HU192555B - Process for preparing isoquinoline derivatives - Google Patents

Process for preparing isoquinoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU192555B
HU192555B HU841916A HU191684A HU192555B HU 192555 B HU192555 B HU 192555B HU 841916 A HU841916 A HU 841916A HU 191684 A HU191684 A HU 191684A HU 192555 B HU192555 B HU 192555B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
compound
dimethoxy
dimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
HU841916A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34185A (en
Inventor
Hans Bruderer
Richard W Kierstead
Jun John Mullin
Keilji Nakamura
Jay Ph O'brien
Mitsuru Tateishi
Sidney Teitel
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT34185A publication Critical patent/HUT34185A/hu
Publication of HU192555B publication Critical patent/HU192555B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205Radicals derived from carbonic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18Aralkyl radicals
    • C07D217/20Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Találmányunk (I) általános képletű új helyettesített izokinolin-származékok és gyógyászatílag alkalmas savaddíciós sóik előállítására vonatkozik (mely képletben
R jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport, n jelentése 0 vagy 1 és
A jelentése valamely (a), (b), (c), (d),(e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, ahol
Rl jelentése fenil-, halogén-fenil-, kis szénatomszámú alkil-fenil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-fenilcsoport).
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes-vagy elágazó láncú, telített, 1-4 szénatomos alifás szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, izopropil-, butil-csoport stb.). A „kis szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezés a fentiekben mégha tározóit kis szénatomszámú alkilcsoportokat tartalmazó alkil-étercsoportokra vonatkozik (pl. metoxi-, etoxi-, propoxícsoport stb.). A ,Jialogénatom” és „HAL” kifejezés a bróm-, klór-, fluor- és jódatomot öleli fel. A halogén-fenil-, kis szénatomszámú alkil-fenil- és kis szénatomszámú alkoxi-feníl-csoportok példáiként a2-bróm-fenil-,4-fluor-fenil-, 3-metil-fenil-, 2-etil-fenil-, 4-propil-fenil-, 2-etoxi-fenil-, 4-butoxi-fenil- és 3-metoxi-fenil-csoportot stb. említjük meg.
Az (1) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben n jelentése 0 és A jelentése (a) általános képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek még előnyösebb csoportját képezik azok a származékok, amelyekben n jelentése 0, A jelentése (a) általános képletű csoport és R.1 jelentése kis szénatomszámú alkoxi-fenil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselője a 6,7-dímetoxi-l-[(3,4-dimetoxí-fenil)•metil]-4- j[4-(2-metoxi-fenil)-I-píperazÍnil]-metilj -izokínolin.
Az (í) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok:
6.7- dietoxi-! -[{3,4-dietoxi-fenil)-metil]-4- [ [4-(2-metoxi-fenil)-l -lpiperazinil]-metil i -izokinolin,
6.7- dime toxi-1 -[(3,4-dime toxi-fenil)-metil ]-4- [[4-(3 -kló rfenii)-l-piperazinil ]-metil] -izokinolin,
6.7- dipropoxi-l-[(3,4-dipropoxi-fenií)-metil]-4- j [4+4-etil-fenil)-l -piperazinil ]-meíil ] -izokinolin,
4-1 [l-(3,4-dietoxi-benzil)ó,7-dietoxi-4-izokinolil [-metil [ -1 -(2 -metoxi-feniO^-píperazínon, l-][6,7-dietoxi-l-[(3,4-dietoxi-fenil)-metil]-4-izokinolinil]-meti] }-2-pinolidinon, l-(3,4-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi4- {[4’-{2-metoxi-fenil)-1 ’-piperazinil]-metil ] -izokinoliri4’-oxid, l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-4-{ [4’-(2-klór-fenil)-l’-piperazinil]-metil }-izokinoJin4’-oxíd, l-(3,4-dietoxi-benzil)-ó,7-dietoxi4- [ [4’-(2-metoxi-fenil)-1 ’-píperazinil]-metil[ -ízokinolín-l’-oxíd,
-(3,4-dime toxi-benzil)-6,7 -dimetoxi-4- [ [4 ’+2 -kló r-Fenil)-l ’-piperazinil ]-metil} -izokinolin-1 ’-oxid, l-(3,4-dÍetoxi-benzil)-6,7-dietoxi4- |[4’-(2-metoxi-feniJ)· -l’-piperazinil]-metil[-izokinolin-1’,4 -dioxid, l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi4-j [4’-(2-klór-fe nil)-l -piperazinil ]-metil]-izokinolin-l’/l’-dioxid, l-(3,4-dietoxi-benzil)-6,7-dietoxi-4-1 [4’-(2-metoxi-fenil)-1 ’-piperazin il ]-metil) -izokinolin-2,4’-dioxid, !-(3,4-dimetoxj-benzíí)-6,7-dimetoXi4- j[4 -(2-klór-fe- enil)-l -piperazinilj-metil]-izokinolin-2,4 -dioxid stb.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatílag alkalmas savaddiciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) A helyén valamely (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R és n jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben A’ jelentése valamely (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport), vagy
b) A helyén valamely (e), (f) vagy (g) általános képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely, az a) eljárás szerint kapott, A helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidálunk és a kapott N-oxidokat a keverékből elkülönítjük, és kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatílag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
A találmányunk szerinti a) eljárás egyik foganatosítási módja során egy (II) általános képletű 4-(halogén-metil)-6,7-dialkoxi-l -[(3,4-dialkoxi-fenil)-metil(metil]-izokinoíin-származékot egy (Illa) általános képletű piperazinszánnazékkal történő kondenzációval (ahol R* jelentése a fent megadott) A helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű 6,7-dialkoxi-l-[(3,4-dialkoxi-fenil)-metil]4-[(l -piperazinil)-metil]-izokinolin-származékká [azaz (la) általános képletű vegyületté] vagy sójává alakítunk.
A (Illa) általános képletű piperazin-származékok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A (Illa) általános képletű vegyületek példáiként a fenil-piperazint, l-(4-klór-fenil)-piperazint, l-(4-toil)-piperazint, 1-(4-etoxi-fenil)-piperazint stb. említjük meg. A kondenzációt önmagában ismert módon végezhetjük el. így pl. szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószerben (pl. dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid stb.), megfelelő bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, mint pl. nátrium-hidroxid, kálíum-hidroxid stb., vagy szerves aminok, pl. tri-alkil-aminok, mint pl. trietil-amin stb.) jelenlétében dolgozhatunk. A kívánt (la) általános képletű vegyületet ismert módszerekkel izolálhatjuk (pl. vízzel történő hígítással és szűréssel vagy szerves oldószeres — pl. metilén-kloridos vagy etil-acetátos — extrakcióval és azt követő bepárlással).
Az a) eljárás másik foganatosítási módja szerint egy (II) általános képletű 6,7-dialkoxi-l-[(3,4-dialkoxi-fenil)-metil]-izokinolin-számiazékot egy (IHb) általános képletű piperidin-származékkal (ahol Rl a fenti jelentésű) történő reagáltatással egy A helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó 6,7-dialkoxi-l-[(3,4-dialkoxi-fenil) - metil ]-4-[(l -piperidinil)-metil]-izokinolinszármazékká [azaz (lb) általános képletű vegyületté] vagy sójává alakítunk.
A (IHb) általános képletű piperidin-származékok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. E vegyületek példáiként a 4-fenil-piperidint, 4-(4-metoxi-fenjl)-piperidint, 4-(3-tolil)-piperidínt, 4-(2-klór-feni!)-piperídint stb. említjük meg. A kondenzációt az (la) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon végezhetjük el.
Az a) eljárás másik foganatosítási módja szerint egy (II) általános képletű 4-(halogén-metil)-6,7-dialkoxi-l-[(3,4-dialkoxi-fenil)-metil]-izokinolin-származékot egy
192 555 ismert 2-pirrolidmon-alkáli-fém-sóval történő kondenzációval egy A helyén (c) képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü 6,7-dialkoxi-l-[(3,4-dialkoxi-feníl)-metil]-4-[(l -pirrolidinil-2-on)-nietii ]-izokinolin-szárniazékká [azaz (Ic) általános képletü vegyületté] alakítunk. A kondenzációt önmagában ismert módon, pl. szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban stb.) a reakcióelegy viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben végezhetjük el. Az (le) általános képletü vegyüíetet ismert módszerekkel izolálhatjuk (pl. vízzel történő hígítással, szerves oldószeres - pl. metüén-kloridos vagy etil-acetátos — extrakcióval, majd bepárlással).
Az a) eljárás további foganatosítási módja szerint egy (II) általános képletü 4-(halogén-metil)-6,7-dialkoxi-l-[(3,4-dialkoxi-fenil)-metil]-izokinolin-származékot egy (Ilid) általános képletü piperazinonnal történő kondenzációval egy A helyén (d) általános képletü csoportot tartalmazó 6,7-dialkoxi-l -[(3,4-dialkoxi-fenil)-metil]4-[(1 -piperazinil-3-on)-metil]-izokinolin-származékká [azaz (ld) általános képletü vegyületté] vagy sójává alakítunk.
