JPS59222478A - 置換イソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 式中、Ｒは低級アルコキシであり、ｎは整数０またけ１
であり、そしてＡは基 （ａ）、　　　　　（ｂ）、　　　　　Ｃｅ）、（ｄ）
、　　　　　（ｅ）　、 の一つであシ、ここでＲ１はフェニル、ハロフェニル、
低級アルキルフェニルまたは低級アルコキシフェニルで
ある、 の置換されたイソキノリン誘導体及びその製薬学的に許
容し得る酸付加塩に関する。

本明細書において用いる「低級アルキル」なる用語は炭
素原子１〜７個の直鎖状または分校鎖状の飽和脂肪族炭
化水素、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチル
、ペンチル、ヘプチル等を表わす。「低級アルコキシ」
なる用＠は低級アルキル基が上記の通りであるアルキル
エーテル基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ペントキシ等を表わす。「ハロゲン」及びｒＨＡＬＪな
る用語はハロゲン類、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素ヲ
表ワス。ハロフェニル、低級アルキルフェニル及ヒ低級
アルコキシフェニルの例は２−ブロモフェニル、４−フ
ルオロフェニル、３−．７’チルフエニル、２−エチル
フェニル、４−７”ロピルフェニル、２−エトキシフェ
ニル、４−ブトキシフェニル、３−メトキシフェニル等
でアル。

式Ｉの化合物の好ましい群はｎが０であり、そしてＡが
上記の基（ａ）である化合物である。

式Ｉの化合物のよシ好ましい群はｎがＯであシ、そして
Ａが上記の基（ａ）であり、該Ｒ１が低級アルコキシフ
ェニルである化合物である。

式Ｉの特に好ましい化合物は６，７−シメトキシー１−
（（３、４−ジメトキシフェニル）メチル〕−４−ＣＣ
４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕メ
チル〕イソキノリンである。

式Ｉの化合物の例は次のものである： ６．７−ジニトキシー１−（（３，４−ジェトキシフェ
ニル）メチル）−４−［［４−（２−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル〕メチル〕イソキノリン： ６．７−シメトキシー１−（（３，４−ジメト　４キシ
フエニル）メチル）−４−［［４−（３−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕メチル〕インキノリン： ６．７−シグロポキシー１−（（３，４−ジェトキシフ
ェニル）メチル−４−［［４−（４−エチルフェニル）
−１−ピペラジニル〕メチル〕インキノリン： ４−（（１−（３，４−ジェトキシベンジル）−６，７
−ジェトキシ−４−インキノリル）−メチル）−１−（
２−メトキシフェニル）−２−ピペラジノン： １−［［６，７−ジニトキシー１−［（３，４−ジェト
キシフェニル）メチルツー４−インキノリニル〕−メチ
ル〕−２−ピロリジノン：１−（３，４−ジェトキシベ
ンジル）−６、７〜ジェトキシ−４−（（４’−（２−
メトキシフェニル）−１′−ピペラジニル〕メチル〕イ
ンキノリン４−オキシド： １−（３，４−ジメトキシベンジル）−６、７〜ジメト
キシ−４−［［４’−（２−クロロフェニル）　　１／
−ピペラジニルコメチル〕　インキノリン４′−オキシ
ド： １−（３，４−ジェトキシベンジル）−６、７−ジニト
キシー４−［［４’−（２−メトキシフェニル］　　１
／−ピペラジニル〕メチル〕イソキノリン１′−オキシ
ド； １−（３，４−ジメトキシフェニル）−６、７−７ジメ
トキシー４−［［４’−（２−クロロフェニル）　　１
／−ピペラジニル〕メチル〕インキノリン１′−オキシ
ド： １−（３，４−ジェトキシベンジル）−６、７−ジニト
キシー４−（（４’−（２−メトキシフェニル）　　１
／−ピペラジニルコメチル〕　インキノリン１／、　４
／−ジオキシド： １−（３，４−ジェトキシベンジル）−６，７−ジニト
キシー４−〔〔４′−（２−クロロフェニル）　　１／
−ピペラジニル〕メチル〕イソキノリン１／、４／−ジ
オキシド： １−（３，４−ジェトキシベンジル）−６，７−ジニト
キシー４−［（４’−（２−メトキシフェニル）　　１
／−ピペラジニルコメチル〕　イソキノリン−２，４−
ジオキシド； １−（３，４−ジメトキシベンジル）−６，７−シメト
キシー４−［［４’−（２−クロロフェニル）　　１／
−ピペラジニルコメチル〕　インキノリン２，４′−ジ
オキシド等。− 式Ｉの化合物並びＫその製薬学的に許容し得る酸付加塩
は、本発明に従えば、 ａ）　　Ａが上記の基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）
及び（ｅ）の一つである式■の化合物を製造するために
、一般式式中、Ｒ及びｎけ上記の意味を有する、の化合
物を一般式 ％式％ 式中、Ａ′は上記の一基（峨（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及
び（ｅ）の一つである、 のアミンと反応させるか、或いは ｂ）　　Ａが上記の基（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）の一つ
である式■の化合物を製造するために、Ａが基（ａ）で
ある得られる式Ｉの化合物を酸化し、そして溢合物から
得られるＮ−オキシドを分離し、そしてＣ）　必要に応
じて、得られる式■の化合物を製薬学的に許容し得る酸
付加塩に転化することによって製造することができる。

方法ａ）に従えば、式Ｈの４−ノ・ロメチルー６、゛７
−ジアルコキシー１−（（３，４−ジアルコキシフェニ
ル）メチル〕イソキノリンは、式■の化合物を一般式 ％式％ 式中、Ｒ１は上記の意味を有する、 のピペラジンまたはその塩と縮合させることによシ、式
Ｉａの６，７−ジアルコ＃’／　−１−［（３，４＝ジ
アルコキシフエニル）メチル）−４−［（１−ピペラジ
ニル）メチルコインキノリン、即ちＡが上記の基（ａ）
である式Ｉの化合物に転化される。

式１には公知の化合物であるか、或いは公知の方法に従
って製造することができる。かかる化合物の例ハフェニ
ルビペラジン、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン
、１−（４−１−！ｊル）ピペラジン、１−（４−エト
キシフェニル）ピペラジン等である。との縮合は公知の
方法に従い、例えば不活性溶媒、例えばジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド等の存在下において且つ
適当な塩基例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等、または有機アミン、例
えば、トリエチルアミン等の如きトリアルキルアミンの
存在下において、はぼ室温乃至約１００℃範囲の温度に
加熱するとと拠よって行われる。所望の式１ａの化合物
を公知の方法を利用して、例えば水で希釈し、戸遇する
か、または有機溶媒例えば塩化メチレンまたは酢酸エチ
ルで抽出し、次いで蒸発させることによって回収するこ
とができる。

弐ｎの４−ハロメチル−６，７−ジアルコキシ−１−（
（３，４−ジアルコキシフェニル）メチルコインキノリ
ンは、太田の化合物を一般弐′　＼　　監　　　Ｗｂ Ｈ−Ｎ、／−８ ・―■−―・ 式中、Ｒ１＃′ｉ上記の意味を有する、のピペラジンま
たはその塩と縮合させることによシ、式Ｉｂの６，７−
ジアルコキシ−１−（（３゜４−ジアルコキシフェニル
）メチル’）−４−（（１−ピペリジニル）メチル〕イ
ソキノリン、即ちＡが上記の基（ｂ）である式■の化合
物に転化される。

□　　弐１ｂのピペリジンは公知の化合物であるか、或
いは公知の方法に従って製造することができる。

かかる化合物の例は４−フェニルピペリジン、４−（４
−メトキシフェニル）ピペリジン、４−（３−）、ｌＪ
ル）ピペリジン、４−（２−クロロフェニル）ピペリジ
ン等である。この縮合は式Ｉａの化合物の製造に対して
述べた方法と同様にして行うことができる。

式ｌｌの４−ハロメチル−６，７−ジアルコキシ−１−
［（３、４−ジアルコキシフェニル）メチル〕イソキノ
リンは、式■の化合物を公知の化合物の２−ピロリジノ
ンのアルカリ金属塩と縮合させることにより、式ＩＣの
６，７−ジアルコキシ−１−（（３，４−ジアルコキシ
フェニル）メチル）−４−（（１−ピロリジニル）メチ
ルコインキノリン、即ちＡが上記の基（Ｃ）である式Ｉ
の化合物に転化される。この縮合は公知の方法に従って
、例えばテトラヒドロフラン等の如き有機溶媒中で還流
させることによって行われる。式１ｃの所望の化合物は
公知の方法を利用して、例えば水で希釈し、有機溶媒例
えば塩化メチレンまたは酢酸エチルで抽出し、次に蒸発
させることに二り回収する゛ことができる。

式■の４−ハロメチル−６，７−ジアルコキシ−１−Ｃ
（３，４−ジアルコキシフェニル）メチルコインキノリ
ンは、式■の化合物を一般式式中、Ｒ１は上記の意味を
有する、 のピペラジノンまたはその塩と縮合させることにより、
式１ｄの６，７−ジアルコキシ−１−〔（３，４−ジア
ルコキシフェニル）メチル）−４−［（１−ピペラジニ
ル−３−オン）メチルコインキノリン、即ちＡが上記の
基（ｄ）である式■の化合物に転化される。

式１ｄのピペラジノンは公知の化合物であるか、或いは
公知の方法に従って製造することができる。

かかる化合物の例は４−（４−メトキシフェニル）−２
−ピペラジノン、４−（４）リル）−２−ピペラジノン
、４−（３−クロロフェニル）−２−ピペラジノン等で
ある。この縮合は式１ａの化合物の製造に対して述べた
方法と同様にして行うととができる。

最後に、式１ｅの化合物、即ちＡが基（ｅ）である式■
の化合物は式■の化合物を一般式 式中、Ｒ′は上記の意味を有する、 のピペラジンＮ−オキシドまたはその塩と反応させて製
造することができる。

この転化に対する反応条件は、式Ｈの化合物から式１ａ
の化合物を製造する際にすでに述べた条件と同一である
。弐ＭｅのピペラジンＮ−オキシドは公知の化合物であ
るか、或いは公知の方法に従って製造することができる
。かかる化合物の例は１−（２−メトキシフェニル）ピ
ペラジン１−オキシド；１−（３−クロロフェニル）ピ
ペラジンｌ−オキシ）’　；　１−　（４−エチルフェ
ニル）ピペラジン１−オキシド；１−（２−エトキシフ
ェニル）ピペラジン１−オキシド；１−（３−ブチルフ
ェニル）ピペラジン１−オキシ）”　；　１−（２−グ
ロボキシフェニル）ピペラジンｌ−オキシド等である。

