HU193581B - Process for producing amino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing amino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU193581B
HU193581B HU842441A HU244184A HU193581B HU 193581 B HU193581 B HU 193581B HU 842441 A HU842441 A HU 842441A HU 244184 A HU244184 A HU 244184A HU 193581 B HU193581 B HU 193581B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxo
dihydro
cyanopyrimidine
methyl
preparation
Prior art date
Application number
HU842441A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34465A (en
Inventor
Jehan F Bagli
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/509,887 external-priority patent/US4507304A/en
Priority claimed from US06/509,886 external-priority patent/US4505910A/en
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of HUT34465A publication Critical patent/HUT34465A/hu
Publication of HU193581B publication Critical patent/HU193581B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új amino-pirimidin-származékok és gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása. Az utóbbiak mint kardiotonikus ágensek — néhány ismert amino-pirimidin-származékkal együtt — a szív összehiízódó képességének növelésére hasznosíthatók.
Bár a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek újak, számos pirimidin-származék és 4-oxo-pirimidin-származék ismeretes a szakirodalomból. Csupán példaképpen utalunk a 101 894 számú NDK-beli szabadalmi leírásra, a Chem. Pharm. Bull.,
22. 2246 (1974) szakirodalmi helyre, a 2 410 650 számú NSZK-beli közrebocsátási iratra, a 7 176 981 számú japán szabadalmi leírásra, a 7 210 637 számú holland szabadalmi leírásra, a 7 108 698 számú japán szabadalmi leírásra, a Synthesis, 9. 748 (1980) szakirodalmi helyre, a 72790 számú NDK-beli szabadalmi leírásra és az 1 189 188 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásra. Az itt említett publikációkban ismertetett pirimidin-származékok a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületektől a pirimidingyürü helyettesítőinek vonatkozásában és a leírt biológiai hatásterület vonatkozásában különböznek. A találmány szerinti eljárással előállítható amino-pirimidin-származékok megkülönböztethetők továbbá a kardiotonikus hatású piridinon-származékoktól (lásd például a 4 072 746 vagy 4 313 951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) azáltal, hogy eltérő a gyűrüszerkezetük és gyűrűiken különböző helyettesítőket hordoznak.
Felismertük, hogy az új (I) általános képletű pirimidin-származékok — a képletben R1 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-(l—6 szénatomos) -alkilcsoport,
R2 jelentése oxo-, tioxo- vagy iminocsoport, R3 jelentése ciano- vagy amino-karbonilcsoport,
R4 hidrogénatomot vagy l—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R9 jelentése 2—5 szénatomos alkenil-, 1-piperidinil-, 4-(l—4 szénatomos alkil)-l-piperizinil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 2-, 3- vagy 4-piridiniI-, 2- vagy 3-furanil-, 2- vagy 3-indolil-, 2- vagy 3-tienil-, 2-, 4vagy 5-imidazolil-, 4-morfolinil-, 4-tiomorfolinil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport, továbbá m értéke 0, 1 vagy 2 —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik kardiotonikus hatásúak.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport, R9 jelentése 2—5 szénatomos 2 alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 2-, 3vagy 4-piridinil-, 2- vagy 3-furanil-, 2- vagy 3-indolil-, 2- vagy 3-tienil-, 4-morfolinil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport, míg R2, R3·, R4 és m jelentése az (I) általános képletnél megadott, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
Még inkább előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport, R2 jelentése oxo- vagy tioxocsoport, R3 jelentése cianocsoport, R4 jelentése hidrogénatom, R9 jelentése 2—5 szénatomos alkenil-, 2-, 3vagy 4-piridinil-, 2-furanil-, 3-indolil-, 3-tieníl-, 4-morfolinil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport, m értéke 0 vagy 1, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely új (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőire, az alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, előnyösen 1—4 szénatomo* tartalmazó alkilcsoportokat értünk. Példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, propil-, 1 -metil-eti 1-, butil-, 1,1-dimetil-etil- vagy a pentilcsoportot.
Az alkenilcsoport alatt 2—5 szénatomot tartalmazó egyenes szénláncú vagy 4—5 szénatomot tartalmazó elágazó szénláncú alkenil csoportot értünk. Példaképpen megemlíthetjük az etenil-, 2-propenil- vagy az l-metil-2-propenil-csoportot.
Á cikloalkilcsoport alatt 3—6 szénatomot tartalmazó telített gyűrűs szénhidrogéncsoportokat értünk.
Példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy a ciklohexilcsoportot.
A leírásban használt „1—4 szénatomot tartalmazó alkanol kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkanolokat egyaránt értünk. Példaképpen megemlíthetjük a metanolt, etanolt, 1-metil-etanolt vagy a butanolt.
A leírásban használt „szervetlen savmegkötőanyag kifejezés alatt szervetlen bázisokat, előnyösen alkálifém-hidroxidokat, -alkoholátokat, -hidrogén-karbonátokat és -karbonátokat, például nátrium-hidroxidot, kátium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidridet vagy nátrium-metilátot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek savadciíciós sókat képeznek gyógyászatilag elfogadható savakkal. A savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képlett; vegyület szabad bázisos formáját egy megfelelő sav egy vagy több ekvivalensnyi
-2193581 (előnyösen fölöslegben vett) mennyiségével reagáltatjuk szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy etanol és dietil-éter elegyében.
Emlősöknek beadva ezek a sók ugyanolyan gyógyhatást fejtenek ki, mint a megfelelő szabad bázisok. Számos célra előnyösebb a sók beadása, mint a megfelelő szabad bázisoké. Az ilyen sók képzésére célszerűen alkalmazható savak közé tartoznak közönséges ásványi savak, így a haloidsavak, kénsav vagy a foszforsav; szerves savak, így a maleinsav, citromsav vagy a borkősav; és a testnedvekben korlátozottan oldódó, illetve a megfelelő sóknak lassú hatóanyagleadást biztosító savak, például a pamoesav, tanninsav vagy a karboxi-metil-cellulóz. A gyógyászati felhasználás szempontjából az így előállított savaddíciós sók a megfelelő szabad bázisok funkcionális ekvivalensei, fgy értelemszerűen ezek a savaddíciós sók a találmány oltalmi körébe tartoznak és csak azáltal a követelménynyel van körük korlátozva, hogy az előállításukhoz használt savaknak gyógyászatilag elfogadhatóknak kell lenniük.
Az R2 helyén oxo- vagy tioxocsoportot hordozó (1) általános képletü vegyületek addíciós sók képzésére hajlamosak nátriummal vagy káliummal. E sók úgy állíthatók elő, hogy az utóbb említett (I) általános képletü vegyületek valamelyikét egy vagy több ekvivalens nátriummal vagy káliummal vagy ezeknek megfelelő erős bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-terc-butiláttal vagy nátrium-hidriddel reagáltatjuk. Hasonlóan a savaddíciós sókhoz ezek a sók is emlősöknek beadva ugyanolyan gyógyhatást fejtenek ki, mint a megfelelő szabad bázisok.
Az (I) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható addíciós sóik felhasználhatok tehát kardiotonikus ágensekként emlősöknél a szív összehúzódó képességének növelésére. A kardiotonikus hatás standard farmakológiai vizsgálatokban demonstrálható, például macskából izolált papilláris izom összehúzó erejének fokozódását növelő hatásként vagy kutyáknál a pentobarbitál által kiváltott szívmüködési elégtelenség megszüntetésében jelentkező hatásként.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagokkal kombinációban hasznosíthatjuk. Az utóbbiak arányát egy adott készítményen belül a hatóanyag kémiai jellege, a beadás választott módja és a szokásos orvosi gyakorlat alapján választjuk meg. így például beadhatók orálisan szuszpenziók vagy oldatok formájában vagy injektálhatok parenterálisan. Parenterális beadás céljából hasznosíthatók olyan steril oldatok formájában, amelyek egyéb oldható anyagot, például az izotóniássá tételéhez szükséges mennyiségben nátrium-kloridot vagy glükózt tartalmaznak.
A tabletta formájú kompozíciók a hatóanyagot olyan nem toxikus gyógyszergyártási segédanyagokkal együtt tartalmazzák, amelyeket szokásosan használnak tabletták előállításánál. Az e célra alkalmazható gyógyszergyártási segédanyagok közé tartoznak a keményítő, tejcukor és az agyag bizonyos típusai. A tabletták bevonat nélküliek vagy ismert módszerekkel bevontak lehetnek. így például a bevonat késleltetheti a gyomor-bél traktusban a szétesést és az abszorpciót és így hosszabb időn elnyújtott hatást eredményezhet.
Az (I) általános képletü vegyületek vizes szuszpenziói a hatóanyagot egy vagy több nem toxikus, a vizes szuszpenziók előállításánál szokásosan használt gyógyszergyártási segédanyaggal kombinációban tartalmazzák. Az e célra alkalmazható segédanyagok közé tartozik például a metil-cellulóz, nátrium-slginát, gumiarábikum és a lecitin. A vizes szuszpenziók egy vagy több ízesítőszert és egy vagy több édesítőszert tartalmaznak.
Nem vizes szuszpenziók készíthetők úgy, hogy a hatóanyagot növényi olajban, például arachisz-olajban, olívaolajban, szézámolajban vagy kókuszdióolajban, vagy pedig egy ásványi olajban, például cseppfolyós paraffinban szuszpendáljuk. A szuszpenzió tartalmazhat sürítőszert, például méhviaszt, kemény paraffint vagy cetilalkoholt. Ezek a kompozíciók tartalmazhatnak továbbá édesítőszert, ízesítőszert és antioxidánst is.
Az (1) általános képletü vegyületek mint kardiotonikus ágensek dózisa függeni fog a beadás módjától és a konkrét esetben alkalmazott vegyület típusától. Változni fog továbbá a kezelt egyed jellegétől, illetve korától, súlyától és állapotától, valamint a szimptómák jellegétől és mértékétől függően. Általában a kezelést a vegyület optimális dózisánál lényegesen kisebb dózisokkal célszerű kezdeni. Ezt követően a dózis kis léptékben növelhető, míg az adott körülmények között optimális hatás elérhető. Általában a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a leginkább célszerűen olyan koncentrációszinten hasznosítjuk, amelynél hatásos eredmények jelentkeznek bármiféle káros vagy veszélyes mellékhatás nélkül. így például orális beadás esetén a vegyületek kardiotonikusan hatásos koncentrációja rendszerint mintegy 0,05—50 mg/testsúlykg naponta, egyetlen vagy többszöri beadással, bár ettől eltérő is lehet. Általában azonban már hatásos eredmény érhető el 0.2—20 mg/testsúlykg naponkénti dózissal, egyszeri vagy többszöri orális beadással.
Az (1) általános képletü vegyületekkel hatásosan kezelhető vértolulásos szívelégtelenség is, ha az ilyen megbetegedés kezelésére szokásosan alkalmazott más vegyületek valamelyikének gyógyászatilag hatásos mennyiségével kombináljuk őket. Ilyen más vegyület3
-3193581 ként említhetjük például az értágítókat, így például az Isosorbide-dinitrátot, Captopril-t, Nifedipine-t, Hydralazine-t és a Prazosin-t; diuretikumokat, például a Hydrochlorothiazide-t, Furosemide-t és a Spironolactone-t; és egyéb kardiotonikumokat, például a Digitalis-t és a Dobutamine-t. E kombinációk helyettesíthetnek tehát egyetlen vegyületet. Az említett ismert vegyületek beadásának módszereit, az összetételüket és a dózisaikat a szakirodalom részletesen ismerteti; példaképpen említhetjük a „Physician Desk Reference” c. könyv 37. kiadását (a könyv a Medical Economics Co., Oradell, New Jersey állam, amerikai kiadó gondozásában 1983-ban jelent meg). Ha kombinációban hasznosítjuk, az (I) általános képletű vegyületet a korábbiakban ismertetett módon adjuk be.
Az (I) általános képletű vegyűleteket a találmány értelmében a következőkben ismertetett módon állítjuk elő.
Mindenekelőtt az A reakcióvázlatra utalunk, amelyben az R2 helyén oxocsoportot és R3 helyén cianocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (la) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük.
Az A reakcióvázlat szerinti reagáltatás értelmében valamely (II) általános képletű amidint — a képletben R1 jelentése a korábban megadott — valamely (III) általános képletű vegyűlettel — a képletben R3 jelentése cianocsoport és R'° jelentése I—6 szénatomos alkilcsoport — kondenzálunk a Kisaki, S. és munkatársai által a Chem. Pharm. Bull., 22, 2246 (1974) szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint, olyan (IV) általános képletű pirimidin-származékokat kapva, amelyek képletében R1 jelentése a korábban megadott, míg R3 jelentése cianocsoport. A kondenzálást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a (II) és a (III) általános képletű vegyületek közel ekvimoláris elegyét egy szervetlen protonakceptor, például nátrium-hidrid, nátrium-alkoholét vagy kálium-karbonát jelenlétében közömbös szerves oldószerben, például etanolban vagy dimetil-íormamidban közel 20— 90°C-on tartjuk mintegy 2—10 órán át.
Ha ezután a kapott (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R1 jelentése a korábban megadott és R3 jelentése cianocsoport — valamely (V) általános képletű vegyűlettel — a képletben R4, R9 és m jelentése a korábban megadott — reagáltatunk, akkor olyan (I) általános képletű terméket kapunk, amelynek képletében R2 jelentése oxocsoport, R3 jelentése cianocsoport, továbbá R1, R4, R9 és m jelentése a korábban megadott. Rendszerint az (V) általános képletű vegyületből mintegy
1—5 ekvivalenst használunk, és a reagáltatást közömbös szerves oldószerben, előnyösen 1,2-dimetoxi-etánban közel 50— 100°C-on mintegy 10—30 órás reakcióidővel hajtjuk végre.
Az R2 helyén oxocsoportot és az R3 helyén cianocsoportot hordozó (I) általános képletű 4 vegyületek előállíthatok a B reakcióvázlatban bemutatott módon is.
A B reakcióvázlat szerinti eljárásnál tehát valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben R3 jelentése cianocsoport és R‘° jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport — valamely (V) általános képletű aminnal — a képletben R4, R9 és m jelentése a korábban megadott — reagáltatunk, egy (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R3 jelentése cianocsoport, továbbá R4,R9,R'° és m jelentése a korábban megadott — kapva. E reagáltatás során előnyösen a (III) és az (V) általános képletű vegyületek közel ekvimoláris elegyét reagáltatjuk mintegy 20—40°C-on mintegy 10 perc és 2 óra közötti reakcióidővel közömbös szerves oldószerben, előnyösen dimetoxi-etánban, és a képződött (VI) általános képletű vegyületet elkülönítjük.
Ezután a kapott (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R3 jelentése cianocsoport, továbbá R4, R9, R10 és m jelentése a korábban megadott — valamely (II) általános képletű amidinnel — a képletben R1 jelentése a korábban megadott — reagáltatunk, olyan (I) általános képletű vegyületet kapva, amelynek képletében R2 jelentése oxocsoport, R3 jelentése cianocsoport, továbbá R1, R4, R9 és m jelentése a korábban megadott. E kondenzálás végrehajtása során előnyösen a (II) és a (VI) általános képletű vegyületek közel ekvimoláris mennyiségét reagáltatjuk mintegy 75—150°C-on közel 20—30 órán át, közömbös szerves oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban.
Ha valamely, R2 helyén oxocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet R2 helyén tioxocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté kívánunk átalakítani, akkor a következőképpen járunk el. Az első lépésben az R2 helyén oxocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyület nátriumsóját fölöslegben vett foszfor-oxid-trikloriddal reagáltatunk mintegy 90—120°C-on mintegy 1 —5 órán át, a megfelelő 4-klór-pirimidin-szárraazékot kapva. Az utóbbit azután fölöslegben vett kálium-hidroxid víz és etanol elegyével készült oldatával és hidrogén-szulfiddal kezeljük közel 20—40°C-on mintegy 20—30 órán át, olyan (I) általános képletű vegyületet kapva, amelynek képletében R2 jelentése tioxocsoport, R3 jelentése cianocsoport, továbbá R1, R4, R9 és m jelentése a korábban megadott.
Ha az előbb említett 4-kIór-pirimidin-származékot fölöslegben ammóniát tartalmazó, közömbös szerves oldószer, előnyösen 1—6 szénatomos alkanol alkotta oldattal kezeljük mintegy 50—80°C-on közel 20—30 órán át, akkor egy olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 jelentése iminocsoport, R3 jelentése cianocsoport, továbbá R1, R4, R9 és m jelentése a korábban megadott.
-4193581
Ha valamely, R3 helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet — a képletben R1, R2, R4, R9 és m jelentése a korábban megadott — hidrolizálásnak vetünk alá, előnyösen kénsavval mintegy 60—100°C-on 1 —10 órán át, akkor egy olyan megfelelő (I) általános képletü vegyületet kapunk, amelynek képletében R3 jelentése amino-karbonil-csoport, míg R', R2, R4, R9 és m jelentése a korábban megadott.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
1.4- Dihidro-2-metil-6-metil tio-4-oxo-5-ciano-pirimidin [(IV) általános képletü vegyület, R1 — metilcsoport és R3 = cianocsoport]
Hexánnal mosott nátrium-hidrid (1,46 g, 50%-os ásványolajos diszperzió, 1,9 ekvivalens) 1,5 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 1,66 g (1,1 ekvivalens) acetamidin-hidroklorid 7 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 3,24 g (1 ekvivalens) 2-cia no-3,3-bisz (metiltio) -2-propén karbonsav-metilészter [előállítását Gompper R. és munkatársai ismertetik a Chem. Bér., 95, 2861 (1962) szakirodalmi helyen] 5 ml dimetil-formamiddal melegítés közben készült oldatát. Az adagolás során kémiai reakció megy végbe, amit gázfejlődés bizonyít. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 13 ml vízzel hígítjuk. 1,5 ml tömény sósavoldattal végzett hígítás után a csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk.Az ekkor kapott 2,2 g anyagot egy másik kísérletnél kapott 2,8 g anyaggal egyesítjük, majd 25 ml dimetil-formamid és 30 ml dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 3,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 280°C-nál magasabb.
Elemzési eredmények a C7H7N3OS képlet alapján:
számított: C% = 46,39, H% = 3,89,
N% = 23,19;
talált: C% = 46,39, H% = 3,79,
N% = 23,37.
2. példa
1.4- Dihidro-2-metil-4-oxo-6- (3-piridinil-metil-amino)-5-ciano-pirimidin ](I) általános képletü vegyület, R‘ = metilcsoport, R2 = oxigénatom, R3 = cianocsoport, R4 = hidrogénatom, m = 1 és R9 = 3-piridinilcsoport]
4,4 g (1 ekvivalens), az 1. példában ismertetett módon előállított 1,4-dihidro-2-metil-6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidin 33 ml dimetoxi-etánnal készült oldatához hozzáadunk 9,87 ml (10,53 g, 4 ekvivalens) 3-(amino-metil)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk. Közel 2 órás forralás után a termék elkezd kicsapódni. 18 óra elteltével a reakcióelegyet lehűtjük, 12 ml metanollal hígítjuk és a csapadékot kiszűrjük. A csa8 padékot ezután dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk. így 5,97 g mennyiségben fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet azután forró dimetil-formamidból kristályosítunk. így a 260°C-nál magasabb olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a CI2H|,N5O képlet alapján:
számított: C% = 59,74, H% = 4,60,
N% = 29,03;
talál·: C% = 59,41, H% = 4,75,
N% = 29,08.
IR-spektrum (ásványi olaj): 3320, 2800, 2210 és 1660 cm-1
UV-spektrum (maximum, MeOH):
289 (ε 7250), 268 (8300), 263 (8200) és 226 nm (40800).
NMR-spektrum (D<DMSO, delta):
12,2 (1H. b), 8,5 <1H, b), 8,45 (2H, m),
7,5 (211, m), 4,6 (2H, d) és 2,25 (3H, s). A célvegyület 0,120 g (1 ekvivalens) 1 ml méta íollal készült szuszpenziójához keverés közben 1 ml 2 n metanolos sósavoldatot (4 ekvivalens) adunk, majd 1,5 órán át keverjük a kapott reakcióelegyet. 5 ml dietil-éterrel végzett hígítás után szűrést végzünk, majd a kiszűrt csapadékot dietil-éterrel mossuk, 0,16 g nyers terméket kapva. Ezt azután metanol és víz elegyéből kristályosítjuk. így 0,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk, amelynek olvadáspontja 250°C-nál magasabb.
Elemzési eredmények a Ci2HhN5OHCI képlet alapján:
számított: C% = 51,89, H% = 4,32,
N°/ — 95 99találi: C% = 51,81,’H% = 4,38,
N% = 25,18.
A célvegyület 0,491 g (1 ekvivalens) 2 ml metanollal készült szuszpenziójához keverés közben 1,99 ml 2 n metanolos nátrium-oldatot (1 ekvivalens) adunk. A szilárd anyag 0,5 órán belül oldatba megy. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, mely idő alatt kis mennyiségű csapadékkiválás észlelhető. A reakcióelegyhez 3 ml dietil-étert adunk, majd a 0,58 g mennyiségű nátriumsót kiszűrjük. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett egyszeri kristályosítás után 0,44 g mennyiségben a cím szerinti vegyület nátriumsóját kapjuk. IR-spektrum (ásványi olaj): 3660,3630,3420, 3320 és 2850 cm-1
UV-spektrum (maximum, MeOH):
289 (ε6680), 267 (7670), 263 (7570) és 226 nm (38050)
A fentiekben ismertetett módon eljárva, de 3-(amino-metil)-piridin helyett ekvivalens mennyiségben vett 3-(N-metil-amino-metil) -piri iint, 2-fenil-etil-amint, 2-(2-piridinil)-etil-amint, 4- (amino-metil) -piridint, 2- (amino-metil)-piridint, benzil-amint, 2-(amino-metil)-furánt, N-(2-amino-etii)-morfolint, 3-(2-amino-etil)-tiofént, 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil -amint, 3-(2-amino-etil)-indolt, 2-(3-piridinil)5
-5193581
-etil-amint vagy 2- (4-piridinil) -etil-amint használva a következő vegyületek állíthatók elő:
1.4- dihidro-2-metil-6- [N-metil-N- (3-piridinil-metil)-amino] -4-oxo-5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 256—258°C metanolból végzett kristályosítás után;
IR-spektrum (ásványi olaj): 2900, 2200 és
1645 cm'1;
UV-spektrum (maximum, MeOH):
291 (ε 8490), 269 (9510). 263 (8950) és
234 nm (32200);
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):
11,4 (br, 1H), 8,0 (m, 4H), 4,95 (s, 2H),
3,25 (s, 3H), és 2,2 (s, 3H);
Elemzési eredmények a C13H13N5O képlet alapján:
számított: C% =61,16, H% =5,13,
N% = 27,44;
talált: C% = 60,84, H% = 5,15,
N% =27,37.
1.4- dihidro-2-metil-4-oxo-6- (2-fenil-etil -amino)-5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 264—266°C metanolból végzett kristályosítás után;
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):
12,0 (br, 1H), 7,8 (t, IH), 7,2 (m, 5H),
3,55 (m, 2H), 2,8 (t, 2H) és 2,2 (s, 3H); Elemzési eredmények a ChH|4N4O képlet alapján:
számított: C% = 66,12, H% = 5,55, ivó/ _ oo no.
talált: C% = 66,11,’ H% = 5,60,
N% =21,84.
1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- [2-(2-piridinil) -etil-amino] -5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 276—278°C metanolból végzett kristályosítás után;
IR-spektrum (ásványi olaj): 3310, 2850, 2220 és 1673 cm'1;
Elemzési eredmények a C13H13N5O képlet alapján:
számított: C% = 61,16, H% = 5,13,
N% = 27,43;
talált: C% = 60,92, H% =5,15,
N% = 27,15.
i ,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (4-pi ridini I-me til - amino) - 5-ciano-pirimidin-hidroklorid,, olvadáspontja 250°C-nál nagyobb metanol és víz elegyéből végzett kristályosítás után; UV-spektrum (maximum, MeOH):
228 (ε 7110), 255 (8220) és 225 nm (42790);
Elemzési eredmények a Ο^Η,,^Ο képlet alapján:
számított: C% = 51,90, H% = 4,35,
N% = 25,22;
talált: C% =51,82, H% =4,43,
N% = 25,36.
1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (2-piridil-metil-amino) -5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 250°C-nál nagyobb dimetil-formamid és dietiI-éter elegyéből végzett kristályosítás után; NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):
2,15 (s, 3H), 4,68 (2H), 7,2 (2H), 7,7 (1H), 8,22 (1H) és 8,47 (1H);
Elemzési eredmények a C12HhN5O képlet alapján:
számított: C% = 59,74, H% = 4,60,
N% = 29,03;
talált: C% =59,69, H% =4,78,
N% = 28,83.
l,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (fenil-etil-amino) -5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 290°C-nál nagyobb dimetil-formamidból végzett kristályosítás után;
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):
8.3 (t, 1H), 7,25 (s, 5H), 4,57 (d, 2H) és
2,2 (s, 3H);
Elemzési eredmények a CI3H12N4O képlet alapján:
számított: C% = 64,98, H% = 5,04, ivó/ = 93 32· talált: C% =64,84,’ H% = 5,27,
N% = 23,28.
1.4- dihidro-2-metil-4-oxo-6- (2-furanil-metil-amino)-5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 297—300°C metanolból végzett kristályosítás után;
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):
2,2 (s, 3H), 4,55 (d, 2H), 6,25 (m, 2H),
7,5 (m, 1H),8,2 (t, 1H) és 11,4 (br, 1H); Elemzési eredmények a C|,Hi0N4O2 képlet alapján:
számított: C% = 57,38, H% = 4,38,
N% = 24,34;
talált: C% = 57,02, H% =4,49,
N% =24,15.
1.4- dihidro-2-metil-6- [2-(4-morfolinil) -etil-aminoj -4-oxo-5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 227—230°C metanol és acetonitril elegyéből végzett kristályosítás után, NMR-spektrum (CDC13, delta):
2.4 (s, 3H), 2,5 (m, 6H), 3,65 (m, 6H) és 3,35 (t, 1H);
IR-spektrum (ásványi olaj): 3340, 2850 és
1595 cm'1;
Elemzési eredmények a C13H|8N4O képlet alapján:
számított: C% = 63,39, = 7,36,
N% = 22,75;
talált: C% = 63,56, H% = 7,32,
N% = 22,64.
1.4- dihidro-2-metil-4-oxo-5-ciano-6- [2- (3-tienil) -etil-amino] -pirimidin, olvadáspontja 29Q_292°C'
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):
2,2 (s, 3H), 2,8 (t, 2H), 3,55 (m, 2H), 7,15 (m, 3H) és 7,8 (t, 1H);
Elemzési eredmények a C12H12N4OS képlet alapján:
számított: C% = 55,36, H% = 4,65,
N% = 21,52;
talált: C% = 55,07,’ H% = 4,61,
N% = 21,36.
1.4- dihidro-6- [2- (3,4-di metoxi-fenil) -etil-amino] -2-metil-4-oxo-5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 238—240°C metanolból való átkristályosítás után;
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):
-6193581
2,2 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 6,75 (m, 3H) és
7,7 (t, IH);
Elemzési eredmények a C16H18NO3 képlet alapján:
számított: C% = 61,14, H% = 5,77,
N% = 17,82;
talált: C% = 60,63, H% = 5,73,
N% = 17,68.
1.4- dihidro-6- [2- (1 H-indol-3-il)-etil-amino] -2-metil-4-oxo-5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 297—300°C metanolból való kristályosítás után;
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):
2,2 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 7,1 (m, 4H), 7,85 (t, IH), 10,75 (s, IH) és
11,5 (br, IH);
Elemzési eredmények a C16H|5N5O képlet alapján:
számított: C% =65,51, H% =5,11,
N% = 23,88;
talált: C% =65,14, H% =5,21,
N% = 23,78.
1.4- dihidro-2-metil-4-oxo-6- [2- (3-piridi nil)-etil-amino] -5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 250°C-nál nagyobb dimetit-formamidból végzett kristályosítás után;
UV-spektrum (maximum, MeOH):
227 (ε 38300), 263 (8000), 269 (8000) és 290 nm (6800);
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):
2,2 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 7,25 (m, IH), 7,6 (m, IH), 7,85 (br, IH) és
8.4 (m, 2H);
Elemzési eredmények a C,3H13N5O képlet alapján:
számított: C% = 61,16, H% = 5,13,
N% = 27,43;
talált: C% = 60,62, H% = 5,12,
N% = 27,36.
1.4 - dihidro - 2-metil-4-oxo-6- [2-(4-piridinil) -etil-amino] -5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 250°C-nál nagyobb dimetil-formamidból végzett kristályosítás után;
UV-spektrum (maximum, MeOH):
226 (ε 32700), 257 (6370), 263 (6670) és
289 nm (6870);
NMR-spektrum (Dg-DMSO, delta) :
2,2 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 7,18 (2d, 2H), 7,83 (br, IH), 8,42 (2d, 2H) és 11,5 (br, IH);
Elemzési eredmények a C13H,3N5O képlet alapján:
számított: C% = 61,15, H% = 5,13,
N% = 27,43;
talált: C% = 61,23,’H% = 5,20,
N% = 27,41.
3. példa
1,4-Dihidro-2-metil-4 oxo-6- (2-propenil-amino)-5-ciano-pirimidin [(I) általános képletü vegyület, R1 = metilcsoport, R2 = oxigénatom, R3 = cianocsoport, R4 * * * * = hidrogénatom, m = 1 és R9 = etenilcsoport]
8,12' g 2-ciano-3,3-bisz (metil tio)-2-propénkarbonsav-metilészter 13 ml dimetoxi-etánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,51 g
2-propenil-amint, majd a reakcióelegyet addig hagyjuk állni, míg tiszta oldatot kapunk. Közel 15 perc elteltével az oldószert nitrogénatmoszférában elpárologtatjuk, majd a szilárd maradékot dietil-éterrel szűrjük, 6,81 g menynyiségben 2-ciano-3-metiltio-3- (2-propenil -amino) -2-propénkarbonsav-metilésztert kapva.
Hasonló módon eljárva, de 3-amino-piridint használva 2-propenil-amin helyett a (VI) általános képlet alá eső 2-ciano-3-metiltio-3- (3-piridinil-a mi no) - 2-propénkarbonsav-metilésztert kapjuk, amelynek olvadáspontja 93—94’C.
1,25 g (1,1 ekvivalens) acetamidin-hidroklorid 45 ml dimetil-fórmamiddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 12,54 g (1 ekvivalens) 2-ciano-3-metiltio-3- (2-propenil-ami no)-2-propénkarbonsav-metilésztert és 1,82 g (2,2 ekvivalens) kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet 130°C-on tartjuk 22 órán át, ezután jeges vizes fürdőben lehűtjük és 20 ml vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot '0,7 g) elkülönítjük. A szürletet bepároljuk, majd a maradékot kis mennyiségű vízben (7 ml) szuszpendáljuk és szűrjük, további 0,3 g terméket kapva. A terméket ezután dimetil-formamidból kristályosítjuk, 0,44 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva, amelynek olvadáspontja 260°C-nál nagyobb.
UV-spektrum (maximum, MeOH):
289 (ε6610), 269 (5640) és 227 nm (42640);
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):
2,2 (s, 3H), 3,95 (m, 2H), 5,05 (m, 2H),
5,8 (m, IH) és 7,9 (t, IH);
Elemzési eredmények a C9Hl0N4O képlet alapján:
számított: C% = 56,84, H% = 5,26,
N% = 29,47;
talált: C% = 56,58, H-% = 5,34,
N% = 29,56.
Hasonló módon eljárva, de 2-eiano-3-metiltio-3-(2-propenil-amino)-2-propénkarbonsav-metilészter helyett 2-ciano-3-metiltio-3- (3- piridi nil-a minő) -2-propénkarbonsav-metilésztert használva az (I) általános képlet alá eső I,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (3-piridinil-amino)-5-ciano-pirimidint kapjuk, amelynek olvadáspontja 260°C dimetil-formamidból végzett kristályosítás után.
IR-spektrum (ásványi olaj): 3320, 2700, 2210 és 1695 cm1;
NMR-spektrum (Dg-DMSO, delta):
2,2 (s, 3H), 7,9 (m, 4H) és 9,75 (br, 2H). Elemzési eredmények a C,,H9N5O képlet alapján:
számított: C% = 58,09, H% = 3,99,
N% = 30,82;
talált: C% = 57,80, H% = 4,18,
N% = 30,36.
-7193581
4. példa
4-Amino-2-metil-6-(3-piridinil-metil-amino)-5-ciano-pirimidin [(1) általános képletű vegyület, R1 = metilcsoport, R2 = iminocsoport, R3 = cianocsoport, R4 = hidrogénatom, m = = 1 és R5 * * * 9 = 3-piridinilcsoport]
100°C hőmérsékletű fürdővel előmelegített, 42,9 g (26,1 ml, 8 ekvivalens) foszfor-oxid-trikloridhoz hozzáadunk a 2.példában ismertetett módon előállítható 1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (3-piridini 1-metil - a minő) -5-ciano-pirimidin nátriumsójából 9,2 g-ot (1 ekvivalens), majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át melegítjük. Ezt követően a kapott oldatot lehűtjük, majd keverés közben 900 ml jéghideg vízbe öntjük. Az így kapott oldatot 100 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, kis mennyiségű etil-acetátot adunk hozzá és a kivált csapadékot kiszűrjük, majd szárítjuk, 4,7 g mennyiségű csapadékot kapva. A vizes szürletet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és bepároljuk, 1,8 g mennyiségű maradékot kapva. Az egyesített szilárd anyagot kloroform és hexán elegyéből kristályosítjuk, 165—167°C olvadáspontú 4-klór-2-metil-6- (3-pirid inil -meti l-amino)-5-ciano-pirimidint kapva. UV-spektrum (maximum, MeOH):
305 (ε 4130) és 254 nm (18100).
Ez utóbbi vegyület 1,5 g (1 ekvivalens) 25 ml metanollal készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd az oldaton 20 percen át ammóniát vezetünk át. Az oldat színe sárgára változik. A reakcióelegyet ezután zárt tartályban 60°C-on tartjuk 2 órán át. Csapadékkiválás kezdődik elszíntelenedés mellett. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és a csapadékot kiszűrjük, 1,4 g nyers terméket kapva. Dimetil-formamidból végzett háromszoros kristályosítás után 0,3 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 280°C-nál nagyobb.
UV-spektrum (maximum, MeOH):
254 (ε 12740) és 234 nm (44070).
Elemzési eredmények a C12H,2N6 képlet alapszámított: C% = 59,98, H% = 5,04,
N% = 34,98;
talált: C% = 59,50, H% = 5,13,
N% =34,41.
5. példa l,4-Dihidro-2-metil-6- (3-piridinil-meti 1-amino)-4-tioxo-5-ciano-pirimidin [(1) általános képletű vegyület, R1 = metilcsoport, R2 = kénatom, R3 = cianocsoport, R4 = hidrogénatom, m = 1 és R9 = 3-piridinilcsoport] ml etanolhoz 1,5 ml 4 mólos, víz és etanol 1 : 9 térfogatarányú elegyével készült kálium-hidroxid-oldatot adunk, majd az így kapott elegyet jeges fürdőben lehűtjük és ezután 15 percen át hidrogén-szulfidot vezetünk át rajta. Ezt követően az oldathoz a 4.
példában ismertetett módon előállítható 4-klór8
-2-metil-6- (3-pir i dini 1 -metil - a minő) -5-ciano-pirimidinből 0,78 g (1 ekvivalens) 7 ml etanollal készült oldatát, majd ezt követően az előzőekben említett összetételű kálium-hidroxid-oldatból további 1,5 ml,3,5 ml etanollal készült hígítását adjuk. Az így kapott reakcióelegyen 15 percen át hidrogén-szulfidot vezetünk át, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet szűrjük, majd a kiszűrt csapadékot kis mennyiségű etanollal mossuk, 0,7 g mennyiségű nyers terméket kapva. Ezt azután dimetil-formamidból kétszer kristályosítjuk, 0,25 g mennyiségben a 310—312°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):
13,2 (br, 1H), 8,8 (br, 1H), 8,5 (m, 2H),
4,6 (d, 2H) és 2,3 (s, 3H).
