HU193203B

HU193203B - Process for producing strictozidine

Info

Publication number: HU193203B
Application number: HU841157A
Authority: HU
Inventors: Akos Kocsis; Zoltan Pal; Laszlo Szabo; Jozsefne Varga; Peter Tetenyi
Original assignee: Gyogynoevenykutato Intezet
Priority date: 1984-03-21
Filing date: 1984-03-21
Publication date: 1987-08-28
Also published as: DE3572669D1; ATE45954T1; EP0156267A3; HUT37156A; EP0156267A2; EP0156267B1

Description

A találmány tárgya új eljárás az (1) képletű sztriktozidin előállítására.

Mint ismeretes, az indolalkaloidok száma ma már jóval meghaladja az ezret, és közöttük számos vegyület rendelkezik biológiai aktivitással. Nagyhatású gyógyszermolekulák mellett több képviselőjük félszintetikus gyógyszeralapanyagként jön számításba.

Az alkaloidok előállítását három fő úton valósítják meg. Növényekből való izolációval, természetes alapanyagok félszintetikus átalakításaival, illetve totálszintézissel. A félszintetikus módszernek különösen nagy a jelentősége, hisz egyes nagyhatású alkaloidok prekurzorainak izolálása jóval nagyobb menynyiségben és olcsóbban valósítható meg, mint esetleg a kívánt célvegyületé.

Az indolvázas alkaloidok bioszintézisének egyik kulcsvegyülete az (I) képletü sztriktozidin, vagy korábban ismert nevén az izovinkozid. A vegyület biogenetikai szerepét, valamint a különböző szerkezetű alkaloidok előállítására mutató lehetőségeit több összefoglaló irodalmi cikk is részletezi. (R.T. Brown „Biomimetic Conversion of Secologanin in to Alkaloids Annua! Proceedings of the Phytochemical Society of Europe. 1980.17.171-184).

A sztriktozidin előállítására kétféle út lehetséges. Az egyik növényekből pl. Vinca rosea-ból történő izoláció, a másik részleges szintézis. Mindkét út megvalósítása számos nehézséggel jár.

Az izolációs módszer hátránya, hogy az alkalmazott növényfajok csak igen kis menynyiségben tartalmazzák a sztriktozidint, és a társalkaloidoktól való elválasztás igen bonyolulttá és ezzel együtt drágává teszi ennek a módszernek az alkalmazását, (lásd Journal of Chemical Society (C) 1969. 1193-99). A technikán a későbbi években történtek változások, módosítások, de ezek nem befolyásolták jelentős mértékben sem a költségráfordítást, sem a kinyert anyag mennyiségét.

A félszintetikus módszer már járhatóbb útnak bizonyult a vegyület előállítása tekintetében. Battersby és munkatársai által kidolgozott eljárás (J. Chem. Soc. (C) 1969. 1193-99.) során a (II) képletü szekologanint, a (III) képletü triptamin hidroklorid sójával kondenzálják foszfát-pufferban 37°C-on 48 órát. A reakcióban két termék keletkezik, az (I) képletü sztriktozidin és ennek 3 β-epimerje, a vinkozid, közel 1:1 arányban, hidrokloridsó formájában. A két vegyület szétválasztását cellulóz oszlopon történő kromatográfiával végzik. Ez az eljárás, amely a két alkaloidra együttesen számolva is csak 60%-os kitermelésű, csak mikro-méretben alkalmazható. Nagyobb mennyiségek esetén az izo> merek szétválasztása csak még bonyolultabb és ezáltal költségesebb módszer útján - 1000 lépés feletti Craig extrakcióval - valósítható meg, és az összkitermelés 35%-ra csökken. Ezek a hátrányok megfelelő mennyisél gű sztriktozidinnek még laboratóriumi szin' ten történő előállítását is gátolják. '

A találmány célja, hogy a sztriktozidin előállítására egy könnyen kivitelezhető és jó hozammal végrehajtható eljárást biztosítson.