方法ｂ）ＶＣ従えば、式Ｉｅ、Ｉｆ及びＩｇ　のピペラ
ジンＮ−オキシド、即ちＡが基（ｅ）、（ｆ）及び（ロ
））の一つである式■の化合物は下記の如くして製造す
ることができる。よシ特定的には、式１ａの化合物を適
当な酸化剤、例えば過酸化水素、アルキルヒドロパーオ
キシド、過酸例えばｍ−クロロ遇安息香酸で処理する。

この酸化は公知の反応条件を利用して行うことができる
。かくて、酸化を不活性有機溶媒例えば塩化メチレン等
の存在下において約り℃〜約５℃の温度範囲で行うこと
ができる。

生じる反応混合物は式 式中、Ｒ，Ｒ’及びｎけ上記の意味を有する、 の対応するＮ−オキシドの各々の一つの混合物からなる
。式１ｅ、Ｉｆ及びＩｇの化合物の各々は普通の方法、
例えばクロマトグラフィー等を利用して混合物から分離
することができる。

本発明の式Ｉの化合物は酸付加塩を生成し、かかる塩は
また本発明の範囲内にある。がくして、式Ｉの化合物は
例えば製薬学的に許容し得る有機酸及び無機酸の双方に
よって、例えば酢酸、コ／・り酸、マレイン酸、ギ酸、
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素
酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸等によって製薬学
的に許容し得る付加塩を生成する。式■の塩基化合物は
酸の３分子までによって塩を生成する；かくして、式■
の塩基化合物は半、−１二または二酸塩を生成する。

式■の出発物質は新規のものであシ、また本発明の一部
を構成する。これらのものは次の反応式に示した如・く
且つ後記の如くして製造することができる。

反応式において、式■の化合物を式Ｖの化合物と縮合さ
せて式■の化合物を生成させる。この縮合は公知の方法
に従って行うことができる。例えばこの縮合は不活性有
機溶媒例えば塩化メチレン等及び適当な塩基例えは水酸
化ナトリウム等の如きアルカリ金属水酸化物中にて約り
℃〜約４０℃の温度範囲、好ましくは０℃で行うことが
できる。

生ずる式■の化合物は有機相から公知の方法に従って、
例えば蒸発等によって回収することができる。

式■の化合物を公知の方法を利用して式■の化合物に環
化することができる。更に詳細には、式■の化合物をア
セトニトリル等の如き不活性有機溶媒中にて環化剤例え
ばオキシ塩化リンで処理する。生ずる式■の化合物は公
知の方法例えば蒸発等によって回収することができる。

式■の化合物を脱水素化して式■の化合物を生成させる
ことができる。・この脱水素化は公知の方法に従って行
われる。例えば脱水素化は式■の化合物と硫黄との十分
な混合物を加熱して式■の所望の化合物を生成させると
とＫよって行うことができる。

式■の化合物を公知の方法に従って還元して式■の化合
物を生成させることができる。例えばこの還元は不活性
溶媒中にて式■の化合物を適当な還元剤例えば水素化ナ
トリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム等
で処理して行うことができる。不活性溶媒は例えばトル
エン、テトラヒドロフラン等であることができる。生ず
る式■の化合物は反応混合物を水で希釈し、有機溶媒例
えば塩化メチレン等で抽出することによって回収するこ
とができる。次に有機溶媒を蒸発させ、所望の式■の化
合物が得られる。

また、式■のエステルを、例えば水酸化ナトリラム等を
利用する加水分解によって、対応する酸、即ちＲ”が水
素である式■に対応する化合物に転化することができる
。その後、生ずる酸を不活性有機溶媒例えばテトラヒド
ロフラン等中にて還元剤例えばジボランを用いて式■の
対応するアルコールに転化することができる。生ずる式
■の化合物は反応混合物を水で希釈し、有機溶媒例えば
塩化メチレン等で抽出して回収することができる。

次に、有機溶媒を蒸発させ、式■の化合物が得られる。

式■の化合物は公知の方法を利用して式［ａのアルキル
ハライドに転化することができる。例えばこの転化は有
機溶媒例えば塩化メチレン等の存在下においてチオニル
ハライドで処理して行うことができる。生ずる式１ａの
化合物は得られた反応混合物を水で希釈し、有機溶媒例
えば塩化メチレン等で抽出して回収することができる。

次に有機溶媒を蒸発させ、式１ａの所望の化合物が得ら
れる。

式１ａの化合物は公知の方法を利用して一般弐の対応す
るＮ−オキシドに転化することができる。

更に詳細には、Ｎ−オキシド化は式ｎａ　の化合物を適
当な酸化剤例えば過酸化水素、アルキルヒドロパーオキ
シド、過酸例えばｍ−クロロ過安息香酸で処理して行う
ことができる。このＮ−オキシド化は公知の反応条件を
利用して行うことができる。かくして、この酸化は不活
性有機溶媒例えば塩化メチレン等の存在下において約り
℃〜約３５℃の温度範囲で行うことができる。生ずる弐
ｎｂの化合物は公知の方法を利用して、例えば抽出及び
蒸発等によって回収することができる。

式■のα−（アミノメチル）−３，４−ジ低級アルコキ
シベンゼン酢酸低級アルキルエステル出発物質は公知の
化合物であるか、或いは公知の方法に従って製造するこ
とができる。式■の化合物の例は次のものである： α−（アミノメチル）−３，４−ジメトキシベンゼン酢
酸エチルエステル； α−（アミノメチル）−３，４−ジェトキシベンゼン酢
酸エチルエステル； α−（アミノメチル）−３，４−ジメトキシベンゼン酢
酸メチルエステル； α−（アミノメチル）−３，４−ジブトキシベンゼン酢
酸プロピルエステル； α−（アミノメチル）−３、４−ジェトキシベンゼン酢
酸エチルエステル等。

３．４−ジアルコキシフェニル酢酸ノ１ライド出発物質
は公知の化合物であるか、或いは公知の方法に従って製
造することができ、この方法には対応する３、４−ジア
ルコキシフェニル酢酸とチオニルハライド例えばチオニ
ルクロライドとのその場での反応が含まれる。３，４−
ジアルコキシフェニル酢酸／・ライド化合物の例は次の
ものである＝３．４−ジメトキシフェニル酢酸クロライ
ド；３．４−ジェトキシフェニル酢酸ブロマイド；３．
４−ジプロポキシフェニル酢酸クロライド；２゛、４−
ジメトキシフェニル酢酸クロライド等。

式Ｉの化合物並びにその製薬学的に許容し得る酸付加塩
は脳血管障害（ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓ
ｏｒｄｅｒｓ）、例えば発作（ｓｔｒｏｋｅ）、脳動脈
硬化症（ｃｅｒｅｂｒｏａｒｔｅｒ、１ｏｓｃｌｅｒｏ
ｓｉｓ）　′または一時的な虚血性発作（ｔｒａｎｓｉ
ｅｎｔ　　ｉｓｃｈｅ−ｍｉｃ　ａｔｔａｃｋｓ）　；
心筋性虚血（ｍｙｏｃａｒｄ　ｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａ
）　＋及び高血圧症の処置及び抑制において有用である
。

更に詳細には、式■の化合物、即ち６，７−シメトキシ
ー１−（：（３，４−ジメトキシフェニル）メチル）−
４−（１：４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラ
ジニルコメチル）イソキノリン（以下、化合物Ａとして
示す）は赤血球変形可能性改善作用（ｅｒｙｔｈｒｏｃ
ｙｔｅ　ｄｅｆｏｒｍａｂｉｌｉｔｙｉｍｐｒｏｖｉｎ
ｇ　ａｃｔｉｏｎ）及び選択的α１−アドレノセプター
・ブロッキング作用（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅα、−ａｄｒ
ｅｎｏｃｅｐｔｏｒ　ｂｌｏｃｌ（ｉｎｇ　ａｃｔｉｏ
ｎ）を示す。更に、化合物Ａは赤血球膜破裂、脂質過酸
化及び血小板凝集を抑制する。

化合物ＡはＣａ　　−カルモデユリン（Ｃａ＋＋−ｃａ
ｌｍｏｄｕｌ　ｉｎ）　　及びミオシン・ライト・チェ
ーン・キナーゼ複合体（ｍｙｏｓｉｎ　　ｌｉｇｈｔ　
ｃｈａｉｎｋｉｎａｓｅ　ｃｏｍｐｌｅｘ）の生成の抑
制によって、血管収縮において細胞内ピボット過程（ｉ
ｎｔｒａｃｅ−１１ｕｌａｒ　ｐｉｖｏｔａｌ　ｐｒｏ
ｃｅｓｓ）を弄してその血管作用を誘発する。従って、
本化合物は、脳ノくソシラテイープ・カルシウム流入ブ
ロッカ−（ｃｅｒｅｂｒａｌ　ｖａｓｏｓ目ａｔｉｖｅ
　ｃａｌｃｉｕｍｉｎｆｌｕｘ　ｂｌｏｃｋｅｒｓ）、
例えばニフェジピン同族体、ニモジピン及びニカルジピ
ンとは全く異なる。化合物Ａは経口的に長期間作用し、
頻搏及び起立性低血圧症（ｏｒｔｈｏｓｔａｔｉｃ　ｈ
ｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ）を生じない。

静脈内に投与した際に式Ｉの化合物によって生ずる椎骨
血管抵抗及び大腿血管抵抗の減少は下記の如くして立証
することができる。

麻酔した犬において、化合物Ａは、４回の投薬を大腿静
脈中に投薬饋−依存的に投与した（０．１〜３＋ｖ／に
１７）際、椎骨及び大腿動脈の血管抵抗を減少させ、パ
パベリンと比較して、それぞれ椎骨及び大腿血管拡張の
１．２及び１．９倍の効力を及ぼした。その結果を第１
表及び第■表に示す。化合物Ａは僅かに投薬量−依存的
に（０，１〜３＋ｖ／ｋｇｉ、　ｖ、　）拡張及び収縮
血圧の双方を減少させるが、しかし高血圧症のためによ
る頻搏を誘発しなかった。その結果を化合物Ａ並びに本
発明の他の化合物に対して第１表に示す。

種々な脈管における化合物Ａの効果を比較した。

化合物Ａ（０，１〜ｘ、ａｑ／に９ｉ、　ｖ）は、大腿
筋肉、腸間膜脈管及び腎血液流よりも顕著に、局所的脳
血流〔頭頂皮質（ｐａｒｉｅｔａｌ　　ｃｏｒｔｅｘ）
）及び椎骨血流を増加させる。動脈投与と一致して、静
脈に与えた化合物Ａの椎骨血管拡張作用は内部頚動脈血
管拡張作用よシも大きい。犬の椎骨及び内部頚動脈流速
の双方の血流速度は同じ（３０ｄ／分）であった。本化
合物の冠状血管拡張効果はその椎骨血管拡張効果に匹敵
した。