A (Híd) általános képletü piperazinon-származékok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. E vegyületek példáiként a 4-(4-metoxi-fenil)-3-piperazinont, 4-(4-tolil)-2-piperazinont, 4-(3-klór-fenil)-3-piperazinont stb. említjük meg. A kondenzációt az (la) általános képletü vegyületek előállításával analóg módon hajthatjuk végre.
Az a) eljárás további foganatosítási módja szerint a (II) általános képletü vegyületek és (lile) általános képletű piperazin-N-oxidok (ahol a fenti jelentésű) kondenzációjával A helyén (e) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket [azaz (le) általános képletü vegyületeket] vagy sóikat állítjuk elő.
A reakciót az (la) általános képletü vegyületek előállításával analóg módon végezhetjük el. A (HIe) általános képletü piperazin-N-oxidok ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók eló'. A (lile) általános képletű vegyületek példáiként az l-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-oxidot, 1 ^(3-klór-fenil)-piperazin-l-oxidot, 1-(4-etil-fenil)-piperazin-l -oxidot, 1 -(2-etoxi-fenil)-piperaζίη-1-oxidot, l-(3-butil-fenil)-plperazÍn-l -oxidot), l-(2-propoxi-fenil)-piperazin-l-oxidot stb. említjük meg.
A találmányunk szerinti b) eljárás során az A helyén (e), (f) vagy (g) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületeket - azaz az (le), (If) illetve (lg) általános képletü vegyületeket — az (la) általános képletü vegyületek megfelelő oxidálószenei történő oxidációjával állítjuk elő. Oxidálószerként pl. hidrogén-peroxid, alkil-hidro-peroxidok, persavak (pl. m-klór-perbenzoesav) stb. alkalmazhatók. Az oxidációt szokásos reakciókörülmények között végezhetjük el. így pl. 0-5 °C-on, inért szerves oldószerben (pl. metilén-kloridban stb.) dolgozhatunk. A kapott reakcióelegy a megfelelő (le), (If) és (lg) általános képletü N-oxidok keverékét tartalmazza (mely képletekben R, R^ és n jelentése a fent megadott). Az (le), (If) és (lg) általános képletü vegyületeket a reakcióelegyből megfelelő szokásos módszerekkel (pl. kromatográfiás úton stb.) választhatjuk el.
Az (I) általános képletü vegyületek savaddiciós sókat képeznek. A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szerves és szervetlen savak egyaránt felhasználhatók (pl. ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, hangyasav, metán-szulfensav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, foszforsav, kénsav stb.). Az (I) általános képletü bázikus vegyületek legfeljebb 3 mól savval képeznek sót, így á sók berni-, mono-, di- vagy tri-sók lehetnek.
A (II) általános képletü kiindulási anyagok új vegyületek. A (IJ) általános képletü vegyületek előállítását az A-reakciósémán mutatjuk be. A képletekben R és n jelentése a fent megadott, HAL jelentése halogénatom és jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.
Egy (IV) általános képletü vegyületet az eljárás első lépésében egy (V) általános képletü vegyülettel történő kondenzációval egy (VI) általános képletü vegyületté alakítunk. A kondenzációt ismert módon végezhetjük el. így pl. mintegy 0-4 °C-on — előnyösen 0 °C-os hőmérsékleten - inért szerves oldószerben (pl. metilénkloridban stb.), megfelelő bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, riint pl. nátrium-hidroxid) jelenlétében dolgozhatunk. A kapott (VI) általános képletü vegyületet ismert módszerekkel izolálhatjuk a szerves fázisból (pl. bepárlással vagy más hasonló módszerrel).
A (VI) általános képletü vegyületet ismert módon ciklizálhatjuk egy (VII) általános képletü vegyületté. A (VI) általános képletü vegyületet ciklizálószerrel (pl. foszfor-oxi-kloriddal) kezeljük, inért szerves oldószerben (pl. acetonitrilben stb.). A kapott (VII) általános képletü vegyületet ismert módszerekkel (pl. bepárlással srb.) izolálhatjuk.
A (VII) általános képletü vegyületet dehidrogénezéssel (Vili) általános képletü vegyületté alakítjuk. A dehidrogénezést ismert módon végezhetjük el. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (VII) általános képletü vegyület és kén bensőséges keverékét hevítjük.
A (VIII) általános képletü vegyületet ismert módon végzett redukcióval alakítjuk (IX) általános képletü vegyülettá. A reakciót oly módon hajthatjuk végre, hogy a (VIII) általános képletü vegyületet inért oldószerben megfelelő redukálószerrel [pl. nátriurn-bisz (2-metoxi-etoxij-alumínium-hidriddel stb.] kezeljük. Reakcióközegként p’. toluolt, tetrahidrofuránt stb. alkalmazhatunk. A kapott (IX) általános képletü vegyületet oly módon izolálhatjuk, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd szerves oldószerrel (pl. metilén-kloriddal) extraháljuk, végül a szerves oldószert ledesztilláljuk.
Eljárhatunk oly módon is, hogy a (VIII) általános képletü vegyületet a megfelelő karbonsavvá - azaz helyén hidrogénatomot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületté — alakítjuk. A hidrolízist pl. nátrium-hidroxiddal stb. végezhetjük el. A kapott karbonsavat redukálószerekkel (pl. diboránnal) inért szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban) végrehajtott kezeléssel alakítjuk a (IX) általános képletü alkohollá. A kapott (IX) általános képletü vegyületet oly módon izolálhatjuk, hogy a reakcióelegyet vízzel hlgítjuk, szerves oldószerrel (pl. metilén-kloriddal stb.) extraháljuk, végül az oldószert ledeszt Múljuk.
A (IX) általános képletü vegyületet önmagában ismert módon alakítjuk a (Ha) általános képletü alkil-halogeniddé. Eljárhatunk oly módon, hogy a (IX) általános képletéi vegyületet szerves oldószeres (pl. metilén-kloridos) közegben tionil-halogeníddel kezeljük. A kapott (Ha) általános képletü vegyületet oly módon izolálhatjuk, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, szerves oldószerrel (pl. metilén-kloriddal) extraháljuk, végül az oldószert ledesztilláljuk.
192 555
A (Ha) általános képletű vegyűleteket önmagában ismert módon a megfelelő (Hb) általános képletű N-oxidokká oxidálhatjuk. Oxidálószerként pl. hidrogén-peroxidot, alkil-hidro-peroxidokat, persavakat (pl. m-klór-perbenzoesavat) stb. alkalmazhatunk. Az N-oxidációt ismertmódon hajthatjuk végre. így pl. mintegy 0—35 °C-on, inért szerves oldószeres közegben (pl. metilén-kloridban stb.) dolgozhatunk. A kapott (Ilb) általános képletű vegyületet ismert módon (pl. bepárlással vagy extrakcióval) izolálhatjuk.
A (IV) általános képletű a-(amino-inetil)-3,4-di-(kis szénatomszámú alkoxi)-ecetsav-alkilészterek ismert eljárásokkal állíthatók élői A (IV) általános képletű vegyületek példáiként az alábbiakat említjük meg: oí -(amino-metil)-3,4-dimetoxi-benzol-ecetsav-etilészter, o -(amino-metil)-3,4-dietoxi-benzol-ecetsav-etilészter, a -{amino-metil)-3,4-dimetoxi-benzol-ecetsav-metilészter, α -(amino-metil)-3,4-dibutoxi-benzol-ecetsav-propilészter CK-(amino-inetil)-3,4-dipropoxi-benzol-ecetsav-etilészter.
A kiindulási anyagként felhasznált 3,4-dialkoxi-feníl-ecetsav-halogenidek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A megfelelő 3,4-dialkoxi-fenil-ecetsavat in situ tionil-halogeniddel (pl. tionil-kloriddal) reagáltatjuk. Az alábbi 3,4-dialkoxi-fenil-ecetsav-halogenideket említjük meg:
3.4- dimetoxi-fenil-ecetsav-klorid,
3.4- dietoxi-fenil-ecetsav-bromid,
3.4- dipropoxi-fenil-ecetsav-klorid,
3.4- dipentiloxi-fenil-ecetsav-klorid stb.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik az agyi érrendszer rendellenességeinek (pi. szélütés, agyi arterioszklerózis vagy átmeneti iszkémás rohamok) és hipertenzió kezelésére és szabályozására alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek egyik képviselője - a 6,7-dimetoxi-]-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]4-{ [4-(2-metoxl-fenil)-l-piperazinil]-metil | -izokinolin (a továbbiakban Α-vegyület) eritrocita-deformáció javító hatást és szelektív ttpadrenoreceptor blokkoló hatást fejt ki. Ezenkívül az Λ-vegyület az eritrocitamembrán-repedést, lipid peroxidációt és vérlemezke-aggregációt gátolja.
Az A-vegyület vaszkuláris hatását a vaszkuláris kontrakcióban az intracelluláris pivotális folyamatban oly módon fejti ki, hogy a Ca ' -calmodulin és miozin könynyűláncú kináz komplex képződését gátolja. Ennek megfelelően az A-vegyület az agyi értágító kalcium influx blokkolóktól (pl. nifedipin-analógok, nimodipin és nicardipin) teljesen eltérő módon hat. Az A-vegyület a lég-’ több értágító szerrel ellentétben orális adagolás esetén tartós hatást fejt ki és tachikardiát, valamint ortosztatikus hipotenziót nem idéz elő.