Vizsgálatainkat olyan irányba terjesztettük ki, hogy a növényekben lejátszódó bioszintetikus úthoz hasonlóan szekologanin és triptamin kondenzációjával állítsunk elő sztriktozidint.

Az irodalomból ismert, hogy mindkét vegyület (sztriktozidin és vinkozid) bázis for-> mában laktám képzésre hajlamos. Ez a tulajdonság azonban a vinkozid esetében sokkal kifejezettebb, mint a sztriktozidinnél. (Annual Proceedings of the Phytochemical Society of Europe. 1980. 17. 172.).

A találmány alapja az a meglepő felismerés, hogy ha a triptamint részben savaddíciós só, például hidrokloridsó, részben szabad bázis formájában alkalmazzuk, és a reakciót protikus oldószer jelenlétében hajtjuk végre, akkor a sztriktozidin a megfelelő savaddíciós só, míg a vinkozid laktám formájában képződik. így az izolálás igen egyszerűvé válik, mivel a vízben oldhatatlan vinkozid-laktám egyszerű szűréssel elkülöníthető.

A találmány tárgya fentiek alapján új eljárás sztriktozidin előállítására savaddíciós só formájában a (II) képletü szekologanin és a (III) képletü triptamin reagáltatása útján. A találmány értelmében a triptamint szabad triptamin bázis és triptaminnak valamely savval, előnyösen sósavval képzett sója 20:80 és 80:20 közötti, előnyösen 50:50 mólarányban vett elegyének formájában alkalmazzuk, és a reakciót a reakcióelegy egészére számítva 5 tömeg% alatti mennyiségű protikus oldószer, előnyösen ecetsav jelenlétében hajtjuk végre.

A triptamin ma már a hazai kereskedelemben is jól hozzáférhető alapanyagnak számít, a szekologanint pedig néhány hazai előfordulású növény igen magas százalékban tartalmazza. Kinyerésére nagy mennyiségben is jól alkalmazható módszert ír le a 187 130 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás. A triptamin savaddíciós sójaként ásványi vagy szerves savval alkotott sót, előnyösen hidrokloridot alkalmazunk.

A találmány szerinti eljárás során a triptamint és a szekologanint 1:1 mólarányban alkalmazzuk.

Az eljárás során a hőmérsékletet 40-110°C között, előnyösen 80-100°C között tartjuk, és a reakciót normál vagy valamely inért atmoszférában, előnyösen nitrogén atmoszférában hajtjuk végre.

Az oldhatatlan formában kivált (IV) képletü vinkozid-laktámot a reakció végén szűréssel eltávolítjuk, és a sztriktozidin savaddíciós sója ekkor oldatban marad, amelyet azután az oldószer csökkentett nyomáson történő eltávolításával kinyerjük.

A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük.

-2193203

1. példa

0,16 g (1 mmól) triptamin bázist és 0,20 g (1 mmól) triptamin-hidrokloridot feloldunk 10 ml víz és 0,5 ml jégecet elegyében. Teljes oldódás után 0,82 g (2 mmól) szekologa- 5 nint teszünk hozzá, és az oldatot nagytisztaságú N₂ áramban glicerinfürdőn 6 órán át 100°C hőmérsékleten tartjuk. Egy éjszakai állás után a kivált vinkozid-laktámot kiszűrjük, majd az anyalúgot még 3x30 ml 10 etil-acetáttal kirázzuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.

A kiváló vinkozid-laktám súlya: 0,27 g, 'H-nmr (CD₃OD): 6,95—7,50 m, 5H Ar-H és

C(17)-H; ₁₅

5,49 d, 1H C(19)-H (J_o= = 1,5 Hz);

4,74 d, 1H C(l')-cukor-H (J_O=7,5 Hz);

3,30—3,41 ö ppm m, 4H 20 C(5)-H₂ és C(6)-H₂.

Sztriktozidin-hidroklorid súlya: 0,67 g, termelés: 62 %.

‘H-nmr (CD₃OD) δ ppm értékekben: 7,76 s,

1H C(9)-H; 25

6,90—7,45 m 4H Ar-H és C(17)-H;

5,86 d, 1H C(19)-H (J_o= = 6 Hz);

3,81 s, 3H (CO)OCH₃; ₃₀4,84 d 1H C(l')-H-cukor (J_O=7,5 Hz)

A két alkaloid együttes súlya: 0,94 g.

Termelés: 86 %.

2. példa 35

0,096 g (0,6 mmól) triptamin bázist és

0,28 g (1,4 mmól) triptamin-hidrokloridot feloldunk 10 ml víz és 0,3 ml jégecet elegyében. Teljes oldódás után 0,82 g (2 mmól) szekologanint teszünk hozzá, és az oldatot 40 visszafolyatóhűtő alkalmazásával forraljuk 6 órán át. A reakcióelegyet lehűtjük, egy éjszakát állni hagyjuk, majd a kivált vin kozid -Iaktámot kiszűrjük és az anyalúgot 3x30 ml etilacetáttal kirázzuk. A vizes fázist 45 csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.

A kiváló vinkozid laktám súlya: 0,23 g

Sztriktozidin-hidroklorid súlya: 0,54 g, termelés: 50 %. 50

A két alkaloid együttes súlya: 0,77 g termelése:72 % ’

3. példa

0,224 g (1,4· mmól) triptamin bázist és ₅₅0,12 g (0,6 mmól) triptamin-hidrokloridot feloldunk 10 mi víz és 0,5 ml jégecet elegyében, teljes oldódás után 0,82 g (2 mmól) szekologanint teszünk hozzá, és az oldatot 100°C-on 6 órán át visszafolyatóhűtő alkalma- θθ zásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd az egy éjszakai állás alatt kivált vinkozid -Iaktámot kiszűrjük. Az anyalúgot 3x30 ml etilacetáttal kirázzuk és a vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk.

A kiváló vinkozid laktám súlya: 0,36 g Sztriktozidin-hidroklorid súlya: 0,40 g, termelése: 37 %

A két alkaloid együttes súlya: 0,76 g, termelése: 71 %

4. példa

0,16 g (1 mmól) triptamin bázist és 0,20 g (1 mmól) triptamin-hidrokloridot feloldunk 10 ml víz és 0,5 ml jégecet elegyében. Teljes oldódás után 0,82 g (2 mmól) szekologanint teszünk hozzá és az oldatot nagytisztaságú N₂ áramban vízfürdőn 60°C-on tartjuk 14 órát. Az elegyet lehűtjük, majd egy éjszakai állás után a kivált vinkozid-lak támot kiszűrjük, majd az anyalúgot meg 3x30 ml etilacetáttal kirázzuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk szárazra.

A kivált vinkozid-laktám súlya: 0,25 g A sztriktozidin-hidroklorid súlya: 0,635 g, termelése: 60 %

A két alkaloid együttes súlya: 0,885 g, termelése: 83 %

Claims

1. Eljárás (I) képietű sztriktozidin előállítására savaddíciós sója formájában (II) képietű szekologanin és (III) képietű triptamin vizes oldatban történő kondenzációjával, azzal jellemezve, hogy a (III) képietű triptamint a szabad bázis és valamely savaddíciós sója keverékének formájában alkalmazzuk, és a reakciót a reakcióelegy egészére számítva 5 tömeg% alatti mennyiségben vett protont adó oldószer jelenlétében hajtjuk végre.

2. Az I. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képietű triptamint (20-80 mól%) : (80-20 mól%) arányban, előnyösen (50 mól%) : (50 mól%) arányban triptamin bázis és triptamin valamely savaddíciós sójának keverékeként alkalmazzuk.

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a triptamin savaddíciós sójaként kénsavval vagy sósavval képzett sóját, előnyösen triptamin-hidrokloridot alkalmazunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy protont adó oldószerként ecetsavat alkalmazunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 40 és 110°C előnyösen 80 és 100°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót normál vagy inért atmoszférában, előnyösen nitrogén atmoszférában hajtjuk végre.