FI81795C

FI81795C - Foerfarande foer framstaellning av substituerade isokinolinderivat.

Info

Publication number: FI81795C
Application number: FI841992A
Authority: FI
Inventors: Hans Bruderer; Richard Wightman Kierstead; Jr John G Mullin; Keiji Nakamura; Jay Philip O'brien; Mitsuru Tateishi; Sidney Teitel
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1983-05-19
Filing date: 1984-05-17
Publication date: 1990-12-10
Also published as: NO159271C; ES8601141A1; ATE32072T1; PT78618A; AU570044B2; FI841992A; ES532603A0; HUT34185A; ZA843748B; FI81795B; DK248484D0; IL71860A0; AU2835684A; CA1243028A; US4544657A; FI841992A0; KR840009102A; NO842003L; HU192555B; GR82015B

Description

81795

Menetelmä substituoitujen isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti 5 käyttökelpoisten substituoitujen isokinoliini johdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleiskaava

9¾-A

VyX

1° \A*<0)n

N I

S'.

I II

i R

15 R

jossa R on alempi alkoksi, n on kokonaisluku nolla tai 1 ja A on yksi ryhmistä f ../° 20 >-»1 -«( )-ri -<*) -i(* '>-ri (a)' (b)' (<=), (d) , (e), ^ )l-Rl °^( )f-Rl ·- · ·-· 25 (f) ja (g) joissa R1 on fenyyli, haligeenifenyyli, alempi alkyylife-nyyli tai alempi alkoksifenyyli, ja farmaseuttisesti sopi-30 vien happoadditiuosuolojen valmistamiseksi niistä.

EP-patenttihakemukset 5231 ja 5232 kuvaavat mm. 1-. . fenyyli-isokinoliinijohdannaisia, joiden 3-asema on subs- tituoitu aminoryhmällä tai 4-asema aminometyyliryhmällä, jotka molemmat ryhmät ovat substituoimattomat, mono- tai 35 disubstituoidut, jolloin molemmat substituentit yhdessä 2 81795 typpiatomin kanssa myöskin voivat muodostaa heterosyklisen ryhmän. Yhdisteillä on CNS-aktiivisuutta, minkä ansiosta ne ovat käyttökelpoisia rauhoittavina lääkkeinä, sydämen rytmihäiriöitä parantavina lääkkeinä ja tulehduksen vas-5 täisinä lääkkeinä sekä masennusta lievittävinä lääkkeinä ja kouristuslääkkeinä.

EP-patenttihakemus 47923 kuvaa 3-piperatsiino- ja diatsabisykloheptanoisokinoliinijohdannaisia, joiden 1-asema voi olla substituoitu alkyylillä, sekä niiden käytit) töä hermojännitystä laukaisevina, rytmihäiriöitä parantavina ja verenpainetta alentavina lääkkeinä.

Tässä käytettynä termi "alempi alkyyli" merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta tyydyttynyttä alifaattis-ta hiilivetyä, jossa on 1-7 hiiliatomia, esimerkiksi me-15 tyyli, etyyli, isopropyyli, butyyli, pentyyli, heptyyli ja vastaavat. Termi "alempi alkoksi" merkitsee alkyylieette-riryhmää, jossa alempi alkyyliryhmä on kuten edellä on kuvattu, esimerkiksi metoksi, etoksi, propoksi, pentoksi ja vastaavat. Termit "halogeeni" ja "HAL" merkitsevät ha-20 logeeneja bromi, kloori, fluori ja jodi. Esimerkkejä halogeeni fenyylistä, alemmasta alkyylifenyylistä ja alemmasta alkoksifenyylistä ovat 2-bromifenyyli, 4-fluorifenyyli, 3-metyylifenyyli, 2-etyylifenyyli, 4-propyylifenyyli, 2-etoksifenyyli, 4-butoksifenyyli, 3-metoksifenyyli ja vas-25 taavat.

Edullinen ryhmä kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat ne, joissa n on nolla ja A on ryhmä (a) edellä.

Edullisempi ryhmä kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat ne, joissa n on nolla ja A on ryhmä (a) edellä, jossa 30 R1 on alempi alkoksifenyyli.

Erityisen -edullinen kaavan I mukainen yhdiste on 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]-4-[[4—(2— metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]metyyli]isokinoliini.

Esimerkkejä kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat:

II

3 81795 6.7- dietoksi-l-[(3,4-dietoksifenyyli)metyyli]-4- [ [4-( 2-metoksifenyyli )-l-piperatsinyyli]metyyli] isokino-liini; 6.7- dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]-4- 5 [ [4-(3-kloorifenyyli )-l-piperatsinyyli]metyyli] isokinolii ni; 6.7- dipropoksi-l-[(3,4-dipropoksifenyyli)metyyli]-isokinoliini; 4-[(1-(3,4-dietoksibentsyyli-6,7-dietoksi-4-isoki-10 nolyyli)metyyli]-1-(2-metoksifenyyli)-2-piperatsinoni; 1-[[6,7-dietoksi-l-[(3,4-dietoksifenyyli)metyyli]- 4-isokinolinyyli]metyyli]-2-pyrrolidinoni; 1-(3,4-dietoksibentsyyli )-6,7-dietoksi-4- [[4'-(2-metoksifenyyli)-1'-piperatsinyyli]metyyli]isokinoliini-4-15 oksidi; 1-(3,4-dimetoksibentsyyli)-6,7-dimetoksi-4-[[4'-(2-kloorifenyyli)-1'-piperatsinyyli]metyyli]isokinoliini-4'-oksidi; 1-(3,4-dietoksibentsyyli )-6,7-dietoksi-4-[ [4 ’ - (2-20 metoksifenyyli)-l' -piperatsinyyli]metyyli]isokinoliini-1' -oksidi; 1-( 3,4-dimetoksibentsyyli )-6,7-dimetoksi-4-[ [4' - (2-kloorifenyyli)-l’-piperatsinyyli]metyyli]isokinoliini-l'-oksidi; 25 l-(3,4-dietoksibentsyyli)-6,7-dietoksi-4-[[4'-(2- metoksifenyyli)-1 *-piperatsinyyli]metyyli]isokinoliini-1',4'-dioksidi; 1-(3,4-dimetoksibentsyyli)-6,7-dimetoksi-4- [ [4' - (2-kloorifenyyli)-1’-piperatsinyyli]metyyli]isokinoliini-30 1',4'-dioksidi; 1-(3,4-dimetoksibentsyyli)-6,7-dietoksi-4-[[4'-(2-metoksifenyyli )-1'-piperatsinyyli]metyyli]isokinoliini-2,4'-dioksidi; 1-(3,4-dimetoksibentsyyli )-6,7-dimetoksi-4-[ [4' -(2-: 35 kloorifenyyli)-1'-piperatsinyyli]metyyli]isokinoliini- 2,4'-dioksidi ja vastaavat.

4 81795

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että menetelmä käsittää a) kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa a on yksi ryhmistä (a), (b), (c), (d) ja (e) edel- 5 lä, yleiskaavan II mukaisen yhdisteen,

CH2HAL

RA.A A n

K

I II

Y* 15 jossa R Ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja ryhmä HAL merkitsee halogeenia, antamisen reagoida amiinin kanssa, jolla on yleiskaava

.20 HA' III

jossa A' on yksi ryhmistä (a), (b), (c), (d) ja (e) edellä, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 25 joissa A on yksi ryhmistä (e), (f) ja (g) edellä saadun kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa A on ryhmä (a), hapet-tamisen ja saatujen N-oksidien erottamisen seoksesta ja (c) jos halutaan, saadun kaavan I mukaisen yhdisteen muuttamisen farmaseuttisesti sopivaksi happoadditio-30 suolaksi.

Kohdan a) mukaisen menetelmän mukaan kaavan II mu-kainen4-halogeenimetyyli-6,7-dialkoksi-l-[(3,4-dialkoksi-fenyyli)metyyli]isokinoliini muutetaan 6,7-dialkoksi-l-[ (3,4-dialkoksifenyylimetyyli] -4- [ (1-piperatsinyyli )metyy-35 li]isokinoliiniksi, jolla on kaava Ia, s.o. kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A on ryhmä (a) edellä, konden-

II

5 81795 soimalla kaavan II mukainen yhdiste yleiskaavan mukaisella piperatsiinilla 5 /—N η H-N N-R1 lila 10 jossa R1:llä on sama merkitys kuin edellä, tai sen suolan kanssa.

Kaavan lila mukaiset piperatsiinit ovat tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.

15 Esimerkkejä sellaisista yhdisteistä ovat: fenyyli- piperatsiini, l-(4-kloorifenyyli)piperatsiini, l-(4-tolyy-li)piperatsiini, l-(4-etoksifenyyli)piperatsiini ja vastaavat. Kondensointi suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaan, esimerkiksi kuumentamalla lämpötila-alueella noin 20 huoneenlämmöstä noin 100°C:een inertin liuottimen, kuten dimetyylisulfoksidin, dimetyyliformamidin ja vastaavien, läsnäollessa, ja sopivan emäksen, esimerkiksi alkalimetal-lihydroksidin, kuten natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin ja vastaavien, tai orgaanisen amiinin, esimerkiksi tri-25 alkyyliamiinin kuten trietyyliamiinin ja vastaavien, läsnäollessa. Haluttu kaavan Ia mukainen yhdiste voidaan saada käyttämällä tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi laimentamalla vedellä ja suodattamalla tai uuttamalla orgaanisella liuottimena kuten metyleenikloridilla tai etyyli-30 asetaatilla ja sen jälkeen haihduttamalla.

Kaavan II mukainen 4-halogeenimetyyli-6,7-dialkok-si-1-[(3,4-dialkoksifenyyli)metyyli]isokinoliini muutetaan kaavan Ib mukaiseksi 6,7-dialkoksi-l-[(3,4-dialkoksi-fenyyli )metyyli] -4-[ (1-piperidinyyli )metyyli] isokinolii-35 niksi, s.o. kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A on 6 81795 ryhmä (b) edellä, kondensoimalla kaavan II mukainen yhdiste yleiskaavan 5 \-R1 II Ib N.-/ 10 mukaisella piperidiinillä, jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suolalla.

Kaavan Illb mukaiset piperidiinit ovat tunnettuja yhdisteitä tai voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä. Esimerkkejä sellaisista yhdisteistä ovat: 4-fenyylipiperi-15 diini, 4-(4-metoksifenyyli)piperidiini, 4-(3-tolyyli)pipe-ridiini, 4-(2-kloorifenyyli)piperidiini ja vastaavat. Kon-densointi voidaan suorittaa samalla tavalla kuin kuvattiin kaavan Ia mukaisen yhdisteen valmistuksessa.

Kaavan II mukainen 4-halogeenimetyyli-6,7-dialkok-20 si-1-[(3,4-dialkoksifenyyli)metyyli]isokinoliini muute taan kaavan le mukaiseksi 6,7-dialkoksi-l-[(3,4-dialkoksifenyyli )metyyli]-4-[(1-pyrrolidinyyli)metyyli]isokinolii-niksi, s.o. kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A on ryhmä (c) edellä, kondensoimalla kaavan II mukainen yhdis-25 te 2-pyrrolidinonin, tunnetun yhdisteen, alkalimetallisuo-lalla. Kondensointi suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaan, esimerkiksi palautusjäähdyttämällä orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanisssa ja vastaavissa. Haluttu kaavan Ie mukainen yhdiste voidaan saada käyttä-30 mällä tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi laimentamalla vedellä, uuttamalla orgaanisella liuottimena kuten mety-leenikloridilla tai etyyliasetaatilla ja sen jälkeen haihduttamalla.

