FI57403B - Foerfarande foer framstaellning av blodtryckssaenkande 2-substituerade-4-amino-6,7,8-trialkoxikinazoliner - Google Patents

Description

,Bl KUULUTUSJULKAISU

jjgTL lBJ (11) utlAggningsskrift 0 (·» U O

(4S) FatCT-t i.iclat / (51) Kv.ik?/int.ci.3 c 07 3) 239/95, 405/12 SUOMI —FINLAND (21) P«*nttlh»k*mu* —P*t«nt*n«ökninf 1195/71 (22) HakemlipM*» — An*eknlnpd«f 29.OU.71 (23) AlkupUvi — GlMghattdag 29.0^.71 (41) Tulhit Julktaaksi — Bllvlt off*ntll| 22.11.71

Pstmtti- jft r*ki«t*Hhallitus /44) NlhtlvUulptnon )· kuuLjulkabun pvm.—

Patent och ragistarstyralsan An*6kin uttafd och utUkrlftM publicand 30.0U. 80 (32)(33)(31) Pyydetty «uoikws—Begird priority 21.05.70 USA(US) 395U1 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York 17, N.J., USA(US) (72) Hans-Jiirgen Ernst Hess, Old Lyme, Connecticut, USA(US) (7U) Oy Roister Ab (5U) Menetelmä verenpainetta alentavien 2-substituoitu-U-amino-6,7,8-tri-alkoksikinatsoliinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av blodtryckssänkande 2-substituerade-U-amino-6,7,8-trialkoxikinazo-liner Tämä keksintö koskee menetelmää uusisi verenpainetta alentavien 2-siibstituoitu-4-aimino-6,7,8-trialkoksikinatsoliinien, joilla on kaava OR' r'°~tY V"z i R'0- »2 ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R' on metyyli tai etyyli ja Z on monoalkyyliamino tai dialkyyliamino, joissa kutemassakin an korkeintaan kolme hiiliatomia alkyyliosassa, mono- (/3-hydroksietyyli) amino, di-(|i-hydroksietyyli)amino, pyrrolidino, piperidino, hemopiperidino tai N-substi-tuoitu piperatsino, jolla on kaava 2 57403 / \ °

-N N-C-R

jossa R on alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatcmia, alkenyylioksi, jossa on korkeintaan viisi hiiliatomia, hydroksialkoksi, jossa on 2-6 hiiliatomia, fenyyli tai furyyli.

Aikaisemminkin on tehty useita yrityksiä lääkekemian alalla uusien ja käyttökelpoisten antihypertensiivisten eli verenpainetta alentavien aineiden saamiseksi. Etsittäessä yhä uudempia ja parempia verenpainetta alentavia aineita eivät yritykset useinkaan ole osoittautuneet onnistuneiksi. Niinpä esim.

8-noncmetoksi-, 6,7-metylendioksi ja 6,7-etylendioksijohdannaiset ovat kaikki olennaisesti tehottomia.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti an nyt yllättäen todettu, että uudet 6,7,8-trialkoksikinatsoliiniyhdisteet ovat erittäin käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina huolimatta aikaisemmasta kokemuksesta, mitä tulee erikoisesti 8-monometoksijohdannaisiin.

On kuitenkin tunnettua (US-patentti 3 511 836), että läheistä kemiallista rakennetta olevalla pratsosiinilla (6,7-dimetoksijohdannainen) on hyvä verenpainetta alentava vaikutus. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on pratsosiiniin verrattuna se etu että ne alentavat verenpainetta suoraan laukaisemalla verisuonen sileän lihaksen jännitystä. Vaikkakin muilla aineilla kuten prostaglandiinilla A1 ja guansydiinilla φ. De Guia et ai.: Gurrent Therapeutic Research, Voi. 15, s. 339 (1973)^) on myös samanlainen erittäin haluttu vaikutustapa, niin prostaglandiinin haittana on sen lyhytaikainen vaikutus ja se on metabolisesti liian pysymätön suun kautta annettavaksi. Guansydiini on taas tunnettu aiheuttavan voimakkaita kliinisiä sivuvaikutuksia ^A.W. Clark et ai.: Annals of Internal Medicine, Voi. 76 s. 579 (1972)J.

Lisäksi kuten edellä mainittu D. De Guia'n kirjoitus osoittaa selvästi, hyvin tunnetut verenpainetta alentavat metyylidqpa ja guansydiini tunnetusti häiritsevät adrenergista suojamekanismia ja siten aiheuttavat haitallisia sivuvaikutuksia .

Siten keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, erikoisesti trimatso-siini (yleisessä kaavassa R' on metyyli ja Z on 2-metyyli-2-hydroksipropyyli-piperatsiinikarboksylaatti) edustavat huomattavaa terapeuttista etua verrattuna tunnettuihin, laajalti käytettyihin verenpainetta alentaviin aineisiin.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja tyypillisiä ja parhaina pidettyjä yhdisteitä ovat 2-(N-monometylamino)-4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsoliini, 2-(N,N-di-metylamino) -4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsoliini, 2- (N,N,-di-metylamino) - 4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsoliini, 2-^4-(2-furoyl)-1-piperatsin)-4-amino-6,7,8- 3 57403 trimetoksikinatsoliini, isobutyl-4-(4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsolin-2-yyli )-piperatsin-1-karboksylaatti, 2-metylally1-4-(4-amino-6,7,8-trietoksikinatsolin- 2-yyli)-piperatsin-1-karboksylaatti ja 2-metyl-2-hydroksipropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimetoksikinafcscflin-2-yyli)-piperatsin-1 -karboksylaatti ja niiden kloorivety-happoadditiosuolat. Kaikilla näillä yhdisteillä on huomattava verenpainetta alentava vaikutus. Lisäksi niillä on farmakologisesti edullisempi luonne (esim. ne ovat ei-adrenolyyttisiä koirille) ja niillä on huomattavasti parempia liuke-nevaisuuscminaisuuksia (erikoisesti veteen) vastakohtana vastaaville 6,7-di-alkoksiyhdisteille, joista mainittiin edellä.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle näiden uusien yhdisteiden valmistami-" seksi on tunnusomaista se, että annetaan 2 halogeeni-4-amino-6,7,8-trialkoksi- kinatsoliinin, jolla on kaava OR’

R'°—y \\ η-X

R'°— NH2 jossa R' merkitsee samaa kuin edellä ja X on kloori tai brcmi, reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava ZH, jossa Z merkitsee samaa kuin edellä, ja että tarvittaessa sen jälkeen hydrataan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on alkenyylioksi, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on hydroksi-alkoksi, ja mahdollisesti muutetaan saatu yhdiste happoadditiosuolaksi. Reaktio suoritetaan normaalisti käyttäen ylimäärää amiiniemästä vaadittuun ekvimolaari-suhteeseen nähden, koska tämä auttaa siirtämään reaktion tasapainon reaktiotuotteen puolelle yhtälössä, sopivan ylimäärän ollessa tähän tarkoitukseen noin kahdesta kymmeneen moolia amiinia yhtä moolia kohti 2-halogeeni-4-amino-6,7,8-trialkoksikinatsoliinia. Toisaalta voidaan käyttää myöskin reaktioon nähden tehotonta polaarista orgaanista liuotinta, ja tällöin tavallisimmin käytetään syklistä eetteriä kuten dioksaania tai tetrahydrofuraania, tai alempaa dialkyl-sulfoksidia kuten dimetyl- ja dietylsulfoksidia, tai alempaa alkanoliliuotinta kuten metanolia, etanolia tai isoanylalkoholia, tai jopa alempien alkaaniamidien N,N-dialkyl-johdannaisia kuten Ν,Ν-dimetylformamidia, N,N-dimetylasetamidia, Ν,Ν-dietylformamidia ja sen kaltaisia. Lämpötila, jossa reaktio voidaan suorittaa, vaihtelee laajasti 50°C ja 200°C välillä ja aikavälillä yhdestä tunnista kahteentoista tuntiin. Parhaiten sopiva reaktioaika ja -lämpötila on noin 120-150°C noin 2-4 tunnin aikana. Siinä tapauksessa, että käytetään erityistä liuotinta ja/tai amiinin kiehumispiste on reaktion halutun lämpötila-alueen 4 57403 alapuolella, niin on usein käytännössä tapana käyttää suljettua paineastiaa sopivana astiana reaktion suorittamiseen. Reaktion tapahduttua reaktiotuote voidaan ottaa talteen helposti millä tahansa tavanomaisella menetelmällä. Liuotin esim. haihdutetaan seoksesta ja raaka konsentraatti tai saatu kiinteä jäännös hierretään etyyliasetaatin tai samankaltaisen orgaanisen liuottimen kanssa. Tällä tavoin saadaan suuria määriä trialkoksikinatsoliinin lopputuotetta. Amiinit (ZH), joita käytetään reagensseina tässä reaktiossa, ovat suuremmaksi osaksi tunnettuja yhdisteitä tai muussa tapauksessa niitä voidaan helposti valmistaa helposti saatavista lähtöaineista käyttäen orgaanisen kemian standardimenetelmiä.

2-halogeeni-4-amino-6,7,8-trialkoksikinatsoliinin emäsyhdis-teet, joita käytetään lähtöaineina tässä kuvatussa menetelmässä, kuten 2-klor- ja 2-brom-4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsoliini, ovat itse uusia yhdisteitä, joita valmistetaan käsittelemällä vastaavia 2,4-dihalogen-6,7,8-trialkoksikinatsoliineja, joiden kaava on

