NO159271B - Analogifremgangsmaate for fremstiling av terapeutisk aktive substituerte isokinolinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstiling av terapeutisk aktive substituerte isokinolinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159271B
NO159271B NO842003A NO842003A NO159271B NO 159271 B NO159271 B NO 159271B NO 842003 A NO842003 A NO 842003A NO 842003 A NO842003 A NO 842003A NO 159271 B NO159271 B NO 159271B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
formula
dimethoxy
dimethoxyphenyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
NO842003A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159271C (no
NO842003L (no
Inventor
Hans Bruderer
Richard Wightman Kierstead
John G Mullin Jr
Brien Jay Philip O
Sidney Teitel
Keiji Nakamura
Mitsuru Tateishi
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO842003L publication Critical patent/NO842003L/no
Publication of NO159271B publication Critical patent/NO159271B/no
Publication of NO159271C publication Critical patent/NO159271C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av substituerte isokinolinderiva.ter med den generelle formel
hvor R er C]_~C4 alkoksy, n er heltallet 0 eller 1 og A er en av gruppene
hvori R er fenyl, halogenfenyl, C^-C^ -alkylfenyl eller
C1-C4 alkoksyfenyl,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Uttrykket "C^-C^ alkyl " angir her en rett- eller forgrenet mettet alifatisk hydrokarbonkjede med 1 til 4 karbonatomer.
Uttrykket "lavere alkoksv" angir en alkyletergruppe hvori
den lavere alkylgruppe er som beskrevet ovenfor, f.eks. metoksy, etoksy, pro<p>oks<y> Uttrykkene "halogen"
og "HAL" angir halogenene brom, klor, fluor og jod. Eksempler
på halogenf enyl, C^-C^.-alkylfenyl og C^-C^. -alkoksyf enyl er 2^bromfenyl, 4-fluorfenyl, 3-metylfenyl, 2-etylfenyl, 4-propyl-fenyl, 2-etoksyfenyl, 4-butoksyfenyl, 3-metoksyfenyl o.l.
En foretrukket gruppe forbindelser med formel I er slike hvori n er null og A er gruppen (a) ovenfor.
En sterkere foretrukket gruppe forbindelser med formel I
er slike hvori n er null og A er gruppen (a) ovenfor,
hvori R<1> er lavere alkoksyfenyl.
En spesielt foretrukket forbindelse med formel I er 6,7-dimetoksy-1-[ (3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-[[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]metyl]isokinolin.
Forbindelsene med formel I er samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man
a) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori A
er en av gruppene (a), (b), (c), (d) og (e), omsetter en
forbindelse med den generelle formel
hvor R og n har den ovenfor angitte betydning, og HAL betyr halogen med et 'amin med den generelle formel
hvori A' er en av gruppene (a), (b), (c), (d) og (e) ovenfor,
eller
(b) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori A er en av gruppene (e), (f) og (g) ovenfor, oksyderer en erholdt forbindelse med formel I, hvori A er gruppen (a), og
separere de erholdte N-oksyder fra blandingen,
og
om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I i et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
Ifølge fremgangsmåteaspekt a), overføres et 4-halogen-metyl-6,7-dialkoksy-l-[(3,4-dialkoksyfenyl)metyl]isokinolin med formel II i et 6,7-dialkoksy-l-[(3,4-dialkoksy-fenyl) metyl]-4-[(1-piperazinyl)metyl]isokinolin med formel Ia,
dvs. en forbindelse med formel I hvori A er gruppen (a) ovenfor, ved å kondensere en forbindelse med formel II med et piperazin med den generelle formel
hvori R^ har den ovenfor angitte betydning,
eller et salt derav.
Piperazinene med formel Illa er kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge kjente metoder. Eksempler på slike forbindelser er: fenylpiperazin, 1-(4-klorfenyl)-piperazin, l-(4-tolyl)piperazin, 1-(4-etoksyfenyl)piperazin o.l.
Kondensasjonen utføres ifølge kjente metoder, f.eks. ved opp-varming ved en temperatur i området fra ca. romtemperatur til 100°C i nærvær av et inert løsningsmiddel såsom dimetylsulfoksyd, dimetylformamid o.l. og i nærvær av en egnet base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd såsom natriunhydroksyd, kaliumhydrok-syd o.l., eller et organisk amin, f.eks. et trialkylamin såsom trietylamin o.l. Den ønskede forbindelse med formel Ia kan utvinnes ved å anvende kjente metoder, f.eks. fortynning med vann, filtrering eller ekstraksjon med et organisk løsnings-middel såsom etylenklorid eller etylacetat og etterfølgende fordampning.
Et 4-halogenmetyl-6,7-dialkoksy-l-[(3,4-dialkoksyfenyl)-metyl] isokinolin med formel II kan overføres i et 6,7-dialkoksy-l-[(3, 4-dialkoksyfenyl)-metyl]isokinolin med formel II kan overføres i et 6,7-dialkoksy-l-[(3,4-dialkoksyfenyl)metyl]-4-[(1-piperi-dinyl)-metyl]isokinolin med formel Ib, dvs. en forbindelse med formel I hvor A er gruppen (b) ovenfor, ved å konden-
sere en forbindelse med formel II med et piperidin med den generelle formel
hvori R"'" har ovenfor angitte betydning,
eller et salt derav.
Piperidinene med formel Illb er kjente forbindelser eller
kan fremstilles ifølge kjente metoder. Eksempler på slike forbindelser er: 4-fenylpiperidin, 4-(4-metoksyfenyl)piperidin, 4-(3-tolyl)piperidin, 4-(2-klorfenyl)piperidin o.l. Kondensasjonen kan utføres på lignende måte som beskrevet for fremstillingen av en forbindelse med formel Ia.
Et 4-halogen etyl-6,7-dialkoksy-l-[(3,4-dialkoksyfenyl)-metyl]isokinolin med formel II overføres i et 6,7-dialkoksy-1-[(3,4-dialkoksyfenyl)metyl]-4-[(l-pyrrolidinyl)metyl]sio-kinolin med formel Ic, dvs. en forbindelse med formel I hvori A er gruppen (c) ovenfor, ved kondensasjon av en forbindelse med formel II med et alkalimetallsalt av 2-pyrrolidinon, en kjent forbindelse. Kondensasjonen utføres ved kjente metoder, f.eks. ved tilbakeløpskoking i et organisk løsningsmiddel såsom tetrahydrofuran o.l. Den ønskede forbindelsen med formel Ic kan utvinnes ved å anvende kjente metoder, f.eks. fortynning med vann, ekstraksjon med et organisk løsningsmiddel såsom metylenklorid eller etylacetåt og etterfølgende fordampning.
Et 4-halogenmetyl-6,7-dialkoksy-l-[(3,4-dialkoksyfenyl)-metyl]isokinolin med formel II overføres i et 6,7-dialkoksy-1-[(3,4-dialkoksyffenyl)metyl]-4-[(l-piperazinyl-3-on)metyl] isokinolin med formel Id, dvs. en forbindelse med formel I hvor A er gruppen (d) ovenfor ved å kondensere en forbindelse med formel II med et piperazinon med den generelle formel
hvori R?~ har ovenfor angitte betydning,
eller et salt derav.
Piperazinonene med formel Uld er kjente forbindelser og
kan fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter. Eksempler på slike forbindelser er: 4-(4-metoksyfenyl)-3-piperazinon, 4-(4-tolyl)-3-piperazinon,■4-(3-klorfenyl)-<3->piperazinon o.l. Kondensasjonen kan utføres på lignende måte som beskrevet
for fremstillingen av en forbindelse med formel Ia.
Til slutt kan en forbindelse med formel le, dvs. en forbindelse med formel I hvori A er gruppen (e), fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel II med et piperazin N-oksyd med den generelle formel
hvori R har ovennevnte betydning,
eller et salt derav.
Reaksjonsbetingelsene for denne overføring er de samme som
de tidligere beskrevne for fremstillingen av en forbindelse med formel Ia ut fra en forbindelse med formel II. Piperazin N-oksydene med formel Ille er kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge kjénte metoder. Eksempler på slike forbindelser er: 1-(2-metoksyfenyl)piperazin 1-oksyd; l-(3-klor-fenyl)piperazin 1-oksyd; 1-(4-etylfenyl)-piperzin 1-oksyd;
1-(2-etoksyfenyl)piperazin 1-oksyd; 1-(3-butylfenyl)piperazin 1-oksyd; 1-(2-propoksyfenyl)-piperazin 1-oksyd o.l.
Ifølge fremgangsmåteaspekt b) kan piperazin Nnoksydene med formlene le, If og lg, dvs. forbindelsene med formel I
hvori A er en av gruppene (e), (f) og (g) fremstilles som beskrevet nedenunder. Nærmere bestemt behandles en forbind-med formel Ia med et egnet oksydasjonsmiddel, f.eks. hydrogenperoksyd, alkylhydroperoksyder, persyrer såsom m-klorperbenzosyre o.l. Oksydasjonen kan utføres ved å anvende kjente reaksjonsbetingelser. Således kan oksydasjonen utføres ved en temperatur i området fra ca. 0°C til ca. 5°C i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel såsom metylenklorid og lignende. Den resulterende reaksjonsblanding om-fatter en blanding av en av hver av de tilsvarende N-oksyder med formlene
hvor R, R^ og n har ovennevnte betydning. Hver av forbindelsene med formlene le, If og lg kan skilles fra blandingen ved å anvende vanlige metoder, f.eks. kromatografi o.l.
Forbindelsene med formel I ifølge oppfinnelsen danner syreaddisjonssalter og slike salter ligger også innenfor rammen av denne oppfinnelse. Således danner forbindelsene med formel I farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter med f.eks.
både farmasøytisk akseptable organiske og uorganiske syrer såsom eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, maursyre, metansulfon-syre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, hydrogenbromid, salpeter-syre, fosforsyre, svovelsyre o.l. Baseforbindelsene med formel I danner salter med opptil 3 molekyler syre; således danner baseforbindelsene med formel I hemi-, mono-, di- eller tri-syresalter.
Utgangsmaterialene med formel II er nye. De kan fremstilles som angitt i ovennevnte skjema og beskrevet i det føl-gende .
Hvor R og n har ovennevnte betydning og HAL er halogen og 2 1
R er lavere alkyl.
I reaksjonsskjeraaet kondenseres en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V og gir en forbindelse med formel VI. Kondensasjonen kan utføres ifølge kjente metoder. F.eks. kan kondensasjonen utføres ved en toemperatur i området fra ca. 0° til ca. 40°C, fortrinnsvis ved 0°C, i et inert organisk løsningsmiddel såsom metylenklorid o.l. og en egnet base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd såsom natriumhydroksyd o.l. Den resulterende forbindelse med formel VI kan utvinnes ifølge kjente fremgangsmåter fra den organiske fase, f.eks. ved fordampning o.l.
En forbindelse med formel VI kan cykliskeres til en forbindelse med formel VII ved anvendelse av kjente metoder. Fortrinnsvis behandles en forbindelse med formel VI med et cykliseringsmiddel såsom fosforoksyklorid i et inert organisk løsningsmiddel såsom acetonitril o.l. Den resulterende forbindelse med formel VII kan utvinnes ved kjente metoder, f.eks. ved inndampning o.l..
En forbindelse med formel VII kan dehydrogeneres og gi en forbindelse med formel VIII. Dehydrogeneringen utføres ifølge kjente metoder. F.eks. kan dehydrogeneringen utføres ved å oppvarme en grundig blanding av en forbindelse med formel VII med svovel hvilket gir det ønskede produkt med formel VIII.
En forbindelse med formel VIII kan reduseres til en forbindelse med formel IX ifølge kjente metoder. F.eks. kan reduksjonen utføres ved å behandle en forbindelse med formel VIII i et inert løsningsmiddel, med et egnet reduksjonsmiddel såsom natrium bis-(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid o.l. Det inerte løsningsmiddel kan f.eks. være toluen, tetrahydrofuran o.l. Den resulterende forbindelse med formel IX kan utvinnes ved fortynning av reaksjonsblandingen med vann og ekstrahering med et organisk •. løsningsmiddel såsom metylenklorid o.l. Deretter fordampes det organiske løsnings-middel, hvorved man får den ønskede forbindelse med formel
IX.
Alternativt kan esteren med formel VIII overføres i den tilsvarende syre, dvs. en forbindelse tilsvarende formel VIII, men hvori R er hydrogen ved hydrolyse, f.eks. ved å anvende natriumhydroksyd o.l. Deretter kan den resulterende syre overføres i den tilsvarende alkohol med formel IX ved bruk av et reduksjonsmiddel, f.eks. diboran, i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran o.l. Den resulterende forbindelse med formel IX kan utvinnes ved å fortynne reaksjonsblandingen med vann og ekstrahere med et organisk løsnings-middel såsom metylenklorid o.l. Deretter fordampes det organiske løsningsmiddel og man får forbindelsen med formel IX.
En forbindelse med formel IX kan overføres i alkylhalogenidet med formel Ila ved bruk av kjente metoder, F.eks. kan over-føringen utføres ved behandling med et tionylhalogenid i nærvær av et organisk løsningsmiddel såsom metylenklorid o.l. Den resulterende forbindelse med formel Ila kan utvinnes ved
å fortynne den resulterende reaksjonsblanding med vann og ekstrahere med et organisk løsningsmiddel såsom metylenklorid o.l. Deretter fordampes det organiske løsningsmiddel, hvilket gir den ønskede forbindelsen med formel Ila.
En forbindelse med formel Ila kan overføres i det tilsvarende
N-oksyd med den generelle formel
ved bruk av kjente metoder. Spesielt kan N-oksydasjonen utføres ved å behandle en forbindelse med formel Ila med et egnet oksydasjonsmiddel, f.eks. hydrogenperoksyd, alkylhydroperoksyder, persyrer såsom m-klorperbenzosyre o.l. N-oksydasjonen kan utføres ved å anvende kjente reaksjonsbetingelser. Således kan oksydasjonen utføres ved en temperatur i området fra ca.
0° til ca. 35°C i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, f.eks, metylenklorid o.l. Den resulterende forbindelse med
>.S.M. A/S. 15.000. 6.84
I reaksjonsskjemaet kondenseres en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V og gir en forbindelse med formel VI. Kondensasjonen kan utføres ifølge kjente metoder. F.eks. kan kondensasjonen utføres ved en temperatur i området fra ca. 0° til ca. 40°C, fortrinnsvis ved 0°C, i et inert organisk løsningsmiddel såsom metylenklorid o.l. og en egnet base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd såsom natriumhydroksyd o.l. Den resulterende forbindelse med formel VI kan utvinnes ifølge kjente fremgangsmåter fra den organiske fase, f.eks. ved fordampning o.l.
En forbindelse med formel VI kan cykliskeres til en forbindelse med formel VII ved anvendelse av kjente metoder. Fortrinnsvis behandles en forbindelse med formel VI med et cykliseringsmiddel såsom fosforoksyklorid i et inert organisk løsningsmiddel såsom acetonitril o.l. Den resulterende forbindelse med formel VII kan utvinnes ved kjente metoder, f.eks. ved inndampning o.l..
En forbindelse med formel VII kan dehydrogeneres og gi en forbindelse med formel VIII. Dehydrogeneringen utføres ifølge kjente metoder. F.eks. kan dehydrogeneringen utføres ved å oppvarme en grundig blanding av en forbindelse med formel VII med svovel hvilket gir det ønskede produkt med formel VIII.
En forbindelse med formel VIII kan reduseres til en forbindelse med formel IX ifølge kjente metoder. F.eks. kan reduksjonen utføres ved å behandle en forbindelse med formel VIII i et inert løsningsmiddel, med et egnet reduksjonsmiddel såsom natrium bis-(2-metoksyetoksy)-aluminiumhydrid o.l. Det inerte løsningsmiddel kan f.eks. være toluen, tetrahydrofuran o.l. Den resulterende forbindelse med formel IX kan utvinnes ved fortynning av reaksjonsblandingen med vann og ekstrahering med et organisk ; løsningsmiddel såsom metylenklorid o.l. Deretter fordampes det organiske løsnings-middel, hvorved man får den ønskede forbindelse med formel
IX.
Alternativt kan esteren med formel VIII overføres i den tilsvarende syre, dvs. en forbindelse tilsvarende formel VIII, men hvori R er hydrogen ved hydrolyse, f.eks. ved å anvende natriumhydroksyd o.l. Deretter kan den resulterende syre overføres i den tilsvarende alkohol med formel IX ved bruk av et reduksjonsmiddel, f.eks. diboran, i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran o.l. Den resulterende forbindelse med formel IX kan utvinnes ved å fortynne reaksjonsblandingen med vann og ekstrahere med et organisk løsnings-middel såsom metylenklorid o.l. Deretter fordampes det organiske løsningsmiddel og man får forbindelsen med formel IX.
En forbindelse med formel IX kan overføres i alkylhalogenidet med formel Ila ved bruk av kjente metoder. F.eks. kan over-føringen utføres ved behandling med et tionylhalogenid i nærvær av et organisk løsningsmiddel såsom metylenklorid o.l. Den resulterende forbindelse med formel Ila kan utvinnes ved
å fortynne den resulterende reaksjonsblanding med vann og ekstrahere med et organisk løsningsmiddel såsom metylenklorid o.l. Deretter fordampes det organiske løsningsmiddel, hvilket gir den ønskede forbindelsen med formel Ila.
En forbindelse med formel Ila kan overføres i det tilsvarende
N-oksyd med den generelle formel
ved bruk av kjente metoder. Spesielt kan N-oksydasjonen utføres ved å behandle en forbindelse med formel Ila med et egnet oksyda-s j onsmiddel, f.eks. hydrogenperoksyd, alkylhydroperoksyder, persyrer såsom m-klorperbenzosyre o.l. N-oksydasjonen kan utføres ved å anvende kjente reaksjonsbetingelser. Således kan oksydasjonen utføres ved en temperatur i området fra ca.
0° til ca. 3 5°C i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid o.l. Den resulterende forbindelse med
Ilb kan isoleres ved bruk av kjente metoder, f.eks. ekstraksjon og fordampning o.l.
a-(aminometyl)-3,4-di-lavere -alkoksybenzeneddiksyre-
lavere alkylester utgangsmaterialene med formel IV er kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge kjénte metoder. Eksempler på forbindelsene med formel IV er:
a-(aminometyl)-3,4-dimetoksybenzeneddiksyreetylester; a-(aminometyl)-3,4-dietoksybenzeneddiksyreetylester; a-(aminometyl)-3,4-dimetoksybenzeneddiksyremetylester; a-(aminometyl)-3,4-dibutoksybenzeneddiksyrepropylester; a-(aminometyl)-3,4-dipropoksybenzeneddiksyremetylester o.l. 3,4-dialkoksyfenyleddiksyrehalogenidutgangsmaterialene er kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge kjente metoder hvilke medfører omsetning av den tilsvarende 3,4-di-alkoksyf enyleddiksyre med et tionylhalogenid såsom tionylklorid in situ. Eksempler på 3,4-dialkoksyfenyleddiksyre-halogenidforbindelser er: 3,4-k<l>imétoks<y>f enyleddiksyreklorid;
3,4-dietoksyfenyleddiksyrebromid;
3,4-dipropoksyfenyleddiksyreklorid;
2,4-dipentoksyfenyleddiksyreklorid o.l.
Forbindelsene med formel I samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er anvendelige ved behandling og kontroll av cerebrovaskulære forstyrrelser såsom slag, cerebro-arteriosclerose eller transiente iskemiske angrep; myo-cardial ischemia; og hypertensjon.
Spesielt en forbindelse med formel I, nemlig 6,7-dimetoksy-1-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-[(4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]metyl)isokinolin (i det følgende kalt forbindelse A], viste erytrocyttdeformabilitetsforbedrende virkning og selektiv a-^-adrenoceptorblokkerende virkning. Videre inhi-berte forbindelse A erytrocyttmembranbrudd, lipidperoksydasjon og blodplateaggregering.
Forbindelse A induserte sin vaskulære virkning gjennom den intracellulære svingbare prosess i vaskulær kontraksjon ved å inhibere dannelse av et Ca<++> kalmodulin og myosin lett kjede kinasekompleks. Følgelig er den fullstendig forskjellig fra cerebral vasodilative kalsiuminflux blokkere såsom ni-fedipinanaloger, nimodipin og nikardipin. I motsetning til de fleste vasodilatoriske midler, var forbindelse A oralt lengen virkende og ga ikke tachycardia og orotostatisk hypotensjon.
Den økede vertebrale vaskulære motstand og femorale vaskulære motstand fremstilt av forbindelsene med formel I når de administreres intravenøst, kan demonstreres som illustrert i det følgende.
Hos bedøvede hunder, fant man når Forbindelse A ble gitt
i 4 doser i den femorale vene dose-avhengig (0,1-3 mg/kg) redusert vaskulær motstand i vertebrale og femorale arterier, og 1,2- og 1,9 ganger så sterk vertebral henholdsvis femoral vasodilasjon som papaverin. Resultatene er angitt i tabell I og tabell II. Forbindelsen A senket svakt og doseavhengig (0,1-3 mg/kg i.v.) både diastolisk og systolisk blodtrykk
men induserte ikke tachycardia på grunn av hypotensjon. Resultater er angitt i tabell I for Forbindelse A samt andre forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Virkningene av Forbindelse A på forskjellige vaskulære kar ble sammenlignet. Forbindelse A (0,1-1,0 mg/kg i.v.) øket regional cerebral blodstrøm (parietal karteks) og vertebral blodstrøm mer markert enn femoral muskel, mesenterisk vaskulær og reanl blodstrømmer. I overensstemmelse med arteriell administrering var vertebral vasodilaterende virkning av Forbindelsen A i.v. større enn den internale karbtide vasodilaterende virkning, Blodstrømningshastigheter for både canin vertebral og internal karotide strømningshastigheter var ekvivalente (30 ml/min.), Koronær vasodilaterende virkning av forbindelsen var sammenlignbar med dens vertebrale vasodilaterende virkning.
Den reduserte vertebrale vaskulære motstand og femorale vaskulære motstand forbindelsene med formel I ga gitt intraduodenalt kan påvises som beskrevet i det følgende,
Forsøksforbindelsene i 0,1% natriumkarboksymetylcellulose-løsning ble innført i duodenum gjennom et implantert kateter hos hunder bedøvet med pentobarbital.
Forbindelse A reduserte doseavhengig (3, 10 og 30 mg/kg i.d.) den vertebrale vaskulære motstand sterkere enn femoral vaskulær motstand. Parallelt med den vertebrale vasodilater-ing senkes forbindelsen A moderat diastolisk/systolisk blodtrykk og hjertehastighet. Resultatene er angitt i tabell I.
Den vertebrale vasodilaterende virkning av forbindelse A var mer selektiv og langvarig enn tilsvarende når den ble gitt intravenøst og intra-arterielt.
Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
Alle temperaturer er gitt i °C med mindre annet er angitt.
Mellomprodukter I
Fremstilling av 2 - r ( 3 , 4- dimetoksyf enyl) - 3-// [ ( 3 , 4- dimetoksyfenyl) metyl] karbonyl/ amino/ propansyreetylester
En blanding av 289 g a-(aminometyl-3,4-dimetoksybenzen-eddiksyreetylesterhydroklorid, 1000 ml metylenklorid og .
1000 ml vann ble avkjølt til 0°C og justert til pH 9,0 med 4N natriumhydroksydløsning. En løsning av 1000 ml metylenklorid og 3,4-dimetoksyfenyleddiksyreklorid [forut fremstilt ved innvirkning av 400 ml tionylklorid på 215 g 3,4-dimetoksy-fenyleddiksyre i 500 ml toluen ved 50°C i 1 time og inndampning til tørrhet] ble tilsatt samtidig med 4N natrium-hydroksydløsning idet en pH ble holdt på 7,0-8,0.. Etter at syrekloridtilsetningen var ferdig, ble pH holdt på 9,0 i 1
time etterfulgt av surgjøring til pH 1,0 med 6N saltsyre. Sjiktene ble skilt fra hverandre og det vandige sjikt ble ekstrahert 1 gang med metylenklorid. De samlede organiske sjikt ble vasket en gang med overskudd av mettet natrium-bi-karbonatløsning, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum, hvilket ga 430 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-//[(3,4-dimetoksyf enyl) -metyl]karbonyl/amino/propansyreetylester som en olje.
II
Fremstilling av 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 3-//[( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl] karbonyl/ amino/ propansyre
En blanding av 18,4 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-//[(3,4-dimetoksyf enyl)metyl]karbonyl/amino/propansyreetylester, 50 ml etanol og 65 ml 10% natriumhydroksydløsning ble tilbake-løpskokt i 2 timer, konsentrert for å fjerne etanol, og fortynnet med vann. Det vandige sjikt ble vasket mdd etylacetat, surgjort med overskudd 6N saltsyre, og produktet ble ekstrahert med etylacetat, tørket og inndampet. Rivning av resten med eter ga 10,9 g uløselig 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-//[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]karbonyl/amino/propansyre, smp. 151-153°C. Krystallisering fra etylacetat ga en analytisk prøve, smp. 150-152°C.
Analyse beregnet for C21H25N07: C, 62,52; H, 6,25; N,
3,47. Funnet C, 62,41; H, 6,26; N, 3,45.
III
Fremstilling av 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 3-//[( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl] karbonyl/ amino/ propansyremetylester
En løsning av 23,3 g 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-//[(3,4-dimetoksyf enyl)metyl] karbonyl/amino/propansyre og 15,5 ml konsentrert svovelsyre i 300 ml metanol ble tilbakeløpskokt i 6 timer og inndampet til tørrhet. Resten ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet natriumbikarbonatløsning og det organiske sjikt ble tørket og inndampet til å gi 15,5 g rått 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-//[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]karbonyl/amino/propansyremetylester. Krystallisering fra etylacetat ga den analytiske prøve, smp. 92-93°C.
Analyse beregnet for C22H27N07: C, 63,30; H, 6,52; N, 3,36. Funnet: C, 63,35; H, 6,52; N, 3,31.
IV
Fremstilling av 3, 4- dihydro- 6, 7- dimetoksy- l-[( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl- 4- isokinolinkarboksylsyreetylesterhydroklorid
En blanding av 430 g (1,0 mol) 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-//[(3, 4-dimetoksyfenyl)metyl]karbonyl/amino/-propansyreestyl-ester, 4300 ml adétonitril og 430 g fosforoksyklorid ble tilbakeløpskokt i 1 time og inndampet i vakuum. Krystallisering av resten fra etanol ga 3 99 g hydroklorid av 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-isokinolinkarboksylsyreetylester som et gult fast stoff,
smp. 213-214°C (spaltning).
Analyse beregnet for C23H27NOg.HC1: C, 61,40; H, 6,27; N, 3,11; Cl, 7,88. Funnet: C, 61,11; H, 6,48; N, 3,06; Cl,
7,89.
V
Fremstilling av 3, 4- dihydro- 6, 7- dimetoksy- l-[( 3, 4- dimetoksy-A.S M. A/S. 15.000, 6.84 fenyl) metyl]- 4- isokinolinkarboksylsyremetylesterhydroklorid
Hydrokloridet av 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-ll-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-isokinolinkarboksylsyremetylester ble fremstilt ved å behandle 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-//[(3,4-dimetoksyfenyl) metyl]karbonyl/amino/propansyremetylester via metoden beskrevet i eksempel 4 for fremstilling av 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-1-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-isokinolinkarboksylsyre-etylesterhydroklorid. Krystalisering fra metanol ga analytisk rent 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-isokinolinkarboksylsyremetylesterhydroklorid, smp. 199-200°C.
Analyse beregnet for C22H25NOg.HC1: C, 60,62; H, 6,01; N,
3,21. Funnet: C, 60, 56; H, 6,08; N, 3,17. ; • j;v
VI
Fremstilling av 3, 4- dihydro- 6, 7- dimetoksy- l-[( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl]- 4- isokinolinkarboksylsyre
En blanding av 3 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-isokinolinkarboksysyreetylesterhydroklorid i 15 ml etanol og 15 ml 10% natriumhydroksydløsning ble tilbake-løpskokt i en time og konsentrert for å fjerne etanol. Den vandige rest ble justert til pH 6,7 med 6N saltsyre og produktet ble gjenvunnet ved filtrering. Tørking ga 1,9 g av 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-isokinolin-karboksylsyre, smp. 154-155°C.
VII
Fremstilling av 6, 7- dimetoksy- l-[( 3, 4- dimetoksyfenyl)- metyl]-4- isokinolinkarboksylsyreetylester
Den fri base av 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-isokinolinkarboksylsyreetylesterhydroklorid ble fremsilt strakt før anvendelse ved fordeling av 135 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-isokinolin-karboksylsyreetylesterhydroklorid mellom metylenklorid og mettet natriumbikarbonatløsning, tørking over natriumsulfat,
og inndampning fra eter til å gi et etersolvatert hvitt fast
stoff. Sublimert svovel (10,5 g) ble tilsatt og den resul-
terende blanding ble oppvarmet under en sakte strøm av argon ved 150°C med evoluering av hydrogensulfid til en klar smeltet masse ble erholdt. Blandingen ble avkjølt til ca.
80°C, oppløst i varm etanol, fortynnet med fire deler eter.
Den avkjølte blanding ble filtrert til å gi 98,6 g av 6,7-dimetoksy-l- [(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-isokinolinkarboksylsyreetylester som et hvitt fast stoff, smp. 117-119°C. Omkrystallisering fra eter ga den analytiske prøve, smp. 117-
119°C.
Analyse beregnet for C23H25N06: C' 67'14' H' 6,12; N, 3,40. Funnet: C, 67,17; H, 6,19; N, 3,53.
VIII
Fremstilling av 6, 7- dimetoksy- l-[( 3, 4- dimetoksyfenyl)- metyl]-4- isokinolinkarboksylsyremetylester og dets hydrobromidsalt
En blanding av 3,9 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-isokinolinkarboksylsyremetylesterhydroklorid, 100 ml dekalin og 2 g 10% palladium på karbon ble rørt og tilbakeløpskokt i 2 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann, surgjort med 6N saltsyre, og katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Den vandige løsning ble vasket med eter, gjort basisk med overskudd ammoniumhydroksyd, og produktet ble ekstrahert med etylacetat, tørket og inndampet til å gi 4,1 g rått 6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl) metyl]-4-isokinolinkarboksylsyremetylester. Krystallisering
o
fra eter ga det analytisk rene materialet, smp. 127-128 C.
Analyse beregnet for C22H23NOg: C, 66,49; H, 5,83; N, 3,52. Funnet: C, 66,79; H, 6,00; N, 3,51.
1,5 g av den fri base av 6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl) metyl]-4-isokinolinkarboksylsyremetylester i etanol ble behandlet med en løsning av etanolisk hydrobromsyre og de faste stoffer ble gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisering fra etanol ga 1,8 g analytisk rent hydrobromidsalt, smp. 188-189°C.
Analyse beregnet for C22H23N06"HBr: C' 55'24' H' 5'05» N»
2,93. Funnet: C, 55,19; H, 5,08; N, 2,90.
IX
Fremstilling av 6, 7- dimetoksy- l-[( 3, 4- dimetoksyfenyl)- metyl]-4- isokinolinkarboksylsyre og det hydrobromidsalt
2,0 g av 6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-iso-kinolinkarboksylsyremetylester, 20 ml etanol, og 20 ml 10% natriumhydroksydløsning ble rørt og tilbakeløpskokt i 2 timer og inndampet for å fjerne etanol. Resten, i vann,
ble surgjort med hydrobromsyre, ekstrahert tre ganger med kloro-form, tørket og inndampet. Krystallisering av resten fra acetontril ga 1,8 g rått hydrobromidsalt, smp. 210-211°C.
En del av det rå hydrobromidsalt i vandig ammoniumhydroksyd
ble justert til pH 6,7 med 6N saltsyre og de faste stoffer gjenvunnet ved filtrering ga analytisk ren fri base av 6,7-dimetoksy-1-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-isokiolinkarboksyl-syre, smp. 235-236°C.
Analyse beregnet for C21H21N06: C, 65,78; H, 5,52; N, 3,65. Funnet: C, 65,72; H, 5,35; N, 3,47.
X
Fremstilling av 6, 7- dimetoksy- l-[( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl]-4- isokinolinmetanol og dets hydrobromidsalt
Slam av 41,1 g 6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksy-fenyl)metyl]-4-isokinolinkarboksylsyreetylester i 250 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til 0° og behandling dråpevis i 30
minutter med 62,8 ml 3,5M natrium bis-(2-metoksyetoksy)alu-miniumhydrid i toluenløsning. Etter røring ved 0°C i 3 timer, ble 60 ml mettet vandig natriumsulfatløsning forsiktig tilsatt og blandingen ble rørt til granulær. Supernatantløsningen ble dekantert, resten ble ekstrahert med varm metylenklorid, og de kombinerte organiske løsninger ble inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid, vasket med vann, tørket over natrium-sulf at, og konsentrert. Krystallisering fra metylenklorid/
etylacetat ga 26,7 g av 6, 7-dimetoksy-l-[ (3 , 4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-isokinolinmetanol som et hvitt fast stoff,
smp. 140-146°C.
En del av basen av 6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl) metyl]-4-isokinolin metanol i etanol ble behandlét med 1,1 molar ekvivalenter av etanolisk hydrobromsyreløsning og filtrert til å gi analytisk rent hydrobromidsalt, smp. 210-212°C.
Analyse beregnet for C21H23N05.HBr: C, 56,01; H, 5,37;
N, 3,11. Funnet: C, 56,10; H, 5,26; N, 3,06.
Alternativt, ble 6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)-metyl]-4-isokinolinmetanol fremstilt som følger: Slam av 25,2 g 6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl-4-isokinolinkarboksylsyre og 100 ml tørt tetrahydrofuran ble rørt ved 15°C i en inert atmosfære mens man forsiktig til-satte 20 0 ml 1 molar boran/tetrahydrofurankompleks. Etter røring i 2 timer ved romtemperatur, hadde de initiale faste stoffer oppløstes og ble erstattet av et andre presipitat. Blandingen ble forsiktig behandlet med 200 ml vann og tetra-hydrofuranet ble fjernet i vakuum ved 40°C. Den avkjølte reaksjonsblånding ble så filtrert, vasket med vann, og damp-stabilt borankompleks ble tilsatt porsjonsvis med røring til 200 ml 2N hydrokloridsyre foroppvarmet til 70-80°C. Den resulterende løsning ble oppvarmet i ytterligere 15 minutter på et dampbad og ble så avkjølt og ekstrahert med 100 ml dietylester. Det vandige sjikt ble tilsatt dråpevis til 250 ml kald 2N natriumhydroksydløsning under røring. De resulterende faste stoffer ble fjernet ved filtrering, vasket godt med vann og tørket til å gi 20,6 g rå 6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-isokinolinmetanol, smp. 146-148°C. Omkrystallisering fra metylenklorid/etylacetat ga 19,2 g renset 6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-isokinolin-metanol, smp. 141-143°C.
XI
Fremstilling av 4- klormetyl- 6, 7- dimetoksy- l-[( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl] isokinolin
En kald blanding av 26,8 g 6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksy-fenyljmetyl]-4-isokinolin metanol i 600 ml metylenklorid ble behandlet dråpevis med 27 ml tionylklorid i løpet av 15 minutter. Det avkjølende bad ble fjernet og løsningen fikk røres ved passende temperatur i 3 timer, de flyktige deler ble så fjernet i vakuum. Restent ble blandet med metylenklorid og vann etterfulgt av forsiktig tilsetning av overskudd natriumbikarbonat. Det organiske sjikt ble separert, tørket over natriumsulfat, inndampet og krystallisert fra etylacetat til å gi 23,1 g 4-klormetyl-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]isokinolin som et gult fast stoff, smp. 153°C (spaltning). Omkrystallisering fra etylacetat ga det analytisk rene materialet, smp. 153°C (spaltning).
Analyse beregnet for C21H22ClN04: C, 65,03; H, 5,72; N,
3,61; Cl, 9,14. Funnet: C, 64,74; H, 5,82? N, 3,91; Cl, 9,20.
Sluttprodukt 1
Fremstilling av 6, 7- dimetoksy- l-[( 3, 4- dimetoksyfenyl) metyl]-4-[( 4- fenyl- l- piperazinyl) metyl] isokinolin og dets dihydroklorid hemi- hydratsalt
En blanding av 5,0 g 4-klormetyl-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]isokinolin, 2,1 g fenylpiperazin, og 2,63 g trietylamin i 50 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet ved 8 0°C i en time under argon og så ble den avkjølt blanding fortynnet med vann. De faste stoffer ble gjenvunnet ved filtrering, oppløst i metylenklorid og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning, tørket over natriumsulfat, behandlet med kull og inndampet. Resten ble krystallisert fra etanol og ga 5,3 g 6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)-metyl]-4-[(4-fenyl-l-piperazinyl)metyl]isokinolin, smp. 183-184°C. Omkrystallisering fra etanol ga den analytiske prøve, smp. 183-184°C.
Analyse beregnet for C3iH35N3°4: C, 72,49; H, 6,87; N,
8,18. Funnet: C, 72,30; H, 6,85; N, 8,21.
5,0 g av den fri base av 6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl) metyl]-4-[(4-fenyl-l-piperazinyl)metyl]isokinolin i 50 ml varm etanol ble behandlet med 2 molar ekvivalenter av etanolisk salltsyreløsning og det resulterende faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisering fra 95% etanol og tørking av produktet ved 80°/13 Pa over fosforpentoksyd ga 5,3 g av det analytisk rene hydrerte dihydrokloridsalt, smp. 217-219°C (spaltning).
Analyse beregnet for C21H35N3°4"2HCl•0'5
H20: C, 62,52; H, 6,43; N, 7,06; Cl, 11,91; H20, 1,51.
Funnet: C, 62,59; H, 6,33; N, 7,05; Cl, 12,23; H20, 1,49.
Eksempel 2
Fremstilling av 6, 7- dimetoksy- l-/( 3, 4- dimetoksyfenyl)- metyl/- 4-/[ 4-( 2- klorfenyl)- l- piperzinyl] metyl/ isokinolin og dets dihydrogenklorid 1, 5 molar hydratsalt
En blanding av 5,0 g 4-klormetyl-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]isokinolin, 3,5 g 1-(2-klorfenyl)pipera-zindihydroklorid og 5,26 g trietylamin i 50 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet ved 80°C i en time under argon og så ble den avkjølte blanding fortynnet med vann. De faste stoffer ble gjenvunnet ved filtrering, oppløst i metylenklorid og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning, tørket over natriumsulfat, behandlet med kull og inndampet. Resten ble krystallisert fra etanol og ga 5,9 g 6,7-dimetoksy-l-/(3,4-dimetoksy) fenylmetyl/-4-/[4-(2-klorfenyl)-l-piperazinyl} metyl/isokinolin som et garvet fast stoff, smp. 141-142°C. Omkrystallisering fra etanol ga den analytiske prøve, smp. 141-142°C.
Analyse beregnet for C31<H>34C1N304: C, 67,94; H, 6,25; N,
7,67; Cl, 6,47. Funnet: C, 67,95; H, 6,34; N, 7,77; Cl,
6,69.
5,2 g av den fri base av 6,7-dimetoksy-l-/(3,4-dimetoksyfenyl)metyl/-l-/[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]-metyl/ isokinolin i 50 ml varm etanol ble behandlet med 2,2
molar ekvivalenter av etanolisk saltsyreløsning dg det resulterende faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisering fra 95% etanol ga 6,0 g av det analytisk
rene hydrerte dihydrokloridsalt, smp. 227-228°C.
Analyse beregnet for C31<H>34<C>lN304.2HC1.1,5H20: C, 57,46;
H, 6,07; N, 6,48; Cl, 16,41; H20, 4,17, Funnet: C, 57,22;
H, 5,83; N, 6,43; Cl, 16,02; H20, 4,21.
Eksempel 3
Fremstilling av 6, 7- dimetoksy- l-/( 3, 4- dimetoksyfenyl)- metyl/- 4-/[ 4-( 2- metylfenyl)- l- piperazinyl] metyl/ isokinolin og dets dihydroklorid 1, 25 molar hydratsalt
En blanding av 5,0 g 4-klormetyl-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]isokinolin, 3,24 g av 1-(2-metylfenyl)piperazin-dihydroklorid og 5,26 g av trietylamin i 50 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet ved 80°C i en time under argon og så ble den avkjølte blanding fortynnet med vann. De faste stoffer ble gjenvunnet ved filtrering, oppløst i metylenklorid og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning, tørket over natriumsulfat, behandlet med kull og inndampet. Resten ble krystallisert fra etanol og ga 5,8 g 6,7-dimetoksy-l-/(3,4-dimetoksyfenyl) metyl/-4-/[4-(2-metylfenyl)-l-piperazinyl]metyl/isokinolin som et gult fast stoff, smp. 154-156°C. Omkrystallisering fra etanol ga den analytiske prøve, smpl 154-156°C.
Analyse beregnet for C32<H>37<N>3<0>4: C, 72,84; H, 7,07; N, 7,96. Funnet: C, 72,94; H, 6,97; N, 7,93.
5,2 g av den fri base av 6,7-dimetoksy-l-/(3,4-dimetoksyfenyl) metyl/-4-/[4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl]-metyl/isokinolin i 50 ml varm etanol ble beharidlet med 2,2 molar ekvivalenter av etanolisk saltsyreløsning og det resulterende faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisering fra 95%
etanol ga 5,3 g av analytisk rent hydrert dihydrokloridsalt,
smp. 227-229°C.
Analyse beregnet for C32<H>37<N>3°4•<2>HC1•1'25 H20: c' 61'71'
H, 6,68; N, 6,75; Cl, 11,38; H20, 3,61.
Funnet: C, 61,43; H, 6,36; N, 6,54; Cl, 11,32; H20, 3,87.
Eksempel 4
Fremstilling av 6, 7- dimetoksy- l-/( 3, 4- dimetoksyfenyl)-metyl/- 4-/[ 4-( 2- metoksyfenyl)- l- piperazinyl] metyl/ isokino-
lin og dets dihydrobromidsalt
En blanding av 10,0 g 4-klormetyl-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyf enyl)metyl]isokinolin, 5,5 g av 1-(2-metoksyfenyl)piperazin og 7,6 ml trietylamin i 100 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet ved 80°C i en time under argon. Den avkjølte løs-
ning ble så fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med natriumbikarbonat-løsning, tørket over natriumsulfat, behandlet med kull og inndampet. Resten ble krystallisert fra etanol til å gi 11,1
g av 6, 7-dimetoksy-l-/ (3 ,4-dimetoksyf enyl) metyl/-4-/ [4 - (2-metoks}; fenyl)-l-piperazinyl]metyl/isokinolin som et gult fast stoff, smp. 117-119°C.
11,0 g av den fri base av 6,7-dimetoksy-l-/(3,4-dimetoksyfenyl) metyl/-4-/[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperzinyl]-metyl/isokinolin i 150 ml varm etanol ble behandlet med 2 molar ekvivalenter av etanolisk hydrobromsyreløsning og det resulterende faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisering fra 95% etanol og tørking av det resulterende faste stoff ved 90°/13 Pa over fosforpentoksyd ga 14,0 g av det nalytisk rene dihydrobromidsalt, smp. 222-223°C.
Analyse beregnet for C32H37<N>3<0>5<.2>HBr: C, 54,48; H, 5,57; N, 5,96; Br, 22,65. Funnet: C, 54,34; H, 5,33; N, 5,85; Br,
22,73.
Eksempel 5
Fremstilling av 6, 7- dimetoksy- l-/( 3, 4- dimetoksyfenyl)- metyl/- 4-/[ 4-( 4- metoksyfenyl)- l- piperazinyl] metyl/ isokinolin og dets dihydrokloridsalt
En blanding av 1,16 g av 4-klormetyl-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]isokinolin, 0,8 g av 1-(4-metoksyfenyl) piperazinhydroklorid og 1,3 ml trietylamin i 10 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet ved 80°C i en time under .argon.
Den avkjølte løsning ble så fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med natriumbikarbonatløsning, tørket over natriumsulfat, behandlet med kull og inndampet. Resten ble krystallisert fra etanol til å gi 1,3 g av 6,7-dimetoksy-l-/(3,4-dimetoksyfenyl)metyl/- 4-/[4-(4-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]metyl/isokinolin som et gult fast stoff, smp. 176-177°C. Omkrystallisering fra etanol ga den analytiske prøve, smp. 17 6-77°C.
Analyse beregnet for C32H37N3°5: C, 70,69; H, 6,86; N, 7,73. Funnet: C, 70,99; H, 6,81; N, 7,80.
0,9 g av den fri base av 6,7-dimetoksy-l-/(3,4-dimetoksyfenyl) metyl/-4-/ [4- (4-metoksyf enyl).-l-piperazinyl] -metyl/isokinolin ble oppslemmet i varm etanol og behandlet med 2,2 molar ekvivalenter av etanolisk hydroklorsyreløsning og det resulterende faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisering fra metanol/etanol ga det analytisk rene dihydrokloridsalt, smp. 240-241°C (spaltning).
Analyse beregnet for C32H37N305.2HC1: C, 62,34; H, 6,38; N, 6,82; Cl, 11,50. Funnet: C, 62,15; H, 6,26; N, 6,94; Cl, 11,63.
Eksempel 6
Fremstilling av 6, 7- dimetoksy- l-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- metyl- 4-[( 4- fenyl- l- piperidinyl) metyl] isokinolin og dets dihydroklorid 1, 7 5 molar hydratsalt
En blanding av 5,0 g 4-klormetyl-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyf enyl) metyl ] isokinolin, 2,1 g av 4-fenylpiperidin og 2,63 g trietylamin i 50 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet ved 80°C i en time under argon og så ble den avkjølte blandingen fortynnet med vann. De faste stoffene ble gjenvunnet ved filtrering, oppløst i metylenklorid og vasket med mettet natriumbikarbonatløsning, tørket over natriumsulfat, behand-
let med kull og inndampet. Resten ble krystallisert fra eta-
nol og ga 5,3 g 6,7-dimetoksy-l-(3,4-dimetoksyfenyl)metyl-4-[(4-fenyl-l-piperidinyl)metyl]isokinolin, smp. 143-145°C. Omkrystallisering fra etanol ga den analytiske prøve, smp. 143-145°C.
Analyse beregnet for <C>3<2>H36<N>2°4: C'74'97' H' 7'08' N' 5,46. Funnet: C, 75,19; H, 6,98; Nf 5,54.
5,0 g av den fri base av 6,7-dimetoksy-l-(3,4-dimetoksyfenyl) metyl-4-[(4-fenyl-l-piperidinyl)metyl]iso-kinolin i 50 ml varm etanol ble behandlet med 2 molar ekvivelenter av etanolisk hydrokloridsyreløsning og det resulterende faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisering fra 95% etanol ga 5,5 g analytisk rent hydrert dihydrokloridsalt, smp. 223-224°C.
Analyse beregnet for C32<H3>6N204*2HGl'1'75 H20: C' 62'28'H'
6,78; N, 4,54; Cl, 11,49; H20, 5,10.
Funnet: C, 62,28; H, 6,84; N, 4,40; Cl, 11,64; H20, 5,28.
Eksempel 7
Fremstilling av 6, 7- dimetoksy- l-/( 3, 4- dimetoksyfenyl)- metyl/- 4-/[ 4-( 2- metoksyfenyl)- 1- piperidinyl] metyl/ isokinolin og dets dihydroklorid 0, 3 molar hydratsalt
En blanding av 5,0 g 4-klormetyl-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]isokinolin, 2,49 g 4-(2-metoksyfenyl)piperidin og 2,63 g trietylamin i 50 ml dimetylsulfoksyd ble oppvarmet ved 80°C i en time under argon og så ble den avkjølte løsning fortynnet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med natriumbikarbonatløsning, tørket over natriumsulfat, behandlet med kull og inndampet til å gi 7,0 g 6,7-dimetoksy-l-/(3,4-dimetoksyfenyl)-metyl/-4-/[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]metyl/isokinolin som et gult skum.
7,0 g av den fri base av 6,7-dimetoksy-l-/(3,4-dimetoksyfenyl) metyl/-4-/[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]-metyl/isokinolin i 50 ml varm etanol ble behandlet med 2,2. molar ekvivalenter av etanolisk hydrokloridsyreløsning og det resulterende faste stoff ble gjenvunnet ved filtrering. Omkrystallisering fra 9 5% etanol ga 5,5 g av analytisk rent hydrert dihydrokloridsalt, smp. 229-231°C (spaltning).
Analyse beregnet for C33<H3>8<N>2°5•2HC1•0'3H2°: C' 63'83' H'
6,59; N, 4,51; Cl, 11,52; H20, 0,86.
Funnet: C, 63,86; H, 6,24; N, 4,55; Cl, 11,29; H20, 0,86.
Eksempel 8
Fremstilling av l-/[ 6, 7- dimetoksy- l-[( 3, 4- dimetoksyfenyl)- metyl]-4- isokinolinyl/ metyl/- 2- pyrrolidinon og detshydrokloridsalt
En blanding av 1,4 g 2-pyrrolidinon, 0,66 g av 60% natriumhydrid i oljedispersjon og 175 ml tørt og destillert tetrahydrofuran ble rørt og tilbakeløpskokt i en time under argon.
5,8 g 4-klormetyl-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl] isokinolin ble så tilsatt og tilbakeløpskoking ble fortsatt i 18 timer. En fersk suspnesjon av natriumpyrrolidinon (frem-stil fra 0,7 g 2-pyrrolidinon og 0,33 g 60% natriumhydrid i tetrahydrofuran som ovenfor) ble tilsatt og tilbakeløps-koking ble fortsatt i ytterligerer 24 timer, deretter ble blandingen inndampet til tørrhet og fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble tørket over natrium-sulf at, inndampet og resten ble ektrahert med absolutt etanol, behandlet med kull og filtrert. Inndampning av etanolløsningen ga 5,3 g rått 1-//6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-isokiolinyl/metyl/-2-pyrrolidinon som et gult skum.
Rått 1-//6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)-metyl]-4-isokino-linyl/metyl/-2-pyrrolidinon (5,3 g) i 50 ml absolutt etanol ble behandlet med 1,2 molar ekvivalenter av etanolisk hydro-kloridsyreløsning og blandingen ble klargjort ved filtrering gjennom Celite. Fortynning med eter ga 4 g farveløst fast stoff, smp. 214-215°C (spaltning).
Analyse beregnet for C25H28N2°5-HC1: C' 63»49 f H' 6'18» N»
5,92; Cl, 7,50. Funnet: C, 63,16; H, 6,20; N, 5,76; Cl, 7,58,
Mellomprodukter:
XII
Fremstilling av 2-[ bis( fenylmetyl) amino]- N-( 2- metoksyfenyl) acetamid
Til en rørt løsning av 28,1 g 2-klor-N-(2-metoksyfenyl]acetamid (CA. 5JD, 8730i) i 200 ml toluen ble tilsatt 58,3 g di-benzylamin og tilbakeløpskokt i 48 timer. Etter separering av dibenzylaminhydroklorid, ble løsningsmiddelet fjernet fra reaksjonsblandingen. Krystallisering av resten fra isopropyleter ga 41,9 g farveløse krystaller av 2-[bis(fenylmetyl)amino]-N-(2-metoksyfenyl)acetamid, smp. 92-94°C.
XIII
Fremstilling av N, N- dimbenzyl- N'-( 2- metoskyfenyl) etylen-
diamin
Til en rørt oppslemming av 11 g av litiumaluminiumhydrid i 250 ml vannfritt tetrahydrofuran under ntirogen ble tilsatt dråpevis en løsning av 43,6 g 2-[bis(fenyl-metyl)amino]-N-(2-metoksyfenyl)acetamid i 500 ml vannfritt tetrahydrofuran og rørt over natten ved romtemperatur. Etter kjøling til 0°C ble blandingen behandlet forsiktig kontinuerlig med 50 ml vann. Gra-nularpresipitatet ble separert ved filtrering og vasket flere ganger med metylenklorid. Filtratet ble inndampet til tørrhet, resten oppløst i eter og den organiske fase ekstrahert med 3N saltsyre. Vannfasen ble gjort alkalisk med 3N natrium-hydroksydløsning og basen ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over magnesium-sulfat og inndampet ved redusert trykk. Den rå sirup (36,9 g) ble kromatografert på kiselgelkolonne pakket i metylenklorid. Eluering med metylenklorid ga N,N-dibenzyl-N'-(2-metoksyfenyl) etylendiamin (22,8 g) i form av en olje.
XIV
Fremstilling av 4- benzyl- l-( 2- metoksyfenyl)- 2- piperazinon
Til en rørt løsning av 21,6 g N,N-dibenzyl-N<1->(2-metoksyfenyl) etylendiamin i 400 ml metylenklorid ble tilsatt 12,9 g natrium-karbonat. Til denne blanding ble en løsning av 8,4 2 g klor-acetylklorid i 100 ml metylenklorid tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter og rørt i 1 time. Vann (500 ml) ble tilsatt,
den organiske fasen separert, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Den resulterende rest (27,9 g) i en falske ble neddykket i et 180° oljebas og det dannede benzylklorid fjernet ved destillering. Det rå materialet ble kromatografert på 250 g kiselgel ved
bruk av eter for eluering. De passende fraksjoner ble inndampet til tørrhet og de faste stoffer omkrystallisert fra isopropyleter til å gi 11,0 g 4-benzyl-l-(2-metoksyfenyl)-2-piperazinon i form av gulaktige krystaller, smp. 109-111°C, rene ved TLC (eter på kiselgel).
XV
Fremstilling av 4-( 2- metoksyfenyl)- 3- piperazinonhydroklorid
Til en løsning av 9,4 g 4-benzyl-l-(2-metoksyfenyl)-3-piperazinon i 100 ml etanol, lg av 5% palladium på karbon ble tilsatt og hydrogenert ved passende temperatur og 1,0555-10 <5>Pa. Etter 15 1/2 time ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert på en roterende fordamper ved 4 0° til en gulaktig væske (6,8 g) som ble oppløst i etanol mettet med tørr saltsyre. Etter fordampning ble produktet krystallisert fra metanol/eter til å gi gulaktige krystaller av 4-(2-metoksyfenyl)-3-piperazinon hydroklorid, smp. 209-211°C.
Sluttprodukt
Eksempel" 9
Fremstilling av 4-[( 1-( 3, 4- dimetoksybenzyl)- 6, 7- dimetoksy- 4-isokinolyl) metyl]- 1-( 2- metoksyfenyl)- 2- piperazinon 4:5 hydroklorid
En løsning av 6,4 g av basen av 4-(2-metoksyfenyl)-2-piperazinon, 100 ml dimetylformamid, 8,4 ml trietylamin og 11,1 g av 4-klormetyl-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]isokinolin i ble rørt og oppvarmet ved 50°C i 6 timer. Etter destillering av løsningsmiddelet ble resten blandet med 100 ml vann og ekstrahert 3 ganger med hver 150 ml metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket godt med vann, tørket over magnesium-sulfat og inndampet i vakuum til å gi 18,9 g av en rest som krystalliserte etter findeling med etanol. Etter omkrystallisering fra varm etanol fikk man 12,5 g farveløse krystaller av 4-[(1-(3,4-dimetoksybenzyl)-6,7-dimetoksy-4-isokinolyl) metyl]-1-(2-metoksyfenyl)-2-piperazinon, smp, 121-123°C, rene ved TLC (etanol på kiselgel).
C32H35<N>3°6' 0,5 C2H5OH (580'685
Beregnet: C, 68,3; H, 6,6; N, 7,2
Funnet: C, 68,2; H, 6,7; N, 7,4.
Den ovennevnte base på behandling med etanolisk saltsyre
ga 4-[(1-(3,4-dimetoksybenzyl)-6,7-dimetoksy-4-isokinolyl) metyl]-1-(2-metoksyfenyl)-2-piperazinonhydroklorid, som etter omkrystallisering fra etanol smeltet ved 237-239°C (spaltning).
C32H35<N>3°6 ' 1,25 HC1 (603'22)
Beregnet: C, 63,7; H, 6,1; N, 7,0; Cl, 7,3
Funnet; C, 63,7; H, 6,0; N, 6,9; Cl, 7,2.
Mellomprodukt
XVI
Fremstilling av tert- butyl- 4-( 2- metoksyfenyl)- 1- piperazinkar-boksylat
Til en løsning av 36,4 g 1-(2-metoksyfenyl)piperazin i 500 ml metylenklorid (vannfri) ble tilsatt i løpet av 45 minutter under nitrogen med røring, en løsning av 48 g di-tert-butyl dikarbonat i 300 ml metylenklorid (vannfritt), Etter røring over natten ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Den gule rest ble oppløst i 300 ml n-heksan og avkjølt til -20°C. Etter 3 timer ble de fargeløse krystaller fjernet ved filtrering til å gi 35,6 g tert-butyl-4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinkarboksylat, smp. 70-71°C.
XIV
Fremstilling av 4- benzyl- l-( 2- metoksyfenyl)- 2- piperazinon
Til en rørt løsning av 21,6 g N,N-dibenzyl-N1 -(2-metoksyfenyl) etylendiamin i 400 ml metylenklorid ble tilsatt 12,9 g natrium-karbonat. Til denne blanding ble en løsning av 8,4 2 g klor-acetylklorid i 100 ml metylenklorid tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter og rørt i 1 time. Vann (500 ml) ble tilsatt,
den organiske fasen separert, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk. Den resulterende rest (27,9 g) i en falske ble neddykket i et 180° oljebas og det dannede benzylklorid fjernet ved destillering. Det rå materialet ble kromatografert på 250 g kiselgel ved
bruk av eter for eluering. De passende fraksjoner ble inndampet til tørrhet og de faste stoffer omkrystallisert fra isopropyleter til å gi 11,0 g 4-benzyl-l-(2-metoksyfenyl)-2-piperazinon i form av gulaktige krystaller, smp. 109-111°C, rene ved TLC (eter på kiselgel).
XV
Fremstilling av 4-( 2- metoksyfenyl)- 3- piperazinonhydroklorid
Til en løsning av 9,4 g 4-benzyl-l-(2-metoksyfenyl)-3-piperazinon i 100 ml etanol, lg av 5% palladium på karbon ble tilsatt og hydrogenert ved passende temperatur og 1,0555-10 Pa. Etter 15 1/2 time ble katalysatoren fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert på en roterende fordamper ved 4 0° til en gulaktig væske (6,8 g) som ble oppløst i etanol mettet med tørr saltsyre. Etter fordampning ble produktet krystallisert fra metanol/eter til å gi gulaktige krystaller av 4-(2-metoksyfenyl)-3-piperazinon hydroklorid, smp. 209-211°C.
Sluttprodukt
Eksempel" 9
Fremstilling av 4-[( 1-( 3, 4- dimetoksybenzyl)- 6, 7- dimetoksy- 4-isokinolyl) metyl]- 1-( 2- metoksyfenyl)- 2- piperazinon 4:5 hydroklorid
En løsning av 6,4 g av basen av 4-(2-metoksyfenyl)-2-piperazinon, 100 ml dimetylformamid, 8,4 ml trietylamin og 11,1 g av 4-klormetyl-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]isokinolin i ble rørt og oppvarmet ved 50°C i 6 timer. Etter destillering av løsningsmiddelet ble resten blandet med 100 ml vann og ekstrahert 3 ganger med hver 150 ml metylenklorid. Det organiske sjikt ble vasket godt med vann, tørket over magnesium-sulfat og inndampet i vakuum til å gi 18,9 g av en rest som krystalliserte etter findeling med etanol. Etter omkrystallisering fra varm etanol fikk man 12,5 g farveløse krystaller av 4- [ (1- (3 , 4-dimetoksybenzyl).-6, 7-dimetoksy-4-isokinolyl) metyl]-1-(2-metoksyfenyl)-2-piperazinon, smp, 121-123°C, rene ved TLC (etanol på kiselgel).
<C>32<H>35N3°6 • 0,5 C2H5OH t580'68*
Beregnet; C, 68,3; H, 6,6; N, 7,2
Funnet: C, 68,2; H, 6,7; N, 7,4.
Den ovennevnte base på behandling med etanolisk saltsyre
ga 4-[ (1-(3,4-dimetoksybenzyl)-6,7-dimetoksy-4-isokinolyl) metyl]-1-(2-metoksyfenyl)-2-piperazinonhydroklorid, som etter omkrystallisering fra etanol smeltet ved 237-239°C (spaltning).
C32<H>35<N>3°6' 1,25 HC1 (603'22)
Beregnet: C, 63,7; H, 6,1; N, 7,0; Cl, 7,3
Funnet: C, 63,7; H, 6,0; N, 6,9; Cl, 7,2.
Mellomprodukt
XVI
Fremstilling av tert- butyl- 4-( 2- metoksyfenyl)- 1- piperazinkar-boksylat .
Til en løsning av 36,4 g 1-(2-metoksyfenyl)piperazin i 500 ml metylenklorid (vannfri) ble tilsatt i løpet av 4 5 minutter under nitrogen med røring, en løsning av 48 g di-tert-butyl dikarbonat i 300 ml metylenklorid (vannfritt)., Etter røring over natten ved romtemperatur ble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Den gule rest ble oppløst i 300 ml n-heksan og avkjølt til -20°C. Etter 3 timer ble de fargeløse krystaller fjernet ved filtrering til å gi 35,6 g tert-butyl-4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinkarboksylat, smp. 70-71°C.
XVII
Fremstilling av tert- butyl- 4-( 2- metoksyfenyl)- 1- piperazin-karboksylat 4- oksyd
Til en isavkjølt løsning av 35,6 g tert-butyl-4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinkarboksylat i 450 ml metylenklorid ble til-
satt under nitrogen med røring i løpet av 3 1/2 time, en løs-
ning av 28,8 g m-klorperbenzosyre i 450 ml metylenklorid slik at temperaturen ikke oversteg 3-5°C. Etter ytterligere 3 timer ble halvparten av løsningsmiddelet fjernet ved destillering og løsningen ble filtert over 3 50 g nøytral aluminium. Etter inndampning av elueringsmiddelet (2000 ml metylenklorid og 1500 ml metylenklorid inneholdende 5% metanol), ble resten
i
krystallisert ved triturering med isopropyleter til å gi 33,1 g farveløse hygroskopiske krystaller av tert-butyl-4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinkarboksylat 4-oksyd, smp. 136-137°C.
XVIII
Fremstilling av 1-( 2- metoksyfenyl) piperazin 1- oksyd
Til en rørt iskald løsning av 260 ml trifluoreddiksyre ble det tilsatt under nitrogen, 26 g tert-butyl-4-(2-metoksyfenyl)-1-pipera-zinkarboksylat 4-oksyd og rørt i ytterligere 6 timer ved passende temperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum.
Slammet ble tatt opp i 200 ml eter g ekstrahert to ganger med
hver 150 ml vann. Den vandige løsning ble anvendt på en kolonne pakket med 500 g Dowex 2 (x 4, 20-50 mesh, OH^form) og N-oksyd-basen eluert med vann. Etter inndampning av løsnings-middelet i vakuum, ble det hvite skum (18,6 g) oppløst i et minimum metylenklorid og basen presipitert ved tilsetning av di-isopropyleter til å gi 13,1 g farveløse hygroskopiske krystal-
ler av 1-(2-metoksyfenyl)piperazin 1-oksyd, smp. 157-160°C. Dihydrokloridet ble krystallisert fra etanol/eter, smp. 192-194°C. Sluttprodukt:
Eksempel 10
Fremstilling av 1-( 3, 4- dimetoksybenzyl)- 6, 7- dimetoksy- 4-/[ 4'-( 2- metoksyfenyl)- 1'- piperazinyl]- metyl/ isokinolin 4'- oksyd
En blanding av 1,72 g 4-klormetyl-6 ,7-dtoetoksy-1- £(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]isokinolin, 20 ml dimetylformamid, 1,3 ml trietylamin og 1,0 g 1-(2-metoksyfenyl)piperazin 1-oksyd ble rørt og oppvarmet under argonatmosfære ved 50°C i 4 timer. Den av-kjølte løsning ble helt i isvann, ekstrahert 3 ganger med metylenklorid og de organiske sjikt vasket etter tur med vann, mettet natriumbikarbonatløsning og vann. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og løsnings-middelet inndampet i vakuum. Den resulterende krystallinske base ble omkrystallisert fra metylenklorid/isoporpyleter til å gi farveløse krystaller av 1- (3 , 4 "dimetoksyfenylraetyl)-6,7-di metoksy-4-/[4'-(2-metoksyfenyl)-1<1->piperazinyl]-metyl/isokinolin 4'-oksyd, smp. 205-206°C (spaltning), rene ved TLC (metanol på kiselgel, uv).
C32H37N3°6 t559'66*
Beregnet; C, 68,7; H, 6,7; N, 7,5
Funnet: C, 68,4; H, 6,8; N, 7,4,
Trihydrokloridet etter krystallisering fra etanol smeltet
ved 208-210°C (spaltning).
C32<H>37<N>3°6 * 3 HC1/ (669'05i
Beregnet: C, 57,4; H, 6,0; N, 6,3
Funnet: C, 57,3; H, 6,2; N, 6,3.
Eksempel 11
Fremstilling av 6, 7- dimetoksy- 4-/[ 4'-( 2- metoksyfenyl)- 1'-piperazinyljmetyl/ isokinolin 1', 4'- dioksyd
Til en isavkjølt løsning av 10,86 g 6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-4-[[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl] metyl]isokinolin i 100 ml metylenklorid under nitrogen ble tilsatt med røring av en løsning av 10,35 g m-klorperbenzosyre i 200 ml metylenk-orid i løpet av 1 3/4 time slik at temperaturen ikke oversteg 3°. Etter 1 1/2 time ble 300 ml metylenklorid tilsatt og den organiske fase vasket etter tur med vann, mettet natriumbikarbonatløsning og vann, tørket over magnesium-sulf at og løsningsmiddelet inndampet i vakuum. Det rå gule krystallinske produkt ble omkrystallisert fra metylenklorid/ isopropyleter og etterlot 5,2 g farveløse krystaller av 6,7-dimetoksy-4-/[41 -(2-metoksyfenyl)-11-piperazinyl]metyl/isokinolin 1',4'-dioksyd, smp. 186-188°C (spaltning).
C32H37N3°7 (575'66)
Beregnet: C, 67,1; H, 6,6; N, 7,2
Funnet: C, 66,8; H, 6,5; N, 7,3.
Eksempel 12
Fremstilling av 1-( 3, 4- dimetoksybenzyl)- 6, 7- dimetoksy- 4-/[ 4'-( 2- metoksyfenyl)- 1'- piperazinyl] metyl/ isokinolin 1'- oksyd
Til en isavkjølt løsning av 33,0 g 6,7-dimetoksy-l-[3,4-dimetoksyf enyl)metyl] -4-[[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]metyl]isokinolin i 500 ml metylenklorid under nitrogen ble tilsatt med røring av en løsning av 10,4 g m-klorperbenzosyre i 200
ml metylenklorid i løpet av 3 timer ved 0-3°C. Løsningen ble rørt i 20 timer ved 0°C og anvendt på en kolonne pakket med 700 g kiselgel 60 Merck, 230-400 mesh ASTM. Eluering med etylacetat ga 8,7 g ikke omsatt 6,7-dimetoksy-l-[3,4-dimetoksyfenyl) metyl]-4-[[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-metyl]isokinolin. Eluering med etylacetat/30% etanol ga 7,1 g av materilae som
ble krystallisert fra metylenklorid/isopropyleter til å gi 5,7 g av farveløse hygroskopiske krystaller av 1-(3,4-dimetoksy-benzyl -6,7-dimetoksy-4-/[4'-(2-metoksyfenyl)-1'-piperazinyl] metyl/isokinolin 1'-oksyd, smp. 161-162°C.
C32H37N3°6 <559'66)
Beregnet; C, 68,7; H, 6,7; N, 7,5
Funnet: C, 68.8; H, 7,0; N, 7,3.
Ytterligere eluering med etylacetat/70% etanol ga fraksjoner
med rent 1-(3,4-dimetoksybenzyl)-6,7-dimetoksy-4-/[4'-(2-metoksyfenyl )-1'-piperazinyl]metyl/isokinolin 4'-oksyd, smp. 204-206°C, fra metylenklorid/isoporpyleter (0,9. g) .
Mellomprodukt XIX
Fremstilling av 4-( klormetyl)- 1-( 3, 4- dimetoksybenzyl)-6, 7- dimetoksyisokinolin 2- oksyd
Til en isavkjølt løsning av 5,2 g 4-klormetyl-6,7-dimetoksy-1- [(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]isokinolin i 150 ml metylen-
klorid ble tilsatt under røring og nitrogen en løsning av 3,04 g m-klorperbenzosyre i 100 ml metylenklorid i løpet av 2 timer slik at temperaturen ikke oversteg 3-5°. Løsningen ble rørt natten over ved romtemperatur og den røde oppløsning anvendt på en kolonne, pakket med 100 g kiselgel 60 Merck, 230-400 mesh ASTM. Fra eluering med eter og etylacetat ble den ikke reagerte base 4-klormetyl-6,7-dimetoksy-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]isokinolin separert. Eluering med etylacetat/etanol (4:1) ga 3,8 g av et brunaktig skum. 4-(klormetyl)-1-(3,4-di-metoksybenzyl) -6 , 7-dimetoksyisokinolin 2-oksyd krystallisert fra metyelnklorid/etylacetat: 3,5 g gule krystaller, smp. 167-168°C.
Sluttprodukt
Eksempel 13
Fremstilling av 1-( 3, 4- dimetoksybenzyl)- 6, 7- dimetoksy- 4-/[ 4'-( 2- metoksyfenyl)- 1'- piperazinyljmetyl/ isokinolin 2- oksyd
En blanding av 2,5 g 4-klormetyl-l-(3,4-dimetoksybenzyl)-6,7-dimetoksyisokinolin 2-oksyd, 25 ml dimetylformamid, 1,8 ml trietylamin og 1,29 g 1-(2-metoksyfenyl)piperazin ble rørt og oppvarmet under nitrogen ved 50°C i 7 timer. Etter inndampning av løsningsmiddelet ble resten fordelt mellom metylenklorid og vann. Metylenkloridløsningen ble vasket med vann og tørket, Etter fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ble resten (3,5 g) krystallisert fra metylenklorid/etylacetat til å gi 3,05 g av gulaktige, hygroskopiske krystaller av l-(3,4-dimetoksybenzyl)-6,7-dimetoksy-4-/[4'-(2-metoksyfenyl)-1'-pipera-zinyl]metyl/isokinolin 2-oksyd, smp. 128-129°C (spaltning).
C32H37N3°6 (559'66)
Beregnet: C, 68,7; H, 6,7; N, 7,5
Funnet: C, 68,7; H, 6,9; N, 7,4.
Dihydrokloridet etter krystallisering fra etanol/eter smeltet
ved 202-204°C (spaltning).
<C>32<H>37<N>306.2 HC1 (632,59)
Beregnet: C, 60,8; H, 6,1; N, 6,7; Cl, 11,4
Funnet: C, 61,1; H, 6,1; N, 6,7; Cl, 11,4.
Eksempel 14
Fremstilling av 1-( 3, 4- dimetoksybenzyl)- 6, 7- dimetoksy- 4-/[ 4'-( 2- metoksyfenyl)- 1' - piperazinyl] metyl/ isokinolin 2, 4'- dioksyd
En blanding av 582 mg 4-klormetyl-l-(3,4-dimetoksybenzyl)-6,7-dimetoksyisokinolin 2-oksyd, 10 ml dimetylformamid, 0,4
ml trietylamin og 0,3 g 1-(2-metoksyfenyllpiperazin 1-oksyd ble behandlet som beskrevet i eksempel 3 2 for fremstillingen av 1-(3,4-dimetoksybenzyl)-6,7-dimetoksy-4-/[4'-(2-metoksyfenyl)-1'-piperazinyl]metyl/isokinolin 2-oksyd. Etter inndampning av løs-ningsmiddelet ble resten kromatografert på 10 g kiselgel. Eluering med etylacetat/etanol (2:3) ga 180 mg av et brunaktig skum som krystalliserte fra etylacetat/eter til å gi l-(3,4-dimetoksybenzyl)-6,7-dimetoksy-4-/[4'-(2-metoksyfenyl)-l<4->piperazinyl]metyl/isokinolin 2,4'-dioksyd, smp. 161-163°C, forskjellig fra 6,7-dimetoksy-4-/[4'-(2-metoksyfenyl)-1<1->pipera-zinyl]metyl/isokinolin 1',4<1->dioksyd av TLC (metanol på kiselgel, uv) .
<C>32H37N307 (575,66)
Beregnet: C, 66,8; H, 6,5; N, 7,3
Funnet: C, 66,5; H, 6,5; N, 7,1.
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel
hvor R er C1_C4 alkoksy, n er heltallet 0 eller 1 og A er en av gruppene
hvor R<1> er f enyl, halogenf enyl, C-^- C^ alkylfenyl eller C^- C^ alkoksyfenyl,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man
a) for å fremstille forbindelser-med formel I, hvor A er en av gruppene (a), (b), (c), (d) og (e) ovenfor, omsetter en
forbindelse med den generelle formel

Claims (3)

  1. hvor R og n har ovennevte betydning med et amin med den generelle formel hvor A' er en av gruppene (a), (b), (c), (d) og (e) ovenfor, eller b) for å fremstille forbindelser med formel I, hvor A er en av gruppene (e), (f) og (g) ovenfor, oksyderer en erholdt forbindelse med formel I, hvor A er gruppen (a) og separerer de erholdte N-oksyder fra blandingen og
    om ønsket, overfører en erholdt forbindelse med formel I 1 et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
  2. 2 . Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6,7-dimetoksy-l-/ (3 , 4-dimetoksyfenyl) metyl/-4-/[ 4- (2-metoksyfenyl) - 1-piperazinyl]metyl/isokinolin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangs-materialer.
  3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 6,7-dimetoksy-l-/ (3,4-dimetoksyfenyl)metyl/-4-/[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperidinyl]metyl/isokinolin, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangs-materialer.
NO842003A 1983-05-19 1984-05-18 Analogifremgangsmaate for fremstiling av terapeutisk aktive substituerte isokinolinderivater. NO159271C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/496,327 US4544657A (en) 1983-05-19 1983-05-19 Substituted isoquinolines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO842003L NO842003L (no) 1984-11-20
NO159271B true NO159271B (no) 1988-09-05
NO159271C NO159271C (no) 1988-12-14

Family

ID=23972146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO842003A NO159271C (no) 1983-05-19 1984-05-18 Analogifremgangsmaate for fremstiling av terapeutisk aktive substituerte isokinolinderivater.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4544657A (no)
EP (1) EP0126480B1 (no)
JP (1) JPS59222478A (no)
KR (1) KR840009102A (no)
AT (1) ATE32072T1 (no)
AU (1) AU570044B2 (no)
CA (1) CA1243028A (no)
DE (1) DE3468875D1 (no)
DK (1) DK248484A (no)
ES (1) ES8601141A1 (no)
FI (1) FI81795C (no)
GR (1) GR82015B (no)
HU (1) HU192555B (no)
IL (1) IL71860A (no)
MC (1) MC1597A1 (no)
NO (1) NO159271C (no)
NZ (1) NZ208186A (no)
PH (1) PH19670A (no)
PT (1) PT78618A (no)
ZA (1) ZA843748B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681954A (en) * 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
RU2124511C1 (ru) * 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
FR2840896B1 (fr) * 2002-06-18 2005-04-08 Sanofi Synthelabo Phenyl-et pyridyl-piperazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
RU2422442C2 (ru) 2005-07-29 2011-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные индол-3-ил-карбонил-пиперидина и пиперазина

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE759443A (fr) * 1970-09-15 1971-04-30 I F L O Istituto Farmacologico Nouveau derive papaverolinique et procede de preparation relatif
DE2818423A1 (de) * 1978-04-27 1979-11-08 Hoechst Ag Neue isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
IN154317B (no) * 1979-07-19 1984-10-13 Andre Buzas
DE3034001A1 (de) * 1980-09-10 1982-04-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
NZ208186A (en) 1987-06-30
KR840009102A (ko) 1984-12-24
IL71860A (en) 1987-10-30
ES532603A0 (es) 1985-11-01
JPS59222478A (ja) 1984-12-14
DK248484A (da) 1984-11-20
AU570044B2 (en) 1988-03-03
DE3468875D1 (en) 1988-02-25
ES8601141A1 (es) 1985-11-01
FI841992A (fi) 1984-11-20
US4544657A (en) 1985-10-01
AU2835684A (en) 1984-11-22
EP0126480A1 (de) 1984-11-28
NO159271C (no) 1988-12-14
IL71860A0 (en) 1984-09-30
HU192555B (en) 1987-06-29
MC1597A1 (fr) 1985-05-09
EP0126480B1 (de) 1988-01-20
FI81795B (fi) 1990-08-31
DK248484D0 (da) 1984-05-17
PT78618A (en) 1984-06-01
PH19670A (en) 1986-06-09
HUT34185A (en) 1985-02-28
FI841992A0 (fi) 1984-05-17
ZA843748B (en) 1985-01-30
GR82015B (no) 1984-12-12
ATE32072T1 (de) 1988-02-15
NO842003L (no) 1984-11-20
CA1243028A (en) 1988-10-11
FI81795C (fi) 1990-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0624584B1 (en) Piperazine derivatives useful as calmodulin inhibitors
US4954502A (en) 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
EP0109562B1 (en) Succinimide derivatives and their production
US4684652A (en) Pharmaceutical compositions containing naphthalene-and azanaphthalene-carboxamide derivatives, new naphthalene-and azanaphthalene-carboxamide derivatives and process for their preparation
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
CA1154765A (en) 4-amino-6, 7-dimethoxy-2-piperazinylquinazoline derivatives, their preparation and use
US5622951A (en) Piperazine derivatives as 5-HT antagonists
SK280812B6 (sk) 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
US5286735A (en) Derivatives of 4-aminomethylpiperidine, their preparation and their use as therapeutics
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
MXPA02006499A (es) Derivados de fenilpiperazinilo.
FI61899B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiflogistiska och antitrombotiska 6-substituerad-3-amino-4-fenyl-1h-pyrazolo/3,4-b/pyridiner
US4559403A (en) Substituted isoquinolines
NO159271B (no) Analogifremgangsmaate for fremstiling av terapeutisk aktive substituerte isokinolinderivater.
FI77456C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat.
DK170279B1 (da) 3-substituerede l-aminoalkyl-lH-indol-forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende disse
US4435566A (en) Thiopyranopyrimidine compounds and acid addition salts thereof
US3072648A (en) X-phenyl-s
PL69663B1 (no)
IE900027L (en) New bis(aryl)alkene derivatives, processes for preparing¹them and pharmaceutical compositions containing them
US4480100A (en) [2-[(Nitropyridinyl)amino]phenyl]arymethanones
WO1992017448A1 (en) 3-methyleneisoindolin-1-one derivative
US5656631A (en) Pyridazine derivatives
US6313141B1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands
JPS582939B2 (ja) イソキノリン誘導体の製造方法