Az A-vegyület intravénás beadása esetén fellépő csökkent vertebrális vaszkuláris ellenállást és femorális vaszkuláris ellenállást az alábbi teszttel igazoljuk.
Az A-vegyületet érzéstelenített kutyáknak a véna femoralisba négy dózisban adjuk be (0,1—3 mg/kg). A dózistól függően csökken a vertebrális és femorális artériák vaszkulásir ellenállása és a fellépő vertebrális és femorális értágulás a papaverittnel kapott érték 1,2-illetve 1,9-szerese. Az eredményeket az I. és II. táblázatban foglaljuk össze. Az A-vegyület a diasztóíés és szisztólés vérnyomást a dózistól (0,1-3 mg/kg i.v.) függően kis mértékben csökkenti, azonban hipotenzió következtében fellépő tachikardiát nem okoz. Az I. táblázatban az A-vegyület és további (l) általános képletű vegyületek hatékonysági adatait ismertetjük.
összehasonlítjuk az A-vegyületnek különböző éredényekre kifejtett hatásait. Az A-vegyület (0,1-1,0 mg/kg
i.v.) a regionális agyi vér-áramlást (parietális kortex) és a vertebrális vér-áramlást lényegesen erősebben fokozza mint a femorális izom, mezentériás vaszkuláris és renális vér-áramlást. Az artériás adagolásnak megfelelően az i.v. beadott A-vegyület vertebrális értágító hatása nagyobb a belső karotid értágító hatásnál. A kanina vertebrális és belső karotid vér-áramlás egymással egyenértékű (30 ml/perc). Az A-vegyület koronáriatágító hatása a vertebrális értágító hatással összehasonlító.
Az intraduodenálisan adagolt (I) általános képletű vegyületek által előidézett csökkentett vertebrális vaszkuláris ellenállást és femorális vaszkuláris ellenállást az alábbi teszttel igazoljuk.
A teszt-vegyület 0,1 %-os nátrium-karboxi-metil-cellulóz-oldattal képezett, pentobarbitáUal érzéstelenített oldatát kutyák duodénumába implantált katéteren keresztül adjuk be. Az A-vegyület a dózistól (3,10 és 30 mg/kg
i.d.) függően a vertebrális vaszkuláris ellenállást kiterjedtebben csökkenti a femorális vaszkuláris ellenállásnál. A vertebrális értágítással párhuzamosan az A-vegyület a diasztólés/szisztólés vérnyomást és a szívműködést mérsékelten csökkenti. A kapott eredményeket az I. táblázatban tüntetjük fel.
Az A-vegyület vertebrális értágító hatása szelektívebb és tartósabb mint intravénás vagy intraartériás adagolás esetében.
Az (1) általános képletű vegyűleteket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények szokásos adjuvánsokat (pl. szerves vagy szervetlen inért hordozóanyagokat, mint pl. vizet, zselatint, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumikat, poli-alkilén-glikolokat stb.) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények szilárdak (pl. tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák stb.) vagy folyadékok (pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) lehetnek. A gyógyászati készítmények adjuvánsként továbbá tartósító·, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat és puffereket tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma változó lehet. Előnyösen állíthatunk elő kb. 30-300 mg (I) általános képletű bázist vagy ezzel ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazó tablettákat vagy kapszulákat. A parenterális adagolásra alkalmas oldatok előnyösen kb. 10-50 mg/ml (I) általános képletű bázist vagy ezzel ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények adagolásának gyakorisága (melegvérű állatokon) a készítmény hatóanyag-tartalmától és a beteg egyéni szükségleteitől függ. Általában napi kb. 10 mg/kg mennyiségig terjedő (I) általános képletű bázist vagy ezzel ekvivalens mennyiségű gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját juttathatjuk naponta egy' vagy több orális dózisban a beteg szervezetébe. Megjegyezzük azonban, hogy a fenti dózisok csupán tájékoztató jellegű értékek, minden korlátozó szándék nélkül.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
192 555
I. Táblázat (X) általános képlet
Teszt- vegyület Y Változás %-ban
1 ,Ö mg/kg i.v. 10 mg/kg i.d.
s-BP/d-BP HR VVR FVR s-BP/d-BP HR
(Δ Hgmm) (Δ szívverés/ perc) (Δ Hgmm) (Δ szívverés/ perc)
A (XI) -30/-41 -2 -17 -9 -17/-24 —7
B (XII) -16/-23 8
C (xiii) -15/-16 6
D (Xiv) -14/-12 14
E (XV) -6M 3
F (xvi) —4/—4 6
G (XVII) -24/-32 6 - 10 -8 -12/-17 10
H (XVIII) -18/-23 7 -3 -5 -I/-8 18
Papaverin -18/-34 23 - 11 —7 -11/-14 15
WR = vertebrális vaszkuláris ellenállás; BP = vérnyomás
FVR = femorális vaszkuláris ellenállás HR = szívműködés
II. Táblázat
I
Az (I) általános képletű vegyületek és apapaverin értágító hatása
Tesztvegyület
Vertebrális vaszk. ellenállás, (10 mg/kg i.d.) VVR aktivitás papaverinre vonatkoztatva, (ív) Femorális vaszk. ellenállás változása (10 mg/kg i.d.)
változás, % időtartam, vált./perc változás, /0 időtartam, vált./perc
FVR aktivitás papaverinre vonatkoztatva, (ív)
Papaverin —11
A-vegyület -17 \ 1,0 >180 1,23 —7
1,0 >180 1,93
1. példa
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3- J [[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-karboml]-amino ] -propánsav-etilészter előállítása
289 g a-(amino-metil)-3,4-dimetoxi-benzol-ecetsav-etilészter-hidroklorid, 1000 ml metilén-klorid és 1000 ml víz elegyét 0 °C-ra hűtjük és a pH-t 4 n ndtrium-hidroxidoldattal 9,0 értékre állítjuk be. Ezután 1000 ml meilén-klorid és 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsav-klorid oldatát (utóbbi vegyületet előzetesen 215 g 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsav és 400 ml tionil-klorid 500 ml toluolban 50 °C-on I órán át végzett reakciójával, majd a reakcióelegy szárazrapárlásával állítjuk elő (adjuk hozzá, miközben a pH-t 4 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 7,0-8,0 értéken tartjuk. A sav-klorid hozzáadásának befejezése után a pH-t 9,0 értéken tartjuk, majd 6 n sósavval 1,0 értékre savanyítjuk. A rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat fölös mennyiségű telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olaj alakjában 430 g cím szerinti vegyületet kapunk.
2. példa
2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3- {[[(3,4-dimetoxi-fenilj-metil\-karbonil]-amino j -propánsav előállítása
18,4 g2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-{[[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-karbonil]-amino} -propánsav-etilészter, 50 ml etanol és 65 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldat elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az etanolt ledesztilláljuk,és a maradékot vízzel hígítjuk. A ’dzes réteget etil-acetáttal mossuk, fölös mennyiségű 6 n sósavval megsavanyítjuk, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist szárítjuk és bepároljuk.
192 555
A maradék cteres kezelése után 10,9 g oldhatatlan cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 151-153 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetátos kristályosítás után 150—152 °C-on olvad.
Analízis: C21H25NO7 képletre számított: C% = 62,52; H% = 6,25; N% = 3,47; talált: C% = 62,41; H% = 6,26; N% = 3,45.
3. példa
3,4-dimetoxi-fenil)-3- {[[(3,4-dimetoxi-fenil)-metü\ -karbomΐ\^amino\ -propánsav-metilészter előállítása
23,3 g 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-l[[3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-karbonil]-amino}-propánsav, 15,5 mi tömény kénsav és 300 ml metanol oldatát 6 órán át visszafolyató hűtő' alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát és híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a szerves réteget szárítjuk és bepároljuk. 15,5 g nyers cím szerinti vegyületet kapunk. A tennék analitikai tisztaságú mintája etil-acetátos kristályosítás után 92—93 °C-on olvad.
Analízis: C22H27NO7 képletre számított: C% = 63,30; H% = 6,52; N% = 3,36; talált: C%--6335; H% = 6,52; N% = 3,31.
4. példa
3.4- dihidro-6,7-dimetoxi-l -[f 3,4-dimetoxi-fenil)-metil}-4-izokinolin-karbonsav-etilészter-hidroklorid előállítása
430 g (1,0 mól) 2-(3,4-dimetoxi-feniI)-3-í [[3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-karbonilj-amino } -propánsav-etilészter, 4300 ml acetonitril és 430 g foszfor-oxi-klorid elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék etanolos kristályosítása után sárga szilárd anyag alakjában 399 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 213-214 °C (bomlás).
Analízis: C23H27NO6 ' HCl képletre számított: C% = ői,40; H% = ő,27; N% = 3,I1;
Cl%= 7,88;
talált: C% = 61,11; H% = 6,48; N% = 3,06;
Cl%= 7,89.