OR

X. N v

R'0-^_X

R'°-

X

jossa kaavassa R’ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, vähintään ekvi-molaarisella määrällä ammoniakkia ja käyttäen tätä mieluummin yhdestä kymmeneen moolia reaktion suhteen tehottomassa orgaanisessa liuotti-messa, joka on samaa tyyppiä mitä käytettiin edellä kuvatussa lopullisessa vaiheessa. Tämän reaktion lämpötila vaihtelee noin 15-75°C:een noin 1-24 tunnin aikajakson kuluessa. Reaktion tapahduttua halutun välituotteen talteenotto suoritetaan helposti tavanomaisia keinoja käyttäen, joista ovat esim. liuottimen osittainen haihduttaminen reaktioseoksesta kunnes kiteytyminen vähitellen tapahtuu, jota seuraa saadun jäännöksen hiertäminen hienoksi veden avulla tai sanotun jäännöksen uudelleen seostaminen hapon miedosta vesiliuoksesta. 2,4-dihalogen-6,7,8-trialkoksikinatsoliinit ovat kaikki uusia yhdisteitä, joita saadaan pääasiallisesti tunnetuilla menetelmillä lähtien vastaavasta tunnetusta 2-amino-3,4,5-trialkoksibentsoehaposta ja antamalla sen reagoida joko natrium- tai kaliumsyanaatin kanssa väliaineessa, joka sisältää happo-vesiliuosta, mitä seuraa syklisoiminen emäksen vesiliuoksen avulla ja näin päästään välituotteeseen, 6,7,8-trialkcksi- 5 57403 2,4-^H,3t^-kinatsolindioniin, joka on rengasyhdiste, josta saadaan vastaava uusi 2,4-dihalogen-6,7,8-trialkoksikinatsoliini käsittelemällä joko fosforioksi-kloridilla tai fosforioksibranidilla F.H.S.Curdin et alia yleisen menetelmän mukaisesti, joka on kuvattu sivulla 1759, Journal of the Chemical Society (Lontoo), 1948.

Mitä tulee niihin yhdisteisiin, joissa N-substituoidun piperatsiiniosan R on hydroksialkoksi, kuten edellä on määritelty, niiden suositumpi vaihtoehtoinen valmistusmenetelmä on se, että käsitellään vastaavia yhdisteitä, joissa R an alkenyylioksi, jollaisia saadaan keksinnön päämenetelmän mukaisesti, vedellä, jossa on vähintään katalyyttinen määrä konsentroitua rikkihappoa, jotta muodostuisi haluttu sekundäärinen tai tertiäärinen alkoholi. Tämän reaktion parhaimpana pidetty lämpötila-alue on 0-20°C. Tällä tavoin sellainen yhdiste kuten 2-metylallyl-4-(4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsolin-2-yyli)-piperatsin-1-karbok-" sylaatti muuttuu helposti 2-metyl-2-hydroksipropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimetoksi- kinatsolin-2-yyli)piperatsin-1-karboksylaatiksi, kuten esimerkeissä kuvataan yksityiskohtaisemmin.

Kun 2-substituoidut-4-amino-6,7,8-trialkoksikinatsoliiniyhdisteet ovat emäksisiä yhdisteitä, ne pystyvät muodostamaan hyvin useita erilaisia suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa. Vaikka sellaisten suolojen täytyy olla farmaseuttisesti sopivia, jotta niitä voitaisiin käyttää lääkkeenä, on usein toivottavaa, että käytännössä ensiksi eristetään 2-substitu-oitu-4-amino-6,7,8-trialkoksikinatsoliinin emäsyhdiste reaktioseoksesta farmaseuttisesti sopimattomana suolana ja sitten jälkirrmäinen muutetaan takaisin vapaaksi emäsyhdisteeksi käsittelemällä alkalisella reagenssilla ja sitten seuraavaksi muutetaan vapaa emäs farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi.

2-substituoitujen-4-am±no-6,7,8-trialkoksikinatsoliinin emäsyhdisteiden happo-additiosuoloja voidaan valmistaa helposti käsittelemällä emäsyhdistettä ekvivalentilla määrällä valittua happoa vesiliuoksessa tai sopivassa orgaanisessa liuot-timessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Kun liuotin on haihdutettu, saadaan kiinteä suola.

Ne hapot, joita käytetään valmistettaessa edellä mainittujen 2-substituoitu jen-4-amino-6,7,8-trialkoksikinatsoliinin emäsyhdisteiden farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja, muodostavat juuri ei-myrkyllisiä happoadditiosuoloja, so. suoloja, jotka sisältävät farmaseuttisesti sopivia anioneja, jollaisia ovat hydrokloridi, hydrobrcmidi, hydrojodidi, nitraatti, sulfaatti tai bisulfaatti, fosfaatti tai hapan fosfaatti, asetaatti, laktaatti, sitraatti tai hapan sitraatti, tartraatti tai bitartraatti, sukkinaatti, maleaatti, fumaraatti, glukonaatti, sakkaraatti, metaanisulfonaattl, etaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, 6 57403 p-tolueenisulfonaatti ja pamoaatti ^so. 1,1'-metylen-bis-(2-hydroksi-3-nafto-aatti)^.

Uudet 2-substituoidut-4-amino-6,7,8-trialkoksikinatsoliiniyhdisteet ovat kaikki sopivia terapeuttiseen käyttöön verenpainetta alentavina aineina, etenkin kun ne alentavat statistisesti huomattavassa määrin verenpainetta liian korkeata verenpainetta potevilta yksilöiltä. Esimerkiksi on havaittu 2-metyl-2-hydroksi-propyl-4-(4-amino-6,7,8-trime toksikinätsolin-2-yyli)-piperatsin-1-karboksylaatin, joka on tyypillinen ja edullinen yhdiste, alentavan verenpainetta tietoisen yli jännittyneiltä koirilta statistisen korkeassa määrin (esim. jopa 42 nm Hg 2 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta) suun kautta annettaessa yhä lisääntyvin annoksin kokonaismäärän ollessa 2,5-40 mg/kg päivässä, noin neljän päivän ajan. Lisäksi nämä aineet absorpoituvat hyvin ruumiiseen, eikä mikään niistä aiheuta olennaisia sivuvaikutuksia siinä yksilössä, jolle niitä on annettu, so. koskaan ei ole todettu myrkyllisyyttä tai muuta farmakologisesti haitallista puolta, kuten asennosta johtuvaa verenpaineen liiallista alentumista.

Uusia 2-substituoituja-4-amino-6,7,8-trialkoksikinatsoliineja voidaan antaa verenpainetta potevalle joko suun kautta tai parenteraalisesti. Yleensä näitä yhdisteitä annetaan mieluimmin annoksina, joiden suuruus vaihtelee alueella 10 - 600 mg päivää kohti riippuen potilaan painosta. Kuitenkin käytetään mieluimmin annostusmäärää, joka vaihtelee alueella 0,16 - 9,6 mg kiloa kohti ruumiinpainoa päivässä, jotta vaikutus olisi tehokas, jolloin parhaana pidetty suun kautta annettava annos on ihmiselle noin 2,5-5 mg/kg.

Käytettäessä uusia 2-substituoituja-4-amino-6,7,8-trialkoksikinatsoliini-yhdisteitä korkeata verenpainetta potevien käsittelyyn on huomattava, että niitä voidaan antaa lääkkeeksi joko sellaisenaan tai farmaseuttisesti sopivien kantajien kanssa jonmalla kummalla edellä mainituista tavoista ja että niitä voidaan antaa joko yksinkertaisina tai kerrannaisannoksina. Uusia yhdisteitä voidaan antaa hyvin useissa eri muodoissa; siten niitä voidaan yhdistää farmaseuttisesti sopivien inerttien kantajien kanssa tablettien, kapseleiden,pastillien, jauheiden, vesisuspensioiden, ruiskeliuosten, eliksiirien, siirappien yms. muodossa. Sellaisia kantajia ovat kiinteät laimennus- tai täyteaineet, steriilit vesiliuokset ja erilaiset ei-myrkylliset orgaaniset liuottimet.

57403

Sellaiset suun kautta nautittavat farmaseuttiset valmisteet voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai maustaa erilaisilla aineilla/ joita yleensä käytetään tähän tarkoitukseen. Yleensä näiden terapeuttisesti vaikuttavien yhdisteiden konsentraatio sellaisissa annostelu-muodoissa vaihtelee 0,5-90 %:n välillä valmisteen kokonaispainosta, so. sellaisissa määrissä, jotka ovat riittävät varmistamaan halutun lääkeannosyksikön.

Suun kautta tapahtuvaa annostelua varten käytetään tabletteja, jotka sisältävät erilaisia lisäaineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia, hajoamista edistäviä aineita kuten tärkkelystä, mieluiten peruna- tai tapiokatärkkelystä, algiinihappoa tai silikaatteja yhdessä sidosaineen kuten polyvinyyli-pyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akaasian kanssa. Myöskin voiteluaineita kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryyliä tai talkkia voidaan käyttää tablettien teossa. Kun vesisuspensioita ja/tai eliksiirejä halutaan suun kautta nautittaviksi, voidaan aktiivisiin aineisiin lisätä makeutus- tai maustamisaineita ja väriaineita ja haluttaessa emulsoivia ja/tai suspensoivia aineita yhdessä laimennusaineen kuten veden, etanolin, propylenglykolin, glyserolin tai niiden yhdistelmien kanssa.

Parenteraalisesti voidaan käyttää näiden 2-substituoitujen- 4-amino-6,7,8-trialkoksikinatsoliinien liuoksia joko seesami- tai maapähkinäöljyssä tai propyleeniglykolin vesiliuoksessa samoin kuin vastaavien vesiliukoisten suolojen steriilejä vesiliuoksia. Sellaiset vesiliuokset pitäisi puskuroida tarvittaessa, jolloin nestemäinen laimennusaine tehdään ensiksi isotooniseksi riittävällä määrällä suolaliuoöta tai glukoosia. Nämä liuokset sopivat laskimonsisäiseen, lihaksensisäiseen ja ihonalaiseen ruiskutukseen.

Valmistustapa A

Liuos, joka sisälsi 65,3 g (0,805 moolia) kaliumsyanaattia liuotettuna 200 ml:aan vettä, lisättiin sekoittaen 15 minuutin aikana suspensioon, jossa oli 112 g (0,535 moolia) 2-amino-3,4,5-tri-metoksibentsoehappoa ^saatu saippuoimalla 1-normaalisella NaOH:n metanoli-vesiliuoksella (volyymisuhde 4:1) vastaavasta tunnetusta me-tyyliesteristä^ 2,6 litrassa vettä, joka sisälsi 46 ml jääetikkaa, jolloin koko lisäysajan seoksen lämpötila pidettiin noin 30°C:ssa. Saatua reaktioseosta sekoitettiin sitten tässä samassa lämpötilassa 8 57403 kahden tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin 746 mg 18,3 moolia natriumhydrok-sidia (pallosina) ja ylläpidettiin lämpötila alle (tai lähellä) 40°C varovaisen ulkopuolisen jäähdytyksen avulla. Tuloksena olevaa suspensiota sekoitettiin sitten tunnin ajan huoneen lämpötilassa (25°C) ja tehtiin lopuksi happa-meksi konsentroidun suolahapon avulla, jolloin ulkopuolinen jäähdytys oli tarpeen, jotta lämpötila pysyisi alle 25°C. Lopullista seosta sekoitettiin tässä pisteessä tunnin ajan ja suodatettiin, ja täten saatu kiinteä jäännös (so. suodattimelle jäävä kakku) pestiin sitten vedellä ja ilmakuivattiin ennen kuin se jauhettiin hienoksi pulveriksi. Kun jälkimmäinen vielä kuivattiin vakuumiesa P^0^:n päällä konstanttiin painoonsa, saatiin tulokseksi 133 £ (87 #) 6,7»8-trimetoksi-2,4-[lH,3H]kinatsolindionia keltaisen kiteisen jauheen muodossa, sp. 259-262°C. Tuotteen uudelleen kiteyttäminen antoi dime-tylformamidin vesiliuoksesta viisi valkoista levyä, sp. 266-269°C.

Analyysi: laskettu cn^2N20^:lle C 52,30, H 4,80, N 11,11 todettu: C 51.86, H 4,78, N 11,30.

Valmistustapa B

Valmistustavassa A kuvattu menettely toistetaan, paitsi että käytettynä lähtömateriaalina on 2-amino-3,4,5-trietoksibentsoehappo vastaavan trimetolc-sihapon asemesta. Tässä tapauksessa vastaava lopputuote on 6,7,8-trietoksi- 2,4-[lH,3H]-kinatsolindioni.

Esimerkki 1

Seosta, joka sisälsi 70,0 g (0,278 moolia) 6,7,8-trimetoksi-2,4-[lH,3Hj-kinatsolindionia (sp. 259-262°C) ja 1100 ml fosforioksikloridia, kuumennettiin käyttäen pystyjäähdytintä ja sekoittaen kahden tunnin ajan. Tämän ajan kuluttua saatu kirkas liuos konsentroitiin vähennetyssä paineessa ja täten saatu jäännös liuotettiin noin 750 ml:aan kloroformia. Kloroformiliuos kaadettiin hitaasti, sekoittaen, ylimäärään kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja saatua seosta sekoitettiin voimakkaasti, kunnes hiilidioksidikaasun kehittyminen oli käytännöllisesti katsoen loppunut. Sen jälkeen erotettiin klo-roformikerros seoksesta ja yhdistettiin seuraaviin vesifaasista saatuihin kahteen kloroformiuutokseen (750 ml). Yhdistetyt kloroformiuutteet pestiin sitten vedellä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä ja suodatettiin, jolloin saatiin kuiva orgaaninen suodos, joka sitten konsentroitiin alennetussa paineessa ja antoi lopulliseksi saaliiksi 75.0 g (91 $) 2,4-diklor- 6,7,8-trimetoksikinatsoliinia (sp. 148-151°C), kellanruskeata kiteistä ainetta. Uudelleen kiteytettäessä etanolista siitä saatiin valkoisia neulasia, sp. 147-150°C.

Analyysi CnH10Cl2N205 :lle laskettu: C 45,99, H 3,48, N 9,68, Cl 24,52 todettu: C 45,48, S 3,14, N 9,76, Cl 24,60.

57403

Esimerkki II

Esimerkissä I selostettu menetelmä toistettiin, paitsi että 6,7,8-tri-etoksi-2,4-[lH,3H]-kinatsolindioni on lähtöaineena ja 2,4-diklor-6,7»8-tri-etoksikinatsoliini vasraava lopputuote.

Esimerkki III

Esimerkki I kuvattu menetelmä toistettiin, paitsi että reagenssina käytettiin fosforioksibromidia fosforioksikloridin asemesta ja 2,4-dibrom-6,7»8-trimetoksikinatsoliini on täten saatu vastaava lopputuote.

Samalla tavoin 6,7,8-trietoksi-2,4-[lH,3H]-kinatsolindioni ja fosfori-oksibromidi reagoivat tämän menetelmän mukaisesti ja tuloksena on 2,4-dibrom- 6.7.8- trietoksikinatsoliinia.

Esimerkki IV

2,4-diklor-6,7,8-trimetoksikinatsoliinin (73,0 g, sp. 148-151°C) voimakkaasti sekoitettu liuos tetrahydrofuraanissa käsiteltiin vedettömällä ammoniakilla antamalla sanotun kaasun virrata liuoksen läpi noin kahden tunnin ajan. Saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa ( 25°C) sen jälkeen 16 tunnin ajan ja lopulta konsentroitiin alennetussa paineessa kiinteän jäännöksen saamiseksi. Sitä hierrettiin noin 300 ml:n kanssa vettä ja saatu vesi-suspensio suodatettiin tämän jälkeen. Suodattimelle jäävä kakku pestiin vedellä ja ilmakuivattiin osittain, ennenkuin se suspendoitiin kuumaan etanoliin. Tämä alkoholisuspensio jäähdytettiin ja suodatettiin ja se antoi kun se oli kuivatettu konstanttiin painoon, saaliiksi 56,2 g (75 °Pi, 2-klor-4-amino- 6.7.8- trimetoksikinatsoliinia puhtaiden, valkeiden kiteiden muodossa, sp.

243- 246°C. Uudelleen kiteyttäminen etanolista nosti aineen sulamispistettä 244- 246°C seen.

Analyysi ^χΗ^ΟΙ!^ :lle laskettu: C 48,99, H 4,49, N 15,58, Cl 13,15 todettu: C 48,95, H 4,53, N 15,65, Cl 13,09.

Esimerkki V

Esimerkissä IV kuvailtu menetelmä toistetaan, paitsi että 2,4-diklor- 6.7.8- trietoksikinatsoliini on lähtömateriaali, jota käytetään, ja 2-klor-4-amino-6,7,8-trietoksikinateoliini on vastaava täten saatu lopputuote.

Esimerkki VI

Esimerkissä IV kuvailtu menetelmä toistetaan, paitsi että 2,4-dibrom- 6.7.8- trimetoksikinatsoliini on käytetty lähtömateriaali ja 2-brom-4-amino- 6.7.8- trimetoksikinatsoliini on täten saatu lopputuote.

Samalla tavoin 2,4-dibrom-6,7,8-trietoksikinatsoliini ja vedetön ammoniakki reagoivat tämän menetelmän mukaisesti antaen tulokseksi 2-brom-4-amino- 6.7.8- trietoksikinatsoliinia.

10 5 7403

Esimerkki VII

Seosta, jossa oli 8,08 g (0,050 moolia) 2-klor-4-amino-6,7,8-trimetok-sikinatsoliinia (sp. 243-246°C) ja 5,88 g (0,033 moolia) 2-metylallyl-l-pi-peratsinkarboksylaattia 200 ml:ssa isoamylalkoholia, kuumennettiin pystyjääh-dyttjällä varustettuna 75 minuutin ajan. Saatu seos jäähdytettiin ja konsentroitiin alennetussa paineessa ja syntynyt amorfinen jäännös jauhettiin hienojakoiseksi etyyliasetaatin kanssa. Näin saatu jäännös otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla, kuitattiin ilmakuivauksella konstant-tiin painoon ja saatiin 12,6 g (93 $) 2-metylallyl-4-(4-amino-6,7,8-trimetok-sikinatsolin-2-yyli)piperatsin-l-karboksylaattia puhtaana hydrokloridisuolana, valkeiden kiteiden muodossa, jotka sulivat 186-188°C (hajoaa). Tuotteen uudelleen kiteyttäminen kloorivetyhapon etanoliliuoksesta ei nostanut sulamispistettä.

Analyysi C^H^N^.HCl :lle laskettu: C 52,92, H 6,22, N 15,43, Cl 7,81 todettu: C 52,83, H 6,47, N 15,45, Cl 7,82.

Yllä olevan hydrokloridisuolan muuttaminen vastaavaksi vapaaksi orgaaniseksi emäkseksi suoritettiin liuottamalla 7,6 g sanottua tuotetta vesi-etano-liliuokseen (tilavuussuhde 9*1), sitä seurasi käsittely ylimäärällä kyllästettyä natriumbikarbonaatin esiliuosta. Olennaisesti puhdas vapaa emäsyhdiste erotettiin sen jälkeen seoksesta suodattamalla, pestiin vedellä ja ilmakui-vattiin saatu tuote, 6,8 g (97 °/°) 2-metylallyl-4-(4-amino-6,7,8-trimetoksiki-natsolin-2-yyli)-piperatsin-l-karboksylaattia, valkeiden puhtaiden kiteiden muodossa, sp. 170-173°C. Sen uudelleen kiteyttäminen kloroformi-di-isopropyy-lieetteriliuoksesta nosti sulamispistettä 172-174°C.

Analyysi C^H^N^aie laskettu: 0 57,54, H 6,52, N 16,78 todettu: C 57,06, H 6,44, N 16,43.

Esimerkki VIII

Sekoitettu liuos, jossa oli 24 ml konsentroitua rikkihappoa liuotettuna samaan tilavuusmäärään vettä, jäähdytettiin noin 12°C:een ja sitä käsiteltiin 2-metylallyl-4-(4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsolin-2-yyli)piperatsin-l-karboksylaatilla, jota lisättiin 6,25 g (0,015 moolia) pienin annoksin jatkaen sekoittamista koko lisäyksen ajan sellaisella nopeudella, että reaktio-seoksen lämpötila pysytteli aina alapuolella 20°C. Sekoittamista jatkettiin vielä 15 minuutin ajan, jolloin lämpötila laski 18°C:een, tällöin liuos oli kirkas, sekoittamista jatkettiin tämän jälkeen vielä kahden tunnin ajan lämpötilan ollessa 10-15°C. Saatu vesiliuos laimennettiin 150 ml:11a jäävättä ja sen pH säädettiin suunnilleen arvoon 10-50 prosenttisen natriumhydroksidin vesiliuoksen avulla ylläpitäen lämpötilaa alle 12°C. koko tämän vaiheen ajan. Saatu alkalinen seos uutettiin seuraavaksi neljällä 150 ml:n kloroformiannok- 11 57403 sella, kloroformiuutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin sitten vedettömän natriumsulfaatin päällä. Kuivausaine poistettiin suodattamalla ja orgaaninen liuotin haihduttamalla vähennetyssä paineessa, jolloin saatiin jäännökseksi valkoinen kiteinen aine. Tuotteen määrä nousi 6,0 g:aan ja se suli 151-159°C:ssa. Uudelleen kiteyttäminen-kloroformi-di-isopropyylieetteri-liuoksesta antoi 5,0 g (77 %) puhdasta 2-metyl-2-hydroksipropyl-4-(4-amino- 6,7,8-trimetoksikinatsolin-2-yyli)piperatsin-l-karboksylaattia valkoisina kiteinä, jotka sulivat 150-159°C:ssa. Toinen uudelleen kiteyttäminen samasta liuottimesta nosti sulamispistettä 158-159°Creen.

Analyysi c2oH29N506:lle laskettu; C 55,16, H 6,71, N 16,08 todettu: C 55,09, H 6,62, N 15,84.

Yllä olevan vapaan orgaanisen emäksen (4,5 g) käsittely kloorivetyhapon etanoliliuoksessa kylmässä (jäähdytys saatiin aikaan jäävesihauteella) antoi tulokseksi 5,24 g (66 u/o) 2-metyl-2-hydroksipropyl-4-(4-amino-6,7,8-trimetok-sikinatsolin-2-yyli)-piperatsin-l-karboksylaatin hydrokloridia valkeina kiteinä, jotka sulivat 166-169°C:ssa (hajoaa).

Analyysi C^H^N^Og.HCl.HgOslle laskettu; C 49,05, H 6,58, N 14,29,

Cl, 7,24 todettu: C 48,88, H 6,63, N,14,52, Cl 7,56.

Esimerkki IX

Esimerkissä VII kuvailtu menetelmä toistettiin seuraavien 2-substitu-oitujen-4-amino-6,7»8-trimetoksikinatsoliinien valmistamiseksi, jotka ilmoi«* tetaan hydroklorideina, käyttäen lähtömateriaalina 2-klor-4-amino-6,7»8-tri-metoksikinatsoliinia ja sopivaa primääristä tai sekundääristä orgaanista amii-nireagenssia kussakin tapauksessa.

2-(N-monometylamino)-4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsoliinin hydroklo-ridi, sp. 229-231°C.

2-(N,N-dimetylamino)-4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsoliinin hydrokloridi, sp. 237-259°c.

2-(N,N-dietylamino)-4-amino-6,7»8-trimetoksikinatsoliinin hydrokloridi, sp. 186-188°C.

2-[N,N-di-(n-propyl)aminof]-4-amino-6,7» 8-trimet oksikinat soliinin hydrokloridi, sp. 201-205°C.

2-[N,N-di(p-hydroksietyl)amino]-4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsoliinin hydrokloridi, sp. 220-222°C.

2-(N-pyrrolidin)-4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsoliinin hydrokloridi, sp. 218-220°C.

2-(N-piperidin)-4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsoliinin hydrokloridi, sp. 219-221°c.

12 57403 2-(N-homopiperidin)-*+-amino-6,7,8-trimetoksikinatsoliinin hydrokloridi, sp. 186-189°C, 2-(4-bentsoyl-l-piperatsin)-i»-amino-6,7,8-trimetokeikinatso-liinin hydrokloridi, sp. 175-177°C.

2-^-(2-i'uroyl)-l-piperatsin/-U-amino-6 ,7 ,8-trimetoksikinatso-liinin hydrokloridi, sp. 208-209°C.

etyl-*»-(*♦-amino-6,7 ,8-trimetoksikinatsolin-2-yyli)-piperatsin-1-karboksylaatin hydrokloridi, sp. 228-230°C.

isobutyl-4-(U-amino-6,7,8-triraetoksikinatsolin-2-yyli)-piper-atein-l-karboksylaatin hydrokloridi, sp. 190-192°C.

Kunkin yllä olevan hydrokloridisuolan muuttaminen vastaavaksi vapaaksi orgaaniseksi emäsyhdisteeksi, kussakin tapauksessa kyllästetyn natriumbikarbonaatin vesiliuoksen avulla, kuten esimerkissä VII, antaa tulokseksi vastaavan 2-substituoidun-4-amino-6,7,8-trimetoksi-kinatsoliinin puhtaassa muodossa sellaisenaan.

Terapeuttiset kokeet

Seuraavien 2-substituoitujen-4-amino-6,7,8-trimetoksikinatso-liinien verenpainetta alentavaa vaikutusta testattiin tietoisen yli-jännittyneisiin koiriin nähden käyttäen Priolin ja Winburyn menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Journal of Applied Physiology, 15 (1960), s. 323, ja niiden todettiin olevan tehokkaita ilmoitetuissa väkevyysmäärissä annettuina sekä suun kautta että suonensisäisesti. Yhdisteet annettiin hydrokloridisuoloina ja verenpainemäärittelyt tehtiin juuri ennen lääkkeen antoa ja useita kertoja sen jälkeen (esim. kaksi, neljä ja 2*» tuntia sen jälkeen) käyttäen vähintään kahta tai useampia koiria kunkin yhdisteen arvostamiseksi. Aktiviteetti on sen takia ilmoitettu kahdessa tai useammassa koirassa havaittuina verenpaineen (mm Hg) alenemisen alueena, kun taas väkevyysmäärät on ilmoitettu mg/kg annosta kohti.

)CH3 JL .H.

HjCO-^ - Z

nh2 13 57403

Aktiviteetti a) verisuoneen b) suun kautta annettaessa Z AP mm Hg (mg/kg/päivä) «AP mm Hg (mg/kg/päivä) NHCH3 25-42(10), 25-30(20) N(ch3>2 12-20(1), 30-60(4) 7-45(10), 12-32(20) N(C2H5)2 0-15(1), 10-20(4) 20 (5), 0-25(10) N(n-C3H?)2 0-15(4), 0-70(8) ..............- N(CH2CH2OH)2 .......... 0-30(10) ------- N-pyrrolidino 10-15(1), 10-22(4) -------- ------- N-piperidino 10-30(1), 15-40(2) 0-8 (10), 0-20(20) N-homopiperidino 0-20(2), 10-50(4) 0-15(10), 0-15(20)

Suluissa esitetyt arvot tarkoittavat annospitoisuuksia ilmoitettuna mg/kg/päivä. Verenpaineen aleneminen (AP mm Hg) edustaa maksimiarvoja, jotka on saatu riippumatta ajasta kussakin yksityisessä tapauksessa. Ilmoitetut verenpainealueet osoittavat hajoamista eri koirien välillä.

Edellä esitetty testimenettely toistettiin seuraavien 2-substituoitujen-4-amino-6,7,8-trimetoksikinatsoliiniyhdisteiden verenpainetta alentavan aktiviteetin määrittelemiseksi ja saadut tulokset olivat seuraavat: 0CH3

H3C0--\ / ' ® · R

h3co —'- NH2 “ 57403

Aktiviteetti a) verisuoneen b) suun kautta annettaessa R AP mm Hg (mg/kg/päivä) AP nun Hg (mg/kg/päivä) fenyyli 0-10(4), 0-15(8) -------- 2-furyyli 15-25(3.2), 20-40(6.4) 8-35(10), 35-42(20) OC^Hgi iso) 15-24(4), 18-40(10) 35-40(10), 18-35(20) 0CH2C(CH3)=CH2 20(4), 15-25(8) 15-20(10), 15-20(20) OCH2C(OH)(CH3)2 10-26(1), 6-24(4) 15-30(2.5), 30-42(10)

Claims (1)

1. is 57403 Patenttivaatimus: Menetelmä verenpainetta alentavien 2-substituoitu-*»-amino-6,7,8-trialkoksikinatsoliinien, joilla on kaava OR’ R'°——z 1 R,°— nh2 ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R' on metyyli tai etyyli ja Z on monoalkyyliamino tai dialkyyliamino, joissa kummassakin on korkeintaan kolme hiiliatomia alkyyliosassa, mono-(|J-hydroksietyyli)amino, di-(^-hydroksietyyli)amino, pyrrolidino, piperidino, homopiperidino tai N-substituoitu piperatsino, jolla on kaava ^_ 0 jossa R on alkoksi, jossa on 1-6 hiiliatomia, alkenyylioksi, jossa on korkeintaan viisi hiiliatomia, hydroksialkoksi, jossa on 2-6 hiili-atomia, fenyyli tai furyyli, tunnettu siitä, että annetaan 2-halogeeni-4-amino-6,7,8-trialkoksikinatsoliinin, jolla on kaava OR’ R'0-1(| ^-X R' 0- nh2 jossa R' merkitsee saunaa kuin edellä ja X on kloori tai bromi, reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava ZH, jossa Z merkitsee samaa kuin edellä, ja että tarvittaessa sen jälkeen hydrataan saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on alkenyylioksi, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on hydroksialkoksi, ja mahdollisesti muutetaan saatu yhdiste happoadditiosuolaksi.