式Ｉの化合物によって生じる椎骨血管抵抗及び大腿血管
抵抗の減少は、十二指腸内に投与した際、下記の如くし
て立証することができる。

０．１チナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液中
の試験化合物を、ベンドパルビタールで麻酔した犬に挿
入したカテーテルを通して導入した。

化合物Ａは大腿血管抵抗よりも明らかに、投薬量−依存
的（３，１０及び３０■／ゆｉ、　ｄ、　）に椎骨血管
抵抗を減少させた。椎骨血管拡張と平行して、化合物Ａ
は拡張／収縮血圧及び心搏数を適度に降下させた。その
結果を第１表に示す。

化合物Ａの椎骨血管拡張効果は、その静脈内及び動脈内
投与後よシもよシ選択的であシ、そして長期間持続した
。

第　　Ｈ表 本発明の化合物及びパパベリンの 椎骨血管抵抗における変化　　パバベリンに対化合物Ａ
　　　　　−１７）１８０　　　　　１．２３血管拡張
効果 大腿血管抵抗における変化　　パバベリンに対−９＞ｌ
ｓｏ　　　　　　　１．９３ 本発明の式Ｉの化合物並びにその製薬学的に許容し得る
酸付加塩は標準の薬剤投与形態物に配合することができ
、例えばこれらのものは通常の製薬学的補助物質、例え
ば有機または無機性の不活性担体物質例えば水、ゼラチ
ン、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、メ
ルク、植物油、ゴム、ポリアルキレングリコール等と共
に経口または非経口投与に有用なものである。製薬学的
調製物は固体の形態例えば錠剤、トローチ、生薬、カプ
セル剤、或いは液体の形態例えば溶液、懸濁液または乳
濁液として用いることができる。製薬学的補助物質には
保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、浸透圧を変え
るための塩或いは緩衝剤とし作用するための塩を含ませ
ることができる。

また製薬学的投与形態物には他の治療的に活性な物質を
含ませることもできる。

活性薬剤の量、即ち上記の投与形態のいずれかに存在し
得る式■の化合物またはその塩の当量は変え得る。しか
しながら、式■の化合物の塩基約３０■〜約３００■ま
たはその製薬学的に許容し得る酸付加塩の当量を含有す
るカプセル剤または錠剤を与えることが好ましい。非経
口投与に対しては、式Ｉの化合物の塩基約１０■／ｄ〜
約５゜ｍｙ／ｄまたはその塩の当量を含有する溶液を与
えることが好ましい。定温動物に投与されるかかる投与
形態物の投与回数は、その中に存在する活性薬剤の量並
びに宿主の要求及び必要性に応じて変わるであろう。し
かしながら、通常の状況下では、式■の化合物的１０４
／ｋｇまで或いはその塩の当量を１日当シ数回の経口投
薬量として投与することができる。しかしながら、本明
細書に示した投薬量は単なる例であシ、この投薬量はい
かなる範囲においても本発明の範囲を限定するものでは
ないことを理解されたい。

以下の実施例は本発明を更に説明するものである。特記
せぬ限シ、温度はすべてセラ民度である。

実施例１ ルの製造 α−（アミノメチル）−３，４−ジメトキシベンゼン酢
酸エチルエステル塩酸塩２８９ｇ、塩化メチレン１００
０ａｌ及び水ＩＱＱＱｍの混合物を０℃に冷却し、４Ｎ
水酸化す）　ＩＪウム溶液でｆ）Ｈ値９．０に調節した
。塩化メチレン１０００―及び３．４−ジメトキシフェ
ニル酢酸クロライド〔トルエン５００ｄ中の３　ｒ　４
　　Ｖメトキシフェニル酢酸２１５ｐにチオニルクロラ
イド４００ｓｄを５０℃で１時間作用させ、そして蒸発
乾固によって前もって製造したもの〕の溶液をｐＨ値７
．０〜．８．０ＶＣ保持された４Ｎ水酸化ナトリウム溶
液と共に同時に加えた。酸クロライドの添加終了後、ｐ
Ｈ値を９．０に１時間保持し、次いで６Ｎ塩酸でｐＨ値
１．０の酸性にした。層を分離し、水層を塩化メチレン
で１回抽出した。合液した有機層を過剰量の飽和重炭酸
ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、真空下で蒸発させ、油として２−（３，４−ジメト
キシフェニル）−３−［［：［３，４−ジメトキシフェ
ニル）メチル〕カルボニル〕アミン〕グＤパン酸エチル
エステル４３０ｇを得た。

実施例２ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−［［（３，
’４−ジメトキシフェニル）メチル〕カルボニル〕アミ
ノ〕プロパン酸エチルエステル１８．４ｇ、エタノール
５ｏ−及び１０チ水酸化ナトリウム溶液６５ｍの混合物
を２時間還流させ、＃縮してエタノールを除去し、水で
希釈した。水層を酢酸エチルで洗浄し、過剰量の６Ｎ塩
酸で酸性にし、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、
そして蒸発させた。残渣をエーテルと共に砕解し、融点
１５１〜１５３℃の不溶性の２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−３−［［［（３，４−ジメトキシフェニル
）、メチル〕カルボニル〕アミン〕プロパン酸１０．９
．＠を得た。酢酸エチルから結晶化させ、融点１５０〜
１５２℃の分析試料を得た。

元素分析：Ｃ２山ｚｙＮＯｔに対する 計算値：　Ｃ，６２，５２；Ｈ，６，２５；Ｎ、　３．
４７実測値：　Ｃ，６２，４１；Ｈ，６，２６；Ｎ、　
３．４５゜実施例３ ルの製造 メタノール３００ｄ中の２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）、３−０４（３，４−ジメトキシフェニル）メチ
ル〕カルボニル〕アミノ〕グロバン酸２３．３　ｇ及び
濃硫酸１５．５Ｍの溶液を６時間還流させ、そして蒸発
乾固させた。残渣を酢酸エチル及び希釈重炭酸ナトリウ
ム溶液間に分配させ、有機層を乾燥し、蒸発させ、粗製
の２−（３゜４−ジメトキシフェニル）−３−Ｃ（（（
３，４−ジメトキシフェニル）メチル〕カルボニル〕ア
ミン〕プロパン酸メチルエステル１５．５．Ｆを得た。

酢酸エチルから結晶化させ、融点９２〜９３℃の分析試
料を得た。

元素分析：　Ｃｔ　ｔ　Ｈｚ　ｔ　Ｎｏ？に対する計算
値：　Ｃ，６３，３０；Ｈ，６，５２；Ｎ、　３．３６
゜実測値：　Ｃ，６３，３５；Ｈ，６，５２；Ｎ、　３
．３１゜実施例４ 酸塩の製造 ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−４０（３，
４−ジメトキシフェニル）メチル〕カルボニル〕アミン
〕フロパン酸エチルエステル４３０ｇ（１，０モル）、
アセトニトリル４３０〇−及びオキシ塩化リン４３０ｇ
の混合物を１時間還流させ、真空下で蒸発させた。残渣
をエタノールから結晶化させ、融点２１３〜２１４℃（
分解）の黄色固体として３，４−ジヒドロ−６，７−シ
メトキシー１−（（３，４−ジメトキシフェニル）メチ
ルツー４−イソキノリンカルボン酸の塩酸塩３９９ｆ！
を得た。

元素分析：　ＣｚｓＨ２７ＮＯｙ　、　ＨＣＩに対する
計算値：　Ｃ，６１，４０；Ｈ，６，２７；Ｎ、　３．
１１　；Ｃ１，７，８８゜ 実測値：　Ｃ，６１，１１；Ｈ，６，４８；Ｎ、　３．
０６　；Ｃ１，７，８９゜ 実施例５ 酸塩の製造 ３．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー１−（（３，
４−ジメトキシフェニル）メチルクー４−イソキノリエ
チルボン酸エチルエステル塩酸塩の製造に対して実施例
４に述べた方法を経て、２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−３−［［［（３，４−ジメトキシフェニル）メ
チル〕カルボニル〕アミノ〕プロパン酸メチルエステル
を処理することにより、３，４−ジヒドロ−６，７−ジ
ットキシーｘ−〔（３、４−ジメトキシフェニル）メチ
ルクー４−インキノリンカルボン酸メチルエステルの塩
酸塩を製造した。メタノールから結晶化させ、融点１９
９〜２００℃の分析的に純粋な３．４−ジヒドロ−６，
７−シメトキシー１−〔（３，４−ジメトキシフェニル
）メチル）−４−イソキノリンカルボン酸メチルエステ
ル塩酸塩ヲ得た。

元素分析：　Ｃｖｔ　Ｈ２ｓ　ＮＯａ・ＨＣＩに対する
計算値：　ｃ、　６０．６２　；Ｈ，６，０１；Ｎ、　
ａ、２１゜実測値：　Ｃ，６０，５６；Ｈ，６，０８；
Ｎ、　３．１７゜実施例６ （（３，４−ジメトキシフェニル）メチルツーエタノー
ル１５１及び１（ｌ水酸化ナトリウム溶液１５ｍ中の３
，４−ジヒドロ−６，７−シノトキシー１−（（３，４
−ジメトキシフェニル）メチルクー４−イソキノリエチ
ルボン酸エチルエステル塩酸塩３ｇの混合物を１時間還
流させ、そして濃縮してエタノールを除去した。水性残
渣を６Ｎ塩酸でｐＨ値６．７に調節し、生成物を濾過に
よって回収した。乾燥によシ融点１５４〜１５５℃の３
，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー１−（（３，４
−ジメトキシフェニル）メチルツー４−イソキノリンカ
ルボン酸１．９ｇを得た。

実施例７ ３．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー１−（（３，
４−ジメトキシフェニル）メチル〕−４−イソキノリン
カルボン酸エチルエステル塩酸塩を蒸発させてエーテル
和した白色固体を生成させルコトにより、使用直前に３
，４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー１−［（３，４
−ジメトキシフェニル）メチルツー４−イソキノリエチ
ルボン酸エチルエステル塩酸塩の遊離塩基を製造した。

昇華した硫黄（１０，５，９）を加え、得られた混合物
をアルゴンの弱い気流中で、透明な溶融した塊が得られ
るまで、硫化水素の発生に伴い１５０℃に加熱した。混
合物を約８０’Ｃに冷却し、熱エタノールに溶解し、エ
ーテル４部で希釈し、冷却した混合物を沖過し、融点１
１７〜１１９℃の白色固体として６，７−シメトキシー
１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチルクー４−
インキノリンカルボン酸エチルエステル９８．６　、ｐ
を得た。

エーテルから再結晶させ、融点１１７〜１１９℃の分析
試料を得た。

元素分析：　Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ６に対する計算値：　Ｃ
，６７，１４；Ｈ，６，１２；Ｎ、　３．４０゜実測値
：　Ｃ，６７，１７；Ｈ，６，１９；Ｎ、　３．５３゜
実施例８ の製造 ３．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー１−（（３、
，４−ジメトキシフェニル）メチル〕−４−インキノリ
ンカルボン酸メチルエステル塩酸塩３．９ｇ、デカリン
１００ｄ及び炭素に担持させた１０％パラジウム２Ｉの
混合物を２時間攪拌し且つ還流させた。冷却した混合物
を水で希釈し、６Ｎ塩酸で酸性にし、触媒を濾過によっ
て除去した。

水溶液をエーテルで洗浄し、過剰量の水酸化アンモニウ
ムで塩基性ＫＬ、生成物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し
、蒸発させ、粗製の６，７−シメトキシー１−［（３，
４−ジメトキシフェニル）メチルクー４−イソキノリン
カルボン酸メチルエステル４．ＩＩを得た。エーテルか
ら結晶化させ、融点１２７〜１２８℃の分析的に純粋な
物質を得た。

元素分析’　Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ６１Ｆ一対する計算値：
　Ｃ，６６，４９；Ｈ，５，８３；Ｎ、　３．５２゜実
測値：　Ｃ，６６，７９；Ｈ，６，００；Ｎ、　３．５
１゜エタノール中の６，７−シメトキシー１−［（３，
４−ジメトキシフェニル）メチル）−４−インキノリン
カルボン酸メチルエステルの遊離塩基１．５ｇエタノー
ル性臭化水素酸で処理し、固体分を沖過によって回収し
た。エタノールから再結晶し、融点１８８〜１８９℃の
分析的に純粋な臭化水素酸塩１．８ｇを得た。

元素分析：　ＣｚｔＬｓＮＯａ　・ＨＢ　ｒ　ＩｆＣ対
ｆル計算値：　Ｃ，５５，２４；Ｈ，５，０５；Ｎ、　
２．９３゜実測値：　Ｃ，５５，１９；Ｈ，５，０８；
Ｎ、　２．９０゜実施例９ ６．７−シメトキシー１−（（３，４−ジメトキシフェ
ニル）メチルクー４−イソキノリンカルボン酸メチルエ
ステル２．０１１１エタノール２〇−及び１０％水酸化
ナトリウム溶液２０１１１／を２時間攪拌し且つ還流さ
せ、蒸発させてエタノールを除去した。水中の残渣を臭
化水素酸で酸性にし、クロロホルムで３回抽出し、乾燥
し、そして蒸発させた。残渣をアセトニトリルから結晶
化させ、融点２１０〜２１１℃の粗製の臭化水素酸塩１
．８ｇを得た。

水性水酸化アンモニウム中の粗製の臭化水素酸塩の一部
を６Ｎ塩酸でｐＨ値６．７に調節し、固体分を濾過によ
って回収し、融点２３５〜２３６℃の６，７−シメトキ
シー１−（（３，４−ジメトキシフェニル）メチルシー
４−インキノリンカルボン酸の分析的に純粋な遊離塩基
を得た。

元素分析：　Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ６に対する計算値：　Ｃ
，６５，７８；Ｈ，５，５２；Ｎ、　３．６５゜実測値
：　Ｃ，６５，７２；Ｈ，５，３５：Ｎ、　３．４７゜
実施例１０ 乾燥テトラヒドロンラン２５０１ｄ中の６，７−シメト
キシー１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチルク
ー４−イソキノリンカルボン酸エチルエステル４ｉ、ｉ
ｇのスラリを０℃に冷却り、）ルエン溶液中の３．５Ｍ
水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウム６２．８ｊ１７で３０分間にわたって滴下処理し
た。０°Ｃで３時間攪拌した後、飽和硫酸ナトリウム溶
液６０ｍを注意して加え、この混合物を粒状になるまで
攪拌した。上澄液をデカンテーションし、残渣を温塩化
メチレンで抽出し、合液した有機溶液を真空下で蒸発さ
せた。残渣を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、硫酸
す）　ＩＪウム上で乾燥し７、そして濃縮した。塩化メ
チレン／酢酸エチルから結晶化させ、融点１４０〜１４
６℃の白色固体として６，７−シメトキシー１−［：（
３，４−ジメトキシフェニル）メチルシー４−インキノ
リンメタノール２６，７Ｉを得た。

エタノール中の６，７−シメトキシー１−［＜３．４−
ジメトキシフェニル）メチルクー４−イソキノリンメタ
ノールの塩基の一部をエタノール性臭化水素酸の１．１
モル当量で処理し、融点２１０〜２１２℃の分析的に純
粋な臭化水素酸塩を得た。

元素分析：　Ｃ２＋ＨｚｓＮＯａ　・ＨＢ　ｒに対する
計算値：　Ｃ，５６，０１；Ｈ，５，３７；Ｎ、　３．
１１０実測値：　Ｃ，５６，１０；Ｈ，５，２６；Ｎ、
　３．０６゜また、６，７−シメトキシー１−（（３，
４−ジメトキシフェニル）メチルシー４−インキノリン
メタノールを次の如くして製造した：６．７−シメトキ
シー１−（（３，４−ジメトキシフェニル）メチルシー
４−インキノリンカルボン酸２５．２　、！ｉｉ’及び
乾燥テトラヒドロ７ラン１００ｍ１のスラリを不活性雰
囲気下にて１５℃で攪拌し、一方、注意して１モルホ２
ン／テトジヒドロンラン錯体２００ｄを加えた。室温で
２時間攪拌した後、最初の固体が溶解し、２回目の沈殿
物にとって代った。この混合物を注意して水２００ｄで
処理し、テトラヒドロフランを真空下にて４０℃で除去
した。冷却した反応混合物を濾過し、水で洗浄し、湿っ
た安定なボラン錯体を攪拌しながら、７０〜８０℃に予
熱した２Ｎ塩酸２００ｄに一部づつ注意して加えた。生
じた溶液を蒸気浴上で更に１５分間加熱し、次に冷却し
、ジエチルエーテル１００ｄで抽出した。水層を冷２Ｎ
水酸化ナトリウム溶液２５０ｄに攪拌しながら滴下した
。生じた固体を濾過によって除去し、水で十分に洗浄し
、乾燥し、融点１４６〜１４８℃の粗製の６゜７−シメ
トキシー１−（（３，４−ジメトキシフェニル）メチル
シー４−インキノリンメタノール２０、６　ｇを得た。

塩化メチレン／酢酸エチルから再結晶し、融点１４１〜
１４３℃の精製された６゜７−シメトキシー１−（（３
，４−ジメトキシフェニル）メチルシー４−インキノリ
ンメタノール１９．２＃を得た。

実施例１１ 塩化メチレン６０　Ｑ　ｍｌ中の６．７−シメトキシー
１−（（３，４−ジメトキシフェニル）メチルシー４−
イソキノリンメタノール２６．８ｇの冷混合物を１５分
間にわたってチオニルクロライド２７−で滴下処理した
。冷却浴を除去し、この溶液を周囲温度で３時間攪拌し
、その後、揮発分を真空Ｆで除去した。残渣を塩化メチ
レン及び水と混合し、次いで過剰量の重炭酸ナトリウム
を注意して加えた。有機層を分離し、硫酸す）　ＩＪウ
ム上で乾燥し、蒸発させ、酢酸エチルから結晶させ、融
点１５３℃（分解）の黄色固体として４−クロロメチル
−６，７−シメトキシー１−［（３，４−ジメトキシフ
ェニル）メチルコインキノリン２３．１ｇを得た。酢酸
エチルから再結晶し、融点１５３℃（分解）の分析的に
純粋な媒質を得た。

元素分析：　Ｃｔｓ　Ｈｔｔ　ＣｌＮＯ４に対する計算
値：　Ｃ，６５，０３；Ｈ，５，７２；Ｎ、　３．６１
　；（：’１．９．１４゜ 実測値：　Ｃ，６４，７４；Ｈ，５，８２；Ｎ、　３．
９１　；Ｃ１，９，２０゜ 実施例１２ ジメチルスルホキシド５０ｔｔ７中の４−クロロメチル
−６，７−シメトキシー１−（（３，４＝ジメトキシフ
エニル）メチルコインキノリン５．０ｇ、フェニルピペ
ラジン２．１　、Ｆ及びトリエチルアミン２、６３　ｇ
の混合物をアルゴン下にて８０℃に１時間加熱し、次に
冷却した混合物を水で希釈した。

固体分を濾過によって回収し、塩化メチレンに溶解し、
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、木炭で処理し、そして蒸発をせた。残渣をエ
タノールから結晶させ、融点１８３〜１８４℃の６，７
−シメトキシー１−［（３，４−ジメトキシフェニル）
メチル〕−４−Ｃ（４−フェニル−１−ピペラジニル）
メチルコインキノリン５．３ｇを得た。エタノールから
再結晶し、融点１８３〜１８４℃の分析試料を得た。

元素分析：　Ｃ５ＩＨｓｓＮｓＯ＋　Ｋ対する計算値：
　Ｃ，７２，４９；Ｈ，６，８７；Ｎ、　８．１８゜実
測値：　Ｃ，７２，３０：Ｈ，６，８５；Ｎ、　８．２
１゜温エタノール５０ｔ／中の６，７−シメトキシー１
−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル〕−４−（
（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチルコインキノ
リンの遊離塩基５．０　、；Ｉをエタノール性塩化水素
酸溶液２モル当量で処理し、生じた固体を濾過によって
回収した。９５％エタノールから再結晶し、生成物を五
酸化リン上にて８０℃／１３Ｐａで乾燥し、融点２１７
〜２１９℃（分解）の分析的に純粋な水和した二塩酸塩
５．３ｙを得た。

元素分析：　Ｃ５ＩＨｓｓＮｓＯ＋・２ＨＣ１，０，５
Ｈ，０に対する 計算値：　Ｃ，６２，５２；Ｈ，６，４３；Ｎ、　７．
０６　；Ｃ１，１１，９１；　Ｈ，０，１，５１゜実測
値：　Ｃ，６２，５９；Ｈ，６，３３；Ｎ、　７．０５
　；Ｃ１，１２，２３：Ｈ２Ｏ，１，４９゜実施例１３ の製造 ジメチルスルホキシド５Ｑａｇ中の４−クロロメチル−
６，７−シメトキシー１−（（３，４−ジメトキシフェ
ニル）メチル〕イソキノＩ７７５．　Ｏｇ、１−（２−
１０ロフエニル）ヒベラジンニ塩酸塩３．５ｇ及びトリ
エチルアミン５．２６ｇの混合物をアルゴン下で８０℃
ＶＣ１時間加熱し、次に冷却した混合物を水で希釈した
。固体分を濾過によって回収し、塩化メチレンに溶解し
、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、木炭で処理し、そして蒸発させた。残渣を
エタノールから結晶させ、融点１４１〜１４２℃の黄褐
色固体として６．７〜ジメトキシ−１−（（３゜４−ジ
メトキシ）メチル］−４−［［４−（２−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕メチル〕インキノリン５．９
ｇを得た。エタノールから再結晶し、融点１４１〜１４
２℃の分析試料を得た。

元素分析：　Ｃ３１Ｈ８４ＣｌＮ３０．　Ｉｃ対する計
算値：　Ｃ，６７，９４；Ｈ，６，２５；Ｎ、　７．６
７　；Ｃ１，６，４７゜ 実測値：　Ｃ，６７，９５；Ｈ，６，３４；Ｎ、　７．
７７　；Ｃ１，６，６９゜ 温エタノール５０ｄ中の６，７−シメトキシー１−（（
３，４−ジメトキシフェニル）メチル〕−１−［（４−
（２−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕メチル〕
インキノリンの遊離塩基５．２ｙをエタノール性塩化水
素酸溶液２２モル当量で処理し、生じた固体をＰ通によ
って回収した。

９５チエタノールから再結晶し、融点２２７〜２２８℃
の分析的に純粋な水和した二塩酸塩６．ＯＩを得た。

元素分析：　Ｃｓ＋　Ｈ３４ＣｌＮ８０４．２ＨＣ１，
１，５Ｈ２０に対する 計算値：　Ｃ，５７，４６；Ｈ，６，０７；Ｎ、　６．
４８　；Ｃ１，１６，４１；Ｈ２０，４，１７゜実測値
：　Ｃ，５７，２２；Ｈ，５，８３；Ｎ、　６．４３　
；Ｃ１，１６，０２；　Ｈ２０，４，２１゜実施例１４ 物の製造 ジメチルスルホキシド５０ｄ中の４−クロロメチル−６
，７−シメトキシー１−［（３，４−ジメトキシフェニ
ル）メチル〕イソキノリン５．０　ｇ、入−（２−メチ
ルフェニル）ピペラジンニ塩酸塩３、２４　ｆｉ及びト
リエチルアミン５．２６　ｇの混合物をアルゴン下で８
０℃に１時間加熱し、次に冷却した混合物を水で希釈し
た。固体分を濾過によって回収し、塩化メチレンに溶解
し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、木炭で処理し、そして蒸発させた。残渣
をエタノールから紅晶させ、融点１５４〜１５６℃の黄
色固体として６．７−シメトキシー１−４　（３゜４−
ジメトキシフェニル）メチル］−４−（（４−（２−メ
チルフェニル）−ｔ−ピペラジニル〕メチル〕インキノ
リン５．８ｇを得た。エタノールから再結晶し、融点１
５４〜１５６℃の分析試料を得た。

元素分析：　Ｃｓ＊ＨｓｔＮＩＩＯ＜に対する計算値：
　Ｃ，７２，８４；Ｉ（、７，０７：Ｎ、　７．９６゜
実測値：　Ｃ，７２，９４；Ｈ，６，９７；Ｎ、　７．
９３゜塩エタノール５Ｑｍ中の６，７−シメトキシー１
−（（３，４−ジメトキシフェニル）メチル〕−４−（
［４−（２−メチルフェニル）−１−ピペラジニル〕メ
チル〕イソキノリンの遊離塩基５．２ｇをエタノール性
塩化水素酸溶液２．２モル当量で処理し、生じた固体を
濾過によって回収した。

９５チエタノールから再結晶し、融点２２７〜２２９℃
の分析的に純粋な水和した二塩酸塩５．３Ｉを得た。

元素分析：　Ｃ３２Ｈ３ＩＮ８０４　、２ＨＣ１，１，
２５Ｈ２ＯＫ対する 計算値：　Ｃ，６１，７１；Ｈ，６，６８；Ｎ、　６．
７５　；Ｃ１，１１，３８；Ｈ２Ｏ，３，６１０実測値
：　ｃ、　６１．４３　；Ｈ，６，３６；Ｎ、　６．６
４　：Ｃ１，１１，３２；Ｈ，０，３，８７゜実施例１
５ １ ジメチルスルホキシド１００ｍ中の４−クロロメチル−
６，７−シメトキシー１−（（３，４−ジメトキシフェ
ニル）メチル〕インキノリンエ０．。

ｐ、　　１−（２−）トキシフェニル）ヒベラジン５．
５ｇ及びトリエチルアミン７．６１の混合物をアルゴン
下で８０℃に１時間加熱した。次に冷却した混合物を水
で希釈し、塩化メチレンで抽出した。

有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、木炭で処理し、そして蒸発させた。残渣
をエタノールから結晶させ、融点１１７〜１１９℃の黄
色固体として６，７−シメトキシー１−（（３，４−ジ
メトキシフェニル）メチル：］４−（［４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル〕メチル〕イソキノ
リン１１．１ｇを得た。

温エタノール１５０ｄ中の６，７−シメトキシー１−（
（３，４−ジメトキシフェニル）メチル〕−４−［（４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕メチ
ル〕インキノリンの遊離塩基１１．０ｇをエタノール性
臭化水素酸溶液２モル当責で処理し、生じた固体を濾過
によって回収した。

９５％エタノールから再結晶し、生じた固体を五酸化リ
ン上にて９０’Ｃ／１３Ｐａで乾燥し、融点２２２〜２
２３℃の分析的に純粋な三臭化水素酸塩１４．０ｇを得
た。

元素分析：　０８２Ｈ８７Ｎ８０１１　・２ＨＢｒに対
する計算値：　Ｃ，５４，４８；Ｈ，５，５７；Ｎ、　
５．９６　；Ｂｒ、２２．６５゜ 実測値：　Ｃ，５４，３４；Ｈ，５，３３；Ｎ、　５．
８５　；Ｂｒ、２２．７３゜ 実施例１６ ジメチルスルホキシド１０ａｇ中の４−クロロメチル−
６，７−シメトキシー１−［（３，４−ジメトキシフェ
ニル）メチルコインキノリン１．１６、Ｖ、ｉ　　（４
−メトキシフェニル）ビ＾０ラジン塩酸塩ｏ、　ｓ　、
ｙ及びトリエチルアミン１．３　ｍの混合物をアルゴン
下で８０’Ｃに１時間加熱した。次に冷却した混合物を
水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
木炭で処理し、そして蒸発させた。残渣をエタノールか
ら結晶させ、融点１７６〜１７７℃の黄色固体として６
，７−シメトキシー１−Ｃ（３，４−ジメトキシフェニ
ル）メチル）−４−［Ｃ４−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕メチル〕イソキノリン１．３ｇを
得た。エタノールから再結晶し、融点１７６〜１７７℃
の分析試料を得た。

元素分析：　Ｃ５２ＨｓｔＮｓ　Ｏａに対する計算値：
　Ｃ，７０，６９；Ｈ，６，８６；Ｎ、　７．７３゜実
測値：　Ｃ，７０，９９；Ｈ，６，８１；Ｎ、　７．８
００６．７−シメトキシー１−（（３，４−ジメトキシ
フェニル）メチル）−４−Ｃ〔４−（４−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル〕メチル〕インキノリンの遊
離塩基０．９Ｉを温エタノール中で攪拌し、エタノール
性塩化水素酸溶液２．２モル描飛で処理シフ、生じた固
体を濾過によって回収した。メタノール／エタノールか
ら再結晶し、融点？４０〜２４１℃（分解）の分析的に
純粋な二塩酸塩を得た。

元素分析：　Ｃ５２ＨｓｒＮｓＯｙ、２ＨＣ１１／Ｃ対
ｆル計算値：　Ｃ，６２，３４；Ｈ，６，３８；Ｎ、　
６．８２　；Ｃ１，１１，５００ 実測値：Ｃ，６２，１５；Ｉ（、６，２６；Ｎ、　６．
９４；Ｃ１，ｉｌ、６３゜ 実施例１７ その二塩酸塩１．７５モル水和物の製造ジメチルスルホ
キシド５Ｑｓｌ中の４−クロロメチル−６，７−シメト
キシー１−（（３，４−ジメトキシフェニル）メチル〕
イソキノリン５．０ｇ、４−フェニルピペリジン２．１
ｇ及びトリエチルアミン２．６３．９の混合物をアルゴ
ン下で８０℃に１時間加熱し、次に冷却した混合物を水
で希釈した。

固体を濾過によって回収し、塩化メチレンに溶解し、飽
和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、木炭で処理し、そして蒸発させた。残渣をエタ
ノールから結晶させ、融点１４３〜１４５℃の６，７−
シメトキシー１−（３，４−ジメトキシフェニル）メチ
ル−４−〔（４−フェニル−１−ピペリジニル）メチル
〕イソキノリン５．３　Ｉ！を得た。エタノールから再
結晶し、融点１４３〜１４５℃の分析試料を得た。

元素分析：　ｃ、、ｕ３６Ｎ、ｏ、に対する計算値：　
Ｃ，７４，９７；Ｈ，７，０８；Ｎ、　５．４６゜実測
値：　Ｃ，７＆１．９　；Ｌ　６．９８　；Ｎ、　５．
５４゜温エタノール５Ｑｄ中の６，７−シメトキシー１
−（３，４−ジメトキシフェニル）メチル−４−〔（４
−フェニル−１−ピペリジニル）メチルコインキノリン
の遊離塩基５．０１７をエタノール性塩化水素酸溶液２
モル当量で処理し、生じた固体を濾過によって回収した
。９５チエタノールから再結晶し、融点２２３〜２２４
℃の分析的に純粋な水和した二塩酸塩５．５９を得た。

元素分析：　Ｃ５ｔＨｓａＮｚＯ４，２ＨＣ１，１，７
５ＨｚＯＫ対する 計算値：Ｃ５６２，２８；Ｈ，６，７８；Ｎ、　４．５
４　；Ｃ１、１１，４９；ｎｚｏ、　５．１０゜実測値
：　Ｃ，６２，２８；Ｈ，６，８４；Ｎ、　４．４０　
；Ｃ１、Ｉ　Ｌ６４　；　Ｈ２Ｏ，’５．２８゜実施例
１８ 和物の製造 ジメチルスルホキシド５ｏ−中の４−クロロメチル−６
，７−シメトキシー１−（（３，４−ジメトキシフェニ
ル）メチル〕イソキノリン５．０ｇ、４−（２−メトキ
シフェニル）ピペリジン２．４９ｇ及びトリエチルアミ
ン２．６３７７の混合物をアルゴン下で８０℃に１時間
加熱し、次に冷却した混合物を水で希釈し、塩化メチレ
ンで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、木炭で処理し、そして蒸
発させ、黄色泡状物として６，７−シメトキシー１−［
（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−４。

−（［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピベリジニ
ル〕メチル〕インキノリン７、Ｏｙを得た゛；温エタノ
ール５Ｑａｕ中の６，７−シメトキシー１−（（３，４
−ジメトキシフェニル）メチル〕−４−’［４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペリジニル〕メチル〕イン
キノリンの遊離塩基７、０　／ｌをエタノール性塩化水
素酸溶液２．２モル尚量で処理し、生じた固体を濾過に
よって回収した。

９５チエタノールから再結晶し、融点２２９〜２３１℃
（分解）の分析的に純粋な水和した二塩酸塩５．５ｇを
得た。

元素分析’　ＣＩ１３ＨＣｌ１３Ｈ３−２ＨＣ１，０，
３Ｈ２０に対する 計算値：　Ｃ，６３，８３；Ｈ，６，５９；Ｎ、　４．
５１　；Ｃ１、１１，５２；　Ｈ２Ｏ，０，８６゜実測
値：　Ｃ，６３，８６；Ｈ，６，２４；Ｎ、　４．５５
　；Ｃ１、１１，２９；　Ｈ，０，０，８６゜実施例１
９ 塩酸塩の製造 ２−ピロリジノン１．４　ｇ、油分散体における６０％
水素化す）　ＩＪウム０．６６　＃及び乾燥し且つ蒸留
したテトラヒドロフラン１７５ｄの混合物をアルゴン下
で１時間攪拌し且つ還流させた。次に４−クロロメチル
−６，７−シメトキシー１−〔（３，４−ジメトキシフ
ェニル）メチルコインキノリン５．８ｇを加え、還流を
１８時間続けた。ナトリウムピロリジノンの新らしい懸
濁液（上記の如くテトラヒドロフラン中の２−ピロリジ
ノン０．７ｇ及び６０％水素化ナトリウム０．３３　ｇ
力”ら製造したもの）を加え、還流を更に２４時間続け
、その後、混合物を蒸発乾固させ、塩化メチレン及び水
量に分配させた。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発させ、残渣を無水エタノールで抽出し、木炭で処理
し、そして濾過しだ。エタノール溶液を蒸発させ、黄色
泡状物として粗製の１−［［６，７−ジメトキンー１−
（（３，４−ジメトキシフェニル）メチルクー４−イン
キノリニル］メチル〕−２−ピロリジノン５．３ｇを得
た。

無水エタノール５Ｑｄ中の粗製の１−［［６゜７−シメ
トキシー１−（（３，４−ジメトキシフェニル）メチル
〕−４−インキノリニル〕メチル〕−２−ピロリジノン
（ｓ、３ｇ）をエタノール性塩化水素酸溶液１．２モル
尚量で処理し、この混合物をセライトを通して濾過する
ことによって透明にした。エーテルで希釈し、融点２１
４〜２１５℃（分解）の無色の固体４Ｉを得た。

元素分析：　ＣｚａＨｚａＮｔ　Ｏｓ　、　’ＨＣｌに
対する計算値：　Ｃ，６３，４９：Ｈ，６，１８；Ｎ、
　５．９２：Ｃ１，７，５０゜ 実測値：　Ｃ，６３，１６；Ｈ，６，２０；Ｎ、　５．
７６　；Ｃ１，７，５８゜ 実施例２０ ２−〔ビス（フェニルメチル）アミノＪ　−Ｎ−（２−
メトキシフェニル）アセトアミドの製造トルエン２０〇
−中の２−クロロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）アセ
トアミド（Ｃ，Ａ、５０．８７３０　ｉ　）　２８．１
　ｆの攪拌された溶液にジペンソルアミン５８．３　ｆ
を加え、４８時間還流させた。

ソペンジルアミン塩酸塩を分離した後、反応混合物から
溶媒を除去した。残渣をインプロピルエーテルから結晶
させ、融点９２〜９４℃の２−〔ビス（フェニルメチル
）アミノ）、７Ｙ−（２−メトキシフェニル）アセトア
ミドの無色の結晶４１．９２を得た。

実施例２１ Ｎ、Ｎ−ジペンソルー＃／−（２−メトキシフェニル）
エチレンジアミンの製造 無水テトラヒドロンラン２５〇−中の水素化リチウムア
ルミニウム１１２の窒素下で攪拌されたスラリに無水テ
トラヒドロフラン５０〇−中の２−〔ビス（フェニルメ
チル）アミノ］−，＃−（２−メトキシフェニル）アセ
トアミド４３．６９の溶液を滴下し、室温で一夜攪拌し
た。０℃に冷却した後、混合物を注意して水５０ｆｆｉ
７！で連続して処理した。粒状沈殿物をν過によって分
離し、塩化メチレンで数回洗浄した。ν液を蒸発乾固さ
せ、残渣をエーテルに溶解し、有機相を３Ｎ塩酸で抽出
した。水相を３Ｎ水酸化す）　ＩＪウム溶液でアルカリ
性にし、塩基を塩化メチレンで抽出した。有機層を水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せた。粗製のシロップ（３６，９ｆ　）を塩化メチレン
中で充填したシリカグルカラムでクロマトグラフィーＫ
かけた。塩化メチレンで溶離し、油状物としてＮ、Ｎ−
ソペンジルーＨ／−（２−メトキシフェニル）エチレン
ジアミン（２ｚｓ？）を得た２ 実施例２２ ４−ペンツルー１−（２−メトキシフェニル）−塩化メ
チレン４０〇−中のＮ、Ｎ−ソペンソル−Ａ”−（２−
メ）キシフェニル）エチレンジアミン２１．６　Ｆの攪
拌された溶液に炭酸ナトリウム１λ９１を加えた。この
混合物に塩化メチレン１０〇−中のクロロアセチルクロ
ライド８．４２　Ｆの溶液を３０分間にわたって滴下し
、１時間攪拌した。水（５００ｍ７りを加え、有機相を
分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減
圧下で蒸発させた。フラスコ中に生じた残渣（２７，９
ｆ）をｉｓｏ’ｃの油浴中に浸漬し、生じたペンツルク
ロライドを蒸留によって除去した。粗製の物質をシリカ
ダル２５ｏ２上で溶離剤としてエーテルを用いてクロマ
トグラフィーにかけた。適当なフラクションを蒸発乾固
させ、固体分をインプロピルエーテルから再結晶し、Ｔ
ＬＣ（シリカゲル上でエーテル）Ｋよれば純粋外融点１
０９〜１１１℃の帯黄色結晶状で４−ペンツルー１−（
２−メトキシフェニル）−２−ピペラソノンヲ得り。

実施例２３ ４−（２−メトキシフェニル）−２−ｆペラソノエタノ
ール１ｏｏｙ中の４−ベンジル−１−（２−メトキシフ
ェニル）−２−ピペラゾノン９．４Ｆの溶液に、炭素に
担持させた５％パラジウム１ｆを加え、周囲温度及び１
．０５５５・１０’ｐａで水素添加した。１５棒時間後
、触媒を炉別し、Ｆ液を４０℃にて回転蒸発機で濃縮し
、帯黄色の液体（６，８Ｆ　）が得られ、このものを乾
燥塩化水素酸で飽和したエタノールに溶解した。蒸発後
、生成物をメタノール／エーテルから結晶させ、融点２
０９〜２１１℃の４−（２−メトキシフェニル）−２−
ぎペンツノン塩酸塩の帯黄色結晶を得た。

実施例２４ ４−（（１−（３，４−ジメトキシペンツル）−６，７
−ジメトキシ−４−イソキノリル）メチル〕−１−（２
−メトキシフェニル）−２−ビベラソ４−（２−メトキ
シフェニル）−２−ピペラジノンの塩基６．４ｆ、ジメ
チルホルムアミド１００−、トリエチルアミン８．４コ
及び４−クロロメチル−６，７−ソメトキシー’−（（
ａ＋’ｉ−ジメトキシフェニル）メチル〕イソキノリン
１１．１　ｆの溶液を攪拌し、５０℃に６時間加熱した
。溶媒の蒸留後、残渣を水１００−と混合し、塩化メチ
レン各１５０ｆｎｌで３回抽出した。有機層を水で十分
に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で蒸発
させ、残渣１＆９ｖが得られ、このものはエタノールと
共に砕解した後に結晶した。熱エタノールから再結晶後
、’ＴＬＣ（シリカダル上でエタノール）によれば純粋
な融点１２１〜１２３℃の４−（（ｉ−（ａｔ４−ジメ
トキシペンシル）−６，７−１’メトキシ−４−イソキ
ノリル）メチル）−１−（２−メトキシフェニル）−２
−ピペラジノンの無色の結晶ＩＺ５Ｆが得られた。

元素分析：Ｃ工ＨＩＩ　Ｎ３０＠・０．５　Ｃ，Ｈ，０
１１（５８０，６８）Ｋ対量る 計算値：Ｃ，６＆３　ＩＩＩ、Ｎ６　ＨＮ、７．２実測
値：（’、　６８．２　＋Ｈ，６，７ｉＡ’、７．４上
記の塩基をエタノール性塩化水素酸で処理し、４−［：
（１−（３，４−ジメトキシペンシル）−６，７−’／
メトキシー４−イソキノリル）メチル〕−１−（２−メ
トキシフェニル）−２−ピペラジノン塩酸塩が得られ、
このものはエタノールから再結晶後、２３７〜２３９℃
（分解）で溶融した。

元素分析：　Ｃ５ｔＨｓ＊Ｎｓ　Ｏａ・１．２５ＨＣｌ
　（６０３，２２）に対する 計算値：Ｃ，６３，７ｉＨ，６，１ｉ＃、　７．０　ｇ
Ｃｌ、ｒ、３ 実測値：（１’、　６３．７　；ｊ７．６．ＯＢ＃、　
６．９　ｉＣｌ、７．２ 來前例２５ ｔｅｒｔ、−ブチル−４−（２−メトキシフェニル）塩
化メチレン（無水）５０〇−中の１−（２−メトキシフ
ェニル）ピペラジン３６．４　Ｆの溶液に、窒素下で攪
拌しながら塩化メチレン（無水）３００ｄ中のジーｔｔ
ｔｒｔ−プチルジカルがネート４８ｆの溶液を４５分間
にわたって加えた。−夜室温で攪拌した後、溶媒を減圧
下で除去した。黄色残渣をｎ−ヘキサン３００−に溶解
し、−２０℃に冷却した。３時間後、無色の結晶を濾過
によって除去し、融点７０〜７１℃のｔｅτｔ−ブチル
−４−（２−１）キシフェニル）−１−ピペラジンカル
ホキシレー）　３５．６　ｆを得た。

実施例２６ ｔａｒｔ−ブチル−４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジンカシメキシレート４−オキシドの製造 塩化メチレン４５０ゴ中のｔｔｔｒｔ−ブチル−４−（
２−メトキシフェニル）−１−ビペラソンカルボキシレ
ー）３＆６Ｆの氷冷した溶液に、窒素下で攪拌しながら
３捧時間にわたって、温度が３〜５℃を超えないように
して、塩化メチレン４５〇−中のｍ−クロロ過安息香酸
２＆８ｆの溶液を加えた。更に３時間後、溶媒の半分を
蒸留によって除去し、この溶液を中性アルミナ３５０ｆ
上で濾過した。溶離剤（塩化メチレン２０００−及びメ
クノール５％を含む塩化メチレン１５００−）の蒸発後
、残渣をイングロビルエーテルと共に砕解して結晶させ
、融点１３６〜１３７℃のｔｔｔｒｔ−ブチル−４−（
２−メトキシフェニル）−１−ピ被うソンカルがキシレ
ート４−オキシドの無色の吸湿性結晶３３．１　Ｆを得
た。

実施例２７ １−（２−メトキシフェニル）ピペラジン１−オトリフ
ルオロ酢酸２６０−の攪拌された水冷溶液に窒素下でｔ
ｔｔｒｔ−ブチル−４−（２−メトキシフェニル）−１
−ピペラジンカルボキシレート４−オキシド２６２を加
え、周囲温度で更に６時間攪拌した。溶媒を真空下で除
去した。このスラリをエーテル２００ｍｇに採ｐ入れ、
水苔１５０ｍ６で２回抽出した。水溶液を、ダウエック
ス（Ｄｏｗ−ｇｚ）２（Ｘ４．２０〜５０メツシユ、０
ｆｆ−型）５００ｆを充填したカラムに加え、Ｎ−オキ
シド−塩基を水で溶離した。溶媒を真空下で除去した後
、白色泡状物（１８，６Ｆ　）を最少量の塩化メチレン
に溶解し、塩基をイングロビルエーテルの添加によって
沈殿させ、融点１５７〜１６０℃の１−（２−メトキシ
フェニル）ピペラジン１−オキシドの無色の吸湿性結晶
１３．１ｆを得た。二塩酸塩をエタノール／エーテルか
ら結晶させた、融点１９２〜１９４℃。

実施例２８ １−（３，４−ソメトキシペンソル）−６，５−ソメト
キシー４−（（４’−（２−メトキシフェニル）−１７
−ビペラジニル〕メチル〕インキノリン４′−オキシド
の製造 ４−クロロ−６，７−ソメトキシー１−　（（３゜４−
ジメトキシフェニル）メチル〕イソキノリン１゜７２ｆ
１　ジメチルホルムアミド２０ｍ、）リエチルアミン１
．３−及び１−（２−メトキシフェニル）ぎペラジン１
−オキシドｉ、ｏｒの混合物をアルゴン雰囲気下で攪拌
し、５０℃に４時間力ロ熱した。冷却した溶液を氷水に
注ぎ、塩化メチレンで３回抽出し、有機層を順次水、飽
和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。合液した有
機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸
発させた。生じた結晶性塩基を塩化メチレン／イソプロ
ピルエーテルから再結晶し、ＴＬＣ（−／Ｉ）ｔＪｒル
上でメタノール、１Ｌｖ）によれば純粋な融点２０５〜
２０６℃（分解）の１−（３，４−ジメトキシフェニル
）−６，７−シメトキシー４−［（４’−（２−メトキ
シフェニル）−１′−ピペラジニル〕メチル〕インキノ
リン４′−オキシドの無色の結晶を得た。

元素分析：　Ｃ３，Ｈ３，Ｎ、　０６（５５９，６６）
に対する計算値：Ｃ，６＆７ＨＨ，６，７ＨＡ’、７．
５実測値：（’、　６＆４　ＨＨ，６，８；Ｎ、　７．
４エタノールから結晶化後の二塩酸塩は２０８〜２１０
℃（分解）で溶融した。

元素分析：　Ｃ３，Ｈｓ７ＮｓＯ６・ａ　ＨＣＩ　（６
ｅ　９．　Ｏｓ　）に対する 計算値：Ｃ，５７，４ｉＨ，６，０７Ｎ、　６．３実測
値：（’、　５７．３　；Ｈ，６，２ｉＮ、　６．３実
施例２９ ６．７−ソメトキシー４−［（４’−（２−メトキシフ
ェニル）−ｔ／−ピペラジニル〕メチル〕塩化メチレン
１００ｔｎｔ中の６，７−ソメトキシー１−（（ａ、４
−ジメトキシフェニル）メチル〕−４−（［：４−　（
２−メトキシフェニル）−１−ビペラソニル〕メチル〕
イソキノリｙ１０．８６Ｆの窒素下で氷冷された溶液に
、温度が３℃を超えないようにして、塩化メチレン２０
〇−中のｍ−クロロ過安息香酸１０．３５　ｆの溶液を
攪拌しながら１３例時間にわたって如えた。１１７２時
間後、塩化メチレン３００ｒｎｌを加え、有機相を順次
水飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製
の黄色結晶性生成物を塩化メチレン／イソプロピルエー
テルから再結晶し、融点１８６〜１８８°Ｃ（分解）の
２，６−ソメトキシー４−［（４’−（２−メトキシフ
ェニル）−１′−ピペラジニル〕メチル〕インキノリン
１／、４／−ソオキシドの無色の結晶５．２２を得た。

元素分析：　Ｃ，２Ｈ，、Ｎ５Ｏ１（５７５，６，６）
に対する計算値：Ｃ，６７，１ｉＨ，６，６；Ｎ、　？
、２実測値：Ｃ，６６，８；Ｈ，６，５−、Ｎ、　７．
３実施例３０ １−（３，４−ジメトキシベンジル）−６，７−シメト
キシー４−［［：４’−（２−メトキシフェニル）−１
７−ビベラソニル〕メチル〕インキノリン１′−オキシ
ドの製造 塩化メチレン５０〇−中の６，７−シメトキシー１−（
：（３，４−ジメトキシフェニル）メチル〕−４−［：
（４−（２−メトキシフェニル）−１−ヒヘラジニル〕
メチル〕インキノリン３３．Ｏｆの窒素下で氷冷された
溶液に、０〜３℃で攪拌しながら塩化メチレン２０〇−
中のｍ−クロロ過安息香酸１０．４　ｆの溶液を３時間
にわたって加えた。

この溶液を０℃で２０時間攪拌し、シリカダル、６０メ
ルク（Ｍｅｒｃｋ）、２３０〜４００メツシュＡＳＴＭ
、’１００９を充填したカラムに加えた。

酢酸エチルで溶離し、未反応の６，７−シメトキシー１
−１：（３，４−ジメトキシフェニル）メチル）−４−
（（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル
〕メチル〕イソキノリン８．７２を得た。酢酸エチル／
３０％エタノールで溶離し、物質７．１ｆが得られ、こ
のものを塩化メチレン／イソプロぎルエーテルから結晶
させ、融点１６１〜１６２℃の１−（３，４−ジメトキ
シベンジル）−６，７−シメトキシー４−（［４’−（
２−メトキシフェニル）−１／−ピペラジニル〕メチル
〕インキノリン１′−オキシドの無色の吸湿性結晶５．
７ｆを得た。

元素分析：０３□Ｈ，７Ｎ、０．　（５５９，６６）に
対する計算値：Ｃ，６Ｂ、７；Ｈ，６，７ｉ＃＋　７．
５実測値：Ｃ，６８，８；Ｈ，７，０＋Ａ’、　７．３
更に酢酸エチル／７０％エタノールで溶離し、純粋な１
−（３，４−ジメトキシベンジル）　−６゜７−ソメト
キシー４−ＣＣ４’−（２−オドキシフェニル）−１／
−ピペラジニル〕メチル〕インキノリン４′−オキシド
のフラクションを得た、融点２０２〜２０６℃、塩化メ
チレン／イソプロピルエーテルから結晶（０，９ｆ　）
。

実施例３１ ４−（クロロメチル）−１−（３，４−ジメトキシペン
ツル）−６＋７−シメトキシイソキノリン塩化メチレン
１５０１ｎ！中の４−クロロメチル−６，７−ソメトキ
シー１−（：（”３．４−ジメトキシフェニル）メチル
コインキノリン５．２１の氷冷した溶液に窒素下で攪拌
しながら、温度が３〜５℃を超えないようＫして、塩化
メチレン１００ｄ中のｍ−クロロ過安息香酸３．０４　
Ｆの溶液を２時間にわたって加えた。この溶液を室温で
一夜攪拌シ、コの赤色溶液をシリカダル６ｏメルク、２
３０〜４００メ”）シ、ｚＡＳＴＭ、１００　ｔで充填
したカラムに加えた。エーテル及び酢酸エチルで溶離し
て、未反応の塩基、４−クロロメチル−６，７−、ジメ
トキシ−１−（（３，４−ジメトキシフェニル）メチル
コインキノリンを分離した。酢酸工チル／エタノール（
４：１）で溶離し、帯褐色の泡状物３．８１を得た。４
−（クロロメチル）−１−（３，４−ジメトキシペンジ
ルツー６．フーシメトキシインキノリン２−オキシドを
塩化メチレン／酢酸エチルから結晶させた：黄色結晶３
，５１、融点１６７〜１６８℃。

実施例３２ １−　（ａ　ｒ　４−ジメトキシペンツル）−６，７−
シメトキシー４−（［４’−（２−メトキシフェニル）
−ｉ’−＜ペラジニル〕メチル〕イソキノ４−クロロメ
チル−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６，７−
ジメトキシイソキノリン２−オキシド２．５？、ツメチ
ルホルムアミド３５−、トリエチルアミン１．８　ｔｎ
ｌ及び１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン１．２
９　ｔの混合物を窒素下で攪拌し、５０℃に７時間加熱
した。溶媒の蒸発後、残渣を塩化メチレン及び京間に分
配させた。

塩化メチレン溶液を水で洗浄し、そして乾燥した。

溶媒を真空下で除去し、残液（３，５ｆ）を塩化メチレ
ン／酢酸エチルから結晶させ、融点１２８〜１２９°Ｃ
（分解）の１−（３，４−ジメトキシヘンツル）−６，
７−シメトキシー４−（（４’−（２−メトキシフェニ
ル）−Ｘ／−ピペラジニル〕メチル〕インキノリン２−
オキシドの帯黄色の吸湿性結晶３．０５　ｆを得た。

元素分析：　Ｃ，、Ｈ３７Ｎ、０．　（５５９，６６）
に対する計算値：Ｃ，６８，７；Ｈ，６，７ｉ＃＋　７
．５実測値：（、’、　６８．７　ｉＨ＋　６．９−、
Ｎ、　７．４エタノール／エーテルから結晶化後の二塩
酸塩は２０２〜２０４℃（分解〕で溶融した。

元素分析：　Ｃ８，Ｈ３，Ｎ５Ｏ０・２　ＥＣＩ　（６
３２，５９）に対する 計算値：（’、　６０．８　；７７、６．１　；＃、　
６．７　ｉ（１，１１，４ 実測値：（’、　６１．１　；Ｈ，６，１ｉ＃、　６．
？　ｉＣ！、１１．４ 実施例３３ １−（３，４−ジメトキシヘンツル）−６，７−ソメト
キシー４−（（４’−（２−メトキシフェニル）−１“
−ぎペラジニル〕メチル〕イソキノ４−クロロメチル−
１−（３，４−ジメトキシヘンツル）−６，７−シメト
キシイソキノリン２−オキシド５８２　Ｗ、ジメチルホ
ルムアミド１゜献、トリエチルアミン０，４−及び１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン１−オキシド０．
３ｆｅＤｍ合４Ｍｉ：、１−　（ａ　？　４−ジメトキ
シヘンツル）−６，７−シメトキシー４−ｔ：ｃ４’−
（２−メトキシフェニル）−１７−ピベラジニル〕メチ
ル〕インキノリン２−オキシドの製造に対して実施例２
に述べた如くして処理した。溶媒の蒸発後、残渣をシリ
カゲル１０２上でクロマトグラフィーにかけた。酢酸エ
チル／エタノール（２：３）で溶離し、帯褐色泡状物１
８０■が得られ、このものを酢酸エチル／エーテルから
結晶させ、ＴＬＣ（シリカゲル上でメタノール、ＵＶ）
によれば６゜７−シメトキシー４−（（４’−（２−メ
トキシフェニル）−ｔ／−ピペラジニルコメチルコイン
キノリンＩＺ４／−ジオキシドとは異なる融点１６１〜
１６３℃の１−（３，４−ジメトキシベンジル）−６，
７−ソメトキシー４−〔［４’−（２−メトキシフェニ
ル）−１“−ビペラソニル］メチル〕イソキノリン２，
４′−ジオキシドを得た。

元素分析：　Ｃ，，１１，、Ｎ、０．　（５７５，６６
）に対する計算値：（１’、　６６．８　；Ｈ，６，５
ｇＮ、　７．３実測値：Ｃ，６６，５５Ｈ，６，５ｇＮ
、　７．１実施例Ａ 錠剤調製物 （直接圧縮） ２　　ラクトース　　　　　　　　　　　２０７　１９
２　１６２３、　アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）　　　　　
　　４５　　４５　　４５４、　直接圧縮殿粉　　　　
　　　　　　３０　　３０　　３０５　　ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　３　　３　　３錠剤の重量　
３００１ｎｙ３００■３００■製法： １）　項１を等量のラクトースと混合。十分に混合。

２）　項３及び４並びに残シのラクトースと混合。

十分に混合。

３）　ステアリン酸マグ患シウムを加え、３分間混合。

４）　適当なパンチで圧縮。

実施例Ｂ 錠剤調製物 （湿式造粒） キノリン　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　　
１００　　２００λ　ラクトース　　　　　　　　　　
　１５３　１Ｂ’ｒ　　１７１λ　変性殿粉　　　　　
　　　　　　　２５　　３５　　４５４、　予備ゼラチ
ン化した殿粉　　　　　２０　　２５　　３０５、　蒸
留水、十分な量 ６、′ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２　　３
　　４錠剤の重量　　２５０１１９３５０１１１＠　４
５０１１９袈法： １）　項１〜４を適当なミキサー中で混合。

２）　適当な硬度にするため十分な量の蒸留水で造粒。

混合。

３）　適当な炉で乾燥。

４）　粉砕及びステアリン酸マグネシウムと３分間混合
。

５）　適当な／ｅンチを備えた適当なプレスで圧縮。

実施例Ｃ キノリン　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　　
１００　　２００２　　ラクトース　　　　　　　　　
　　１５５　２００　１４０３、　＃粉　　　　　　３
０　３５　４０刀７セル創光項電量　２５０■３５０キ
４００１製法： １）　項１〜３を適当なミキサー中で混合。粉砕。

２）　タルクを加え、十分に混合。

３）　適当な装置でカプセル充填。

実施例Ｄ キノリ７　　　　　　　　　　　　　　　　　１５　　
　３０　　　６０２　ラクトース　　　　　　　　　　
　２３９　２２４　１９４＆殿粉　　　　　　３０　３
０　３０ ４、　タルク　　　　　　　　　　　　　１５　　１５
　　１５５、　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　１　　１　　１力プセル剤充填重量　３００■３００
ｑ＋　３００■製法： ｌ）　項１〜３を適当なミキサー中で混合。

２）　メルク及びステアリン酸マグネシウムを加え、短
期間混合。

３）　適当なカプセル剤製造機でカプセル充填。

実施例Ｅ 錠剤調製物 （湿式造粒） キノリン　　　　　　　　　　　　　　　　　１５　　
　３０　　　６０２　　ラクト一ス　　　　　　　　　
　　１８８　１７３　１８８３、　変性殿粉　　　　　
　　　　　　　２５　　２５　　３０４、　予備ゼラチ
ン化した殿粉　　　　　２０　　２０　　２０５、　蒸
留水、十分な量 ６、　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２　　
２　　２製法： １）　項ｌ〜４を適当なミキサー中で混合。

２）　適当な硬度にするために十分な量の蒸留水で造粒
。混合。

３）　適当な炉で乾燥。

４）　粉砕及びステアリン酸マグネシウムと混合。

５）　適当なノクンチを備えだ適当なプレスで３分間圧
縮。

２１７１００　） ２４１１００　）　　　　　　　　　　　　６９７０−
４Ｃ２１７１００） ０発　明　者　リチャード・ワイドマン・キールステッ
ド アメリカ合衆国ニュージャーシ イ州ノースカルドウ至ル・ライ ロウプルツクドライブ３０ ０発　明　者　ジョン・ジー・マリン・ジュニア アメリカ合衆国ニュージャーシ イ州ホーソーン・ボッフルヒル ロード５１９ ０発　明　者　中村十三 鎌倉市七里ケ浜２丁目１番３５号 の発　明　者　ジエイ・フィリップ・オプライエン アメリカ合衆国ニュージャーシ イ州シーダーグローブ・リッジ ロード７１ ０発　明　者　立石満 厚木市鳶尾町１丁目７番４号 ０発　明　者　シドニイ・ティチル アメリカ合衆国ニュージャーシ イ州りリフトン・オールウッド ブレイス３５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、Ｒは低級アルコキシであシ、ｎは整数０″！たは
   １であり、そしてＡは基 （ａ）　　、　　　　　　　（ｂ）　　、（Ｃ）　　、
   　　　　（ｄ）　　、　　　　　（ｅ）　　、の−っで
   あシ、ここでＲ１はフェニル、ハロフェニル、低級アル
   キルフェニルマタハ低級アルコキシフェニルである、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２、　　ｎが０である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３、　　Ａが基 ＼　　　／ である特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物
   。 ４、　　Ａが基 （ｂ） である特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物
   。 ５、　　Ｒ’が低級アルコキシフェニルである特許請求
   の範囲第３項または第４項記載の如き化合物。 ６．６．７−シメトキシー１−（（３，４−ジメトキシ
   フェニル）メチル］−４−１：（４−（２−メトキシフ
   ェニル）−１−ピペラジニル〕メチル〕イソキノリンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７．６．７−シメトキシー１−［（３，４−ジメトキシ
   フェニル）メチル）−４−０４−（２−メ）キシフェニ
   ル）−１−ピペリジニル〕メチル〕インキノリンである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、一般式 式中、Ｒは低級アルコキシであｌ：＞、Ｒ２／は低級ア
   ルキルであり、Ｂはヒドロキシメチルまたは基−ＣＯ−
   ＯＲ”であり、ここでＲ２は水素または低級アルキルで
   あり、ｎは整数０または１であり、そしてＨＡＬ　はハ
   ロゲンである、 の化合物。 ９．３．４−ジヒドロ−６，７−シメトキシー１−［（
   ３，４−ジメトキシフェニル）メチルクー４−インキノ
   リンカルボン酸エチルエステル、６．７−シメトキシー
   １−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチルシー４−
   イソキノリンカルボン酸、６，７−シメトキシー１−［
   （３，４−ジメトキシフェニル）メチルクー４−インキ
   ノリンメタノール及び４−クロロメチル−６，７−シメ
   トキシー１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル
   コインキノリンからなる群より選はれる化合物である特
   許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０、製薬学的に活性な物質として用いるための特許請
   求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化合物またはそ
   の製薬学的に許容し得る酸付加塩。 １１、大脳血管障害及び高血圧症の処置及び抑得る酸付
   加塩。 １２、特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその製薬
   学的に許容し得る酸付加塩を製造するにあたり、 ａ）　　Ａが基（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｄ）及び（
   ｅ）の一つである式１の化合物を製造するだめに、一般
   式ゝ・／−＼ 式中、Ｒ及びｎは上記の意味を有する、の化合物を一般
   式 ＨＡ’　　　　　１ 式中、Ａ′は基（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及ヒ（
   ｅ）（７）　一つを表わす、 のアミンと反応させるか、或いは ｂ）　　Ａが基（ｅ）、（ｆ）及び（ｇ）の−っである
   式Ｉの化合物を製造するために、Ａが基（ａ）である得
   られる式１の化合物を酸化し、そして混合物から得られ
   るＮ−オキシドを分離し、そして Ｃ）　必要に応じて、得られる式１の化合物を製薬学的
   に許容し得る酸付加塩に転化することを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の化合物及びその製薬学的忙許容
   し得る酸付加塩の製造方法。 １３、特許請求の範囲第１〜７項のいずれがに記載の化
   合物またはその製薬学的た許容し得る酸付加塩及び治療
   的に不活性な賦形剤を含んでなる薬剤。 １４、特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化
   合物またはその製薬学的に許容し得る酸付加塩及び治療
   的に不活性な賦形剤を含んでなる大脳血管障害及び高血
   圧症の処置及び抑制において使用するための薬剤。 １５、病気の処置における特許請求の範囲第１〜７項の
   いずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容し得
   る酸付加塩の使用。 １６、大脳血管障害及び高血圧症の処置及び抑制におけ
   る特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化合物
   またはそのＭ薬学的忙許容し得る酸付加塩の使用。 １７、特許請求の範囲第１２項記載の方法または明らか
   にその化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第
   １〜７項のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的
   に許容し得る酸付加塩。