5. példa
3.4- dihidro-6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenilj-metil]-4-izokinolm-karbonsav-metilészter-hidroklorid előállítása
A cím szerinti vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy 2-(3,4-dimetoxi-feníl)-3-5[[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-karbonil]-amino j -propánsav-metilésztert a 4. példában, a 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]4-izokinolin-karbonsav-etilészter-hidroklorid előállítására megadott eljárással analóg módon kezelünk. Metanolos kristályosítás után 199-200 °C-on olvadó,analitikai tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk.
Analízis: C22H25NO6 HCl képletre számított: C% = 60,62; H% = 6,01; N% = 3,21; talált: C% = 60,56; H% = 6,08; N% = 3,17.
6. példa
3.4- dibidro-6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil}-4-izokinolin-karbonsav előállítása g 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metilH-izokinolin-karbonsav-etiiészter-hidroklorid, 15 ml etanol és 15 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldat elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett Forraljuk. Az etanol eltávolítása után nyert vizes maradék pH-ját 6 n sósavval 6,7-re állítjuk be, majd a terméket szűrjük és szárítjuk. 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.; 154-155 °C.
7. példa
6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil\4-izokinolin-karbonsav-etilészter előállítása
A 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-l{(3,4-dimetoxi-fenil)-metii]4-izokinolin-karbonsav-etilészter szabad bázist közvetlenül felhasználás előtt a következőképpen állítjuk elő; 135 g 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-l -[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]4-izokinolin-karbonsav-etilészter-hidrokloridot metilén-klorid és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldat között megosztunk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk,és éterből elpárologtatjuk. Éterrel szolvatált fehér, szilárd anyagot kapunk. 10,5 g szublimált ként adunk hozzá, a kapott keveréket argon-gáz lassú átvezetése közben 150 °C-on kén-hidrogén fejlődés közben átlátszó, megömlesztett massza keletkezéséig melegítjük. A reakcióelegyet kb. 80 °C-ra hűtjük, forró etanolban oldjuk,és 4 rész éterrel hígítjuk. A lehűtött elegyet szűrjük. Fehér, szilárd anyag alakjában 98,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 117-119 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres átkristályositás után 117-119 °C-on olvad.
Analízis: C23H25NO6 képletre számított: C% = 67,14; H% = 6,12; N% = 3,40; talált: C%« 67,17; H% = 6,19; N% = 3,53.
8. példa
6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-44zokinolin-karbonsav-metilészter és hidrobromid sója előállítása
3,9 g 3,4-dihidro-6,7-dímetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil ] -4-izokinolin-karbonsav-metilészter-hídroklorid, 100 ml dekalin és 2 g 10 %-os palládium-szén elegyét 2 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, 6 n sósavval megsavanyítjuk,és a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A vizes oldatot éténél mossuk, fölös mennyiségű ammónium-hidroxiddai meglúgosítjuk. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 4,1 gnyers6,7-dimetoxi-l- f(3,4-dimetoxi-fenil)-metil ]4-izokinolin-karbonsav-metilésztert kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája éteres kristályosítás után 127-128 °C-on olvad.
Analízis: C22H23NO6 képletre számított: C% = 66,49; H% = 5,83; N% =3^3; talált: C% = 66,79; H% = 6,00; N% = 3,51.
1,5 g, az előző bekezdés szerint előállított szabad bázis etanolos oldatához etanolos bróm-hidrogénsavat adunk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük. Etanolos átkristályosítás után 1,8 g analitikai tisztaságú hidrobromid sót kapunk, op,: 188—189 °C.
Analízis: C22Ü23NO6 ‘HBr képletre számított: C% = 55,24; H%=5,05; N% = 2,93;
talált: C% = 55,19; H% = 5,08; N% = 2,90.
-6192 555
9. példa
6,7-dimetoxi-l -[/3,4dimetoxi-fenil)-metil }-4-izokmolin•karbonsav és hidrobromid sójának előállítása
2,0 g 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4-izokinolin-karbonsav-metilészter, 20 ml etanol és 20 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldat elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk, majd az etanolt eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük, bróm-hidrogén savval megsavanyítjuk, kloroformmal háromszor extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradék acetonitriles kristályosítása után 1,8 g nyers hidrobromid sót kapunk. Op.: 210— -211 °G.
Az előző bekezdés szerint előállított nyers hidrobromid só egy részét vizes ammónium-hidroxid-oldatban oldjuk, a pH-t 6 n sósavval 6,7 értékre állítjuk be. A kiváló szilárd anyagot szűrjük. A kapott analitikai tisztaságú 6,7 -dimetoxi-1 -[(3,4 -dimetoxi-fenil)-metil]-4-izokinolin-karbonsav 235—236 °C-on olvad.
Analízis:C21H21NO6 képletre számított: C% = 65,78; H% = 5,52; N% = 3,65; talált: C% = 65,72; H% = 5,35; N% = 3,47.
10. példa
6,7-dimetoxi-l -[/3,4 dimetoxi-fenil)-metil]-44zokmolin· metanol és hidrobromid sójának előállítása
41,0 g 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4-izokinolin-karbonsav-etilészter és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenzióját 0 °C-ra hűtjük és 30 perc alatt 62,8 ml 3,5 mólos toluolos nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxij-alumínium-hidrid oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, 60 ml telített vizes nátrium-szulfát oldatot adunk óvatosan hozzá és az elegyet addig keverjük, míg szemcsés csapadék válik ki. A felül elhelyezkedő folyadékot dekantáljuk, a szilárd maradékot meleg metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves oldatokat vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.Metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő kristályosítás után fehér, szilárd anyag alakjában 26,7 g 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenií)-metil]-4-izokinolin-metanolt kapunk, op.: 140-146 6C.
Az előző bekezdés szerint előállított bázis egy részét etanolban oldjuk és 1,1 mólekvivalens etanolos bróm-hidrogénsavat adunk hozzá. A kiváló terméket szűrjük. Az analitikai tisztaságú hidrobromid-só 210-212 °C-on olvad.
Analízis:C21H23NO5 · IIBr képletre · számított: C% = 56,01, H% = 537, N% = 3,11, talált: C% = 56,10, H% = 5,26, N% = 3,06
A 6,7-dimetoxi-i -[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]4-izokinolin-metanolt a következőképpen is előállíthatjuk :
25,2 g 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4-izokinolin-karbonsav és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát inért atmoszférában 15 °C-on keverjük, miközben óvatosan 200 ml 1 mólos borán-tetrahidrofurán komplexet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kezdetben kiváló szilárd anyag oldatba megy, majd ismét kiválik. Az elegyhez óvatosan 200 ml vizet adunk és a tetrahidrofuránt vákuumban 40 °C-on eltávolítjuk. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük, vízzel mossuk és a nedves stabilis boránkomplexet keverés közben részietekben 200 ml, előzetesen 70-80 °C-ra melegített 2 n sósavhoz adjuk. A keletkeze oldatot további 15 percen át gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük és 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget 250 ml hideg 2 n nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk keverés közben. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel alaposan mossuk és szárítjuk. 20,6 g nyers 6,7-dimeti ixi-1-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]4-izokinolin-me tanolt kapunk, op.: 146—148 °C. Metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályositás után 19,2 g, 141-143 °C-on olvadó tisztított terméket nyerünk.
11. példa
4-(klór-metil)-6,7dimetoxi-l-\{3,4dimetoxi-fenil)-metil[ izokinolin előállítása
26,8 g 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-ízokinolin-metanol és 600 ml metilén-klorid hideg elegyéhez 27 ml tionil-kloridot csepegtetünk 15 perc alatt. A hütőfürdőt eltávolítjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz metilén-kloridot, vizet, majd óvatosan fölös mennyiségű nátrium-hidrogéii-karbonátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és etil-acetátból kristályosítjuk. Sárga, 153 °C-on bomlás közben olvadó szilárd anyag alakjában 23,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etil-acetátos átkristályositás után 153 °C-on olvad (bomlás). Analízis: C21H22CINO4 képletre számított: C% = 65,03; H% = 5,72; N% = 3,61;
Cl%= 9,14;
talált: C% = 64,74; H% = 5,82; N% = 3,91;
Cl%= 9,20.
12. példa
6,7dimetoxi-l-[( 3,4dimetoxi-fenil)-metil\4-[(4-fenil-l -piperazinilj-metilj-izokinolin és dihidrokloriddemihidrát s íjának előállítása
5,0 g 4-(klór-metil)-6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-feníl)-metil]-izokinolin, 2,1 g 1-fenil-piperazin, 2,63 g trietil-- min és 50 ml dimetil-szulfoxid elegyét 80 °C-on argon-atmoszférában 1 órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűijük, metilén-kloridban oldjuk, telített nátrium-hidiogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. 5,3 g 6,7-dimetoxi-l -[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4-[(4-fenil-l-piperazinil)-metil]-izokinolint kapunk, op.: 183-184 °C. A termék analitikai tisztaságú mintája etanolos átkristályositás után 183 -184 °C-on olvad.
Analízis: C31H35N3O4 képletre számított: C%= 72,49; H% = 6,87; N% = 8,18; talált: C% = 72,30; H% = 6,85; N% = 8,21.
5,0 g, az előző bekezdés szerint előállított szabad bázis és 50 ml meleg etanol oldatához 2 mólekvivalens etanolos sósavat adunk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, 95 %-os etanolból átkristályositjuk és 80 °C-on 13 Pa nyomáson foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 5(3 g analitikai tisztaságú hidratált dihidroklorid sót kapunk, op.: 217—219 °C (bomlás).
-7192 555
Analízis:C3iH35N3O4 ' 2HC1 Ό,5 H2O képletre számított: C% = 62,52; H% = 6,43; N% = 7,06;
Cl% = 11,91; H2O% = 1,51, talált: C% = 62,59; H% = 633; N% = 7,05;
Cl% = 12,23; H2O%=1,49.
13. példa
6.7- dimetoxi-I-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil}-4-\[4-(2-klór-fenill-1 -piperazinil]-metil} izokinolin és dihidroklorid '
1,5 mól víz sója előállítása
5,0 g 4-(klór-metil)-6,7-dimetoxÍ-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-izokinolin, 3,5 g l-(2-klór-fenií)-piperazin-dihidroklorid, 5,26 g trietil-amin és 50 ml dimetil-szulfoxid elegyét argon-atmoszférában 1 órán át 80 °C-on melegítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk, A kiváló szilárd anyagot szögük, metilén-kloridban oldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. Cserszínű, szilárd anyag alakjában 5,9 g 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4- {[4-(2-klór-fenil)-l-piperazinil]-metilj-izokinolint kapunk, op.: 141—142 °C.
A termék analitikai tisztaságú mintája etanolos átkristályosítás után 141-142 °C-on olvad.
Analízis: C31H34CIN3O4 képletre számított: C% = 67,94; H% = 6,25; N% = 7,67;
Cl% = 6,47· talált: C%--67,95; H% = 634; N% = 7,77;
Cl% = 6,69.
5,2 g, az előző bekezdés szerint előállított szabad bázis 50 ml meleg metanollal képezett oldatához 2,2 mólekvivalens etanolos sósavat adunk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és 95 %-os etanolból átkristályosítjuk. 6,0 g analitikai tisztaságú hidratált dihidroklorid sót kapunk, op.: 227-228 °C.
Analízis:C31H34CIN3O4 -2HC1 · 1,5 H2O képletre számított: C% = 57,46; H% = 6,07; N% = 6,48;
Cl%= 16,41; H2O% = 4,17; talált: C% = 57,22; H% = 5,83; N% = 6,43;
C1%=16',Ö2; H2O% = 4,21.
14. példa
6.7- dimetoxi-l-\l3,4-dimetoxi-fenil)-metií\-4- {[4J2-metil-fenil)-l-piperazinil]-metil\izokinolin és dihidroklorid‘ 1,25 mól víz sójának előállítása
5,0 g 4-(kiór-metil)-ó,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenü)-metil]-izokinolin, 3,24 g l-(2-metil-fenil)-piperazin-dihidroklorid, 5,26 g trietil-amin és 50 ml dimetil-szulfoxid elegyét 80 °C-on argon-atmoszférában egy órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vízzel hígítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, metilén-kloridban oldjuk és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. Sárga, 154-156 °C-on olvadó szilárd anyag alakjában 5,8 g 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4- [4-(2-metil-fenii)-l-piperazínilj-metil -izokinolint kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etanolos átkristályosítás után 154—156 °C-on olvad.
Analízis: C32H37N3O4 képletre számított: C%= 72,84; H% = 7,07; N%=7,96; talált: C% = 72,94; H% = 6,97; N% = 7,938
5,2 g, az előző bekezdés szerint előállított szabad bázist 50 ml meleg metanolban oldunk és 2,2 mólekvivalens etanolos sósavat adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük és 95 %-os etanolból átkristályosítjuk. Az analitikai tisztaságú hidratált dihidroklorid só 227—229°C-on olvad.
Analízis: C32H37N3Ű4'2HC1 · 1,25 H2O képletre számított: C=% = 61,71; H% = 6,68; N% = 6,75;
Cl%=.1138; H2O% = 3,61; talált: C% = 61,43; H%--636; N% = 6,64;
Cl% = 11,32; H2O% = 3,87.
15. példa
6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-tnetíl]-4- { [4J2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-metil j izokinolin és dihidrobromid sójának előállítása
10,0 g 4-(klór-metil)-6,7-dimetoxi-l-((3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-izokinolin, 5,5 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin, 7,6 ml trietil-amin és 100 ml dimetil-szulfoxid elegyét 80 °C-on argon-atmoszférában egy órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrlum-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. 11,1 g 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metilj4- { [4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinilj-metil j -izokinolint kapunk, 117—119 °C-on olvadó, sárga, szilárd anyag alakjában.
11,0 g, az előző bekezdés szerint előállított szabad bázis és 150 ml meleg etanol oldatához 2 mólekvivalens etanolos bróm-hidrogénsavat adunk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, 95 %-os etanolból átkristályosítjuk és 90 °C-onjl3 Pa foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 14,0 g analitikai tisztaságú dihidrobromid sót kapunk, op.: 222-223 °C.
Analízis: C32H37N3O5 2HBr képletre számított: C% = 54,48; H% = 537; N%=5,96;
Br% = 22,65;
talált: C% = 54,34; H% = 533; N%=5,85;
Br% = 22,73.
16. példa
6.7- dimetoxi-T[(3,4-dimetoxi-fenil)-metií]-4- 1 [4-(4-metoxi-fenilj-l-piperazinU]-metiI J izokinolin és dihidroklorid sójának előállítása
1,16 g4-{klór-metil)-6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-izokinolin, 0,8 g l-(4-metoxi-fenil)-piperazín-hidroklorid, 13 ml trietil-amin és 10 ml dimetil-szulfoxid elegyét argon-atmoszférában 80 °C-on 1 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal irtassuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. Sárga, 176-177 °C-on olvadó anyag alakjában 13 g
6.7- dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4- J [4-(44netoxi-fenil)-l -piperazinil)-metil (-izokinolint kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintája etanolos átkristályosítás után 176—177 °C-on olvad.
Analízis:¢3^37^()5 képletre számított: C%= 70,69; H%=6,86; N%=7,73; talált: C%= 70,99; H% = 6,81; N%=7,80.
192 555
0,9 g, az előző bekezdés szerint előállított bázist meleg etanolban szuszpendálunk, majd 2,2 mólekvivalens etanolos sósavat adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot szüljük. Metanol-etanol elegyéből történő átkristályosítás után 240-241 °C-on bomlás közben olvadó analitikai tisztaságú dihidroklorid-sót kapunk.
Analízis: C32H37N3O5 · 2HC1 képletre számított: C% = 62,34; H% = 6,38; N% = 6,82;
Cl%= 11,50;
talált: C% = 62,15; H% = 6,26; N% = 6,94;
Cl% = 11,63.
ságú hidratált dihidroklorid sót kapunk, op. :229-231 °C (borulás).
Analízis: C33H38N2O5 · 2HC1 0,3 H2O képletre számított: C% = 63,83; H% = 6,59; N% = 4,51;
Cl%= 11,52; H20% = 0,86; talált: C% = 63,86; H% = 6,24; N% = 4,55;
Cl%= 11,29; H2O% = 0,86.
17. példa
6,7-dimetoxi-l-\J3,4-dimetoxi-fenil)-metil\-4-[(4-fenil-l-piperidinil)-metil}-izokinolin és dihidroklorid '1,75 mól víz sójának előállítása
5,0 g 4-(klőr-metil)-6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-izokinolin, 2,1 g 4-fenil-piperidin, 2,63 g trietil-amin és 50 ml dimetil-szulfoxid elegyét argon-atmoszférában 80 °C-on 1 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűlés után vízzel hígítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, metilén-kloridban oldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük és bepároljuk. A maradék etanolos kristályosítása után 143-145 °C-on olvadó 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-feinil)-metil]-4-[(4-fenil-l-piperidinil)-metil]-izokinolint kapunk, kitermelés: 5,3 g. Atermék analitikai tisztaságú mintája etanolos átkristályosítás után 143-145 °C-on olvad.
Analízis: C32H36N2O4 képletre számított: C% = 74,97, H% = 7,08, N% = 5,46, talált: C% = 75,19, H% = 6,98, N% = 5,54
5,0 g, az előző bekezdés szerint előállított bázist 50ml meleg etanolban oldunk és 2 mólekvivalens etanolos sósavat adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és 95 %-os etanolból átkristályositjuk. 5,5 ganalitikai tisztaságú hidratált dihidroklorid sót kapunk, op.: 223 -224 °C. Analízis:C32H36N2O4 ' 2HC1 · 1,75 H2O képletre számított: C% = 62,28; H% = 6,78; N% = 4,54;
Cl%= 11,49; H2O% = 5,10;
talált: C% = 62,28; H% = 6,84; N% = 4,40;
Cl% = 11,64; H2O% = 5,28.
19. példa
7-J [0,7-dim etoxi-1 -{(3,4-dimetoxi-fenil)-metil\-4-izokinoliníl]-metil} -2-pirrolidinon és hidroklorid sójának előállítása
1.4 g 2-pirrolidinon, 0,66 g 60 %-os olajos nátrium-hidiid diszperzió és 175 ml szárított és desztillált tetrahidrofurán elegyét keverés közben, argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 1 órán át forraljuk. Ezután 5,8 g 4-(klór-metil)-6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dlmetoxi-fenil)-metil]-izokinolint adunk hozzá és a reakcióelegyet további 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Friss nátrium-2-pirrolidinon szuszpenziót adunk hozzá (ezt 0,7 g 2-pirrolidinon és 0,33 g 60 %-os nátrium-hidrid tetrahidrofuránban történő reagáltatásával, a fenti módon állítjuk elő), majd a reakcióelegyet további 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióselegyet szárazra pároljuk, és a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároijuk, a maradékot vízmentes etanollal extraháljuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük,és az etanolos oldatot bepároijuk. Sárga hab alakjában 5,3 g nyers l-{ [6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4-izokinolinil]-metil} -2-pirrolidinont kapunk.
5.3 g, az előző bekezdés szerint előállított bázis 50 ml vízmentes etanollal képezett oldatához 1,2 mólekvivalens etanolos sósavat adunk. A reakcióelegyet Celiten történő szűrőssel tisztítjuk, majd éterrel hígítjuk. 4 g színtelen sót kapunk, op.: 214—215 °C (bomlás).
Analízis: C25H28N2O5 · HC1 képletre számított: C% = 63,49; H% = 6,18; N%=5,92;
Cl% = 7,50;
trlált: C% = 63,16; H% = 6,20; N% = 5,76;
Cl% = 7,58.
18. példa
6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxifenil)-metíÍ\-4- i [4/2-metoxi-fenil)-l-piperidinil]-metil \-izokinolin és dihidroklorid 0,3 mól víz sójának előállítása
5,0 g 4-{klór-metil)-ó,7-dunetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-izokinolín, 2,49 g 4-(2-metoxi-fenil)-piperidin, 2,63 g trietil-amin és 50 ml dimetil-szulfoxid elegyét argon-atmoszférában 1 órán át 80 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves réteget nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük és bepároljuk. Sárga hab alakjában 7,0 g 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4- | [4-(2-metoxi-fenil)-l -piperidinil ] -metil (-izokinolint kapunk.
7,0 g, az előző bekezdés szerint előállított bázist 50 ml meleg etanolban oldunk és 2,2 mólekvivalens etanolos sósavat adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és 95 %-os etanolból átkristályositjuk. 5,5 ganalitikaitiszta50
20. példa
2-[bisz(fenil-metil)-amino ]-N-( 2-metoxi-fenilfacetamid előállítása
28,1 g ,2-klór-N-(2-metoxi-fenil)-acetaLmid (CA. 50, 8730 i) és 200 ml toluol oldatához 58,3 g dibenzil-amint adunk,és a reakcióelegyet 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A dibenzil-amin-hidroklorid elkülönítése után az oldószert a reakcióelegyből eltávolítjuk. A maradék izopropiléteres kristályosítása után 41,9 g cím szerinti vegyűletet kapunk, 92-94 °C-on olvadó színtelen kristályok alakjában.
21. példa
Nfj-dibenzil-N’-(2-metoxi-fenil)-etilén-diamin előállítása 11 g lítium-alumínium-lddrid és 250 ml vízmentes tetrahic'rofurán szuszpenziójához keverés közben 43,6 g 29
-9192 555
-[bisz(fenil-metil)-amino]-N-(2-metoxi-fenil)-acetamid és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük nitrogén-atmoszférában. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük és óvatosan 50 ml vizet adunk hozzá. A kiváló szemcsés csapadékot leszűijük és metílén-kloriddal többször mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot éterben oldjuk és a szerves fázist 3 n sósavval extraháljuk. A vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a bázist metílén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepáToljuk. A visszamaradó szirupszerű nyersterméket (36,9 g) metílén-kloriddal töltött szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk.
22,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, olaj alakjában.
22. példa
4-benzíl-l -(2-metoxi-fenil)-2-piperazmon előállítása
21,6 g N,N-dibenzil-N’-(2-metoxi-fenil)-etilén-diamin és 400 ml metilén-klorid oldatához keverés közben 12,9 g nátriumJcaibonátot adunk. Az elegyhez 30 perc alatt 8,42 g klór-acetil-klorid és 100 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át keveijük, majd 500 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (27,9 g) tartalmazó lombikot 180 °C-os olajfürdőbe merítjük és a képződő benzil-kloridot ledesztilláljuk. A nyersterméket 250 gszilikagélen kromatografáljuk és éterrel eluáljuk. A megfelelő frakciókat szárazra pároljuk és a szilárd maradékot izopropil-étérből átkristályositjuk. Sárgás kristályok alakjában 11,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.Op.:109-111 °C (a terméket vékonyréteg-kromatográfiás úton, szilíkagélen, éteres eluálással tisztítjuk).
23. példa
422-metoxi-fenii)-3-piperazinon-hidroklcríd előállítása
9.4 g 4-benzil-l-(2-metoxi-feníl)-2-piperazinon 100 ml etanollal képezett oldatához 1 g 5 %-os palládium-szén katalizátort adunk és szobahőmérsékleten 1,0555 · 10^ Pa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort 15,5 óra múlva szűréssel eltávolítjuk, és a szürletet forgóbepárlóban betöményítjük. A folyékony sárga maradékot (6,8 g) vízmentes sósavval telített etanolban oldjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot metanol-éter elegyből kristályosítjuk. Sárgás, 209-211 °C-on olvadó kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
24. példa
4- { [l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-4-izokinolil\-metil }-l-(2-metoxi-fenil)-2-piperazmon · 1,25 hidroklorid előállítása
6.4 g 4-(2-metoxi-fenil)-3-piperazinon, 100 ml dimetil-formamid, 8,4 mi trietil-amin és 11,1 g 4-(klór-metil)•6,7-dimetoxi-l -1(3.4-dimetoxi-fcnil)-mctil ]-izokinolin oldatát 50 °C-on 6 órán át keverjük és melegítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml·vízzel elkeveijük és háromszor 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel alaposan mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A ma10 iadékot (18,9 g/etanolból) kristályosítjuk és forró etanolból átkristályositjuk. Színtelen kristályok alakjában
12,5 g 4- {[l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-4-izokinolilj-metil } -l-(2-metoxi-fenil)-2-piperazinont kapunk. Op.: 121-123 °C (vékonyrétegkromatográfiásan tiszta, szilikagélen, etanolos eluálás).
Analízis: C37H35N3O6 ‘ 0,5 C7H5OH (580,68) képletre számított: C% = 683; H% = 6,6; N% = 7,2;
talált: C% = 68,2; H% = 6,7; N% = 7,4.
Az előző bekezdés szerint kapott bázist etanolos sósavval reagáltatjuk. A kapott cím szerinti vegyület etanolos átkristályoátás után 237—239 °C-on bomlás közben olvad.
Analízis :C32H35N30ö ‘ 1,25 HCl (603,22) képletre
számított: C% = 63,7; H% = 6,1; Cl% = 73; talált: C% = 63,7; H% = 6,0; Cl% = 7,2. N% = 7,0; N% = 6,9;
25. példa
4f 2 -metoxi-fenil)-] -piperazin-karbonsav tercier butil-
észter előállítása
36,4 g l-(2-metoxi-fenii)-piperazin és 500 ml vízmentes metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában, 45 perc alatt, keverés közben 48 g di-tercier butil-dikarbonát és 300 ml vízmentes metilén-klorid oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A sárga maradékot 300 ml n-hexánban oldjuk és -20 °C-ra hűtjük, A kiváló színtelen kristályokat 3 óra múlva szűrjük. 35,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. :70-71 °C.
26. példa
4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazin-karbonsav-tercier butilészterf-oxid előállítása
35,6 g 4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazin-karbonsav-terc!er butilészter és 450 ml metilén-klorid jéggel hűtött oldatához nitrogén-atmoszférában, keverés közben, 3,5 óra alatt
28,8 g m-k!ór-perbenzoesav 450 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 3-5 °C fölé ne emelkedjék. Újabb 3 óra elteltével az oldószer felét ledesztilláljuk és az oldatot 350 g semleges alumínium-oxidon átszűrjük. Az eluálószer (2000 ml metilén-klorid és 1500 ml, 5 % metanolt tartalmazó metilén-klorid) ledesztillálása után nyert maradékot izopropil-éterrel kristályosítjuk. Színtelen, higroszkópos kristályok alakjában 33,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 136-137 °C.
27. példa
1- (2-metoxi-fenil)-piperazin-l-oxid előállítása
260 ml trifluor-ecetsav jéghideg oldatához nitrogénatmoszférában keverés közben 26 g4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazin-karbonsav-tercier butilészter-4-oxidot adunk. A reakcióelegyet további 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szuszpenziót 200 ml éterben felvesszük és kétszer 150 ml vízzel extraháljuk. A vizes oldatot 500 gDowex
2- el (x4, OH- forma) töltött oszlopra visszük fel, és az N-oxid bázist vízzel eluáljuk. Az eluátomot vákuumban
-101
192 555 bepároljuk. A visszamaradó fehér habot (18,6 g) kevés metilén-kloridban oldjuk és a bázist diizopropil-éter hozzáadásával kicsapjuk. Színtelen, higroszkópos kristályok alakjában 13,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 157-160 °C. A dihidroklorid etanol-éter elegyből történő kristályosítás után 192-194 °C-on olvad.
28. példa l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-4- {\4' -{2-metoxi-fenil)-l -piperazinil]-metil}-izokinolin-4'-oxid előállítása
1,72 g 4-(klór-metil)-6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-izokinolin, 20 ml dimetil-formamid, 1,3 ml trietil-amin és 1,0 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-oxid elegyét keverés közben argon-atmoszférában 50 °C-on 4 órán át melegítjük. Az oldatot lehűtjük, jeges vízbe öntjük, metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves rétegeket vízzel, telített nátrium-hidrogéndcarbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves rétegeket egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó kristályos bázist metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből átkristályositjuk. Színtelen, kristályok alakjában kapjuk a 205-206 °C-on bomlás közben olvadó cím szerinti vegyületet (vékonyrétegkromatográfiásan tiszta, szilikagélen, metanolos eluálás). Analízis: C32H37N3O6 (559,66) képletre számított: C% = 68,7; H% = 6,7; N% = 7,5; talált: C% = 68,4; H% = 6,8; N% = 7,4.
A tríliidroklorid etanolos átkristályosítás után 208-210 °C-on bomlás közben olvad.
Analízis:C32H37N3O6 3HC1 (669,05) képletre számított: C% = 57,4; H% = 6-,0; N% = 6,3;
talált: C% = 57,3; H% = 6,2; N% = 6,3.
29. példa
6,7-dimetoxiA-\\4 -/2-metoxi-feni!)-l’-piperazinil]-metil} -izokinolin-l',4’-dioxid előállítása
10,86 g 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4- [4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil ]-metil -izokinolin és 100 ml metilén-klorid oldatához' nitrogén-atmoszférában, jéghűtés és keverés közben, 105 perc alatt 10,35 g m-klór-perbenzoesav 200 ml metilén-kloriddal képezett oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 3 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyhez másfél óra elteltével 300 ml metilén-kloridot adunk, a szerves fázist vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A sárga kristályos nyersterméket metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 186-188 °C (bomlás).
Analízis:C32H37N3O7 (575,66) képletre számított: C% = 67,1; H% = 6,6; N% = 7,2;
talált: C% = 66,8; H% = 6,5; N% = 7,3.
30. példa lf3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxiA-1 [4’ -(2-metoxi-fenil)-l' -piperazinií\-metil! -izokinolin-l -oxid előállítása
33,0 g 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]4- [4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-metil -izokinolin és
500 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában jégliűtés és keverés közben 10,4 g m-klór-perbenzoesav 200 ml metilén-kloriddal képezett oldatát adjuk, 3 óra alatt, 0-3 °C-on. Az oldatot 20 órán át 0 °C-on keverjük. majd 700 g szilikagéllel (60 Merck, 230—400mesh, ASTM) töltött oszlopra visszük fel. Etil-acetáttal 8,7 g reagálatlan 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metfl]-4- [4-(2-metoxi-fenil)-l-piperazinil]-metil -izokinolint eluálunk. Ezután 30 % etanolt tartalmazó etil-acetáttal eluálunk és 7,1 g terméket nyerünk, amelyet metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből kristályosítunk. Színtelen,higroszkópos kristályok alakjában 5,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 161-162 °C.
Analízis: C32H37N3O6 (559,66) képletre számított: C% = 68,7; H% = 6,7; N%=7,5; talált: C% = 68,8; H% = 7,0; N% = 7,3.
% etanolt tartalmazó etil-acetáttal végzett eluálással 204-206 °C-on olvadó tiszta 1 -(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-4- [4’-(2-metoxi-fenil)-r-piperazinil ] -metil -izokinolin-4’-oxidot nyerünk (0,9 g, metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből).
31. példa
4-(klór-metil)-l / 3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-izokinolin-2-oxid előállítása
5,2 g 4-(klór-metil)-6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-izokinolin és 150 ml metilén-klorid oldatához keverés és jéghűtés közben nitrogén-atmoszférában 3,04 g m-klór-perbenzoesav 100 ml metilén-kloriddal képezett oldatát adjuk 2 óra alatt olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 3—5 °C fölé ne emelkedjék. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd a vörös oldatot 100 g szilikagélt (60 Merck, ASTM) tartalmazó oszlopra visszük fel. Éterrel és etil-acetáttal reagálatlan 4-(klór-meril)-6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-izokinolint eluálunk. Ezután 4 : 1 arányú etil-acetát/etanol eleggyel, barnás hab alakjában 3,8 g cím szerinti vegyületet eluálunk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után sárga kristályok alakjában3,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 167-168 °C.
32. példa l-( 3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-4- j [4’-(2-metoxi-fenil)-1 ’ -piperazinil \-metil j -izokinolin-2-oxid előálli tása
2,5 g 4-(klór-metil)-l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-izokinolin-2-oxid, 35 ml dimetil-formamid, 1,8 ml trietil-amin és 1,29 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin elegyét keverés közben nitrogén-atmoszférában 50 °C-on 7 órán át melegítjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metdén-klorid és víz között megosztjuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot (3,5 g) metilén-klorid és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. Sárgás,higroszkópos kristályok alakjában 3,05 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 128-129 °C (bomlás).
Analízis:C32H37N3O6 (559,66) képletre számított: C% = 68,7; H% = 6,7; N% = 7,5; talált: C% = 68,7; H% = 6,9; N% = 7,4.
A dihidroklorid etanol-éter elegyből történő kristályosítás után 202- 204 °C-on olvad (bomlás).
Ana'ízis: C32H37N3O6'2HC1 (632,59) képletre
II
-11192 555 számított: C% - 60,8, 11% = 6,1, N% = 6,7,
C1%=11,4, talált: C% = 61,1, H% = 6,7, N% = 6,7,
C1%=11,4
33. példa lf3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-4-\[4’-(2-metoxi-fenil)-l’-piperazinil]-metil\ -izokinolin-2,4’fdioxid elódllítása
582 g 4-(klór-metil)-l-(3,4-dimetoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-izokinolin-2-oxid, 10 ml dimetil-formamid, 0,4 ml trietil-amin és 0,3 g l-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-oxid elegyét a 32. példában, az l-C3,4-dinietoxi-benzil)-6,7-dimetoxi-4-j [4 -(2-metoxi-fenil)-r-piperazinilj-metil j -izokinolin-2-oxid előállításánál megadott módon reagáltatjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 10 g szilikagélen kromatografáljuk. Etil-acetát és etanol 2:3 arányú elegyével történő eluálással 180 g barnás habot nyerünk, amelyet etil-acetát és éter elegyéből kristályosítunk. Ily módon l-(3,4-dímetoxi-benziI)-6,7-dimetoxi-4-) [4’-(2-metoxi-fenil)-l ’-piperazinilj-metil} -izokinolin- 1-2,4’-dioxidot (op.: 161-163 °C) nyerünk, amely a 6,7-dimetoxi-4- í [4 -(2-metoxi-fenil)-l -piperazinil j-metil) -izokinoiin-l’,4-dioxidtól eltér (vékonyrétegkromatográfia, szilikagél, UV).
Analízis: C32H37N3O7 (575,66) képletre számított: C% = 66,8; H% = 6,5; N%=7,3; talált: C% = 66,5; H% = 6,5; N% = 7,1.
34. példa
Tabletták készítése (direkt tablettázds)
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. 6,7-dimetoxi-l-l(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4- {[4-(2-metoxi-fenií)-l -piperazinilj-metil} -izokinolin 15 30 60
2. Laktóz 207 192 162
3. Avicel 45 45 . 45
4. Közvetlen préselésre alkalmas keményítő 30 30 30
5. Magnézium-sztearát _ _3 3 __3_
Tabletta összsúly: 300 ing 300 mg 300 mg
1) Az 1. sz. komponenst azonos mennyiségű laktózzal alaposan összekeveijük.
2) A 3. és 4. sz. komponenst a maradék laktózzal elegyítjük és alaposan összekeverjük.
3) A magnézium-sztearátot hozzáadjuk és 3 percen át keverjük.
4) A keverékből megfelelő szerszámmal tablettákat préselünk.
35. példa
Tabletták készítése (nedves granulálás}
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-rnetil]-4- {[4-(2-metoxi-fenil)-l -piperazinilj-metil }-izo-
kinolin 50 100 200
2. Laktóz 153 187 171
3. Módosított keményítő 25 35 45
4. Előzselatinált keményítő 20 25 30
5. Desztillált víz q.s.
6. Magnézium-sztearát 2 3 4
Tabletta összsúlya: 250 mg 350 mg 450 mg
1) Az 1-4. sz. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeveijük.
2) A keverékből megfelelő mennyiségű desztillált vízzel megfelelő konzisztenciájú granulátumot készítünk és megőröljük.
3) Megfelelő kemencében megszárítjuk.
4) Megőrüljük és a magnézium-sztearáttal 3 percen át keverjük.
5) Megfelelő szerszám segítségével tablettákká préseljük.
36. példa
Kapszulák készítése
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
1. 6,7-dimetoxi-l -[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-4- j [4-(2-metoxi-fenil)-l -piperazinilj-metil i -izo-
kinolin 50 100 200
2. Laktóz 155 200 140
3. Keményítő 30 35 40
4. Talkum 15 15 20
Kapszula töltősúlya: 250 mg 350 mg 400 mg
1) Az 1—3. sz. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeveijük és megőröljük.
2) A talkumot hozzáadjuk és alaposan összekeveijük.
3) Megfelelő berendezésben kapszulákba töltjük.
37. példa
Kapszulák készítése
Alábbi összetételű kapszulákat állítunk elő:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
1. 6,7-dimctoxi-l-[(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]4- [4{2-metoxi-fenii)-l -piperazinilj-metil j -izokinolin 15 30 60
2. Laktóz 239 224 194
-12192 555
3. Keményítő 30 30 30
4. Talkum 15 15 15
5. Magnézium-sztearát 1 1 1
Kapszula töltősúlya: 300 mg 300 mg 300 mg
1) Az 1—3. sz. komponenst összekeverjük.
2) A talkumot és magnézium-sztearátot hozzáadjuk és rövid időn át keverjük.
3) Megfelelő berendezésben kapszulákba töltjük.
38. példa
Tabletták készítése (nedves granulálás)
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
1. 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-di- 20 metoxi-fenil)-metil]-4-1 [4-(2-metoxi-fenií)-l -piperazinilj-metil }-izo-
kinolin 15 30 60
2. Laktóz 188 173 188 25
3. Módosított keményítő 25 25 30
4. Előzselatinált keményítő 20 20 20
5. Desztillált víz q.s. -
6. Magnézium-sztearát 2 2 2
Tabletták összsúlya: 250 mg 250 mg 300 mg 30
1) Az 1-4. sz. komponenst megfelelő keverőberendezésben összekeverjük.
2) Kellő mennyiségű desztillált vízzel megfelelő konzisztencia eléréséig granuláljuk, majd megőröljük. 35
3) Megfelelő kemencében megszárítjuk.
4) Megörüljük és a magnézium-sztearáttal összekeverjük.
5) Megfelelő szerszámmal 3 percig préseljük.

Claims (8)

1. Eljárás (1) általános képletű vegyületek
- a képletben 45
R jelentése 1-4 szénatomos alkoxiesoport, n jelentése 0 vagy 1 és
A jelentése valamely (a), (b), (c), (d), (e), (f) vagy (g) általános képletű csoport, ahol
Rl jelentése fenil-, halogén-fenil-, 14 szénatomos al- 50 kil-fenil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-fenil-csoport — és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) A helyén valamely (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános 55 képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R és n jelentése a fent megadott és HAL jelentése halogénatom - valamely (III) általános képletű aminnal reagáltatunk - a képletben A’ jelentése valamely (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, vagy
b) A helyén valamely (e), (f) vagy (g) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely, az a) eljárás szerint kapott, A helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet oxidálunk és a kapott N-oxidokat a keverékből elkülönítjük, és kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddícics sóvá alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás n = 0 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) vagy (I) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, melyek képletében n = 0.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás A helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, melynek képletében A’jelentése (a) általános képletű csoport.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás A helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képlet! vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, melynek képletében A’jelentése (b) általánosképletű csoport.
5. Λ 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás R^ helyén 1 -4 szénatomos alkoxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, melynek képletében A jelentése (a) illetve (b) általános képletű csoport, és R^ jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-csoport.
6. Λζ 1. igénypont szerinti a) eljárás 6,7-dimetoxi-l-f(3,4-dimetoxi-fenil)-metil]4-{ [4-(2-metoxi-fenil)-l -piperazirilj-metil j -izokinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) és (III) általános képletű kiindulási rnyagokat alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 6,7-dimetoxi-l-[(3,4-cimetoxi-fenil)-metil]4-( [4-(2-metoxi-fenil)-l -piperidindj-metil ] -izokinolin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
8. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen az agyi érrendszer rendellenességei és hipertenzió kezelésére és szabályozására alkalmas készítmények — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben A, R és n jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját mint hatóanyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU841916A 1983-05-19 1984-05-18 Process for preparing isoquinoline derivatives HU192555B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/496,327 US4544657A (en) 1983-05-19 1983-05-19 Substituted isoquinolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34185A HUT34185A (en) 1985-02-28
HU192555B true HU192555B (en) 1987-06-29

Family

ID=23972146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU841916A HU192555B (en) 1983-05-19 1984-05-18 Process for preparing isoquinoline derivatives

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4544657A (hu)
EP (1) EP0126480B1 (hu)
JP (1) JPS59222478A (hu)
KR (1) KR840009102A (hu)
AT (1) ATE32072T1 (hu)
AU (1) AU570044B2 (hu)
CA (1) CA1243028A (hu)
DE (1) DE3468875D1 (hu)
DK (1) DK248484A (hu)
ES (1) ES8601141A1 (hu)
FI (1) FI81795C (hu)
GR (1) GR82015B (hu)
HU (1) HU192555B (hu)
IL (1) IL71860A (hu)
MC (1) MC1597A1 (hu)
NO (1) NO159271C (hu)
NZ (1) NZ208186A (hu)
PH (1) PH19670A (hu)
PT (1) PT78618A (hu)
ZA (1) ZA843748B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2124511C1 (ru) * 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
FR2840896B1 (fr) * 2002-06-18 2005-04-08 Sanofi Synthelabo Phenyl-et pyridyl-piperazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
RU2422442C2 (ru) 2005-07-29 2011-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные индол-3-ил-карбонил-пиперидина и пиперазина

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759443A (fr) * 1970-09-15 1971-04-30 I F L O Istituto Farmacologico Nouveau derive papaverolinique et procede de preparation relatif
DE2818423A1 (de) * 1978-04-27 1979-11-08 Hoechst Ag Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
IN154317B (hu) * 1979-07-19 1984-10-13 Andre Buzas
DE3034001A1 (de) * 1980-09-10 1982-04-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
US4544657A (en) 1985-10-01
FI81795B (fi) 1990-08-31
DE3468875D1 (en) 1988-02-25
ATE32072T1 (de) 1988-02-15
ZA843748B (en) 1985-01-30
AU570044B2 (en) 1988-03-03
HUT34185A (en) 1985-02-28
KR840009102A (ko) 1984-12-24
FI841992A0 (fi) 1984-05-17
NO842003L (no) 1984-11-20
NO159271B (no) 1988-09-05
NO159271C (no) 1988-12-14
NZ208186A (en) 1987-06-30
ES532603A0 (es) 1985-11-01
MC1597A1 (fr) 1985-05-09
FI81795C (fi) 1990-12-10
IL71860A (en) 1987-10-30
AU2835684A (en) 1984-11-22
EP0126480B1 (de) 1988-01-20
ES8601141A1 (es) 1985-11-01
DK248484D0 (da) 1984-05-17
PT78618A (en) 1984-06-01
EP0126480A1 (de) 1984-11-28
CA1243028A (en) 1988-10-11
JPS59222478A (ja) 1984-12-14
FI841992A (fi) 1984-11-20
IL71860A0 (en) 1984-09-30
PH19670A (en) 1986-06-09
DK248484A (da) 1984-11-20
GR82015B (hu) 1984-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5681954A (en) Piperazine derivatives
EP0624584B1 (en) Piperazine derivatives useful as calmodulin inhibitors
US4954502A (en) 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US5521170A (en) Benzamide derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
DE19753522A1 (de) Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NO316753B1 (no) Substituerte aza- og diazacykloheptan og -cyklooktan-forbindelser og deres anvendelser, samt farmasoytiske blandinger inneholdende slike forbindelser
EP0502169A1 (en) PIPERAZINE DERIVATIVES.
CZ116194A3 (en) 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes, pharmaceutical preparation containing them and process for preparing said compounds
JP2000511173A (ja) 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド
IE921340A1 (en) Heterocyclic antiserotonin derivatives, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
US4559403A (en) Substituted isoquinolines
HU196200B (en) Process for producing diphenyl-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU192555B (en) Process for preparing isoquinoline derivatives
IE58866B1 (en) 1,4-Disubtituted piperazine derivatives
HU221009B1 (hu) Piridazinonszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
WO1999021848A2 (en) Novel 1-(n'-(arylalkylaminoalkyl))aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US4596799A (en) 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
PT1659112E (pt) Derivados da arilpiperazina como ligandos selectivos do receptor d3 dopamina
US4874759A (en) 5-Hydroxyindole-3-carboxylic acid amide compounds, pharmaceutical compositions and use
RU2128175C1 (ru) Конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемая соль, средство, проявляющее ингибирующую активность в отношении циклической гмф- фосфодиэстеразы
CA2199889A1 (en) Use of naphthalene derivatives in treating lung carcinoma
US2837522A (en) Substituted alkylenedipiperazines
US4732895A (en) α-[5-methyl-2-(pyridinyl)-1H-imidazol-4-yl]substituted-1-piperazineethanols useful for treating hypertension
EP0278265B1 (en) 1- [(4-Morpholinyl) alkyl] -1H-indoles useful as analgesics and preparation thereof
CN101257905A (zh) 新的1h-吲哚-吡啶甲酰胺衍生物和1h-吲哚-哌啶甲酰胺以及它们作为酪氨酸羟化酶诱导剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee