(2,3-Diklór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etil )-pirrolidin-l-kart>oxamid

11,8 g (0,04 mól) 3-(2,3-diklór-fenoxi)-pirrolidin-1-karbonsav-klorid 50 ml kloroformmal készült oldatát jeges fürdőben, 5°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 25 g jeget, 5,52 g kálium-karbonátot, és végül 3,87 g (0,044 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük, majd úgy dolgozzuk fel, hogy további vizet adunk hozzá, és ezután a szerves részt elválasztjuk. A kloroformos oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, sötét borostyánsárga színű olaj (súlya: 14 g) állás közben megszilárdul. A nyerstermék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata (futtató elegy: metanol és kloroform 1:9 arányú elegye) három foltot mutat. Ezért ezt a nyersterméket 50 g Florisilen kromatografáljuk. Az oszlopot kloroformmal eluálva először egy sötét színű frakciót kapunk, ezt elöntjük, majd a termék fő részét egy 50 g Florisille töltött oszlopon újra kromatografáljuk. Az oszlopot 200 ml metanollal mossuk, és a két frakciót (a kloroformos és metanolos frakciót) egyesítjük, majd az oldószereket egy forgórendszerű desztilláló készüléken ledesztilláljuk. Ily módon világos borostyánsárga színű olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. Ezt a terméket diizopropil-éterből átkristályosítva drapp színű, kristályos terméket kapunk, súlya: 4,5 g (hozam: 34%), op.: 94-95°C. Analízis a Ci₅H_2!C1₂N₃O₂ képlet alapján: számított C 52,Ó3; H 6,11; N 12,14; talált C 52,21; H 6,14; N 12,05.

25. példa

3-(2,3-Diklór-fenoxi)-N-(3-dimetil-amino-propil)-pirrolidin-l-karboxamid-hidroklorid-dihidrát

11,8 g (0,04 mól) 3-(2,3-diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 50 ml kloroformmal készült oldatát jeges fürdőben, 5°C hőmérsékleten keverjük, és hozzáadunk 25 g jeget, majd 5,52 g kálium-karbonátot, és ezután 4,05 g (0,044 mól) N,N-dimetil-l,3-propilén-diamint. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és a szerves részt elválasztjuk. Ezután a szerves részt vízzel mossuk, magnézium-szulíáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, sötét boros10 tyánsárga színű, 15,2 g súlyú olajat dietil-éteres sósav-oldat segítségével sósavas sóvá alakítjuk. Ezt a sót először dietil-éterrel, majd acetonnal eldörzsölve, szürkés színű terméket kapunk, amelynek súlya 17 g, ez a termék nedvszívó. E nyersterméket izopropanol és diizopropil-éter elegyéből, aktívszén felhasználásával kétszer átkristályosítva, szürke színű, porszerű terméket kapunk, súlya: 7,6 g (hozam: 49%), op.: 145-148°C (gázfejlődés közben bomlik). A szilárd terméket, az anyalúgot és mosófolyadékokat egyesítjük, és 3 normál nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegy feldolgozása útján 7 g szabad bázist kapunk. E bázis a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint két foltból áll. Ezt a nyersterméket 200 g Florisilen kromatografáljuk. A terméket gradiens-elúcióval oldjuk le az oszlopról, e célból először benzolt, majd növekvő mennyiségű acetont tartalmazó benzolt, és végül tiszta acetont használunk. A benzollal és benzol és aceton elegyével végzett elúció útján először a kevésbé poláros szenynyezést kapjuk, majd tiszta acetonnal a kívártt terméket. Az acetonos frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, ily módon halványsárga színű, olajos, 3,5 g súlyú terméket kapunk. Ezt a terméket sósavas sóvá alakítjuk, és a sót izopropanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositjuk. Ily módon fehér színű, szemcsés szilárd anyag formájában 4 g terméket kapunk, op.: 130-142°C; ezt a terméket 64 órán át, 78°C hőmérsékleten, nagymértékben csökkentett nyomáson szárítva op.-ja 145-148°C-ra emelkedik (gázfejlődés közben bomlik).

Analízis a C₁₆H₂₃C1₂N₃O₂.HC1.2H₂O képlet alapján:

számított C 44,41; H 6,52; N 9,71; talált C 44,08; H 5,80; N 9,55.

26. példa

3-(3-Klór-fenoxi)-N-(3-dimetil-amino-pro· pH) -pirrolidin-1 -karboxamid g (0,05 mól) 3-(3-klór-fenoxi)-pirrolidin-1-karbonsav-klorid 100 ml kloroformmal készült oldatát 5 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 25 g jeget, majd

12,8 s nátrium-karbonátot és végül 5,62 g (0,055 mól) N,N-dimetiI-l,3-propilén-diamint. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és 72 órán át keverjük. Utána vízzel hígítjuk, és a szerves részt elválasztjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, majd 50 ml 3 normál sósavval és utána kétszer 25 ml vízzel kirázzuk. A sósavas részt és az utolsó két mosóvizet egyesítjük, és a vizes elegy pHját 3 normál nátrium-hidroxiddal semlegesre állítjuk. Ezután háromszor 30 ml kloroformmal kirázzuk, a kloroformos részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott,

13,2 g súlyú, sötét színű olajat szabad bázissá alakítjuk, aktívszénnel derítjük és 25 g szilikagélen kromatografáljuk. Kloroformos elúció útján sötét narancssárga színű olajat kapunk.

-10193719

Ezt az olajat dietil-éterrel eldörzsöljük, és a dietil-éteres oldatról az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű, viszkózus olaj formájában 7 g terméket kapunk, amelyet 24 órán át, nagymértékben csökkentett nyomáson szárítunk. Az olajos termék állás közben kikristályosodik, ezt dietil-éter és 30-60°G forrpontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehér színű, finom eloszlású kristályos anyag formájában 3,2 g terméket kapunk, op.: 60-61 °C.

Analízis a C,₆H₂₄C1N₃O₂ képlet alapján: számított C 58,98; H 7,42; N 12,90; talált C 58,99; H 7,48; N 12,71.

27. példa

3-(3,5-Diklór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etil)-pírról idin-I-karboxamid-monooxal át

7,4 g (0,025 mól) 3-(3,5-diklór-fenoxi)-pirrolidin-1-karbonsav-klorid 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 3,45 g (0,025 mól) kálium-karbonátot és 20 g jeget. Az elegyet 5 percig keverjük, majd hozzáadunk 2,4 g (0,03 mól) Ν,Ν-dimetil-etilén-diamint. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd annyi nátrium-kloridot adunk hozzá, amelynek hatására a tetrahidrofurános és vizes fázis szétválik. A fázisokat elválasztjuk, és a tetrahidrofurános részt magnézium-szulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott halvány borostyánsárga színű, 9 g súlyú olajat oxaláttá alakítjuk. E sót izopropanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva, körülbelül 2 g kristályos terméket kapunk, amelyet 82°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítunk, ily módon 115-120°C-on olvadó terméket kapunk, amelyet izopropanol szennyez.

Analízis a C_i5H₂iC1₂N₃O₂.C₂H₂O₄ képlet alapján:

számított C 46,80; H5,31; N 9,63; talált C 47,02; H 5,52; N 9,20.