Elemzési eredmények a C12H,,N5S képlet alapján:
számított: C% = 56,01, H%=4,31,
N% = 27,22;
talált: C% = 55,48,’ H% = 4,49,
N% =26,68.
6. példa
1.4- Dihidro-2-metil-4-oxo-6- (3-piridinil-metil-amino) -5- (amino-karbonil) -pirimidin [ (I) általános képletű vegyület, R1 = oxigénatom, R3 = amino-karbonilcsoport, R4 = hidrogénatom, m = 1 és R9 — 3-piridinilcsoport]
A 2. példában ismertetett módon előállítható 1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (3-piridinil-metil-amino)-5-ciano-pirimidinből 1,2 g-hoz 4 ml kénsavat adunk, majd a kapott keveréket 70°C-on tartjuk 4 órán át. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd óvatosan ráöntjük 75 ml tört jégre. A kapott vizes elegyet 12,5 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, amikor csapadék válik ki. A csapadék eltávolítása után visszamaradó szűrlet pH-értéke
4.5- 5,0. A szűrlethez további nyolc csepp nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Újból csapadékkiválás észlelhető. Ezt a csapadékot is kiszűrjük. Ekkor a pH-értéket ismét megmérjek és 5-nek találjuk. Egy további csepp nátrium-hidroxid-oldat eredményeképpen a pH-érték 8-ra emelkedik. Az egyesített csapadékot szárítjuk, majd forrásban tartott dimetilformamidból kristályosítjuk. így 1,1 g meny· nyiségben a 264—266°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapunk.
Elemzési eredmények a C12H,4N5O2 képlet ílapján:
számított: C% = 55,38, H% = 5,38,
N% =26,9;
talált: C% = 55,26, H% = 5,12,
N% = 26,70.
IR-spektrum (ásványi olaj): 3760, 3000, 1645 és 1585 cm'1,
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):
8,5 (IH, m), 7,55 (1H, m), 7,25 (1H, m),
9,15 (IH, m),4,7 (2H, d) és 2,22 (3H, s).
-8193581
7. példa
2-Metil-propán-imid-amid [(II) általános képletü vegyület, R1 = 1-metil-etil-csoport]
25°C-on 30,4 g (40 ml) 2-metil-propán-nitril 25 ml vízmentes etanollal készült oldatán telítésig vízmentes hidrogén-kloridot vezetünk át. A bedugaszolt reakcióelegyből 3 napon belül nem kristályosodik ki semmi. Ekkor a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott olajos maradék egy idő után kristályosodik. A kristályos anyagot 130 ml 10%-os etanolos ammónia-oldattal kezeljük 3 órán át keverés közben. Ezután a kivált ammónium-kloridot kiszűrjük, majd a szűrletet addig pároljuk be, míg kristályosodik. A termék első mennyiségét (24,7 g) szűréssel elkülönítjük. Egy második mennyiséget (9,6 g) kapunk a szűrlet további koncentrálása útján. így összesen a cím szerinti vegyület 155—157°C olvadáspontú hidrokloridsójából 34,3 g-ot kapunk.
Hasonló módon, de 2-metil-propán-nitril helyett propán-nitrilt, 2,2-dimetil-propán-nitrilt, ciklopropil-nitri11 vagy 2-fenil-etán-nitrilt használva a következő (II) általános képletü vegyületek állíthatók elő: 130—132°C olvadáspontú propán-imid-amid-hidroklorid, 186— 188°C olvadáspontú 2,2-dimetil-propán-imid-amid-hidroklorid, 123—125°C olvadáspontú ciklopropi 1 -metán-imid-amid-hidroklorid és 145—147°C olvadáspontú 2-fenil-etán-imid-amid-hidroklorid.
8. példa
1,4-Dihidro-2- (l-metil-etil) -6-metil tio-4-oxo-5-ciano-pirimidin [(IV) általános képletü vegyület, R1 = 1-metil-etil-csoport]
Hexánnal előmosott nátrium-hidrid (3,0 g, 50%-os ásványolajos diszperzió formájában) 15 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 7,0 g, a 7. példában ismertetett módon előállított 2-metil-propán-imid-amid-hidroklorid 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 25°C-on 1 órán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 6,5 g 2-ciano-3,3-bisz (metiltio)-2-propénkarbonsav-metilészter 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát és a reakcióelegyet további 4 órán át 25°C-on keverjük. Ezt követően 25 ml vizet adagolunk, majd 10 ml tömény sósavoldattal végzett savanyítás után a terméket kicsapjuk. A csapadékot elkülönítjük, majd levegőn szárítjuk, 6,0 g mennyiségben a 260°C-nál magasabb olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva.
Hasonló módon eljárva, de 2-metil-propán-imid-amid helyett más, a 7. példában ismertetett módon előállított (II) általános képletü vegyületet használva a következő (IV) általános képletü vegyületek állíthatók rendre elő: 260°C-nál magasabb olvadáspontú 1,4-dihidro-2-etil-6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidin, 2-cik lopropil-1,4-dihidro-6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidin [NMR-spektrum (D6-DMSO, delta);l,2 (d, 4H), 2,0 (m, 1H) és 2,5 (s, 3H)] és 1 ,t-dihidro-6-metiltio-4-oxo-2- (fenil-metil) -5-ciano-pirimidin [NMR-spektrum (D6-DMSO, delta): 2,6 (s, 3H), 4,0 (s, 2H), és 7,4 (s, 5H)].
9. példa
1,4-Dihidro-2- (l-metil-etil) -4-oxo-6- (3-piridinil-metil-amino)-5-ciano-pirimidin, [(1) általános képletü vegyület, R1 = l.-metil-etilcsoport, R2 = oxigénatom, R3 = cianocsoport, R4 = = hidrogénatom, m = 1 és R9 = 3-piridinil-csoport] g, a 8. példában ismertetett módon előállított 1,4-dihidro-2- (1 -metil-etil) -6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidin 50 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához hozzáadunk 16 ml
3-(amino-metil)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hütő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. A reakcióelegy csökkentett nyomáson végzett szárazra párlásával kapott nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét használva. A színtelen csapadékként elkülöníthető terméket metanol és víz elegyéből kristályosítjuk, 3,4 g mennyiségben a 260°C-nál magasabb olvadásponttá cím szerinti vegyületet kapva. NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):
1.1 (d, 6H), 2,7 (m, 1H), 4,55 (m, 2H),
7.3- 8,4 (m, 4H) és 11,5 (br, 2H); IR-spektrum (ásványi olaj): 3335, 2900, 2210,
1660 és 1585 cm'1;
Elemzési eredmények a C,4HI5N5O képlet alapján:
számított: C% = 62,44, H% = 5,61,
N% = 25,94;
talált: C% = 62,12, H% = 5,63,
N% = 25,92.
Hasonló módon eljárva, de 1,4-dihidro-2- (1 -metil-etil) -6-metil tio-4-oxo-5-ciano-pirimidin helyett a 8. példában felsorolt valamelyik másik (IV) általános képletü vegyületet használva a következő (I) általános képletü vegyületeket állíthatjuk rendre elő:
1.4- dihidro-2-etil-4-oxo-6- (3-piridinil-metil-amino) -5-ciano-pirimidin-hidrokloríd, olvadáspontja 265°C-nál nagyobb metanol és víz elegyéből végzett kristályosítás után; NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):
1,05 (t, 3H), 2,45 (d, 2H), 4,75 (d, 2H),
6.2 (br, 2H), 8,4 (m, 4H) és 11,4 (br, 1H); IR-spektrum (ásványi olaj): 3280, 2600, 2220,
2080, 1960 és 1650 cm-1;
Elemzési eredmények a C13H14C1N3O képlet alapján:
számított: C% = 53,52, H% — 4,84,
N% = 24,00;
talált: C% = 53,17, H% = 4,84,
N% = 23,74.
1.4- dihidro-2-(1,1 -dimetil-etil) -4-ΟΧΟ-6- (3-piridínil-metil-amino) -5-ciano-pirimidin-hidroklorid, olvadáspontja 260°C-nál nagyobb me'anol és víz elegyéből végzett kristályosítás után;
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):
-9193581
1,17 (s, 9H), 4,15 (d, 2H), 8,5 (m, 4H),
8,6 (br, 1H),8,9 (br, 1H) és 11,9 (s, 1H); IR-spektrum (ásványi olaj): 3280, 3180, 3100,
2600, 2220, 2100, 1970 és 1660 cm'1; Elemzési eredmények a C18H17N5O képlet alapján:
számított: C% = 56,34, H% = 5,67,
N% = 21,90;
talált: C% = 57,74, H% = 5,61,
N% = 21,96.
2-ciklopropil-l,4-dihidro-4-oxo-6- (3-piridinil-metil-amino) -5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 260°C-nál nagyobb 1,2-dimetoxi-etánból végzett kristályosítás után;
NMR-spektrum (D6-DMSO, delta):
1,0 (m, 4H), 1,8 (m, 1H), 4,5 (d, 2H),
7,5-8,5 (m, 4H) és 12,4 (br, 1H); IR-spektrum (ásványi olaj): 3300, 2850, 2190 és 1685 cm'1;
Elemzési eredmények a C14H,3N5O képlet alapján:
számított: C% = 62,91, H% = 4,90,
N% =26,20;
talált: C% =62,31, H% = 4,90,
N% = 25,98.
1.4- díhidro-4-oxo-2- (fenil-metil) -6- (3-piridinil-metil-amino) -5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 260°C-nál nagyobb acetonitrilből végzett kristályosítás után;
NMR-spektrum (Dfi-DMSO, delta):
3,8 (s, 2h), 4,5 (d, 2H), 7,25 (s, 5H), 7,45 és 8,4 (m, 4H) és 8,4 (br, 1H);
IR-spektrum (ásványi olaj): 3330, 2800, 1660 és 1590 cm1;
Elemzési eredmények a C18H15N5O képlet alapján:
számított: C% = 68,13, H% = 4,76,
N% = 22,07;
talált: C% = 67,83, H% = 4,82,
N% = 21,85.
10. példa
A 2. példában ismertetett módon állíthatók elő a következő célvegyületek is.
1.4- díhidro-2-meíil-4-oxo-6- [2-(1-piperidinil) -etil-amino] -5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 210—212°C;
1.4- dihidro-2-metil-4-oxo-6- [2- (4-metil -1 -piperazinil)-etil-amino] -5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 237°C;
1.4- dihidro-2-metil-4-oxo-6- (ciklohexil-metil-a minő) -5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 305—308°C,
A nátriumsó NMR-spektruma (D6-DMSO, delta):
1,3 (m), 1,98 (s) és 3,1 (d, 1=6,5).
Elemzési eredmények a C,3H18N40 képlet alapján:
számított: C% = 63,39, H% = 7,36,
N% = 22,75;
talált: C% = 63,56, H% = 7,32,
N% = 22,64.
1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- [2- (4-tiomorfonil) -etil-amino] -5-ciano-pirimidin, olvadáspontja 246—247°C.
I, 4-dihidro-6- [2-(1 H-imidazol-4-il)-etil -amino] -5-ciano-2-metil-4-oxo-pirimidin, olvadáspontja 264—266°C.
II. példa
Macskából izolált papilláris izomra kifejtett kardsotonikus aktivitás vizsgálata
Tetszőleges nemű macskát 25—30 mg/kg intravénás dózisban vett nátrium-pentobarbitállal érzéstelenítünk, majd a szivet gyorsan eltávolítjuk és hideg Tyrode-féle oldatba (amelyet előzetesen 95 térfogat% oxigéngáz és 5 téifogat% szén-dioxid gáz elegyével ekvilibráltunk) helyezzük. A jobb oldali szívkamrát felnyitjuk a szélek levágása és az apex (csúcs) körbevágása útján úgy, hogy a szabad fal visszahajtható legyen az atriventrikuláris üregre. Rendszerint legalább három alkalmas méretű (átmérőjét tekintve 1 mm vagy kisebb) parilláris izom található. Sebkötözőfonallal öltést varrunk az ínszalagok és az izom kapcsolódási helye köré, az utóbbit éppen a ventrikuláris falhoz kapcsolódó pont fölé. A szalagokat elvágjuk és az izmot a ventrikuláris fal egy kis részével együtt eltávolítjuk. Ha nincs megfelelő számú papilláris izom jelen, akkor hasznosítható a trabeculae carnae is. A legjobbak pont a billentyű alatt kapcsolódók.
Az így előkészített preparátumokat Tyrode-féle oldatot tartalmazó, 37°C hőmérsékletű, 95 térfogat% oxigéngáz és 5 térfogat% szén-dioxid gáz elegyének átbuborékoltatása útján kevert szövetfürdőbe helyezzük. Egy öltéssel az izmot olyan szövettartóhoz rögzítjük, amelybe egy pár platinaelektróda van beépítve. Az izom másik végét egy öltéssel erőátvitelt rögzíteni képes szerkezethez rögzítjük. A preparátumra kifejtett kiindulási erőhatás 0,2 g (igen kisméretű izmoknál még ennél is kevesebb). A preparátumokat 2— 4 msec időtartamú, a küszöbfeszültségnél 10%-kal nagyobb feszültségű négyszögnullám-impulzusokkal ingereljük 0,5 Hz frekvenciával. Az, izmok lazá.k és fokozatosan fesíülnek meg optimális erő-hosszúság arányig (ennél az aránynál a rántási feszültség maximális — további feszítés nem eredményez további növekedést a rántás össznagyságában). A preparátumokat ezután 1 órán ekvilibrálódni hagyjuk, miközben gyakran (10—15 perces időközökben) a fürdőfolyadékot cseréljük. A kísérleti vegyületet a fürdőhöz 0,1 ml hordozóanyagban adjuk hozzá és a preparátummal 15 percen át vagy a csúcseffektus eléréséhez szükséges időn át inkubáljuk.
E módszert használva a következő reprezentatív (I) általános képletű vegyületek voltak hatásosak a papilláris izom összehúzó erejének növelésében (a kísérleti vegyület mennyiségét és az összehdzódóképességben bekövetkezett változást zárójelben adjuk meg): l,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (3-piridinil metil-amino) -5-ciano-pirimidin (10*4 mól koncentrációban 98%-kai növeli az összehú-10193581 zódóképességét), l,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (2-fenil-etii-amino) - 5 - ciano - pirimidin (1CT4 mól koncentrációban 142%-kal növeli az ősszehúzódóképességet), 1,4-dihidro-2-etil-4-ΟΧΟ-6- (3-piridinil-metil-amino) -5-ciano-pirimidin (1CT4 mól koncentrációban 140%-kai növeli az összehúzódóképességet), 1,4-dihidro-6- (2-furanil-metil-amino) -2-metil-4-oxo-5-ciano-pirimidin (10~4 mól koncentrációban 108%-kai növeli az összehúzódóképességet),
1.4- dihidro-2-ciklopropil-4-oxo-6- (3-piridinil-metil-amino)-5-ciano-pirimidin (10'4 mól koncentrációban 129%-kal növeli az összehúzódóképességet) , l,4-dihidro-2-metil-6- [2- (4-morfolinil) -etil-amino] -4-oxo-5-ciano-pirimidin (10*4 mól koncentrációban 62%-kal növeli az összehúzódóképességet), 1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- [2-(3-tienil)-etil-amino] - 5 -ciano-pirimidin (1(T4 mól koncentrációban 149%-kal növeli az összehúzódóképességet),
1.4- dihidro-2-metil-4-oxo-6-(2-propenil-amino)-5-ciano-pirimidin (10-4 mól koncentrációban 61%-kal növeli az összehúzódóképességet), 1,4-dihidro-6- [2-(1 H-imidazol-4-il) -etil-amino] -2-metil-5-ciano-4-oxo-pirimidin (2,4* xl0‘5 mól koncentrációban 50%-kal növeli az összehúzódóképességet; a jobb oldali artériánál ugyanaz a vegyület 50%-kal növeli az összehúzódóképességet).
Kutyákon pentobarbitá 11 aI kiváltott szívelégtelenség
12. példa
Kutyákon pentobarbitállal kiváltóit szívelégtelenség
Tetszőleges nemű kutyát 30 tó mg/kg intravénás dózisban beadott natrium-pentobarbitállal érzéstelenítünk, majd a légcsövet intubáljuk és az állatot 20 lélegzetvétel/perc (lökéstérfogat 15 cm3/kg) sebességgel lélegeztetjük. Mindkét femorális (combi) vénába kanülöket iktatunk be. Az egyiken át infúzióval adjuk be a pentobarbitált a szívműködés! elégtelenség kiváltására és fenntartására, míg a másikon át injektáljuk be a kísérleti vegyületet. Egy femorális artérián át az aortához kanült vezetünk be és a kanült vérnyomásmérőhöz kapcsoljuk, hogy a szisztolés, diasztolés és az átlagos aortális vérnyomást mérni tudjuk. A másik femorális artériába Millar-típusú nyomástovábbító katétert vezetünk be a bal oldali szívkamráig, hogy a kamrán belüli nyomást és dP/dt értékeket rögzíteni lehessen. Bőralatti tüelektródákat használunk „lead II típusú elektrokardiogram és a szívműködés regisztrálására.
Legalább 30 percen át tartó stabilizálási periódust követően kísérleti szívelégtelenséget váltunk ki nátrium-pentobarbitál 0,75 mg/ /kg/perc dózísú, percenként 0,2 ml fiziológiás konyhasóoldatban intravénás infúzió formájában történő beadása útján, a beadást addig végezve, míg a maximális pozitív dP/dt 40— 50%-kal csökken. Az elégtelenség! állapotot ezen a szinten tartjuk a kísérlet teljes időtartama alatt nátrium-pentobarbitál 0,1 ΙΟ,15 mg/kg/perc dózísú folyamatos infúziója útján. Miután a fenntartó infúzió beadását megkezdtük, legalább 15 percet várunk, mielőtt a kísérleti vegyületet beadnánk.