Kaavan II mukainen 4-halogeenimetyyli-6,7-dialkok-35 si-1-[(3,4-dialkoksifenyyli)metyyli]isokinoliini muute li 7 81795 taan kaavan Id mukaiseksi 6,7-dialkoksi-l-[(3,4-dialkoksi-fenyyli)metyyli]-4-[(l-piperatsinyyli-3-ioni)metyyli]iso-kinoliiniksi, s.o. kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa A on ryhmä (d) edellä, kondensoimalla kaavan II mukainen 5 yhdiste yleiskaavan 0 * H-lf ^I-R1 md 10 mukaisella piperatsinonilla, jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä tai sen suolalla.

15 Kaavan II Id mukaiset piperatsinonit ovat tunnettuja yhdisteitä tai voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaan. Esimerkkejä sellaisista yhdisteistä ovat: 4-(4- metoksifenyyli)-3-piperatsinoni, 4-(4-tolyyli)-3-piperat-sinoni, 4-(3-kloorifenyyli)-2-piperatsinoni ja vastaavat. 20 Kondensointi voidaan suorittaa samalla tavalla kuin kuvattiin kaavan Ia mukaisen yhdisteen valmistukselle.

Lopuksi, kaavan Ie mukainen yhdiste, s.o. kaavan I mukainen yhdiste, jossa A on ryhmä (e), voidaan valmistaa antamalla kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida yleiskaa-25 van H-N* V-R1 me \-/ 30 mukaisen piperatsiini-N-oksidin kanssa, jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, tai sen suolan kanssa.

Reaktio-olosuhteet tälle muutokselle ovat samat 35 kuin ne, jotka aikaisemmin kuvattiin kaavan Ia mukaisen 8 81795 yhdisteen valmistukselle kaavan II mukaisesta yhdisteestä. Kaavan Ille mukaiset piperatsiini-N-oksidit ovat tunnettuja yhdisteitä tai voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaan. Esimerkkejä sellaisista yhdisteistä ovat: 1-5 (2-metoksifenyyli)piperatsiini-l-oksidi; l-(3-kloorife- nyyli)piperatsiini-l-oksidi; l-(4-etyylifenyyli)piperat-siini-1-oksidi; l-(2-etoksifenyyli)piperatsiini-l-oksi-di; l-(3-butyylifenyyli)piperatsiinil-oksidi; l-(2-propok-sifenyyli)piperatsiini-l-oksidi ja vastaavat.

10 Kohdan b) menetelmän mukaan kaavojen Ie, If ja Ig, s.o. kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on yksi ryhmistä (e), (f) ja (g), voidaan valmistaa kuten alla on kuvattu. Tarkemmin, kaavan Ia mukainen yhdiste käsitellään sopivalla hapettavalla aineella, esimerkiksi vetyperoksidil- 15 la, alkyylihydroperoksideilla, perhapoilla, kuten m-kloo- riperbentsoehapolla ja vastaavilla. Hapetus voidaan suorittaa käyttämällä tunnettuja reaktioehtoja. Niinpä hapetus suoritetaan lämpötila-alueella noin 0°C:sta noin 5°C:een, inertin orgaanisen liuottimen kuten metyleeniklo- 20 ridin ja vastaavien läsnäollessa. Saatu reaktioseos koostuu seoksesta, jossa on yksi jokaisesta vastaavasta N-ok-sidista, joilla on kaavat 25 ">-Rl 'VN Λ ” ''S'.'''.

n i ! Ϊ A

R/ 'sy*o>n *' ^ Y

so F* ! T .* s.

T II Ie' « » If' :: T* Ys : 35

II

g 81795 CH^i( /-°Ri · \λΛ

t n I

5 D/% /*\ A

5 R · ·/ (0) 1 n |H2 .A.

I II

Y‘Xr 10 4 jossa R, R1 ja n merkitsevät samaa kuin edellä.

Jokainen kaavojen Ie, If ja Ig mukaisista yhdisteistä voidaan erottaa seoksesta käyttämällä tavanomaisia 15 menetelmiä, esimerkeiksi kromatografiaa ja vastaavia.

Kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat happoaddi-tiosuoloja ja niiden valmistus on myös keksinnön piirissä. Niinpä kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat farmaseuttisesti sopivia happoadditiosuoloja esimerkiksi sekä far-20 maseuttisesti sopivien orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa, kuten etikkahappo, meripihkahappo, ma-leiinihappo, muurahaishappo, metaanisulfonihappo, p-to-lueenisulfonihappo, kloorivetyhappo, bromivetyhappo, typpihappo, fosforihappo, rikkihappo ja vastaavat. Kaavan I 25 mukaiset emäksiset yhdisteet muodostavat suoloja korkeintaan 3 happomolekyylin kanssa; niinpä kaavan I mukaiset emäksiset yhdisteet muodostavat helmi-, mono-, di- tai trihapposuoloj a.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat uusia. Ne voi-30 daan valmistaa kuten on esitetty seuraavassa reaktioyhtälössä ja kuvattu jäljempänä.

10 81 795

Reaktioyhtälö ^-OR2' ^-OR2' R\ ^*\ /*\ 3,4-dialkoksifenyyli- ^’\ /*\ c T m I + etikkahappoha- -► Ϊ n { 9 5 Β/·\/· NH, l°a«r,UU /% /· ÄH-fi-9H2 R · 2 R · /

I II

v ^ V'K

k VI

10 ^-OR 2' Ij-OR2' ^ S'\ /*\ \ u*'\ • · · · · · 15 1 Ϊ A i · Ä |h2 vii * |h2 · v::n ‘ s\ • · · ·

I II I II

·. · ·. · ^ ^ / \_ 20 i i 25 ch2oh (|:h2hal N. #·\ "s s'\ s\ ·· · ·' · '·

i 'J A ! 'J A

R/ *./ \^N R/ wN

|h2 IX _!_». |h2 I Ia 30 s\ « · · · I II I tl

Y XR Y XR

R R

: 35 jossa R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja HAL on halogeeni O 1 ja R on alempialkyyli.

li 11 81795

Reaktioyhtälössä kaavan IV mukainen yhdiste konden-soidaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa, jolloin saadaan kaavan VI mukainen yhdiste. Kondensointi voidaan suorittaa tunnettujen menetelmien mukaan. Esimerkiksi konden-5 sointi voidaan suorittaa lämpötilassa alueella noin 0° -noin 40°C, edullisesti 0°:ssa, inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenikloridi ja vastaavat ja sopivassa emäksessä, esimerkiksi aikaiimetallihydroksidissa, kuten natriumhydroksidi ja vastaavat. Saatu kaavan VI mu-10 kainen yhdiste voidaan saada tunnettujen menetelmien mukaan orgaanisesta faasista, esimerkiksi haihduttamalla ja vastaavasti.

Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan muodostaa kaavan VII mukaiseksi rengasyhdisteeksi käyttämällä tunnettuja 15 menetelmiä. Tarkemmin, kaavan VI mukainen yhdiste käsitellään renkaanmuodostajalla kuten fosforioksikloridilla inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonitriili ja vastaavat. Saatu kaavan VII mukainen yhdiste voidaan saada tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi haihduttamalla 20 ja vastaavasti.

Kaavan VII mukainen vhdiste voidaan dehydrata kaavan VIII mukaisen yhdisteen saamiseksi. Dehydraus suoritetaan tunnettujen menetelmien mukaan. Esimerkiksi voidaan dehydraus saada aikaan kuumentamalla kaavan VII mukaisen 25 yhdisteen perinpohjaista seosta rikin kanssa, jolloin saadaan kaavan VIII mukainen haluttu yhdiste.

Kaavan VIII mukainen yhdiste voidaan pelkistää, jolloin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste tunnettujen menetelmien mukaan. Esimerkiksi voidaan pelkistys suorit-30 taa käsittelemällä kaavan VIII mukaista yhdistettä iner tissä liuottimessa sopivalla pelkistimellä, kuten natrium-bis-(2-metoksietoksi)alumiinihydridi ja vastaavat. Inertti liuotin voi olla esimerkiksi tolueeni, tetrahydrofuraani ja vastaavat. Saatu kaavan IX mukainen yhdiste voidaan 35 saada laimentamalla reaktioseos vedellä ja uuttamalla or- 12 81 795 gaanisella liuottimena kuten metyleenikloridi ja vastaavat. Sen jälkeen orgaaninen liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan haluttu kaavan IX mukainen yhdiste.

Vaihtoehtoisesti kaavan VIII mukainen esteri voi-5 daan muuttaa vastaavaksi hapoksi, se on kaavaa Vili vastaava yhdiste, mutta jossa R2 on vety, hydrolysoimalla, esimerkiksi natriumhydroksidilla ja vastaavilla. Sen jälkeen saatu happo voidaan muuttaa vastaavaksi kaavan ix mukaiseksi alkoholiksi käyttämällä pelkistintä, esimerkik-10 si diboraania, inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa ja vastaavissa. Saatu kaavan IX mukainen yhdiste voidaan saada laimentamalla reaktio-seos vedellä ja uuttamalla orgaanisella liuottimena kuten metyleenikloridi ja vastaavat. Sen jälkeen orgaaninen 15 liuotin haihdutetaan, jolloin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste.

Kaavan IX mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan Ila mukaiseksi alkyylihalogenidiksi käyttämällä tunnettuja menetelmiä. Esimerkiksi voidaan muutos saada aikaan käsit-20 telemällä tionyylihalogenidilla orgaanisen liuottimen, kuten metyleenikloridin ja vastaavien läsnäollessa. Saatu kaavan Ila mukainen yhdiste voidaan saada laimentamalla saatu reaktioseos vedellä ja uuttamalla orgaanisella liuottimena kuten metyleenikloridilla ja vastaavilla. Sen 25 jälkeen orgaaninen liuotin haihdutetaan jolloin saadaan kaavan Ila mukainen haluttu yhdiste.

Kaavan Ila mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi

30 <j)H2HAL

> s J

R/ ^./ νΛ, ch2 IIb 35 1 fi • · Y '*

II

13 81 795 käyttämällä tunnettuja menetelmiä. Tarkemmin, N-hapettumi-nen voidaan saada aikaan käsittelemällä kaavan Ha mukaista yhdistettä sopivalla hapettimella, esimerkiksi vetyperoksidi, alkyylihydroperoksidit, perhappo, kuten m-kloori-5 perbentsoehappo ja vastaavat. N-hapetus voidaan suorittaa käyttämällä tunnettuja reaktioehtoja. Niinpä hapeus voidaan suorittaa lämpötilassa alueella noin 0° - noin 35°C, inertin orgaanisen liuottimen, esimerkiksi metyleeni-kloridin ja vastaavien läsnäollessa. Saatu kaavan Hb mu-10 kainen yhdiste voidaan saada käyttämällä tunnettuja menetelmiä, esimerkiksi uuttoa ja haihdutusta ja vastaavia.

Kaavan IV mukaiset a-(aminometyyli)-3,4-di-alempi-alkoksibentseenietikkahapon alemmat alkyyliesterilähtöai-neet ovat tunnettuja yhdisteitä tai voidaan valmistaa tun-15 nettujen menetelmien mukaan. Esimerkkejä kaavan IV mukaisista yhdisteistä ovat: a-(aminometyyli)-3,4-dimetoksibentseenietikkahapon etyyliesteri; a- (aminometyyli) -3,4-dietoksibentseenietikkahapon 20 etyyliesteri; a-(aminometyyli)-3,4-dimetoksibentseenietikkahapon metyyliesteri; a-(aminometyyli)-3,4-dibutoksibentseenietikkahapon propyyliesteri; 25 a- (aminometyyli)-3,4-dipropoksibentseenietikkahapon metyyliesteri ja vastaavat.

3.4- dialkoksif enyylietikkahappohalogenidilähtöai -neet ovat tunnettuja yhdisteitä tai voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaan, jotka käsittävät vastaavan 30 3,4-dialkoksif enyylietikkahapon reaktion tionyylihalogeni- din, kuten tionyylikloridin kanssa luonnollisissa olosuh-- - teissä. Esimerkkejä 3,4-dialkoksifenyylietikkahapon halo- genidiyhdisteistä ovat: 3.4- dimetoksifenyylietikkahappokloridi; 35 3,4-dietoksifenyylietikkahappobromidi; 14 81 795 3.4- dipropoksifenyylietikkahappokloridi; 2.4- dipentoksifenyylietikkahappokloridi ja vastaavat.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, kuten myös niiden far-5 maseuttisesti sopivat happoadditiosuolat, ovat käyttökelpoisia hoidettaessa ja tarkkailtaessa aivoverisuonihäi-riöitä kuten halvaus, aivovaltimokovettumat tai lyhytaikaiset verettömyyskohtaukset; sydänlihaksen verettömyys; ja korkea verenpaine.

10 Tarkemmin, kaavan I mukainen yhdiste, nimittäin 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]-4-([4-(2-metoksi fenyyli)-1-piperatsinyyli]metyyli)isokinoliini (tässä jäljempänä viitataan yhdisteenä A), osoitti erytro-syyttien hajoamista parantavaa vaikutusta ja selektiivistä 15 ax-adrenoseptorisalpaajavaikutusta. Edelleen yhdiste A hi dasti erytrosyyttikalvon repeytymistä, lipidien peroksi-doitumista ja verihiutaleiden kasautumista.

Yhdiste A osoitti verisuonivaikutuksensa solunsi-säisellä akselimenetelmällä verisuonensupistumisessa hi-. . 20 dastamalla Ca*+-kalmoduliinin ja myosiinin kevytkerjuisen kinaasikompleksin muodostumista. Sen mukaan se eroaa täysin aivoverisuonia laajentavista kalsiumvirtaussalpaajis-ta, kuten nifedipiinianologeista, nimodipiinista ja nikar-dipiinista. Useimpiin verisuonten laajentajiin verrattuna 25 yhdiste A oli suun kautta pitkävaikutteinen eikä saanut aikaan sydämen tiheälyöntisyyttä ja matalaa verenpainetta pystyssä oltaessa.

Suonen sisään annettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden aiheuttama alentunut nikamaverisuonivastus ja rei-30 sisuonivastus voidaan määrittää kuten tässä jäljessä on kuvattu.

Nukutetuissa koirissa yhdiste A, kun sitä oli annettu 4 annosta reisilaskimoon, annoksesta riippuen (0,1-3 mg/kg) alensi nikama- ja reisivaltimon verisuonivastus-35 ta, ja aikaansai 1,2- ja 1,9-kertaisen kyvyn nikama- ja

II

is 81795 reisisuonten laajenemisessa, tässä järjestyksessä, verrattuna papaveriiniin. Tulokset on esitetty taulukossa I ja taulukossa II. Yhdiste A alensi hiukan ja annoksesta riippuen (0,1-3 mg/kg suonen sis.) sekä diastolista että sys-5 tolista verenpainetta, mutta ei aiheuttaut verenpaineen alentumisesta aiheutuvaa sydämentykytystä. Tulokset on esitetty taulukossa I yhdisteelle A sekä myös muille keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille.

Yhdisteen A vaikutuksia eri suonitiehyeisiin ver-10 rattiin. Yhdiste A (0,1-1,0 mg(kg suonen sis.) nosti alueellista aivoveren virtausta (päänkuori) ja nikamaveren virtausta selvemmin kuin reisilihaksen, suolilievesuonen ja munuaisveren virtauksia. Valtimoon antamisen kanssa yhteensopien suonen sisään annetun yhdisteen A laskimo-15 suonten laajentamisvaikutus oli suurempi kuin päävaltimon sisäinen laajentumistoiminta. Veren virtausnopeudet sekä koiran laskimoissa että sisäiset päävaltimon virtausnopeudet olivat samansuurisia (30 ml/min). Yhdisteen vaikutusta sepelvaltimon laajenemiseen verrattiin sen vaikutukseen 20 laajentaa nikamasuonia.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden aiheuttama alentunut nikamaverisuonivastus ja reisisuonivastus, kun yhdistettä annetaan pohjukaissuolen sisään, voidaan määrittää kuten tässä jäljessä on kuvattu.

25 Koeyhdisteitä 0,1 %:ssa natriumkarboksymetyylisel- luloosaliuoksessa johdettiin pohjukaissuoleen istutetun katetrin läpi pentobarbitalilla nukutetuissa koirissa. Yhdiste A annoksesta riippuen (3, 10 ja 30 mg/kg pohjukaissuolen sis. ) alensi nikamaverisuonivastusta enemmän 30 kuin reisisuonen vastusta. Rinnan nikamasuonen laajenemisen kanssa yhdiste A kohtalaisesti alensi diastolista/sys-tolista verenpainetta ja sydämen nopeutta. Tulokset on esitetty taulukossa 1.

Yhdisteen A nikamasuonen laajentamisvaikutus oli 35 selektiivisempi ja kauemmin kestävä kuin silloin kun sitä oli annettu suonen sisään ja valtimon sisään.

16 01 0) . ' ' 81795 "c

•H K

“ tt | S 7 M S 5 01 m <3 5 ~ 3 X, eu S ® σΐ «r

O* Ό 5 (N

ö Is 1 1 1 1 k n _ t- i <J h g 01 w |

CS

«J · _

01 O

01 H K oi " e «f i i i i 3 OP “· I φ * Q.

s - I

-pc .5 r- 3 tt -o r* Π 0 I i -! r 1 . 1 1 1 .g S » 3 « * ^ *»h 4J C Ή m c .sv ® ^ v n « c 1 § a s & s ^ O QJ =3 3 CT P Ό tr S <1) >1 - > en σ

Ji II II

• " ^ S* Λ CC

w QQ rft 32

B I θ' ^ Π VO (N

_ p 5 T N -1 ~t

® 11* g I I I | V

^m o^oln^v.

1 3 ? r T 7 ? n

>»—· ·—· X

\ / \ m u

·“· ·ζζ· X O

/ n / \ υ i • · · ·—-o · · · · ^ // \ /i' S /i' \ Λ'\ κ/\ •—· ·—· · ·· · · ·· ·. » / \ \ 4T i n i ti i n i n , i, oi O O O ?*··· »ro· .· · ' .301

χ X x O. .U.CJ· 01 P

m n n > | | | | . 3 oi A /Ά A /A /2. h > : i i i i i i i i * . o e • ·· · · · · · '30 Y Y Y Y v S 3 ίί £ £ x- £· r ! -

2 V V V V γ | I

• to I ^ ^ : £ " » S os cc ><C0Uqm^^ 11 17 81 795 r*, 1 3 S a',222 c -y

Ä :B

8 ^ 3 § 2 (0 -¾ *Γ~

-C

B .

cr co ^ x I w p* VOX —i

S > 1 1 ' ® I

E H E ^ I V.

03 . <M "v> ~h O I Q H H *"4

—I <n I I I

£ w · > I oo ift r~ <#> a. ill O w +3 3 2 <13 5 Ρί I r=· ° —«

2 > ci -u co -h O

>1-3 III c

. *H

' :k> -p

I *H C

-P so VO Γ* r> d) :0 ui « I' :§ ™ 5 •5 s l· >· « Ϊ § <1 c 1 g w <U :(0 3 P Ό tn <D >i σ cit £> co -* a *·> - - \ I σι <n co v n n σ t; ± co (N co E > IT i I I cu a

Du El V. S >. m ίο OQ rr 00 oo uj^.

• I <3 <f CM rl

—· OT —«- I I 1 I

/\ //\

J J ηι II

k^j m. / £ · · D W

* O' / -P 3

. Ο · w -P

. I (0 M

/ v · > to / \ / \ Ή > : · ; ; § ΐ 'sz/ 'w a "·· '* X ? § s X _ S -H rd (Λ υ Π y c Λί h -P I Y ·Η -H <u <u 1 *-· z a .. 01 p

P 5 11 II

w a p o, a en . : *c ίο > > ·: jc *· o x a. > &, I kk 81795 18 3 3 tn w a, — ~ >ι 3 X ft. 3 W rn >ι ·3 -η ο σ> X · -3 0) * I ft 3 <T- « ft ‘3 3 P > Q) -3 0) <U Cm > ft 3 0) A! 3

P

3 AS tP ~ 3 as 3 (0 \ -3

> I O' · E

w -HEW —

3 3 -3 O

3 o o oi o o oo 3 3 t— -P rr t-

0) 0) — G o) A

•η ·3 <D φ

Iti W (ti |H AS

(ti -H (/) o >h oi tn 3 3 3 0/(/) (/) 0) 0) · 0

3 0) AS a: -P

0 0 3 3 3 3 +>+J-r-i 3 r» σι ra 3 (0 x S ll •3 3 3 0 3 a > a oo 0) > 3 Ή 3

•H 0) I I

•3 Ό 0) 0 3 jC > 3 H 0) 3 3(/) M > «) C-i ’—’ — 3 >i 3 o a x a 3 (/)

AS 3 >1 -Η -H

a; a a:--3(/) 3 13 3 r-/ 3 a 3 -3 3 m

3 -n > 0) -3 Q) O CM

3 >>33 -

Eh 3 i- ί- Ο) o

-P

0) -3 Ό Λ >i Cn — a; 3 3 I -3

3 ·3 tr> * E

-P 3 E o) -- a) o -3 +> 3oto 0 o οι οι »- +) o oo •3 3 — 3 0) VO r- E e a> a) λ

rH 3 3 Ή AS

3 AS 0) 0 > -3 0) 3 3 Q) 0) 0) •3 0) · 0 +) οι a: a: -p 0) 0 3 3 3 a) -p -p ·γί 3 0) 3 0) +S S ^ Γ" 3 3 3 0 t- i-

3 S > ft OP II

AS 3 E

3 -3 Ö 3 3 0) -3 < 3 -p -3 •η οι ft a/ o)-3 a) -p : a: ό >o) 0) Λ 3-3 x > a ό 3 .3 a. >)

II

19 81 795

Kaavan I mukaista yhdistettä, kuten myös sen farmaseuttisesti sopivaa happoadditiosuolaa, voidaan liittää standardikäytössä oleviin farmaseuttisiin annostusmuotoi-hin, esimerkiksi niihin, jotka ovat käyttökelpoisia suun 5 kautta tai parenteraalisesti käytettäviksi, yhdessä tavallisten farmaseuttisten apuaineiden, esim. orgaanisten tai epäorgaanisten inerttien kanta-aineiden kanssa, kuten vesi, liivate, laktoori, tärkkelys- magnesiumstearaatti, talkki, kasviöljyt, kumit, polyalkyleeniglykolit ja vas-10 taavat. Farmaseuttisia valmisteita voidaan käyttää kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, lääkenappeina, peräpuikkoina, kapseleina, tai nestemuodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Farmaseuttinen apuaine voi käsittää säilöntäaineet, stabiloijat, kostu-15 tus- tai emulgointiaineet, suolat osmoottisen paineen muuttamiseksi tai puskureina toimimaan. Farmaseuttiset annostusmuodot voivat myös sisältää muita hoitavasti vaikuttavia aineita.

Vaikuttavan lääkkeen määrä, se on kaavan I mukaisen 20 yhdisteen tai sen suolan ekvivalenttinen määrä, joka voi . . olla mukana missä tahansa ylläkuvatuista annostusmuodois- ta, on vaihteleva. On kuitenkin edullista tarjota käyttöön kapseleita tai tabletteja, jotka sisältävät noin 30 mg -noin 300 mg kaavan I mukaisen yhdisteen emästä tai ekviva-25 lenttisen määrän farmaseuttisesti sopivaa happoadditiosuolaa siitä. Parenferaaliseen antamiseen on edullista tarjota liuos, joka sisältää noin 10 mg/ml - noin 50 mg/ml kaavan I mukaisen yhdisteen emästä tai ekvivalenttisen määrän sen suolaa. Tiheys, jolla mitä tahansa sellaista annostus-30 muotoa annetaan lämminveriselle eläimelle, vaihtelee, riippuen mukana olevan vaikuttavan lääkkeen määrästä ja eläimen tarpeista ja vaatimuksista. Tavallisissa olosuhteissa kuitenkin voidaan antaa päivittäin korkeintaan noin 10 mg/kg kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolan ekvi-35 valenttista määrää suun kautta useina annoksina. On ymmär- 20 8 1 7 9 5 rettävissä kuitenkin, että tässä esitetyt annostukset ovat esimerkinomaisia ainoastaan.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksinötä edelleen. Kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteina ellei toisin ole 5 määrätty.

Esimerkki 1 2-( 3,4-dimetoksifenyyli )-3// [ (3,4-dimetoksifenyy-li)metyyli]-karbonyyli/amino-propaanihapon etyyliesterin valmistus 10 Seosta, jossa oli 289 g alfa-(aminometyyli)-3,4- dimetoksibentseenietikkahapon etyyliesterin hydroklorida, 1000 ml metyleenikloridia ja 1000 ml vettä, jäähdytettiin 0°:een ja säädettiin pH 9,0:aan 4N natriumhydroksidiliuok-sella. Liuosta, jossa oli 1000 ml metyleenikloridia ja 15 3,4-dimetoksifenyylietikkahappokloridia (valmistettu ai kaisemmin antamalla 400 ml:n tionyylikloridia vaikuttaa 215 g:aan 3,4-dimetoksifenyylietikkahappoa 500 ml:ssa to-lueenia 50°:ssa 1 tunnin ja haihduttamalla kuiviin) lisättiin samanaikaisesti 4N natriumhydroksidiliuoksen kanssa 20 säätämään pH 7,0-8,0:aan. Kun happokloridi oli lisätty, pH säädettiin 9,0:aan 1 tunniksi, jonka jälkeen tehtiin happamaksi pH l:een 6N kloorivetyhapolla. Kerrokset erotettiin ja vesikerros uutettiin kerran metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kerran ylimäärällä 25 natriumbikarbonaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatin yllä ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 430 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli )-3-//[(3,4-dimetoksifenyyli )metyy-li]karbonyyli/amino/propaanihapon etyyliesteriä öljynä.

Esimerkki 2 30 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-//[(3,4-dimetoksifenyy li )metyyli]karbonyyli/amino/propaanihapon valmistus

Seosta, jossa oli 18,4 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)- 3-// [ (3,4-dimetoksifenyyli )metyyli]karbonyyli/amino/pro-paanihapon etyyliesteriä, 50 ml etanolia ja 65 ml 10 % 35 natriumhydroksidiliuosta, palautusjäähdytettiin 2 tuntia,

II

2i 81795 konsentroitiin etanolin poistamiseksi, ja laimennettiin vedellä. Vesikerros pestiin etyyliasetaatilla, tehtiin happamaksi ylimäärällä 6N kloorivetyhappoa, ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin, ja haihdutettiin.

5 Jäännöksen jauhaminen eetterin kanssa antoi 10,9 g liukenematonta 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-//[(3,4-dimetoksife-nyyli)metyyli]karbonyyli/amino/propaanihappoa, so. 151-153°. Kiteytys etyyliasetaatista antoi analyyttisen näytteen, sp. 150-152°.

10 Analyysi: laskettu C21H25N07:lie: C, 62,52; H, 6,25; N, 3,47. Löydetty: C, 62,41; H, 6,26; N, 3,45.

Esimerkki 3 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-3-//[(3,4-dimetoksifenyyli )metyyli]karbonyyli/amino/propaanihapon metyyliesterin 15 valmistus

Liuosta, jossa oli 23,3 g 2-(3,4-dimetoksifenyyli)-3//[(3,4-dimetoksif enyyli )metyyli]karbonyyli/amino/propaa-nihappoa ja 15,5 ml konsentroitua rikkihappoa 300 ml:ssa metanolia, palautusjäähdytettiin 6 tuntia ja haihdutettiin 20 kuiviin. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja laimeaan natriumbikarbonaattiliuokseen ja orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 15,5, g karkeata 2-(3,4-dimetoksif enyyli )-3-// [ (3,4-dimetoksifenyyli )metyy-li]karbonyyli/amino/propaanihapon metyyliesteriä. Kiteytys 25 etyyliasetaatista antoi analyyttisen näytteen, sp. 92-93°.

Analyysi: Laskettu C22H27N07:lie: C, 63,30; H, 6,52; N, 3,36; Löydetty: C, 63,35; H, 6,52; N, 3,31.

Esimerkki 4 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-l- [ (3,4-dimetoksifenyy-30 li)metyyli]-4-isokinoliinikarboksyylihapon etyyliesteri- hydrokloridin valmistus

Seosta, jossa oli 430 g (1,0 moolia) 2-(3,4-dimetoksif enyyli )-3-// [(3, 4-dimetoksifenyyli )metyyli]karbonyy-li/amino/propaanihapon etyyliesteriä, 4300 ml asetonitrii-35 liä ja 430 g fosforioksikloridia, palautusjäähdytettiin 1 22 81 795 tunti ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännöksen kiteytys etanolista antoi 399 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli )metyyli] -4-isokinoliinikarboksyylihapon etyyliesterin hydrokloridia keltaisena kiinteänä aineena, 5 sp. 213-214° (haj.).

Analyysi: Laskettu C23H27N06*HCl:lle: C, 61,40; H, 6,27; N, 3,11; Cl, 7,88. Löydetty: C, 61,11; H, 6,48; N, 3,06; Cl, 7,89.

Esimerkki 5 10 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-l- [ (3,4-dimetoksifenyy- li)metyyli]-4-isokinoliinikarboksyylihapon metyyliesteri-hydrokloridin valmistus 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-l - [ (3,4-dimetoksifenyy-li)metyyli]-4-isokinoliinikarboksyylihapon metyyliesterin 15 hydrokloridi valmistettiin käsittelemällä 2-(3,4-dimetok-sifenyyli )-3-// [ (3,4-dimetoksif enyyli )metyyli ]karbonyyli/-amino/propaanihapon metyyliesteriä menetelmällä, joka kuvattiin esimerkissä 4 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksi f enyyli )metyyli] -4-isokinoliinikarboksyylihapon 20 etyyliesterihydrokloridin valmistukselle. Kiteytys metano- lista antoi analyyttisesti puhtaan 3,4-dihydro-6,7-dime-toksi-l-[(3,4-dimetoksi£enyyli )metyyli]-4-isokinoliinikarboksyylihapon metyyliesterihydrokloridin, sp. 199-200°.

Analyysi: Laskettu C22H25N06*HCl:lle: C, 60,62; 25 H, 6,01; N, 3,21. Löydetty: C, 60,56; H, 6,08; N, 3,17.

Esimerkki 6 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-l-[ (3,4-dimetoksif enyyli )metyyli]-4-isokinoliinikarboksyylihapon valmistus

Seosta, jossa oli 3 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-l-30 [(3,4-dimetoksifenyyli )metyyli] -4-isokinoliinikarboksyyli hapon etyyliesterihydrokloridia 15 ml:ssa etanolia ja 15 ml 10 % natriumhydroksidiliuosta, palautusjäähdytettiin tunnin ajan ja konsentroitiin etanolin poistamiseksi. Vesipitoinen jäännös säädettiin pH:ltaan 6,7:ään 6N kloori-35 vetyhapolla ja tuote saatiin suodattamalla. Kuivaus antoi

II

23 8 1 7 9 5 1,9 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli)-metyyli]-4-isokinoliinikarboksyylihappoa, sp. 154-155°.

Esimerkki 7 6.7- dimetoksi-l-[(3,4-dlmetoksifenyyli)metyyli]-4- 5 isokinoliinikarboksyylihapon etyyliesterin valmistus 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-l- [ (3,4-dimetoksifenyy-li)metyyli]-4-isokinoliinikarboksyylihapon etyyliesteri-hydrokloridin vapaa emäs valmistettiin välittömästi ennen käyttöä jakamalla 135 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi-l-[3,4-10 dimetoksifenyyli )metyyli] -4-isokinoliinikarboksyylihapon etyyliesterihydrokloridia metyleenikloridiin ja kyllästettyyn natriumbikarbonaattiliuokseen, kuivaamalla natrium-sulfaatin yllä, ja haihduttamalla eetteristä, jolloin saatiin eetterisolvatoitunut valkoinen kiinteä aine. Subli-15 moitua rikkiä (10,5 g) lisättiin ja saatua seosta kuumennettiin hitaassa argonvirrassa 150°:ssa vetysulfidin kehittyessä kunnes saatiin kirkas sulanut massa. Seos jäähdytettiin noin 80°:een, liuotettiin kuumaan etanoliin, ja laimennettiin neljällä osalla eetteriä. Jäähdytetty seos 20 suodatettiin, jolloin saatiin 98,6 g 6,7-dimetoksi-l- [ (3,4-dimetoksi£enyyli )metyyli] -4-isokinoliinikarboksyylihapon etyyliesteriä valkoisena kiinteänä aineena, sp. 117-119°. Uudelleenkiteytys eetteristä antoi analyyttisen näytteen, sp. 117-119°.

25 Analyysi: Laskettu C23H25N06:lie: C, 67,14; H, 6,12; N, 3,40. Löydetty: C, 67,17; H, 6,19; N, 3,53.

Esimerkki 8 6.7- dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]-4-isokinoliinikarboksyylihapon metyyliesterin ja sen hydro- 30 bromidisuolan valmistus

Seosta, jossa oli 3,9 g 3,4-dihydro-6,7-dimetoksi- 1- [ (3,4-dimetoksifenyyli )metyyli] -4-isokinoliinikarboksyylihapon metyyliesterihydrokloridia, 100 ml dekaliinia ja 2 g 10 % palladiumia hiilellä, sekoitettiin ja palautusjääh-35 dytettiin 2 tuntia. Jäähdytetty seos laimennettiin vedel- 24 81 795 lä, tehtiin happamaksi 6N kloorivetyhapolla, ja katalyytti poistettiin suodattamalla. Vesiliuos pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi ylimäärällä ammoniumhydroksidia, ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin, ja haihdu-5 tettiin, jolloin saatiin 4,1 g karkeata 6,7-dimetoksi-l-t (3,4-dimetoksifenyyli )metyyli] -4-isokinoliinikarboksyy-lihapon metyyliesteriä. Kiteytys eetteristä antoi analyyttisesti puhdasta ainetta, sp. 127-128°.

Analyysi: Laskettu C22H23N06:lle: C, 66,49; H, 5,83; 10 N, 3,52. Löydetty: C, 66,79; H, 6,00; N, 3,51.

1,5 g 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyy-li]-4-isokinoliinikarboksyylihapon metyyliesterin vapaata emästä etanolissa käsiteltiin bromivetyhapon etanoliliuok-sella ja kiinteä aine saatiin suodattamalla. Uudelleenki-15 teytys etanolista antoi 1,8 g analyyttisesti puhdasta hyd-robromidisuolaa, sp. 188-189°.

Analyysi: Laskettu C22H23N06*HBr:lie: C, 55,24; H, 5,05; N, 2,93. Löydetty: C, 55,19; H, 5,08; N, 2,90.

Esimerkki 9 20 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]-4- isokinoliinikarboksyylihapon ja sen hydrobromidisuolan valmistus 2,0 g:a 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli)me-tyyli]-4-isokinoliinikarboksyylihapon metyyliesteriä, 20 25 ml:a etanolia, ja 20 ml:a 10 % natriumhydroksidiliuosta sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin 2 tuntia ja haihdutettiin etanolin poistamiseksi. Jäännös vedessä tehtiin happamaksi bromivetyhapolla, uutettiin kolmesti kloroformilla, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännöksen kiteytys 30 asetonitriilistä antoi 1,8 g karkeata hydrobromidisuolaa, sp. 210-211°.

Erä karkeata hydrobromidisuolaa ammoniumhydroksidin vesiliuoksessa säädettiin pH 6,7:ään 6N kloorivetyhapolla ja kiinteistä aineista, jotka poistettiin suodattamalla, 35 saatiin analyyttisesti puhdasta 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-di-

II

25 81795 metoksifenyyli Jmetyyli]-4-isokinoliinikarboksyylihapon vapaata emästä, sp. 235-236°.

Analyysi: Laskettu C21H21N06:lie: C, 65,68; H, 5,52; N, 3,65. Löydetty: C, 65,72; H, 5,35; N, 3,47.

5 Esimerkki 10 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]-4-isokinoliinimetanolin ja sen hydrobromidisuolan valmistus

Liete, jossa oli 41,1 g 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli )metyyli]-4-isokinoliinikarboksyylihapon 10 etyyliesteriä 250 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraamia, jäähdytettiin 0°:een ja käsiteltiin pisaroittain 30 minuutin ajan 62,8 ml:lla 3,5M natriumbis-(2-metoksietoksi)alumii-nihydridiä tolueeniliuoksessa. Kun oli sekoitettu 0°:ssa kolme tuntia, lisättiin varovasti 60 ml kyllästettyä nat-15 riumsulfaatin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin kunnes se tuli rakeiseksi. Sakan yllä oleva neste dekantoitiin, jäännös uutettiin lämpimällä metyleenikloridilla, ja yhdistetyt orgaaniset liuokset haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin metyleenikloridiin, pestiin vedellä, 20 kuivattiin natriumsulfaatin yllä, ja konsentroitiin. Kiteytys metyleenikloridi/etyyliasetaatista antoi 26,7 g 6,7-dimetoksi-l-[( 3,4-dimetoksifenyyli )metyyli] -4-isokino-liinimetanolia valkoisena kiinteänä aineena, sp. 140-146°.

Erää 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyy-25 li]-4-isokinoliinimetanolin emästä etanolissa käsiteltiin 1,1 mooliekvivalentissa bromivetyhapon etanoliliuosta ja suodatettiin, jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta hyd-robromidisuolaa, sp. 210-212°.

Analyysi: Laskettu C21H23N05*HBr:lle: C, 56,01; 30 H, 5,37; N, 3,11. Löydetty: C, 56,10; H, 5,26; N, 3,06.

Vaihtoehtoisesti 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli )metyyli]-4-isokinoliinimetanoli valmistettiin seuraavasti :

Lietettä, jossa oli 25,2 g 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-35 dimetoksifenyyli)metyyli]-4-isokinoliinikarboksyylihappoa 26 81 795 ja 100 ml kuivaa tetrahydrofuraania, sekoitettiin 15°:ssa inertissä Ilmakehässä samalla kun varovasti lisättiin 200 ml 1-molaarlsta boraanl/tetrahydrofuraanlkompleksla. Kun oli sekoitettu 2 tuntia huoneenlämmössä, alkuperäiset 5 kiinteät aineet olivat liuenneet ja korvattiin toisella sakalla. Seos käsiteltiin varovasti 200 ml:11a vettä ja tetrahydrofuraani poistettiin vakuumissa 40°:ssa. Jäähdytetty reaktioseos suodatettiin sitten, pestiin vedellä, ja kostea, pysyvä boraanikompleksi lisättiin pienissä erissä 10 sekoittaen 200 ml:aan 2N kloorivetyhappoa, joka oli aikaisemmin lämmitetty 70-80°:een. Saatua liuosta kuumennettiin vielä 15 minuuttia vesihöyryhauteessa ja jäähdytettiin sitten ja uutettiin 100 ml:11a dietyylieetteriä. Vesiker-ros lisättiin pisaroittain 250 ml:aan kylmää 2N natrium-15 hydroksidiliuosta sekoittaen. Saadut kiinteät aineet pois tettiin suodattamalla, pestiin hyvin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 20,6 g karkeaa 6 7-dimetoksi-l-[ (3,4-dimetoksifenyyli Jmetyyli]-4-isokinoliinimetanolia, sp. 146-148°. Uudelleenkiteytys metyleenikloridi/etyyliase-20 taatista antoi 19,2 g puhdistettua 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]-4-isokinoliinimetanolia, sp. 141-143°.

Esimerkki 11 4-kloorimetyyli-6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksife-25 nyyliJmetyyli]isokinoliinin valmistus

Kylmä seos, jossa oli 26,8 g 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]-4-isokinoliinimetanolia 600 ml:ssa metyleenikloridia, käsiteltiin pisaroittain 27 ml:11a tionyylikloridia 15 minuutin ajan. Jäähdytyshaude 30 poistettiin ja liuoksen annettiin sekoittua ympäristön lämpötilassa 3 tuntia, jonka jälkeen haihtuvat aineet poistettiin vakuumissa. Jäännös sekoitettiin metyleeniklo-ridiin ja veteen ja sen jälkeen lisättiin varovasti ylimäärin natriumbikarbonaattia. Orgaaninen kerros erotet-35 tiin, kuivattiin natriumsulfaatin yllä, haihdutettiin, ja

II

27 81 7 9 5 kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 23,1 g 4-kloorimetyyli-6,7-dimetoksi-l-[ (3,4-dimetoksifenyyli )me-tyyli]isokinoliinia keltaisena kiinteänä aineena, sp. 153° (haj.). Uudelleenkiteytys etyyliasetaatista antoi analyyt-5 tisesti puhtaan aineen, sp. 153° (haj.).

Analyysi: Laskettu C21H22C1N04: lie: C, 65,03; H, 5,72; N, 3,61; Cl, 9,14. Löydetty: C, 64,74; H, 5,82; N, 3,91; Cl, 9,20.

Esimerkki 12 10 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]-4- [(4fenyyli-l-piperatsinyyli)metyyli]isokinoliinin ja sen dihydrokloridihemihydraattisuolan valmistus

Seosta, jossa oli 5,0 g 4-kloorimetyyli-6,7-dimetoksi-l- [(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]isokinoliinia, 2,1 15 g fenyylipiperatsiinia, ja 2,63 g trietyyliamiinia 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 80°:ssa yksi tunti argonissa ja sitten jäähdytetty seos laimennettiin vedellä. Kiinteät aineet saatiin suodattamalla, liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin kyllästetyllä natrium-20 karbonaattiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin yllä, käsiteltiin hiilellä ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 5,3 g 6,7-dimetoksi-l-[ (3,4-dimetoksifenyyli Jmetyyli] -4- [ (4-fenyyli-l-piperatsi-nyyli)metyyli]isokinoliinia, sp. 183-184°. Uudelleenkitey-25 tys etanolista antoi analyyttisen näytteen, sp. 183-184°.

Analyysi: Laskettu C31H35N304:lle: C, 72,49; H, 6,87; N, 8,18. Löydetty: C, 72,30; H, 6,85; N, 8,21.

5,0 g:a 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli] -4- [(4-fenyyli-l-piperatsinyyli)metyyli]isokinolii-30 nia 50 ml:ssa lämmintä etanolia käsiteltiin 2 mooliekviva-lentilla kloorivetyhapon etanoliliuosta ja saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla. Uudelleenkiteytys 95 % etanolista ja tuotteen kuivaus 80°/l3 Pa:ssa fosforipentoksi-din yllä antoivat 5,3 g analyyttisesti puhdasta hydratoi-35 tunutta dihydrokloridisuolaa, sp. 217-219° (haj.).

28 81 795

Analyysi: Laskettu C21H35N30·2HC1 ·0,5H20:lle: C, 62,52; H, 6,43; N, 7,06; Cl, 11,91; H20, 1,51. Löydetty C, 62,59; H, 6,33; N, 7,05; Cl, 12,23; H20, 1,49.

Esimerkki 13 5 6,7-dimetoksi-l-/(3,4-dimetoksifenyyli )metyyli/4- / [4- (2-kloorifenyyli) -l-piperatsinyyli]metyyli/isokinolii-nin ja sen dihydrokloridin 1,5-molaarisen hydraattisuolan valmistus

Seosta, jossa oli 5,0 g 4-kloorimetyyli-6,7-dime-10 toksi-1-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]isokinoliinia, 3,5 g l-(2-kloorifenyyli)piperatsiinidihydrokloridia ja 5,26 g trietyyliamiinia 50 mlrssa dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 80e:ssa yhden tunnin ajan argonissa ja jäähdytetty seos laimennettiin sitten vedellä. Kiinteät aineet saatiin 15 suodattamalla, liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin yllä, käsiteltiin hiilellä ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 5,9 g6,7-dimetoksi-1-/(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli/4-/[4-(2-20 kloorifenyyli)-l-piperatsinyyli]metyyli/isokinoliiniavaa- leanruskeana kiinteänä aineena, sp. 141-142°. Uudelleenki-teytys etanolista antoi analyyttisen näytteen, sp. 141-142°.

Analyysi: Laskettu C31H34C1N304:lie: C, 67,94; 25 H, 6,25; N, 7,67; Cl, 6,47. Löydetty: C, 67,95; H, 6,34; N, 7,77; Cl, 6,69.

5,2 g 6,7-dimetoksi-4-/(3,4-dimetoksifenyyli)metyy-li/-l-/[4-(2-kloori fenyy1i)-1-piperats inyy1i]metyy1i/i so-kinoliinin vapaata emästä 50 ml:ssa lämmintä etanolia kä-30 siteltiin 2,2 mooliekvivalentilla kloori vety hapon etanoli- liuosta ja saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla. Uudelleenkiteytys 95 % etanolista antoi 6,0 g analyyttisesti puhdasta hydratoitua dihydrokloridisuolaa, sp. 227-228°.

Il 29 81 795

Analyysi: Laskettu C31H34C1N304 · 2HC1 · 1,5H20: lie C, 57,46; H, 6,07; N, 6,48; Cl, 16,41; H20, 4,17. Löydetty: C, 57,22; H, 5,83; N, 6,43; Cl, 16,02; H20, 4,21.

Esimerkki 14 5 6,7-dimetoksi-l-/(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli/-4- /[4-( 2-metyylifenyyli )-l-piperatsinyyli]metyyli/isokino-liinin ja sen dihydrokloridin 1,25-molaarisen hydraatti-suolan valmistus

Seosta, jossa oli 5,0 g 4-kloorimetyyli-6,7-dime-10 toksi-1-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]isokinoliinia, 3,24 g l-(2-metyylifenyyli)piperatsiinidihydrokloridia ja 5,26 g trietyyliamiinia 50 mltssa dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 80°:ssa yksi tunti argonissa ja sitten jäähdytetty seos laimennettiin vedellä. Kiinteät aineet pois-15 tettiin suodattamalla, liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin yllä, käsiteltiin hiilellä ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 5,8 g 6,7-dimetoksi-l-/(3,4-dimetoksifenyyli)me-20 tyyli/-4-/[4-( 2-metyylifenyyli )-l-piperatsinyyli]metyyli/- isokinoliinia keltaisena kiinteänä aineena, sp. 154-156°. Uudelleenkiteytys etanolista antoi analyyttisen näytteen, sp. 154-156°.

Analyysi: Laskettu C32H37N304:lie: C, 72,84; H, 7,07; 25 N, 7,96. Löydetty: C, 72,94; H, 6,97; N, 7,93.

5,2 g 6,7-dimetoksi-l-/(3,4-dimetoksifenyyli)metyy-li/-4-/[4-(2-metyylifenyyli)piperatsinyyli]metyyli/isoki-noliinin vapaata emästä 50 ml:ssa lämmintä etanolia käsiteltiin 2,2 mooliekvivalentilla kloorivetyhapon etanoli-30 liuosta ja saadut kiinteät aineet poistettiin suodattamalla. Uudelleenkiteytys 95 % etanolista antoi 5,3 g analyyttisesti puhdasta hydratoitua dihydrokloridisuolaa, sp. 227-229°.

Analyysi: Laskettu C32H37N304 · 2HC1 · 1,25H20; lie 35 C, 61,71; H 6,68; N, 6,75; Cl, 11,38; H20, 3,61. Löydetty: C, 61,43; H, 6,36; N, 6,64; Cl, 11,32; H20, 3,87.

so 81795

Esimerkki 15 6,7-dimetoksi-l-/(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli/-4-/ [4-( 2-metoksifenyyli )-l-piperatsinyyli]metyyli/isokino-liinin ja sen dihydrobromidisuolan valmistus 5 Seosta, jossa oli 10,0 g 4-kloorimetyyli-6,7-dime- toksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyliJmetyyli]isokinoliinia, 5,5 g l-(2-metoksifenyyli)piperatsiinia ja 7,6 ml trietyyli-amiinia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 80°:ssa tunnin ajan argonissa. Jäähdytetty liuos laimennet-10 tiin sitten vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin yllä, käsiteltiin hiilellä ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 11,1 g 6,7-dimetoksi-l-/(3,4-dimetoksifenyyli)me-15 tyyli/ -4-/ [ 4- (2-metoksifenyyli) -1 -piperat sinyyl i ] metyy 1 i / - isokinoliinia keltaisena kiinteänä aineena, sp. 117-119°.

11,0 g 6,7-dimetoksi-l-/(3,4-dimetoksifenyyli)me-tyyli/4-/[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]metyyli/-isokinoliinin vapaata emästä 150 ml:ssa lämmintä etanolia 20 käsiteltiin 2 mooliekvivalentilla bromivetyhapon etanoli-liuosta ja saatu kiinteä aine erotettiin suodattamalla. Uudelleenkiteytys 95 % etanolista ja saadun kiinteän aineen kuivaus 90°/13 Pa:ssa fosforipentoksidin yllä antoivat 1,40 g analyyttisesti puhdasta dihydrobromidisuolaa, sp. 25 222-223°.

Analyysi: Laskettu C32H37N305*2HBr:lle: C, 54,48; H, 5,57; N, 5,96; Br, 22,65. Löydetty: C, 54,34, H, 5,33; N, 5,85; Br, 22,73.

Esimerkki 16 30 6,7-dimetoksi-l-/(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli/-4- /[-4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]metyyli/isokino-liinin ja sen dihydrokloridisuolan valmistus

Seosta, jossa oli 1,16 g 4-kloorimetyyli-6,7-dime-toksi-1-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]isokinoliinia, 0,8 35 g 1-(4-metoksifenyyli)piperatsiinihydrokloridia ja 1,3 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumen-

II

ai ö1795 nettiin 80°:ssa tunti argonissa. Jäähdytetty liuos laimennettiin sitten vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin yllä, käsiteltiin hiilellä ja 5 haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1,3 g 6,7-dimetoksi-l-/(3,4-dimetoksifenyyli)me-tyyli/-4-/[4-(4-metoksifenyyli)-1-piper at sinyyli] metyyli/-isokinoliinia keltaisena kiinteänä aineena, sp. 176-177°. Uudelleenkiteytys etanolista antoi analyyttisen näytteen, 10 sp. 176-177°.

Analyysi: Laskettu C32H37N305:lie: C, 70,69; H, 6,86; N, 7,73. Löydetty: C, 70,99; H, 6,81; N, 7,80.

0,9 g 6,7-dimetoksi-l-/(3,4-dimetoksifenyyli)metyy-li/-4-/[4-(4-metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]metyyli/iso-15 kinoliinin vapaata emästä lietettiin lämpimään etanoliin ja käsiteltiin 2,2 mooliekvivalentilla bromivetyhapon etanoli liuoksella ja saatu kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Uudelleenkiteytys metanoli/etanolista antoi analyyttisesti puhtaan dihydrokloridisuolan, sp. 240-241° 20 (haj.).

Analyysi: Laskettu C32H37N305·2HC1:lie : C, 62,34; H, 6,38; N, 6,82; Cl, 11,50. Löydetty: C, 62,15; H, 6,26; .N, 6,94; Cl, 11,63.

Esimerkki 17 25 6,7-dimetoksi-l-(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli-4- [(4-fenyyli-l-piperidinyyli)metyyli]isokinoliinin ja sen dihydrokloridin 1,75-molaarisen hydraattisuolan valmistus

Seosta, jossa oli 5,0 g 4-kloorimetyyli-6,7-dime-toksi-1-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]isokinoliinia, 2,1 30 g 4-fenyylipiperidiiniä ja 2,63 g trietyyliamiinia 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 80°:ssa tunnin ajan argonissa ja sitten jäähdytetty seos laimennettiin vedellä. Kiinteät aineet saatiin suodattamalla, liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin kyllästetyllä natrium- 35 bikarbonaattiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin yllä, käsiteltiin hiilellä ja haihdutettiin. Jäännös kiteytet- 32 8ms tiin etanolista, jolloin saatiin 5,3 g 6,7-dimetoksi-l-(3,4-dimetoksifenyyli )metyyli-4- [ (4-fenyyli-l-piperidinyy-li)metyyli]isokinoliinia, sp. 143-145°. Uudelleenkiteytys etanolista antoi analyyttisen näytteen, sp. 143-145°.

5 Analyysi: Laskettu C32H36N204:lle: C, 74,97; H, 7,08; N, 5,46. Löydetty: C, 75,19; H, 6,98; N, 5,54.

5.0 g 6,7-dimetoksi-l-(3,4-dimetoksifenyyli)metyy-li-4-[(4-fenyyli-l-piperidinyyli)metyyli]isokinoliinin vapaata emästä 50 ml:ssa lämmintä etanolia käsiteltiin 2 10 mooliekvivalentilla kloorivetyhapon etanoliliuosta ja saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Uudelleenkiteytys 95 % etanolista antoi 5,5 g analyyttisesti puhdasta hydratoitua dihydrokloridisuolaa, sp. 223-224°.

Analyysi: Laskettu C32H36N204*2HCl‘l,75H20:lle: 15 C, 62,28; H, 6,78; N, 4,54; Cl, 11,49; H20, 5,10. Löydetty: C, 62,28; H, 6,84; N, 4,40; Cl, 11,64; H20, 5,28.

Esimerkki 18 6,7-dimetoksi-l-/(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli/-4-/ [4-( 2-metoksifenyyli )-l-piperidinyyli]metyyli/isokinolii-20 nin ja sen dihydrokloridin 0,3-molaarisen hydraattisuolan valmistus

Seosta, jossa oli 5,0 g 4-kloorimetyyli-6,7-di-metoksi-1-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]isokinoliinia, 2,49 g 4-(2-metoksifenyyli)piperidiiniä ja 2,63 g trietyy-25 liamiinia 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennettiin 80°:ssa tunnin ajan argonissa ja jäähdytetty liuos laimennettiin sitten vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin natriumbikarbonaattiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatin yllä, käsiteltiin hiilellä ja 30 haihdutettiin, jolloin saatiin 7,0 g 6,7-dimetoksi-l- /(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli/-4-/[4-(2-metoksifenyyli)- l-piperidinyyli[metyyli/isokinoliinia keltaisena vaahtona.

7.0 g 6,7-dimetoksi-l-/(3,4-dimetoksifenyyli)metyy-li/-4-/[4-(2-metoksifenyyli)-l-piperidinyyli]metyyli/iso- 35 kinoliinin vapaata emästä 50 ml:ssa lämmintä etanolia käsiteltiin 2,2 mooliekvivalentilla kloorivetyhapon etanoli- l( 33 ai.7?5 liuosta ja saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Uudelleenkiteytys 95 % etanolista antoi 5,5, g analyyttisesti puhdasta hydratoitunutta dihydrokloridisuolaa, sp. 229-231° (haj. ).

5 Analyysi: Laskettu C33H38N205·2HC1 ·0,3H20:lie: C, 63,83; H, 6,59; N, 4,51; Cl, 11,52; H20, 0,86. Löydetty: C, 63,86; H, 6,24; N, 4,55; Cl, 11,29; H20, 0,86.

Esimerkki 19 1-/[6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksfenyyli)metyyli]-10 4-isokinolinyyli/metyyli/-2-pyrrolidinonin ja sen hydro-kloridisuolan valmistus

Seosta, jossa oli 1,4 g 2-pyrrolidinonia, 0,66 g 60 % natriumhydridiä öljydispersiona ja 175 ml kuivattua ja tislattua tetrahydrofuraania, sekoitettiin ja palautus-15 jäähdytettiin tunnin ajan argonissa. 5,8 g 4-kloorimetyy-li-6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli )metyyli] isokino-liinia lisättiin sitten ja palautusjäähdytystä jatkettiin 18 tuntia. Tuore natriumpyrrolidinonisuspensio (valmistettu 0,7 g:sta 2-pyrrolidinonia ja 0,33 g:sta 60 % natrium-20 hydridiä tetrahydrofuraanissa kuten yllä) lisättiin ja palautusjäähdytystä jatkettiin vielä 24 tuntia, jonka jälkeen seos haihdutettiin kuiviin ja jaettiin metyleeni-kloridiin ja veteen. Orgaaninen faasi kuivattiin natrium-sulfaatin yllä, haihdutettiin ja jäännös uutettiin abso-25 luuttisella etanolilla, käsiteltiin hiilellä ja suodatet tiin. Etanoliliuoksen haihdutus antoi 5,3 g karkeata 1-//6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli )metyyli] -4-isoki-nolinyyli/metyyli/-2-pyrrolidinonia keltaisena vaahtona.

Karkea 1-//6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyy-30 li)metyyli]-4-isokinolinyyli/metyyli/-2-pyrrolidinoni(5,3 g) 50 ml:ssa absoluuttista etanolia käsiteltiin 1,2 mooli-ekvivalentilla kloorivetyhapon etanoli liuosta ja seos selkeytettiin suodattamalla Celiten läpi. Laimennus eetterillä antoi 4 g väritöntä kiinteätä ainetta, sp. 214-215° 35 (haj. ).

34 8 1 7 9 5

Analyysi: Laskettu C25H2eN205»HCl:lle: C, 63,49; H, 6,18; N, 5,92; Cl, 7,50. Löydetty: C, 63,16; H, 6,20; N, 5,76; Cl, 7,58.

Esimerkki 20 5 2-[bis(fenyylimetyyli)amino]-N-(2-metoksifenyyli)- asetamidin valmistus

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 28,1 g 2-kloori-N-(2-metoksifenyyli)asetamidia (C.A. 50, 8730i) 200 ml:ssa tolueenia, lisättiin 58,3 g dibentsyyliamiinia ja palau-10 tusjäähdytettiin 48 tuntiin. Dibentsyyliamiinihydroklori- din erottamisen jälkeen liuotin poistettiin reaktioseok-sesta. Jäännöksen kiteytys isopropyylieetteristä antoi 41,9 g värittömiä kiteitä, jotka olivat 2-[bis(fenyylime-tyyli)amino]-N-(2-metoksifenyyli)asetamidia, sp. 92-94°.

15 Esimerkki 21 N, N-dibentsyyli-N'-(2-metoksifenyyli)etyleenidi-amiinin valmistus

Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 11 g litiumalu-miinihydridiä 250 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ty-20 pessä, lisättiin pisaroittain liuos, jossa oli 43,6 g 2-[bis(fenyylimetyyli)amino]-N-(2-metoksifenyyli)asetamidia 500 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania ja sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä. Kun oli jäähdytetty 0°:een, seos käsiteltiin varovasti peräkkäin 50 ml:11a vettä. Rakeinen 25 sakka erotettiin suodattamalla ja pestiin useita kertoja metyleenikloridilla. Suodos haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin eetteriin ja orgaaninen faasi uutettiin 3N kloorivetyhapolla. Vesifaasi tehtiin alkaaliseksi 3N nat-riumhydroksidiliuoksella ja emäs uutettiin metyleeniklori-30 dilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin yllä ja haihdutettiin alipaineessa. Karkea siirappi (36,9 g) kromatografioitiin silikageelipylväällä pakattuna metyleenikloridiin. Eluointi metyleenikloridilla antoi N,N-dibentsyyli-N'-(2-metoksifenyyliJetyleenidi-35 amiinia (22,8 g) öljyn muodossa.

Il 35 81795

Esimerkki 22 4-bentsyyli-l- (2-metoksifenyyli ) -2-piperatsinonin valmistus

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 21,6 g N,N-dibent-5 syyli-N'-(2-metoksifenyyli)etyleenidiamiinia 400 mlrssa metyleenikloridia, lisättiin 12,9 g natriumkarbonaattia. Tähän seokseen lisättiin pisaroittain 30 minuutin aikana liuos, jossa oli 8,42 g klooriasetyylikloridia 100 ml:ssa metyleenikloridia ja sekoitettiin 1 tunti. Vettä (500 ml) 10 lisättiin, orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin yllä ja haihdutettiin alipaineessa. Saatu jäännös (27,9 g) pullossa upotettiin 180°:een öljyhauteeseen ja muodostunut bentsyylikloridi poistettiin tislaamalla. Karkea aine kromatografioitiin 15 250 g:11a silikageeliä käyttäen eetteriä eluointiin. Sopi vat fraktiot haihdutettiin kuiviin ja kiinteä aine uudel-leenkiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 11,0 g 4-bentsyyli-l-(2-metoksifenyyli)-2-piperatisinonia kellertävien kiteiden muodossa, sp. 109-111°, puhdas TLC:1-20 lä (eetteri silikageelillä).

Esimerkki 23 4- (2-metoksifenyyli) -3-piperatsinonihydrokloridin valmistus

Liuokseen, jossa oli 9,4 g 4-bentsyyli-l-(2-metok-25 sifenyyli)-2-piperatsinonia 100 ml:ssa etanolia, lisättiin 1 g 5 % palladiumia hiilellä ja hydrattiin ympäristön lämpötilassa ja paineessa 1,0555 x 105 Pa. 15 1/2 tunnin kuluttua katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin pyöröhaihduttajassa 40°:ssa kellertäväksi nes-30 teeksi (6,8 g), joka liuotettiin etanoliin, joka oli kyllästetty kuivalla kloorivetyhapolla. Haihdutuksen jälkeen tuote kiteytettiin metanoli/eetteristä, jolloin saatiin kellertäviä kiteitä, jotka olivat 4-(2-metoksifenyyli)-3-piperatsinonihydrokloridia, sp. 209-211°.

36 81 795

Esimerkki 24 4- [ (1-( 3,4-dimetoksibentsyyli )-6,7-dimetoksi-4-iso-kinolyyli )metyyli]-1-(2-metoksifenyyli)-2-piperatinonin 4:5-hydrokloridin valmistus 5 Liuosta, jossa oli 6,4 g 4-(2-metoksifenyyli)-3- piperatsinonin emästä, 100 ml dimetyyliformamidia, 8,4 ml trietyyliamiinia ja 11,1 g 4-kloorimetyyli-6,7-dimetoksi- l-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]isokinoliinia, sekoitettiin ja kuumennettiin 50°:ssa 6 tuntia. Liuottimen tislauk-10 sen jälkeen jäännös sekoitettiin 100 ml:aan vettä ja uutettiin 3 kertaa 150 ml:n erillä metyleenikloridia. Orgaaninen kerros pestiin hyvin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin yllä ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin 18,9 g jäännöstä, joka kiteytyi etanolilla jauha-15 inisen jälkeen. Uudelleenkiteytyksen jälkeen kuumasta eta nolista saatiin 12,5 g värittömiä kiteitä, jotka olivat 4-[ (l-(3,4-dimetoksi-bentsyyli)-6,7-dimetoksi-4-isokinolyy-li)metyyli]-l-(2-metoksifenyyli)-2-piperatsinonia, sp. 121-123°, puhdas TLC:llä (etanoli silikageelillä).

20 C32H35N306*0, 5C2H5OH (580,68)

Laskettu: C, 68,3; H, 6,6; N, 7,2 Löydetty: C, 68,2; H, 6,7; N,7,4.

Ylläoleva emäs antoi kloorivetyhapon etanoliliuok-sella käsiteltynä 4- [ (1-(3,4-dimetoksibentsyyli)-6,7-dime-25 toksi-4-isokinolyyli)metyyli]-l-(2-metoksifenyyli)-2-pipe- ratsinonihydrokloridia, joka uudelleenkitetyksen jälkeen etanolista suli 237-239°:ssa (haj.).

C32H35N306-1,25 HC1 (603,22)

Laskettu: C, 63,7; H, 6,1; N, 7,0; Cl, 7,3 30 Löydetty: C, 63,7; H, 6,0; N, 6,9; Cl, 7,2.

Esimerkki 25

Tert-butyyli-4- (2-metoksif enyyli) -1-piperatsiini-karboksylaatin valmistus

Liuokseen, jossa oli 36,4 g l-(2-metoksifenyyli)pi-35 peratsiinia 500 ml:ssa metyleenikloridia (vedetöntä), li-

II

37 81 795 sättiin 45 minuutin aikana typessä sekoittaen liuos, jossa oli 48 g di-tert-butyylidikarbonaattia 300 ml:ssa metylee-nikloridia (vedetöntä). Kun oli sekoitettu yön yli huoneenlämmössä, liuotin poistettiin alipaineessa. Keltainen 5 jäännös liuotettiin 300 ml:aan n-heksaania ja jäähdytettiin -20°:een. 3 tunnin kuluttua värittömät kiteet poistettiin suodattamalla ja saatiin 35,6 g tertbutyyli-4-(2-me-toksifenyyli)-l-piperatsiinikarboksylaattia, sp. 70-71°.

Esimerkki 26 10 Tert-butyyli-4-(2-metoksifenyyli )-1-piperatsiini- karboksylaatti-4-oksidin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 35,6 g tertbutyyli-4-(2-metoksifenyyli )-l-piperatsiinikarboksy-laattia 450 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin typessä 15 sekoittamalla 3 1/2 tunnin aikana liuos, jossa oli 28,8 g m-klooriperbentsoehappoa 450 ml:ssa metyleenikloridia niin, että lämpötila ei ylittänyt 3-5°:tta. 3 tunnin kuluttua puolet liuoksesta poistettiin tislaamalla ja liuos suodatettiin 350 g:11a neutraalia alumiinioksidia. Eluen-20 tin haihdutuksen jälkeen (2000 ml metyleenikloridia ja 1500 ml metyleenikloridia, joka sisälsi 5 % metanolia), jäännös kiteytettiin jauhamalla isopropyylieetterin kanssa ja saatiin 33,1 g värittömiä hygroskooppisia kiteitä tert-butyyli-4-( 2-metoksifenyyli)-1-piperatsiinikarboksylaatti-25 4-oksidia, sp. 136-137°.

Esimerkki 27 l-(2-metoksifenyyli)piperatsiini-l-oksidin valmistus

Sekoitettuun jääkylmään liuokseen, jossa oli 260 ml 30 trifluorietikkahappoa, lisättiin typessä 26 g tert-butyy- li-4-(2-metoksifenyyli)-l-piperatsiinikarboksylaatti-4-oksidia ja sekoitettiin toiset 6 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuotin poistettiin vakuumissa. Liete siirrettiin 200 ml:aan eetteriä ja uutettiin kahdesti kummallakin ker-35 ralla 150 ml:11a vettä. Vesipitoinen liuos käytettiin pyi- 38 81 795 vääseen, joka oli pakattu 500 g:11a Dowex 2:a (x 4, 20-50 mesh, 0H~-muoto) ja N-oksidi-emäs eluoitiin vedellä. Liuottimen haihdutuksen jälkeen vakuumissa, valkoinen vaahto (18,6 g) liuotettiin minimimäärään metyleenikloridia ja 5 emäs saostui lisäämällä di-isopropyylieetteriä, jolloin saatiin 13,1 g värittömiä hygroskooppisia kiteitä l-(2-metoksifenyyli)piperatsiini-l-oksidia, sp. 157-160°. Dihyd-rokloridi kiteytettiin etanoli/eetteristä, sp. 192-194°.

Esimerkki 28 10 1-(3,4-dimetoksibentsyyli)-6,7-dimetoksi-4-[4'-(2- metoksifenyyli)-l'-piperatsinyyli]metyyli/isokinoliini-4'-oksidin valmistus

Seosta, jossa oli 1,72 g 4-kloorimetyyli-6,7-dime-toksi-1-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]isokinoliinia, 20 15 ml dimetyyliformamidia, 1,3 ml trietyyliamiinia ja 1,0 g l-(2-metoksifenyyli)piperatsiini-l-oksidia, sekoitettiin ja kuumennettiin argonilmakehässä 50°:ssa 4 tuntia. Jäähdytetty seos kaadettiin jääveteen, uutettiin 3 kertaa mety-leenikloridilla ja orgaaniset kerrokset pestiin vuorotel-20 Ien vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatin yllä ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Saatu kiteinen emäs uudelleenkiteytettiin metyleeni-kloridi/isopropyylieetteristä, jolloin saatiin värittömiä 25 kiteitä l-(3,4-dimetoksifenyylimetyyli)-6,7-dimetoksi- 4-[4’-(2-metoksifenyyli)-l’-piperatsinyyli]metyyli/isoki-noliini-4'-oksidia, sp. 205-206° (haj.), puhdasta TLCrllä (metanoli silikageelillä, uv).

C32H37N306 (559,66) 30 Laskettu: C, 68,7; H, 6,7; N, 7,5 Löydetty: C, 68,4; H, 6,8; N, 7,4.

Trihydrokloridi kitetytyksen jälkeen etanolista suli 208-210°:ssa (haj.).

C32H37N306-3HC1 (669,05) 35 Laskettu: C, 57,4; H, 6,0; N, 6,3 Löydetty: C, 57,3; H, 6,2; N, 6,3.

Il 39 81 795

Esimerkki 29 6,7-dimetoksi-4-/[4' -(2-metoksifenyyli )-l' -piperat-sinyyli]metyyli/isokinoliini-l',4'-dioksidin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 10,86 g 5 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]-4-[[4-(2- metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]metyyli]isokinoliinia 100 ml:ssa mety:enikloridia typessä, lisättiin sekoittaen liuos, jossa oli 10,35 g m-klooriperbentsoehappoa 200 ml:ssa metyleenikloridia 1 3/4 tunnin aikana, niin että 10 lämpötila ei ylittänyt 3°:tta. 1 1/2 tunnin kuluttua lisättiin 300 ml metyleenikloridia ja orgaaninen faasi pestiin vuorotellen vedellä, kyllästetyllä natriumbikarbonaatti-liuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatin yllä ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Karkea keltainen ki-15 teinen tuote uudelleenkiteytettiin metyleenikloridi/iso-propyylieetteristä, jolloin jäi 5,2 g värittömiä kiteitä 6.7- dimetoksi-4-/[4 ' -(2-metoksifenyyli )-l' -piperatsinyy-li]metyyli/-isokinoliini-l',4'-dioksidia, sp. 186-188° (haj.).

20 C32H37N307 (575,66)

Laskettu: C, 67,1; H, 6,6; N, 7,2 Löydetty: C, 66,8; H, 6,5; N, 7,3.

Esimerkki 30 1-( 3,4-dimetoksibentsyyli )-6,7-dimetoksi-4-/[4' - (2-25 metoksifenyyli)-l,-piperatsinyyli]metyyli/isokinoliini-l'- oksidin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 33,0 g 6.7- dimetoksi-l-[3, 4-dimetoksif enyyli )metyyli] -4- [ [4-( 2-metoksifenyyli)-1-piperatsinyyli]metyyli]isokinoliinia 30 500 ml:ssa metyleenikloridia typessä, lisättiin sekoittaen liuos, jossa oli 10,4 g m-klooriperbentsoehappoa 200 ml:s-sa metyleenikloridia 3 tunnin aikana 0-3°:ssa. Liuosta sekoitettiin 20 tuntia 0°:ssa ja pantiin pylvääseen, joka oli pakattu 700 g:11a silikageeliä 60 Merck, 230-400 mesh 35 ASTM. Eluointi etyyliasetaatilla antoi 8,7 g reagoimatonta 6.7- dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli Jmetyyli]-4-[[4—(2— 40 81 795 metoksifenyyli)-l-piperatsinyyli]metyyli]isokinoliinia. Eluointi etyyliasetaatti/30 % etanolilla antoi 7,1 g ainetta, joka kiteytettiin metyleeni-kloridi/isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 5,7 g vä-5 rittömiä hygroskooppisia kiteitä l-(3,4-dimetoksibentsyy- li)-6,7-dimetoksi-4-/[4’-(2-metoksifenyyli)-l'-piperatsi-nyyli]metyyli/isokinoliini-l'-oksidia, sp. 161-162°. C32H37N306 (559,66)

Laskettu: C, 68,7; H, 6,7; N, 7,5 10 Löydetty: C, 68,8; H, 7,0; N, 7,3.

Lisäeluointi etyyliasetaatti/70 % etanolilla antoi fraktioita, joissa oli puhdasta l-(3,4-dimetoksibentsyy-li)-6,7-dimetoksi-4-/[ 4'(2-metoksifenyyli)-l'-piperatsi-nyyli]metyyli/isokinoliini-l'-oksidia, sp. 204-206°, mety-15 leenikloridi/isopropyylieetteristä (0,9 g).

Esimerkki 31 4- (kloorimetyyli )-1-(3,4-dimetoksibentsyyli )-6,7-dimetoksiisokinoliini-2-oksidin valmistus Jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 5,2 g 4-20 kloorimetyyli-6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli )me- tyyli]isokinoliinia 150 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin sekoittaen ja typessä liuos, jossa oli 3,04 g m-kloo-riperbentsoehappoa 100 ml:ssa metyleenikloridia 2 tunnin aikana, niin että lämpötila ei noussut yli 3-5°:een. Liuos-25 ta sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä ja punainen liuos pantiin pylvääseen, joka oli pakattu 100 g:11a silikagee-liä 60 Merck, 230-400 mesh ASTM. Eluoinnista eetterillä ja etyyliasetaatilla erottui reagoimaton emäs 4-kloorimetyy-li-6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli )metyyli] isoki-30 noliini. Eluointi etyyliasetaatti/etanolilla (4:1) antoi 3,8 g ruskehtavaa vaahtoa. 4-(kloorimetyyli)-1-(3,4-dimetoksibentsyyli ) -6, 7-dimetoksi-isokinoliini-2-oksidikitey-tyi metyleeni kloridi/etyyliasetaatista: 3,5 g keltaisia kiteitä, sp. 167-168°.

Il 4i 81795

Esimerkki 32 1-(3,4-dlmetoksibentsyyli )-6,7-dimetoksi-4- [4'-(2-metoksifenyyll)-l'-piperatsinyyli]metyyli/isokinoliini-2-oksldln valmistus 5 Seosta, jossa oli 2,5 g 4-kloorimetyyli-l-(3,4-di- metoksibentsyyli)-6,7-dimetoksi-isokinoliini-2-oksidia, 35 ml dimetyyliformamidia, 1,8 ml trietyyliamiinia ja 1,29 g l-(2-metoksifenyyli)piperatsiinia, sekoitettiin ja kuumennettiin typessä 50°:ssa 7 tuntia. Liuottimen haihdutuk-10 sen jälkeen jäännös jaettiin metyleenikloridiin ja veteen. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuottimen poiston jälkeen vakuumissa jäännös (3,5 g) kiteytettiin metyleenikloridi/etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,05 g kellertäviä, hygroskooppisia kiteitä 1-15 ( 3,4-dimetoksibentsyyli)-6,7-dimetoksi-4-/[4'-(2-metoksi- fenyyli )-l' -piperatsinyyli]metyyli/isokinoliini-2-oksidia, sp. 128-129° (haj.).

C32H37N306 (559,66)

Laskettu: C, 68,7; H, 6,7; N, 7,5 20 Löydetty: C, 68,7; H, 6,9; N, 7,4.

Dihydrokloridi kiteytyksen jälkeen etanoli/eette-ristä suli 202-204°:ssa (haj.).

C32H37N306 · 2HC1 (632,59)

Laskettu: C, 60,8; H, 6,1; N, 6,7; Cl, 11,4 25 Löydetty: C, 61,1; H, 6,1; N, 6,7; Cl, 11,4.

Esimerkki 33 1-(3,4-dimetoksibentsyyli)-6,7-dimetoksi-4-/[4'(2-metoksifenyyli)-l'-piperatsinyyli]metyyli/isokinoliini-2,4'-dioksidin valmistus 30 Seos, jossa oli 582 mg 4-kloorimetyyli-l-(3,4-dime toksibentsyyli )-6, 7-dimetoksi-isokinoliini-2-oksidia, 10 ml dimetyyliformamidia, 0,4 ml trietyyliamiinia ja 0,3 g l-(2-metoksifenyyli)piperatsiini-l-oksidia, käsiteltiin kuten on kuvattu esimerkissä 32 l-(3,4-dimetoksibentsyy- 42 81795 li) -6,7-dimetoksi-4-/-4' - [ (2-metoksifenyyli) -1 ’ -piperatsi-nyyli]metyyli/isokinoliini-2-oksidin valmistukselle. Liuottimen haihdutuksen jälkeen jäännös kromatograf loit iin 10 g:11a silikageeliä. Eluoimalla etyyliasetaatti/etano-5 lilla (2:3) saatiin 180 mg ruskehtavaa vaahtoa, joka kiteytettiin etyyliasetaatti/eetteristä ja saatiin 1-(3,4-dimetoksibentsyyli)-6,7-dimetoksi-4-/[4'-(2-metoksifenyyli )-l ' -piperatsinyyli]metyyli/isokinoliini-2,4'-dioksidi, sp. 161-163°, erosi 6,7-dimetoksi-4-/[4'-(2-metoksifenyy-10 li )-l' -piperatsinyyli]metyyli/isokinoliini-l', 4 * -dioksidista TLCrllä (metanoli silikageelillä, uv).

C32H37N3°7 (575,66)

Laskettu: C, 66,8; H, 6,5; N, 7,3 Löydetty: C, 66,5; H, 6,5,; N, 7,1.

li

Claims

43 81 795

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava 5 CH^-A \Α.Λ. I H .L R/ \Sy*va)n Γ2 i

10 S \ I II • V · \ i R R 15 jossa R on alempi alkoksi, n on kokonaisluku nolla tai 1 ja A on yksi ryhmistä 0 yO S -O Ji-Rl /*“Rl “*( ^ -l( )l-Rl R1 (a)» (b), (c), (d), (e), o_ ·-· 0_ · - · ,0 ^ )j-Rl )f-Rl • — · · — · 25 (f) ja (g) joissa R1 on fenyyli, halogeenifenyyli, alempi alkyylife-nyyli tai alempi alkoksifenyyli, ja farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmis-30 tamiseksi niistä, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää a) kaavan 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa A on yksi ryhmistä (a), (b), (c), (d) ja (e) edellä, yleiskaavan II mukaisen yhdisteen, 44 81 795 CHjHAL R ,. ! v ^ R ^ A n 5 |*2 S\ SR A 10 jossa R ja n merkitsevät samaa kuin edellä ja ryhmä HAL merkitsee halogeenia, antamisen reagoida amiinin kanssa, jolla on yleiskaava

15 HA' III jossa A' on yksi ryhmistä (a), (b), (c), (d) ja (e) edellä, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 20 joissa A on yksi ryhmistä (e), (f) ja (g) edellä saadun kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa A on ryhmä (a), hapet-tamisen ja saatujen N-oksidien erottamisen seoksesta ja (c) jos halutaan, saadun kaavan I mukaisen yhdisteen muuttamisen farmaseuttisesti sopivaksi happoadditio-25 suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli)metyyli]-4-[{4-(2-metoksifenyyli)- 1-piperatsinyyli jmetyyli]isokinoliini.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 6,7-dimetoksi-l-[(3,4-dimetoksifenyyli Jmetyyli] -4- [ {4- (2-metoksifenyyli) -1-pipe-ridinyyli Jmetyyli]isokinoliini. Il 45 81795