A terméket acetonból átkristályosítva, oldószert nem tartalmazó formában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 166-168°C. Analízis:

talált C 46,79; H 5,34; N 9,69.

28. példa

3-(3,5-Diklór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etil)-pirrolidin-1-karboxamid

113 g (0,384 mól) 3-(3,5-diklór-fenoxi)-pirrolidin-1-karbonsav-klorid 1 liter tetrahidrofuránnal készült oldatához egyszerre hozzáadunk 67 g (0,77 mól) Ν,Ν-dimetil-etilén-diamint,és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 500 ml diizopropil-éterrel hígítjuk és a szilárd részeket kiszűrjük. A szűr létről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott, 156 g súlyú, sötét színű olajat feloldjuk 600 ml benzolban. Az oldatot négyszer 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszá20 rítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, 120 g súlyú olajat hexánnal eldörzsölve 107 g szürke színű, kristályos terméket kapunk, amelyet diizopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítva, fehér színű, porszerű kristályok formájában 97,5 g terméket kapunk, op.: 92-93,5°C. Analízis a C₁₅H₂iC1₂N₃O₂ képlet alapján: számított C 52,03; H6,ll ; N 12,14; talált C 52,17; H 6,15; N 12,11.

29. példa

3-(3,5-Diklór-fenoxi)-N-(3-dÍmetil-amino-propil) -pirrolidin-1 -karboxamid-monooxal át

7,5 g (0,025 mól) 3-(3,5-diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzácsepegtetünk 3 g (0,03 mól) N,N-dimetil-l,3-propilén-diamint. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, 5 perc múlva finom, kristályos csapadék válik ki. A beadagolás után 20 perccel végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagél lemezen, futtató elegy: metanol és benzol 1:9 arányú elegye) azt mutatja, hogy az elegyben már nincs karbamoil-klorid. Ekkor az elegyet 50 ml dietil-éterrel hígítjuk és éjszakára hűtőszekrénybe tesszük. A csapadékot kiszűrjük, így körülbelül I g terméket kapunk, amely a tömegspektrum szerint a kiindulási diamin sósavas sója. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott, sárga színű olajat feloldjuk izopropanolban. Az oldathoz dietil-éteres sósav-oldatot adunk, ennek hatására tejszerü olaj válik ki az elegyből, amely állás közben megszilárdul, ezt kiszűrjük és acetonnal eldörzsöljük. A szilárd részek szűrése útján 9,1 g nyersterméket kapunk. Ennek tömegspektrumában megtalálható a várt molekulaion: m/e=359 és a tömegspektrum két klóratom jelenlétére utal. Ezt a nedvszívó terméket szabad bázissá alakítjuk, majd az utóbbiból fumarátot készítünk. Ez a só szintén nedvszívó; hasonló módon az oxalát is nedvszívónak mutatkozik. E nedvszívó sók kristályos hidrátokat képeznek, és nem lehet őket átkristályosítani. 6 g szabad bázist egy 120 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot kloroformmal eluáljuk. Az első 10 ml térfogatú elutomot elöntjük, majd a további 50 ml térfogatú frakcióban kapjuk a kívánt terméket. Erről a frakcióról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott, 5,8 g súlyú, sárga színű olajból izopropanolban oxalátot készítünk. Az oxalát oldatához diizopropil-étert adva először amorf gél keletkezik, majd a só kikristályosodik. Ekkor a szilárd részeket újra beoldjuk, és az oldathoz további mennyiségű diizopropíl-étert adunk. Az amorf gélszerű anyag kiválása után ezt kiszűrjük, és a forró oldatot aktívszénnel kezeljük. Az aktívszenet kiszűrjük, a szürletből lehűlés során kristályos termék válik ki. Ezt a nedvszívó sót kiszűrjük, majd szárítópisztolyban, nagymértékben csökkentett nyo11

-11193719 máson, 98°C hőmérsékleten 3 órán át szárítjuk. Ily módon 3 g terméket kapunk, op.: 117118°C.

Analízis a C₁₆H₂₃C1₂N₃O₂.C₂H₂O₄ képlet alapján:

számított C 48,01; H 5,60; N 9,33; talált C 48,20; H 5,68; N 9,20.

30. példa

N-(2-Dimetil-amino-etil)-3-fenoxi-pirrolidin-1-karboxamid

0,088 mól nyers 3-fenoxi-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten, keverés közben (az esetlegesen jelenlévő benzil-klorid szennyezés megkötése céljából) hozzáadunk 7 g (0,088 mól) piridint, utána hagyjuk, hogy az elegy 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegedjen, majd gyors ütemben hozzácsepegtetünk 15,5 g (0,176 mól) Ν,Ν-dimetil-etilén-diamint. A reakció kis mértékben exoterm. Két órás keverés után a finom eloszlású, ezüst színű csapadékot (a diamin sósavas sóját) kiszűrjük,és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, sötét színű olajat felvesszük diizopropil-éter és víz kétfázisú elegyében, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes részt 100 ml diizopropil-éterrel kirázzuk. A diizopropil-éteres részeket egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon borostyánsárga színű olaj formájában 5 g terméket kapunk. A vizes részt háromszor 50 ml benzollal kirázzuk, a benzolos részeket 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 12 g sötét színű olajat kapunk. Ez az olajos termék éjszakán át részben kikristályosodik, a kristályos részeket először diizopropil-éter és Ugróin elegyéből, majd diizopropil-éterből (hűtőszekrényben lehűtve) átkristályosítjuk, az oldatot mindkét esetben aktívszénnel derítjük. Ily módon 4,1 g fehér színű, kristályos terméket kapunk, amelyet csökkentett nyomáson, 64°C hőmérsékleten 18 órán át szárítunk. Szárítás után az anyag súlya: 3,9 g, op.: 7273°C. Az eredeti diizopropil-éteres oldatok maradékát (súlya: 5 g) egyesítjük a fenti szűrlettel, és ennek az oldatnak a további feldolgozása útján további 4,3 g terméket kapunk, op.: 71-73°C. Az elemi analízis, valamint a biológiai vizsgálatok céljára a 72-73°C-on olvadó terméket használjuk.

Analízis a C₁₅H₂₃N₃O₂ képlet alapján: számított C 64,96; H 8,36; N 15,15; talált C 65,01; H 8,36; N 15,16.

31. példa

3-(3-Klór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etil)-N-metil-pirrolidin-l-karboxamid-oxalát

2,0 g (0,04 mól) nátrium-hidrid (50%-os, ásványi olajjal készült diszperzió) és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét nitrogén atmoszférában, 80°C hőmérsékleten a hidrogén-fejlődés megszűnéséig keverjük, majd a dimzil12

-nátriumot tartalmazó elegyet 15°C-ra hűtjük és egyszerre hozzáadunk 10 g (0,04 mól) 3- (3-klór-fenoxi)-N-metil-pirrolidin-1-karboxamidot. 1 órás keverés után az elegyhez hozzácsepegtetjúk 7,2 g (0,05 mól) N,N-dimetil-amino-etil-klorid-hidrokloridból felszabadított bázis diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk és ötször 50 ml benzollal kirázzuk. A benzolos részeket egyesítjük, 20 ml vízzel mossuk, és négyszer 50 ml 3 normál sósavval kirázzuk. A savas részeket 6 normál nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és háromszor 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. E diklór-metános részeket 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk,és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, 18 g súlyú, sötét színű olajat egy 400 g aiumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, az oszlopot etil-acetáttal eluáljuk. 6 frakciót szedünk, az első és utolsó frakció nem tartalmazza a várt terméket, ezeket elöntjük. A többi frakciót egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, 9 g súlyú olajos terméket feloldjuk 100 ml izopropanolban és hozzáadunk 2,7 g oxálsavat. Az elegyet a szilárd részek beoldódásáig melegítjük, majd megszűrjük és néhány napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kikristályosodott terméket kiszűrjük, ily módon fehér színű, szemcsés anyag formájában, 2,5 g terméket kapunk, op.: 139-140°C.

Analízis a C|₆H₂₄C1N₃O₂.C₂H₂O₄ képlet alapján:

számított C 51,99; H 6,30; N 10,10; talált C 51,92; H 6,28; N 10,14.

32. példa

3-(3,4-Diklór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etil)-pirrolidin-l-karboxamid-hidroklorid

17,7 g (0,06 mól) 3- (3,4-diklór-fenoxi)-pirrolidin- 1 -karboxamid 170 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben gyorsan hozzáadunk 10,6 g (0,12 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint. A reakció enyhén exoterm, az elegyet hétvégén át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a kivált kevés diamin-hidrokloridot kiszűrjük,és a szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 23 g súlyú, olajos maradékot dietil-éteres sósav-oldattal kezelve, szemcsés szilárd anyagot kapunk, amelyet acetonból kétszer átkristályosítunk. Ily módon halványzöld színű anyag formájában 4,6 g terméket kapunk, op.: 143145°C.

Analízis a C₁₅H₂₁C1₂N₃O₃.HC1 képlet alapján: számított C 47,08; H 5,79; N 10,98; talált C 46,51; H 5,78; N 10,88.

33. példa

3-(3,4-Diklór-fenoxí)-N-(2-dimetil-amino-etil)-piperidin-1 -karboxamid-oxalát

Körülbelül 0,07 mól nyers 3-(3,4-diklór-fenoxi)-piperidin-1-karbonsav-klorid 200 ml benzollal készült oldatához keverés közben,

-12193719 nitrogén atmoszférában egyszerre hozzáadunk 12,4 g (0,14 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint.és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált finom eloszlású, zselatinszerű csapadékot kiszűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon kevés oldószert is tartalmazó, sötét színű olajat kapunk. Ennek az olajos terméknek a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata (szilikagél lemezen, futtató elegy: metanol és benzol 1:9 arányú elegye) egyetlen fő foltot mutat. A fenti olajat 8,8 g (0,07 mól) oxálsav-dihidráttal kezeljük, és néhány napig állni hagyjuk. A szilárd részeket acetonban íelszuszpendáljuk, majd kiszűrjük, ily módon 20 g nyers, barna színű oxalátot kapunk. A szilárd nyersterméket izopropanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. A kiszűrt termék még tartalmaz oldószert, és levegőn megszárítva megkeményedik. Ezt a kemény anyagot elporítjuk és megszitáljuk, ily módon amorf, porszerű anyagot kapunk, amelyet több napon át csökkentett nyomáson szárítunk. így 13,53 g terméket kapunk, op.: 135-138°C (gázfejlődés közben bomlik).

Analízis a C,₆H₂₃C1₂N₃O₂.C₂H₂O₄ képlet alapján:

számított C 48,01; H 5,60; N 9,33; talált C 47,93; H 5,59; N 9,47.

34. példa

3-(3-Klór-fenoxi)-N-(3-dietil-amino-propil)-pirrolidin-1 -karboxamid g (0,05 mól) 3-(3-klór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 100 ml kloroformmal készült oldatához keverés közben hozzáadunk ²⁵ g j^eg^eL majd 5 perc múlva 12,8 g nátriumkarbonátot. Ezután az elegyhez hozzácsepegtetünk 7,15 g (0,055 mól) Ν,Ν-dietil-1,3-propilén-diamint, és a reakcióelegyet 78 órán át keverjük. Utána az elegyet áttöltjük egy választótölcsérbe, és annyi vizet adunk hozzá, hogy két fázis váljék szét. A kloroformos részt elválasztjuk, és 50 ml vízzel mossuk; utána a kloroformos részt 50 ml 3 normál sósavval, majd kétszer 25 ml vízzel kirázzuk. Valamenynyi vizes részt egyesítjük, pH-ját 3 normál nátrium-hidroxid-oldattal semlegesre állítjuk, és négyszer 30 ml kloroformmal kirázzuk. Ez utóbbi kloroformos részeket egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert egy forgórendszerü desztilláló készüléken ledesztilláljuk. A maradékként kapott, sárga színű, 12 g súlyú olajat feloldjuk kloroformban, 1,5 g aktívszénnel kezeljük és forrón leszűrjük. Utána az oldathoz 25 g szilikagélt adunk, majd ezt is kiszűrjük. A kloroformos szűrletet elöntjük és a szilikagélt metanollal mossuk. A metanolos oldatról az oldószert ledesztillálva 4 g halványsárga színű, olajos terméket kapunk. Ezt az olajat dietil-éterben oldjuk és celiten átszűrjük.

Analízis a C₁₆H₂₈CIN₃O₂ képlet alapján: számított C 61,09; H 7,98; NI 1,87; talált C 60,96; H 7,84; N 11,45.

35. példa

3-(3,5-Diklór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etil)-N-metil-pirrolidin-I-karboxamid-oxalát

10,2 g (0,035 mól) 3-(3,5-diklór-fenoxi) -pirrolidin-1-karbonsav-klorid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben egyszerre hozzáadunk 7,1 g (0,07 mól) Ν,Ν,Ν’-trimetil-etilén-diamint, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a szilárd részeket kiszűrjük,és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledepztilláljuk. A maradékként kapott barna színű, 12,8 g súlyú olajat feloldjuk acetonban, és az oldathoz oxálsavat adunk. Az így kapott oldathoz mindaddig adunk diizopropil-étert, míg olajos anyag nem válik ki. Egy hónapos állás során ez az olaj nem kristályosodik ki. Az olajos termék NMR-vizsgálata és tömegspektruma azt mutatja, hogy ez a várt termék. Ezt az olajos sót szabad bázissá alakítjuk (súlya: 11 g) és ez utóbbit egy 300 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk oly módon, hogy eluensként 1%-tól 50%-ig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. A 10. frakcióban lévő anyag a legtisztább, ezt oxaláttá alakítjuk, amely kikristályosodik. A többi, ugyancsak tiszta frakciót egyesítjük és oxaláttá alakítjuk. Az egyesített sókat aceton és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítva fehér színű, porszerű anyag formájában 5,2 g terméket kapunk, op.: I68-169°C.

Analízis a C₁₆H₂₃CI₂N₃O₂.C₂H₂Ö₄ képlet alapján:

számított C 48,01; H 5,59; N 9,33; talált C 47,85; H 5,66; N 9,24.

36. példa

3-(3-Klór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etilj-N-etil-pirrolidin-l-karboxamid-oxalát g (0,05 mól) 3-(3-klór-fenoxi)-pirrolidin-1-karbonsav-klorid és 10 g (0,1 mól) triMil-amin 75 ml tetrahidrofuránnal készült hldatához keverés közben egyszerre hozzáadunk 5,8 g (0,05 mól) N,N-dimetil-N’-etiletilén-diamint.és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 30 ml vízzel hígítjuk, 3 normál nátrium-hidroxid-oldattal Tieglúgosítjuk és négyszer 25 ml diizoprooil-éterreí kirázzuk. Az egyesített szerves részeket vízzel mossuk, magnézium-szulfáton negszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilIáIjuk. Az olajos nyersterméket egy 400 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatogra'áljuk oly módon, hogy eluensként 0%-tól 100%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk. Tizenkilenc frakciót szedünk. A 11-13. frakciókat egyesítjük, ezekből 5,2 g olajos terméket kapunk, továbbá a 14-17. frakciókat egyesítjük, ezekhői további olajos terméket kapunk. Ezeket

-13193719 az olajos termékeket külön-külön oxaláttá alakítjuk. Az oxalátokat egyesítjük és aceton és diizopropil-éter elegyéböl .átkristályosítjuk. Ily módon nedvszívó, gélszerű szilárd anyagot kapunk. A gélszerű anyag eltávolítása céljából a terméket ismételten átkristályosítjuk, ily módon fehér színű, porszeríí anyag formájában 0,8 g terméket kapunk, op.: 126-128°C.

Analízis a C_I7H₂₆C1,N₃O₂.C₂H₂O₄ képlet alapján:

számított C 53,08; H 6,57; N 9,77; talált C 53,06; H 6,59; N 9,96.

37. példa

3-(3,5-Diklór-fenoxi)-N-(2-dietil-amino-etil)-N-etil-pirrolidin-l-karboxamid g (0,024 mól) 3-(3,5-diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 70 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 7 g (0,05 mól) Ν,Ν,Ν'-trietil-etilén-diamint (a reakció enyhén exoterm), és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a kivált kevés csapadékot kiszűrjük, a szurletet 200 ml jeges vízzel hígítjuk, és háromszor 1Q0 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített benzolos részeket vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk,és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott, világosbarna színű, 8,24 g súlyú olajat feloldjuk acetonban, az oldathoz hozzáadunk 1,9 g oxálsavat, és az elegyet a szilárd részek beoldódásáig melegítjük. Az oldatból kis mennyiségű amorf, gélszerű anyagot kiszűrünk, majd a szűrletet zavarosodásig diizopropiI-éterrel hígítjuk. Ezután az elegyet állni hagyjuk, ezalatt a só olaj formájában kiválik, és két heti állás után sem kristályosodik. Ezután az oldószert leöntjük, és az olajos sót visszaalakítjuk szabad bázissá. A bázis diklór-metánnal készült oldatát 200 g Florisillel kezeljük, és annyi diklór-metánnal hígítjuk, hogy a szuszpenzió keverhető legyen. Félórás keverés után a Florisilt kiszűrjük és 400 ml diklór-metánnal mossuk. A kiszűrt Florisilt 500 ml metanolban szuszpendáljuk és beletöltjük egy oszlopba. Az oszlopot további 500 ml metanollal mossuk, majd az egyesített metanolos oldatokról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott 7,6 g súlyú, sötét színű olajat egy 100 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk oly módon, hogy eluensként 0%-tól 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó acetonitrilt használunk. Az első két frakciót elöntjük, a többit egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott,

5,2 g súlyú olajat feloldjuk dietil-éterben, az alumínium-oxid nyomainak eltávolítása céljából az oldatot megszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az oldószert a maradékról úgy távolítjuk el tökéletesen, hogy a maradékot 55°C hőmérsékleten, nagymértékben csökkentett nyomáson 18 órán át szárítjuk.

Analízis a C₁₉H₂₉C1₂N₃O₂ képlet alapján: számított C 56,77; H 7,27; N 10,44; talált C 56,37; H 7,22; N 10,09.

38. példa

4-(3,4-Diklór-fenoxi)-N-(2-dimetil-aminoetil )-piperidin-l -karboxamid-oxalát

18,5 g (0,06 mól) 4-(3,4-diklór-fenoxi)-piperidin-l-karbonsav-klorid 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben egyszerre hozzáadunk 8 g (0,09 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint, ennek hatására exoterm reakció játszódik le, de az elegy nem forr fel. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, 30 g súlyú, viszkózus olajat feloldjuk diklór-metánban, az oldatot 3 normál nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így 20,2 g olajos nyersterméket kapunk. E nyerstermékből acetonban oxalátot képezünk, de így nem kapunk szilárd terméket. A sót visszaalakítjuk bázissá és egy 400 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot először diklór-metánnal, majd növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Három fő frakciót szedünk. Ezek közül az első a legtisztább, ennek a mintáit használjuk az oxálsavas és sósavas sók előállítására. A sósavas só nedvszívó, op.: 83120°C (gázfejlődés közben bomlik). Az oxálsavas só szemcsés szilárd anyag. A fenti három frakciót egyesítjük, és acetonos oldatban oxálsavval kezeljük. Ily módon 16 g, fehér színű, szemcsés oxalátot kapunk, op.: 132135°C (gázfejlődés közben bomlik). Az NMR-spektrum körülbelül 0,5 mól aceton jelenlétét jelzi. A mintát 4 órán át 56°C hőmérsékleten szárítjuk, ezután az op.: 182-183°C. Analízis a C_I6H₂₃C1₂N₃O₂.C₂H₂O₄ képlet alapján:

számított C 48,01; H 5,60; N 9,33; talált C 48,21; H 5,66; N 9,27.

39. példa

3-(3,5-Diklór-fenoxi)-N-(2-dietil-amino-etil)-pirrolidin-l-karboxamid-oxalát g (0,024 mól) 3-(3,5-diklór-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 70 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben egyszerre hozzáadunk 6 g (0,05 mól) N,N-dietil-etilén-diamint, és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána jeges vízzel hígítjuk és kétszer 100 ml benzollal kirázzuk. A benzolos részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton rriegszárítjuk, es az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű olaj formájában 7,34 g nyersterméket kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 20 ml acetonban, és az oldathoz hozzáadunk 1,8 g oxálsavat. Az elegyet felmelegítjük, és a finom gélszerű, oldatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet diizopropil-14193719

-éterrel hígítjuk, ennek hatására csapadék válik ki, amelyet az elegy felmelegítésével és további aceton hozzáadásával újra feloldunk. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, ily módon 6,1 g fehér színű, amorf, porszerü nedvszívó anyagot kapunk. Ezt a szilárd terméket 24 órán át, 68°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk, op.: 83-86°C (135°C felett gázfejlődés közben bomlik).

Analízis a C₁₇H₂₅CI₂N₃O₂.C₂H₂O₄ képlet alapján:

számított C 49,15; H 5,86; N 9,05; talált C 48,95; H5,81; N 9,09.

40. példa

N-(2-Dietil-amino-etil)-3-fenoxi-pirrolidin-1-karboxamid g (0,085 mól) 3-fenoxi-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük, keverés közben hozzáadunk 25 g jeget, 11,8 g (0,085 mól) kálium-karbonátot és 9,9 g (0,085 mól) Ν,Ν-dietil-etilén-diamint, majd a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml benzollal hígítjuk, és a vizes részt elválasztjuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk. Ily módon 13,6 g olajos nyersterméket kapunk. E nyerstermékből nem lehet kristályos oxalátot készíteni, ezért újra felszabadítjuk a bázist oly módon, hogy a sót diklór-metán és vizes bázis oldata között megosztjuk. Az olajos bázis diklór-metános oldatát 200 g Florisillel kezeljük, az elegyet félórán át keverjük, majd a Florisilt kiszűrjük, és térfogatára számított háromszoros mennyiségű dikiór-metánnal kimossuk. Ezután a Florisilt 500 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót egy szűrőréteggel ellátott oszlopba töltjük, és az oszlopot a Florisil térfogatára számított kétszeres térfogatú metanollal mossuk. A metanolos oldatokat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, 9 g súlyú olajos terméket egy 200 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként acetonitrilt használunk. Az így kapott 3,3 g súlyú terméket feloldjuk dietil-éterben, és az oldhatatlan alumínium-oxid nyomainak eltávolítása céljából az oldatot megszűrjük. A maradékként kapott olajat szárítópisztolyban éjszakán át 56°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk. Ez alatt a szárítópisztoly falára fehér színű, porszerű kristályos anyag szublimál (a kiindulási diamin szénsavas sója). Ezután az oszlopot 0%-tól 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó acetonitrillel eluáljuk, ily módon 2,6 g további terméket kapunk, amelyet a fenti módon dolgozunk fel. A második elúció során kapott olajos termékből elemi analízist készítünk.

Analízis a C_I7H₂₇N₃O₂ képlet alapján: számított C 66,85; H 8,91; N 13,76; talált C 64,43; H 8,89; N 13,33.

41. példa

N-(2-Dimetil-amino-etil)-N-etil-3-fenoxi-pirrolidin-1 -karboxamid g (0,085 mól) 3-fenoxi-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 25 g jeget, 11,8 g (0,085 mól) kálium-karbonátot és 12,3 g (0,085 mól) Ν,Ν,Ν’-trietil-etilérí-diamint, majd a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 100 ml benzollal hígítjuk, a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 14,1 g olajat kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 25 ml acetonban, hozzáadunk 3,8 g oxálsavat, az elegyet felforraljuk, további 25 ml acetont adunk hozzá, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. Ily módon a kiindulási diamin oxalátját kapjuk (súlya: 3,0 g) fehér színű, amorf szilárd anyag formájában. A szűrletet diizopropil-éterrel hígítva olaj válik ki, amely nem kristályosodik. Ezt az olajos sót szabad bázissá alakítjuk, és a bázis diklór-metános oldatát 1 órán át Florisillel keverjük. Utána a Florisilt kiszűrjük, térfogatára számított kétszeres térfogatú dikiór-metánnal mossuk, majd 500 ml metanolban felszuszpendálva, egy szűrővel ellátott oszlopba töltjük, és az oszlopot a Florisil térfogatára számított kétszeres térfogatú metanollal mossuk. A metanolos oldatokat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 8,1 g súlyú olajat, egy 200 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 0%-tól 100%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó acetonitrilt használunk, 12 100 ml térfogatú frakciót szedünk. A középső (4-8.) öt frakciót egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 3,8 g borostyánsárga színű olajat kapunk. Ezt az olajat 8 órán át 55°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk.

Analízis a C₁₉H₃,N₃O₂ képlet alapján: számított C 68,43; H 9,37; N 12,60; talált C 67,66; H 9,35; N 12,52.

42. példa

N-(2-Dimetil-amino-etil)-3-(3-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-karboxamid-oxalát-hemihidrát

6,07 g (0,025 mól) 3- (3-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben egyszerre hozzáadunk 3,88 g (0,44 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint. Exoterm reakció játszódik le, az elegyet jeges vízzel hűtjük. A viszkózus elegy keverhetőségének javítása céljából további 100 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá,és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána jeges vízzel 600 ml térfogatra hígítjuk és háromszor 100 ml benzollal kirázzuk. A benzolos részeket egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk és egy Whatman PS szűrőpapíron átszűrve szárítjuk. Utána a benzolos oldatot felvisszük egy

-15193719

200 g alumínium-oxiddal töltött oszlopra, és az oszlopot először benzollal, majd 0,5%-tól 10%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó benzollal eluáljuk. A termék fő része egyetlen frakcióban jön le az oszlopról, ebből a frakcióból 5,9 g sötét sárga színű, olajos terméket kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 20 ml izopropanolban, hozzáadunk 2 g oxálsavat, és az oldatlan részek feloldódásáig melegítjük az elegyet. Utána diizopropil-éterrel hígítjuk, ennek hatására nedves gélszerű anyag válik ki. Ezt a gélt csökkentett nyomáson szárítjuk, ennek során eredeti térfogatának egytizedére csökken, ily módon 0,6 g fehér színű, amorf, porszerű anyagot kapunk, op.: 83-86°C. Analízis a Ci6H2sN₃O₂.C₂H₂O₄.Ó,5H₂O képlet alapján:

számított C 55,37; H 7,23; N 10,76; talált C 55,48; H 7,03; N 10,73.

43. példa

N-(2-Dietil-amino-etiI)-3-(3-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-karboxamid-dioxalát

6,07 g (0,025 mól) 3-(3-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-kíorid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 10°C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 5,1 g (0,044 mól) Ν,Ν-dietil-etilén-diamint. Exoterm reakció játszódik le, és az elegy a hűtés ellenére felforr. A reakció lecsendesedése után az elegyet 18 órán át keverjük, majd 500 ml jeges vízzel hígítjuk és háromszor 100 ml benzollal kirázzuk. A benzolos részeket egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és hozzáadunk 4 g oxálsavat. A benzolos elegyet felforraljuk, és a szilárd részekről az oldatot leöntjük. A szilárd maradékot 100 mi izopropanollal melegen eldörzsöljük, és a szilárd terméket kiszűrjük. Ily módon barna színű, szilárd anyag formájában 5,1 g terméket kapunk, op.: 118-120°C. A szűrletből hűtés hatására további 1,3 g termék válik ki, op.: 119-120°C. A terméket izopropanolból átkrístályosítva, világos krémszínű kristályos anyag formájában 4,1 g terméket kapunk, op.: 122-123°C.

Analízis a C|₈H₂₈N₃O₂.2C₂H₂O₄ képlet alapján:

számított C 52,90; H 6,66; N 8,41; talált C 52,91; H 6,69; N 8,39.

44. példa

3-(3-Bróm-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etil )-pirrolidin-l-karboxamid-oxalát g (0,023 mól) 3-(3-bróm-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát jeges fürdőben 0°C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben egyszerre hozzáadunk 4,1 g (0,046 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 100 ml benzolban, az oldatot háromszor 20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és a szárítószer kiszűrése után az oldathoz hozzá16 adunk 4 g oxálsavat. A szilárd részekről a benzolos oldatot leöntjük,és a szilárd anyagot izopropanollal felforraljuk. Ekkor az anyag legnagyobb része beoldódik. A kis meny5 nyiségű oldatlan, amorf anyagot kiszűrjük, és a szürletet diizopropil-éterrel hígítjuk. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, Tiajd a kivált, finom, kristályos porszerű anyagot (súlya: 5 g) kiszűrjük, és három és fél órán át 56°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk, op.: 78-86°C.

Analízis a C,₅H₂₂BrN₃O₂.C₂H₂O₄ képlet alapján:

számított C 45,75; H 5,42; N 9,42;

₁₅ talált C 45,91; H 5,46; N 9,43.

45. példa

3- (3- B róm -f enoxi) - N - (2-die ti I -amino-eti I) -pirrolidin-l-karboxamid-dioxalát

10 g (0,023 mól) 3-(3-bróm-fenoxi)-pirrolidin-1-karbonsav-klorid 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 10°C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben egyszerre hozzáadunk 3,4 g (0,046 mól) N,N-dietil-etilén-di25 amint. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk,és az olajos maradékot háromszor 50 ml meleg vízzel eldörzsöljúk. A vizet leöntjük, a maradékot fel₃₀ oldjuk acetonban, és az oldathoz hozzáadunk 4 g oxálsavat. Utána az acetont leöntjük, és a szilárd maradékot izopropanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon kissé ragacsos, rózsaszínű kristályos anyag formájában 7,8 g terméket kapunk. Ezt a nyersterméket feloldjuk izopropanolban, az oldatot aktívszénnel derítjük, celiten átszűrjük, és a szürletet behűtjük. Ily módon fehér színű, szemcsés anyag formájában 4,8 g ter40 méket kapunk, amelyet éjszakán át 82°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszántunk, op.: 113-115°C.

Analízis a C,₇H₂₆BrN₃O₂.2C₂H₂O₄ képlet alapján:

számított C 44,690; H 5,358; N 7,445;

⁴⁵ talált C 45,05; H 5,45; N 7,50.

46. példa

N-(2-Dimetil-amino-etil) -3- (2-metoxi-fen50 oxi)-pirrolidin-I-karboxamid-oxalát-hemihidrát

22,2 g (0,087 mól) 3- (2-metoxi-fenoxi)-pirrolidin- 1-karbonsav-klorid 75 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben gg hozzáadunk 15,5 g (0,175 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint, és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána jeges vízzel hígítjuk és ötször 50 ml benzollal kirázzuk. A benzolos részeket egyesítjük, mag„ nézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldó⁶⁰ szert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.

Ily módon 20 g sötétszínű olajat kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (alumínium-oxid lemezen, metanol és diklór-metán 5:95 arányú elegyében futtatva) egy főtermékből és további négy,

-16193719 kis mennyiségben jelenlévő melléktermékből áll. Ezt az olajos terméket egy 200 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt használunk. Ily módon 9,2 g olyan nyersterméket kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a fenti négy melléktermék közül hármat tartalmaz. Ezután az oszlopot 0,5%-tói 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó diklór-metánnal mossuk, ily módon két fő frakciót szedünk, amelyben 6,58 g, illetve 3,25 g termék van. A kisebb mennyiségű frakció vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egyféle szennyezést tartalmaz. A 6,58 g súlyú terméket acetonban oxaláttá alakítjuk, az oxalát finom eloszlású, fehér színű, kristályos anyag, amely rendkívül nedvszívó. Az oxalátból újra felszabadítjuk a szabad bázist, az olajos bázist feloldjuk diklór-metánban, és az oldatot éjszakán át 100 g Florisillel keverjük. Utána a Florisilt kiszűrjük, diklór-metánnal mossuk és levegőn megszárítjuk. Utána 200 ml metanolban szuszpendáljuk, a Florisilt kiszűrjük, további metanollal mossuk, és az egyesített metanolos Oldatokról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot feloldjuk 50 ml benzolban, és metanol hozzáadása után az oldószereket ledesztilláljuk, majd ezt az oldási és desztillációs műveletet megismételjük. Az olajos maradékot több napon át csökkentett nyomáson szárítjuk. NMR-spektrum szerint a termék 1 mól benzolt tartalmaz, amely csökkentett nyomáson 100°C hőmérsékleten nem távolítható el. A fenti módon kapott olajos terméket tetrahidrofuránban oxaláttá alakítjuk, és az oldathoz dietil-étert adva a sót kristályosítjuk. Ily módon fehér színű, finom eloszlású, porszerű anyag formájában 2,4 g terméket kapunk, amelyet csökkentett nyomáson megszárítunk, op.: 58-70°C.

Analízis a C,₆H₂₅N₃O₃.C₂H₂O₄.0.5H₂O képlet alapján:

számított C 53,19; H 6,94; N 10,33; talált C 53,41; H 6,99; N 10,00.

47. példa

3- [(2,3-Dihidro-l H-indén-4-il)-oxi] -N-(2-dimetil-amino-etil )-pirrolidin-l-karboxamid-oxalát-hemihidrát

6,1 g (0,023 mól) 3- (1 H-indán-4-il-oxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 10°C hőmérsékletre hűtjük, keverés közben hozzáadunk 4,1 g (0,046 mól) Ν,Ν-dimetil-etilén-diamint, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 600 ml jeges vízzel hígítjuk és háromszor 200 ml benzollal kirázzuk. Az egyesített benzolos részeket kétszer, 300 ml jeges vízzel mossuk, majd egy Whatman PS szűrőpapíron átszűrve szárítjuk. Utána a benzolos oldathoz hozzáadunk 3,8 g oxálsavat, az elegyet felforraljuk, majd lehűtés után a benzolos oldatot leöntjük. A szilárd maradékot izopropanolból aktívszenes derítéssel átkristályosítjuk, ily módon 8,3 g szemcsés szilárd terméket kapunk, amelyet 18 órán át 56°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítunk, op.: 71-77°C. Ennek a terméknek az elemi analízise nem megfelelő, ezért a szilárd terméket és a szűrlet maradékát egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk,és a maradékként kapott, 9,1 g súlyú, sárga színű olajos terméket metil-etil-ketonból átkristályosítjuk. Ily módon krémszínű, kristályos anyag formájában 7,2 g terméket kapunk, op.: 89-98°C. Egy mintát 6 órán át 82°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítva a termék op.-ja nem változik. Az ezután elvégzett elemi analízis, valamint az NMR-spektrum adatai azt jelzik, hogy a termék oxalátjának hemihidrátját kapjuk.

Analízis a C₁₈H₂₇N₃O₂.C₂H₂O₄.0,5H₂O képlet alapján:

számított C 57,68; H 7,26; N 10,09; talált C 58,07; H 7,27; N 9,87.

48. példa

3- [(2,3-Dihidro-l H-indén-4-il)-oxi] -N-(2-dietil-amino-etil)-pírról idin- 1-karboxamid-oxalát-hidrát

6,1 g (0,023 mól) 3-(indán-4-il-oxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 10°C hőmérsékletre hűtjük, keverés közben hozzáadunk 5,3 g (0,046 mól) N,N-dietil-etilén-diamint,és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 600 ml jeges vízzel hígítjuk és háromszor 200 ml benzollal kirázzuk. A benzolos részeket egyesítjük, Whatman PS szűrőpapíron átszűrve szárítjuk, majd hozzáadunk 3,8 g oxálsavat. A szilárd részekről a benzolos oldatot leöntjük, majd a szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon barna színű, amorf, porszerü anyag formájában 5,8 g terméket kapunk, amelyet 18 órán át 56°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk, op.: 98-102°C. A szíriéiről az oldószert ledesztillálva szilárd anyagot kapunk, amelyet a fenti 5,8 g súlyú termékkel egyesítve metil-etil-ketonból átkristályosítunk. Ily módon fehér színű, kristályos porszerű anyag formájában 5 g terméket kapunk, op.: 96-99°C, ezt a terméket 8 órán át 82°C hőmérsékleten szárítjuk, ezután op.-ja 116120°C.

Analízis a C₂₀H₃|N₃O₂.C₂H₂O₄.H₂O képlet alapján:

számított C 58,26; H 7,779; N 9,26; talált C 58,70; H 7,53; N 9,00.

49. példa

3- [(2,3-Dihidro-l H-indén-5-ii)-oxi] -N-(2-dimetil-amino-etilj-pirrolidin-l-karboxamid

Az 50. példában leírt módon eljárva 3- (indán-5-il-oxi) - pirro lidin -l-karbonsav-kloridot Ν,Ν-dimetil-etilén-diaminnal reagáltatunk. A terméket tisztítás céljából oxaláttá alakíthatjuk, majd ebből a szabad bázist azokkal a megosztásos eljárásokkal szabadíthatjuk fel, amelyeket a fentiekben a savaddíciós sók szabad bázisokká való alakítására ismertettünk.

-17193719

50. példa

N-(2-Dimetil-amino-etil )-3-( 1-naftiloxi)-pirrolidin-l-karboxamid-oxalát-hidrát .Az 50. példában leírt módon eljárva 3- (1 -naftiloxi)- pirrolidin -1-karbonsav-kloridot N,N-dimetil-etilén-diaminnal reagáltatunk, majd a termékből oxalátot készítünk.

51. példa

A 24. példában leírt módon eljárva, és

3- (3-et il-fenoxi) - pirrolidin-1 - ka rbonsav-kloridot,

3- [3- (trifluor-metil) fenoxi] - pirrolidin -1 -karbonsav-kloridot és

3- [4- (trifluor-metil) fenoxi] -pirrolidin-1 -karbonsav-kloridot

Ν,Ν-dimetil-etilén-diaminnal reagáltatva, majd a termékből oxalátot készítve, állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

N- (2-dimetíl-amino-etiI) -3- (3-etíl-fenoxi)-pirrolidin-1-ka rboxamid-oxalát,

N- (2-dimetil-amino-et il) -3- J3- (trifluor-metil ) - fenoxi] - pirrolidin -1 - karboxamid-oxalát és

N - (2-dimetil-amino-et il) -3- [4- (trif luor-metil)- fenoxi]- pirrolidin -1-karboxamid-oxalát.

52. példa

3-(3-Klór-4-fluor-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etil)-pírról idin-1-karboxamid-oxal át

A 24. példában leírt módon eljárva 3-(3- klór-4-fluor-fenoxi) -pirrolidin -1 - ka rbonsav-kloridot Ν,Ν-dimetil-etilén-diaminnal reagáltatunk, és a termékből oxalátot készítünk.

Gyógyászati készítmények

A találmány tárgya továbbá eljárás élő emlősök, beleértve az embert is, kezelésére alkalmas, antiaritmiás hatású gyógyászati készítmények előállítására, amely készítmények hatóanyagként legalább egy, a jelen találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagok, vagy töltőanyagok kíséretében.

A jelen találmány szerinti vegyületeket orálisan (szájon át), rektálisan (végbélen át), parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) vagy intrakardiálisan (a szívbe) adagolható gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk. így például az orális adagolásra szánt készítmények előnyösen szilárd halmazállapotúak, ilyenek például a kapszulák, tabletták és drazsék, amelyek a gyógyszerkészítésben szokásosan használt vivőanyagokat tartalmazzák. A tabletták készítéséhez használható töltőanyagok például laktóz, burgonya- és kukoricakeményítő, talkum, zselatin, sztearinsav, kovasav, magnézium-sztearát és a polivinil-pirrolidon.

A parenterális adagolásra szánt készítményekben a vivőanyag vagy hígítószer lehet valamely steril, parenterális adagolásra alkalmas folyadék, például víz vagy valamely, parenterális adagolásra alkalmas olaj, például a földimogyoró-olaj, e készítményeket am18 pullákba töltjük. Az orális adagolásra szánt készítményekben cseppfolyós halmazállapotú vivőanyagként például növényi olajokat és vizet használhatunk.

A rektális adagolásra szánt készítményekben a vivőanyag valamely kúp-alapanyag lehet, például kakaóvaj vagy valamely glicerid.

A készítményeket célszerűen dózis-egységformákban állítjuk elő, ahol ezen egységformák a hatóanyag meghatározott mennyiségét tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös dózis-egységformák a tabletták, drazsék, kapszulák, ampullák és kúpok. A dózis-egységformákkal szemben az a követelmény, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák, és ezáltal az alkalmazott dózis-egységforma segítségével egy alkalmas, hatásos dózist lehessen adagolni. Az egyéni dózisokat, valamint a napi dózisokat természetesen a szokásos orvosi alapelvek alapján kell meghatározni, az orvos vagy állatorvos útmutatása szerint. Az állatkísérletek alapján arra lehet következtetni, hogy az aritmia kiküszöböléséhez szükséges orális dózis általában az intravénás dózisnak körülbelül háromszorosa.

Tekintettel arra, hogy a szív-ritmuszavarok a különböző állatfajokban és az állapot súlyosságát tekintve erősen eltérőek lehetnek, az állatkísérletek adatai alapján olyan dózis-egységformákat tervezünk, amelyek testsúly-kilogrammonként körülbelül 1 mg és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A fenti megfontolások alapján, az emberek kezelésére szánt orális dózis-egységformák körülbelül 10 mg és körülbelül 1000 mg közötti, és előnyösen körülbelül 10 mg és 600 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Emberek napi dózisai körülbelül 30 mg és körülbelül 2400 mg között vannak, és nyilvánvalóan beadhatunk körülbelül ugyanabban az időben több dózis-egységformát is. Mindezek a megfontolások nem korlátozzák azonban a jelen találmány oltalmi körét, éppen a fentiekben tárgyalt következtetések bizonytalansága miatt.

Az alábbiakban példaképpen megadjuk néhány gyógyászati készítmény összetételét és előállításának módját, amelyek az előnyösként említett mennyiségű hatóanyagot tartalmazzák:

Kapszulák összetevő mennyiség/kapszula

1. Hatóanyag 10,0 mg

2. Laktóz 146,0 mg

3. Magnézium-sztearát 4,0 mg

A kapszulák előállítása:

1. A fenti három összetevőt összekeverjük.

2. A keveréket megőröljük, majd újra összekeverjük.

3. A megőrőlt keveréket 1-es jelzésű kemény zselatinkapszulákba töltjük.

-18193719 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták összetevő mennyiség/tabletta

1. Hatóanyag 10,0 mg

2. Kukoncakeményítő 20,0 mg

3. Kelacid (alginsav) 20,0 mg

4. Keltóz (ammóniumés kalcium alginát) 20,0 mg

5. Magnézium-sztearát 1,3 mg mg hatóanyagot tartalmazó tabletták összetevő mennyiség/tabletta

1. Hatóanyag 50,0 mg

2. Cirokkeményítő 20,0 mg

3. Kukoricakeményítő 38,0 mg

4. Laktóz 90,0 mg

5. Kalcium-sztearát 2,0 mg összesen: 200,0 mg

A tabletták előállítása:

1. A hatóanyagot, a cirokkeményítőt, a kukoricakeményítőt és a laktózt összekeverjük.

2. A keverékhez részletekben vizet adunk és minden részlet után óvatosan összekeverjük. Ezt a vízadagolást és keverést mindaddig folytatjuk, míg a keverék állaga alkalmas nem lesz a nedves granulálásra.

3. A nedves keveréket egy oszcilláló (rezgő) granulátoron, 8-mesh fonalközű szitát használva granuláljuk.

4. A nedves granulátumot 60°C hőmérsékleten, szárítószekrényben megszárítjuk.

5. A megszárított granulátumot egy oszcilláló granulátoron dolgozzuk át, ebben a műveletben egy 10-mesh fonalközű szitát használunk.

6. A megszárított granulátumhoz csúsztatószerként 0,5% magnézium-sztearátot adunk.

7. A magnézium-sztearátot is tartalmazó granulátumot egy tablettázógépen tablettákká préseljük.

Intravénás injekció összetevő mennyiség/ml

1. Hatóanyag 1,0 mg

2. Pufferoldat (pH=4,0) 1,0 ml térfogathoz szükséges mennyiség

Az injekciós oldat előállítása:

1. A hatóanyagot feloldjuk a pufferoldatban.

2. Az oldatot steril körülmények között megszűrjük.

3. A steril oldatot steril körülmények között steril ampullákba töltjük.

4. Az ampullákat steril körülmények között lezárjuk.

Intramuszkuláris injekció összetevő mennyiség/ml

1. Hatóanyag 5,0 mg

2. Izotóniás pufferoldat 1,0 ml térfogat(pH=4,0) hoz szükséges mennyiség

Az injekciós oldat előállítása:

1. A hatóanyagot feloldjuk a pufferoldatban.

2. Az oldatot steril körülmények között megszűrjük.

3. A steril oldatot steril körülmények között steril ampullákba töltjük.

4. Az ampullákat steril körülmények között lezárjuk.

Kúpok .

összetevő mennyiség/kúp

1. Hatóanyag 10,0 mg

2. Polietilén-glikol 1000 1350,0 mg

3. Polietilén-glikol 4000 450,0 mg

A kúpok előállítása:

1. A kétféle polietilén-glikolt összeolvasztjuk, és addig keverjük, míg homogén elegyet nem kapunk.

2. A homogén olvadékban feloldjuk a hatóanyagot, és addig keverjük, míg egyenletesen el nem oszlik az elegyben.

3. Az előző pontban kapott ömledéket kúp-öntőformákba öntjük, majd lehűtjük.

4. A kúpokat kivesszük az öntőformákból, és becsomagoljuk.

A fenti leírásban megadtuk a jelen találmány alapelveit és előnyös kivitelezési változatait. Az oltalmazni kívánt találmány azonban nem korlátozódik az itt ismertetett, különös formákra, ugyanis ez utóbbiak csak szemléltető, és nem pedig korlátozó jellegűek.

Claims (20)

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol

Árjelentése 1-naftilcsoport, 2,3-dihidro-1H-indén-4-il-csoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkoxicsoporttal» halogénatommal és trifluor-metilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport;

m és n jelentése 1 vagy 2, de jelentésük nem lehet egyidejűleg 2;

p jelentése 1, 2, 3 vagy 4,

R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport;

R¹ és R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, — kivéve az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (III) képletű vegyületet — és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (XII) általános képletű vegyületet, ahol Ar, m és n jelentése az 1. igénypontban megadott, valamely (XIII) általános képletű vegyülettel, ahol R, R¹, R² és p jelentése az I. igénypontban megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor R¹ és R² jelentésének hidrogén19

-19193719 atomtól eltérőnek kell lennie, vagy pedig R jelentésének azonosnak kell lennie R jelentésével, és ugyanakkor R² jelentése hidrogénatom, reagáltatunk; vagy

b) valamely (XIV) általános képletű vegyületet, ahol Ar, m, n és R jelentése az 1. igénypontban megadott, valamely (XV) általános képletű vegyülettel, ahol R¹, R² és p jelentése az 1, igénypontban megadott, reagáltatunk, és kívánt esetben valamely így kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk, és/vagy valamely sóból felszabadítjuk a bázist.

2. Eljárás főként antiaritmiás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárás előállított fi) általános képletű — ahol Ar, m, n, p, R, R és R² jelentése az 1. igénypontban megadott — vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának az antiaritmiás hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét a gyógyszerkészítésnél szokásos oldó-, vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, önmagában ismert módon orális, rektális vagy parenterális gyógyászati készítménnyé alakítunk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol Ar jelentése fenilcsoport,és m, n, p, R, R¹ és R² jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

4. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol Ar jelentése az

l. igénypontban megadott szubsztituensekkel helyettesített fenilcsoport, és m, n, p, R, R¹ és R² jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol Ar jelentése halogénatommal helyettesített fenilcsoport, és m, n, p, R, R¹, R² jelentése az 1. igénypontban megadott, va^gy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

6. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom és Ar, m, n, p, R¹ és R² jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

7. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R¹ és R² jelentése egyaránt 1-4 szénatomot tartalmazó rövidszénláncú alkilcsoport, és Ar, m, n, p, R 20 jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

8. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R¹ és R² jelentése egyaránt metilcsoport, és Ar, m, n, p, R jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

9. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-(3-klór-fenoxi)-N- (2-dimetil-amino-etil)-pirrolidin - 1-karboxamidot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

10. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-(3,5-diklór-fenoxi) -N- (2-dimetil-amino-etil) -pirrolidin-1 -karboxamidot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

11. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3- (2,6-dikiór-fenoxi) -N- (3-dimetiI-amino-propíI) -pirrolidin- 1-karboxamidot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk.

12. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3- (2,3-diklór-fenoxi)-N-(2-dimetil-amino-etil)-pirrolidin-1-ka rboxamidot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

13. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3- (2,3-diklór-fenoxi) -N-(3-dimetil-amino-propil) -pirrolidin- 1-karboxamidot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

14. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-(3-klór-fenoxi)-N- (3-dimetiI-amino-propil) -pirrolidin- 1-karboxamidot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

15. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-(3-klór-fenoxi)-N- (2-dimetil-amino-propil) -pirrolidin- 1-karboxamidot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

16. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-(3,5-diklór-fenoxi) -N- (3-dimetil-amino-propil) -pirrolidin-1 -karboxamidot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

17. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-(2-dimetil-amino-etil) -3-íenoxi-pirrolidin- 1-karboxamidot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

-20193719

18. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-(3-klór-fenoxi)-N- (2-dimetil-amino-etil) - N-metil-pirrolidin-1 -karboxamidot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

19. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3- (3,4-diklór-fenoxi) 40

-N-(2-dimetil-amino-etil)-pirrolidin-l-karbox amidot vagy ennek gyógyászatilag elfogad ható savaddíciós sóját alkalmazzuk.

20. A 2. igénypont szerinti eljárás gyógyá 5 szati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 3-(3,4-diklór-fenoxi)· -N-(2-dimetil-amino-etil) -piperidin -1 -karboxamidot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját alkalmazzuk:

4 lap rajz képletekkel