A kísérleti vegyületet normál fiziológiás konyhasóoldatban adjuk be. Fokozatosan növekvő dózisokat adagolunk intravénásán 30—00 perces időközökben, abból a célból, hogy lehetőség szerint meghatározzuk a terápiás arányt (50%-os növekmény a dP/dt értékében) és a toxikus arányt (arritmiák jelentkezése).
E módszerrel a következő reprezentatív (I) általános képletű vegyületek bizonyulnak hatásosnak a szív kardiális összehúzódásának növelésében (zárójelben adjuk meg a kísérleti vegyület mg/testsúlykg egységekben intravénásán beadott azon mennyiségét, amely 50%-kal növeli a dP/dt értékét):
1,4-d ihid ro-2-metil-4-oxo-6- (3-piridinil - metil-amino)-5-ciano-pirimidin (0,06 mg/kg), 1,4-dihidro-2-meti!-4-oxo-6- (4-piridinil-metil -amino)-5-ciano pirimidin (0,07 mg/kg), 1,4-dihidro-2 étiL4-o\o-6- (3-piridinil-metil-aminő) -5-ciano-ρϊ: nnidin (0,05 mg/kg), 1,4-dihidro-6- (2-íuranil-meíil-amino)-2-metil-4-oxo - 5 -ciano-pirimidin (0,06 mg/kg), 2-ciklopropil-l ,4-d ihid ro-4-oxo-6- (3-pirid in i I-met i I - a m ino) -5-ciano-pirimidin (0,02 mg/kg), 1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- [2- (3-tienil-) -etil-amino] -5-ciano-pirimidin (0,08 mg/kg).

Claims (27)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    i. Eljárás az (I) általános képletű pirimidin-származékok — a képletben R1 jelentései -6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikioalkil- vagy fenil-( 1—6 szénatomos)-alkílcsoport,
    R2 jelentése oxo-, tioxo- vagy iminocsoport, R3 jelentése ciano- vagy amino-karbonil-csoport,
    R4 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R9 jelentése 2—5 szénatomos alkenil-, I-pipe-idinil-, 4-(1-4 szénatomos alkil)-1-pipe“azinil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, 2-, 3vagy 4-piridinil-, 2- vagy 3-furanil-, 2vagy 3-indolil-, 2- vagy 3-tienil-, 2-, 4- vagy 5-imidazolil-, 4-morfolinil-, 4-íiomorfolinil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituá 11 fenilcsoport, továbbá m értéke 0, 1 vagy 2 —, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) R2 helyén oxocsoportot és R3 helyén cianocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R1, R4, R9 és m jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely (IV) általános képletű pirimidint — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott és R3 jelentése cianocsoport — valamely (IV) általános képletű amin11
    -11193581 nal — a képletben R4, R9 és m jelentése a korábban megadott — reagáltatunk, vagy
    b) R2 helyén oxocsoportot és R3 helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — a képletben R1, R4, R® és m jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben R3 jelentése cianocsoport és R10 jelentése 1—6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — valamely (V) általános képletű aminnal — a képletben R4, R9 és m jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, majd az így kapott (VI) általános képletű vegyületet — a képletben R3 jelentése cianocsoport és R4, R9, R10 és m jelentése a korábban megadott — valamely (II) általános képletű vegyülettel vagy sójával — a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott — kondenzálunk, és kívánt esetben
    c) az R2 helyén tioxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, de R3 jelentése amino-karbonil-csoporttól eltérő — előállítására valamely, az a) vagy b) eljárás szerint kapott, R2 helyén oxocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet nátriumsójává alakítjuk, majd foszfor-triklorid-oxiddal reagáltatjuk, majd az így kapott (VII) általános képletű
    4-klór-pirimidin-származékot — a képletben R3 jelentése cianocsoport, továbbá R1, R4, R9 és m jelentése a tárgyi körben megadott — kálium-hidroxid vizes-etanolos oldatával és hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk, vagy
    d) R2 helyén iminocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek — a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott, de R3 jelentése amino-karbonil-csoporttól eltérő — előállítására valamely (VII) általános képletű 4-klór-pirimidin-származékot — a képletben a helyettesítők jelentése a c) eljárásnál megadott — fölöslegben vett ammónia közömbös szerves oldószerrel készült oldatával reagáltatjuk, vagy
    e) R3 helyén amino-karbonil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek — a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott — előállítására valamely, az a) — d) eljárások bármelyike szerint kapott, R3 helyén cianocsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet — a képletben a többi helyettesítő jelentése a tárgyi körben megadott — hidrolizálunk, és kívánt esetben az a) — e) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval kezelve gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport, R2 jelentése oxo-, tioxo- vagy iminocsoport, R3 jelentése cianovagy amino-karbonil-csoport, R4 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot 12 jelent, R9 jelentése 2—5 szénatomos alkenil2- , 3- vagy 4-piridinil-, 2- vagy 3-furanil-, 2vagy 3-indolil-, 2- vagy 3-tienil-, 4-morfolinil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport, és m értéke 0, 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagot használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy benzilcsoport, R2 jelentése oxo- vagy tioxocsoport, R3 jelentése cianocsoport, R4 jelentése hidrogénatom, R9 jelentése 2—5 szénatonos alkenil-, 2-, 3 vagy 4-piridiniI-, 2-furanil-,
    3- indolil-, 3-tienil-, 4-morfolinil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport, és m értéke 0, vagy 1, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagot használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (3-piridini 1 -metil-amiro)-5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,4-dihidro-2-metil-6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidint 3-(amino-metil)-piridinnel reagáltatunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1,4-dihidro-2-metil-6- (N-metil-N- (3-p i r id in i 1 - metil )-amino) -4-oxo-5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy l,4-dihidro-2-metil-6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidint 3- (Nmetil-amino-metil) -piridinnel reagáltatunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1,4-dihidro - 2 - metil - 4 - oxo-6-(fenil-etil-amino)-5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,4-dihidro-2-metil-6-metiItío4-oxo-5-ciano-pirimidint 2-fenil-etil-aminnal reagáltatunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (2- (2-piridinil) -etil-amiuo)-5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,4-dihidro-2-metil-6-metiltio4-oxo-5-ciano-pirimidint 2- (2-piridinil) -etilaminnal reagáltatunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6-(2- (4-piridinil) -etil-amino)-5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,4-dihidro-2-metil -6-metiltio4-oxo-5-ciano-pirimidint 4- (amino-etil)-piridinnel reagáltatunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (2-piridinil-metil-amiio)-5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jel’emezve, hogy 1,4-dihidro-2-metil-6-metiltio4- oxo-5-ciano-pirimidint 2- (amino-metil) -piridinnel reagáltatunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1,4dihidro-2-metil-4-oxo-6- (fenil-metil-amino) -5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,4-dihidro-2-metil-6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidint benzil-aminnál reagáltatunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás
    1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (2- (3-piridinil) -etil-amino) -5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy l,4-dihidro-2-metil-6-1223
    -metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidint 2- (3-piridinil)-etil-aminnal reagáltatunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (3-piridinil-amino)-5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-ciano-3,3-bisz(metiltio)-2-propén-ka rbonsav-metilésztert 3-amino-piridinnel, majd az így kapott 2-ciano-3-metiltio-3- (3-piridinil-ami no) -2-propén kar bonsav-metilésztert acetamidin-hidrokloriddal reagáltatjuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás 1,4-dihidro-2-metil-6- (3-piridinil-metil-amino) -4-tioxo-5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (3-piridinil-metil-aminő) - 5-ciano-pirimidin-nátriumsót foszfor-triklorid-oxiddal, majd az így kapott 1,4-dihidro-4-klór-2-metil-6-(3-piridinil-metil-amino) -5-ciano-pirimid int kálium-hidroxid vizes-etanolos oldatával és hidrogén-szulfiddal reagáltatjuk.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1,4- dihid ro-2-etil-4-oxo-6- (3-pirid inil -metil-a minő) -5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy l,4-dihidro-2-etil-4-oxo-6-metiltio-5-ciano-pirimidint 3-(amino-metil)-piridinnel reagáltatunk.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1,4-dihidro-2- (1 - metil-etil) -4-oxo-6- (3-piridinil-metil-amino)-5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,4-dihidro-2-(1 -metil -etil) -6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidint 3- (amino-metil) -pirimidinnel reagáltatunk.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 2-cikIopropil-l,4-dihidro-4-oxo-6-(3-piridinil-metil-amino)-5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-ciklopropil-1,4-dihidro-4-oxo-6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidint 3- (amino-metil) -piridinnel reagáltatunk.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1,4- dihidro-2- (1,1 - dimetil-etil) -4-oxo-6-(3-piridinil-metil-amino)-5-ciano-pirimid in előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,4-dihidro-2- (1,1-dimetil-etil) -6-metil tio-4-oxo-5-ciano-pirimidint 3- (amino-metil)-piridinnel reagáltatunk.
  18. 18. Az I. igénypont szerinti a) eljárás l,4-dihidro-4-oxo-2- (fenil-metil) -6- (3-piridinil-metil-amino)-5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,4-dihidro-6-metiltio-4-oxo-2-(fenil-metil)-5-ciano-pirimidint 3-(amino-metil)-piridinnel reagáltatunk.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (1- (3-piridinil )-etil-amino)-5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,4-dihidro-2-metil-6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidint 1 - (3-piridinil) -etil-aminnal reagáltatunk.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1,4-dihidro-6- (2-furanil-metil-amino) -2-metil-4-oxo-5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy l,4-dihidro-2-metil-6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidint 2- (amino-metil)-furánnal reagáltatunk.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1,4- dihid ro-2-metil-6- (2- (4-mor föl inil) -etil-ami24 no) -4-oxo-5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,4-dihidro-2-metil-6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidint N- (2-amino-etil) -morfolinnal reagáltatunk.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1,4-d ihid ro-2-met ÍI-4-OXO-6- (2- (3-tienil) -etil-amino) -5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,4-dihidro-2-metil-6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidint 3-(2-amino-etil) -tiofénnel reagáltatunk.
  23. 23. Az I. igénypont szerinti a) eljárás 1,4-dihidro-6-(2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil-amino) -2-metil-4-oxo-5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,4-dihidro-2-metil-6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidint 2- (3,4-dimetoxi-fenil) -etil-aminnal reagáltatunk.
  24. 24 Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 1,4-dihidro-6- (2- (lH-indol-3-il) -etil-amino) -2-metil-4-oxo-5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 1,4-dihidro-2-metil-6-metiltio-4-oxo-5-ciano-pirimidint 3- (2-amino-etil)-indollal reagáltatunk.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 1,4-dihidro-2-metil-4-oxo-6- (2-propenil-amino) -5-ciano-pirimidin előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-ciano-3,3-bisz(metiltio)-2-propénka rbonsav-metilésztert 2-propenil -aminnal, majd az így kapott 2-ciano-3-metiltio-3- (2-p-open i 1-a minő) -2-propén kar bonsav-metilész*ert acetamidin-hidrokloriddal reagáltatjuk.
  26. 26. Az 1—25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállítására, azzal jellemezve, hogy a célterméket gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatjuk.
  27. 27. Eljárás kardiotonikus hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben
    R' jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 3—6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-(1—6 szénatomos) -alkilcsoport,
    R2 jelentése oxo-, tioxo- vagy iminocsoport, R3 jelentése ciano- vagy amino-karbonilcsoport,
    R4 h drogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R9 jelentése 2—5 szénatomos alkenil-, 1-piperidinil-, 4-(1—4 szénatomos alkil)-l-pi perazinil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-,
    2-, 3- vagy 4^piridinil-, 2- vagy 3-furanil-, 2- vagy 3-indolíl-, 2- vagy 3-tienil-, 2-, 4vagy 5-imidazolil-, 4-morfolinil-, 4-tiomorfolinil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal diszubsztituált fenilcsoport, továbbá m é téke 0, 1 vagy 2 —, vag> gyógyászatilag’ elfogadható savaddí13
    -13193581 ciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanya26 gokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk.
HU842441A 1983-06-30 1984-06-22 Process for producing amino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU193581B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/509,887 US4507304A (en) 1983-06-30 1983-06-30 Use of 6-amino-5-pyrimidinecarbonitrile derivatives as cardiotonic agents
US06/509,886 US4505910A (en) 1983-06-30 1983-06-30 Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34465A HUT34465A (en) 1985-03-28
HU193581B true HU193581B (en) 1987-10-28

Family

ID=27056692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842441A HU193581B (en) 1983-06-30 1984-06-22 Process for producing amino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0130735B1 (hu)
KR (1) KR900001180B1 (hu)
AU (1) AU572856B2 (hu)
CA (1) CA1232905A (hu)
DE (1) DE3474913D1 (hu)
DK (1) DK309084A (hu)
ES (1) ES533842A0 (hu)
GR (1) GR82004B (hu)
HU (1) HU193581B (hu)
IE (1) IE57728B1 (hu)
PH (1) PH21577A (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4617393A (en) * 1985-07-19 1986-10-14 American Home Products Corporation 5-substituted-6-aminopyrimidines, composition and uses as cardiotonic agents for increasing cardiac contractility
EP0530149A1 (de) * 1991-08-30 1993-03-03 Ciba-Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
DE10238723A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine
DE10238724A1 (de) 2002-08-23 2004-03-04 Bayer Ag Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine
WO2004080979A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Lg Life Sciences Ltd. Novel 3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-4-hydroxyphenyl ketone derivatives
US8044060B2 (en) 2003-05-09 2011-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cyclylmethyl- and 6-alkylmethyl pyrazolo[3,4-D]pyrimidines, methods for their preparation and methods for their use to treat impairments of perception, concentration learning and/or memory
DE10320785A1 (de) 2003-05-09 2004-11-25 Bayer Healthcare Ag 6-Arylmethyl-substituierte Pyrazolopyrimidine
DE10328479A1 (de) * 2003-06-25 2005-01-13 Bayer Ag 6-Arylamino-5-cyano-4-pyrimidinone
DE102004001873A1 (de) 2004-01-14 2005-09-29 Bayer Healthcare Ag Cyanopyrimidinone
DE102005024494A1 (de) * 2005-05-27 2006-11-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Cyanopyrimidinen
PE20091236A1 (es) * 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
CA2706018C (en) 2007-11-30 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators for the treatment of cns disorders
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
PE20110383A1 (es) 2008-09-08 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a)
EP2414363B1 (en) 2009-03-31 2014-01-08 Boehringer Ingelheim International GmbH 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
DK2603511T3 (en) 2010-08-12 2017-05-08 Boehringer Ingelheim Int 6-CYCLOALKYL-1, 5-DIHYDRO-PYRAZOLO- [3,4-D] PYRIMIDIN-4-ON DERIVATIVES AND THEIR USES AS PDE9A INHIBITORS
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD72790A (hu) *
GB932674A (en) * 1961-02-03 1963-07-31 Ici Ltd Veterinary growth promoting compositions comprising pyrimidines
AU502739B2 (en) * 1977-03-02 1979-08-09 The Wellcome Foundation Limited Biologically active compounds and compositions
IT1092343B (it) * 1978-02-02 1985-07-06 Poli Ind Chimica Spa Pirimidilsolfuri ad attivita' antisecretoria,processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
IL57416A (en) * 1978-05-30 1983-03-31 Smith Kline French Lab Nitro compounds,processes for preparing them and compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DK309084D0 (da) 1984-06-25
GR82004B (hu) 1984-12-12
EP0130735A1 (en) 1985-01-09
AU2971084A (en) 1985-01-03
HUT34465A (en) 1985-03-28
PH21577A (en) 1987-12-11
AU572856B2 (en) 1988-05-19
EP0130735B1 (en) 1988-11-02
KR900001180B1 (ko) 1990-02-27
DK309084A (da) 1984-12-31
CA1232905A (en) 1988-02-16
IE57728B1 (en) 1993-03-24
ES8602694A1 (es) 1985-12-01
KR850000413A (ko) 1985-02-27
DE3474913D1 (en) 1988-12-08
IE841569L (en) 1984-12-30
ES533842A0 (es) 1985-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193581B (en) Process for producing amino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4505910A (en) Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use
DE60109756T2 (de) Imidazolin-verbindungen
DE69917296T2 (de) Neue substituierte triazolverbindungen
RU2108329C1 (ru) Производные четвертичного аминопиримидина и фармацевтическая композиция
ES2257103T3 (es) 4-amino-2-aril-ciclopenta(d)pirimidinas sustituidas, su preparacion, su uso y preparados farmaceuticos que las contienen.
WO1991006545A1 (de) Bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0542431B2 (hu)
US4695567A (en) Pyrrolobenzimidazoles, pharmaceutical compositions containing them and method of using them to treat certain heart and circulatory diseases
EP0017484B1 (en) 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
JP3076786B2 (ja) 治療に有用なキノリンおよびキナゾリン化合物
US5328910A (en) Sino-atrial node modulating pyrrolopyrimidines
US4617393A (en) 5-substituted-6-aminopyrimidines, composition and uses as cardiotonic agents for increasing cardiac contractility
JP2001515894A (ja) 抗腫瘍剤としての４−アミノ−２（５ｈ）−フラノン類及び４−アミノ−２（５ｈ）−チオフェノン類のウレイド及びチオウレイド誘導体
EP0145019B1 (en) Pyridazinone derivatives and salts thereof
US5681843A (en) Parabanic acid derivatives
FI73991C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en ny farmakologiskt aktiv heterocyklisk foerening.
CA1141382A (en) 2-(1-piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives
US4355031A (en) 2,3-Dihydro-3-[4-(substituted)-1-piperazinyl]-1H-isoindol-1-ones
CA1248104A (en) 4-oxo-6-(methylthio) pyrimidine derivatives and process for the preparation thereof
US4971968A (en) Pyridazinone derivatives and salts thereof
EP0240026A1 (de) Heterocyclisch substituierte Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
US4507304A (en) Use of 6-amino-5-pyrimidinecarbonitrile derivatives as cardiotonic agents
FI57403B (fi) Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande 2-substituerade-4-amino-6,7,8-trialkoxikinazoliner
KR840001285B1 (ko) 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee