HU191585B - Process for producing tetramethyl-proline-3-carboxamide derivatives and new cardiotherapeutic compositions containing them - Google Patents

Process for producing tetramethyl-proline-3-carboxamide derivatives and new cardiotherapeutic compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU191585B
HU191585B HU24284A HU24284A HU191585B HU 191585 B HU191585 B HU 191585B HU 24284 A HU24284 A HU 24284A HU 24284 A HU24284 A HU 24284A HU 191585 B HU191585 B HU 191585B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
salt
process according
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
HU24284A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT36453A (en
Inventor
Hankonvszky Olga H
Kalman Hideg
Laszlo Frank
Ilona Bodi
Jozsef Csak
Original Assignee
Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alkaloida Vegyeszeti Gyar filed Critical Alkaloida Vegyeszeti Gyar
Priority to HU24284A priority Critical patent/HU191585B/hu
Priority to DD25991384A priority patent/DD215538A5/de
Priority to PL24619884A priority patent/PL142436B1/pl
Priority to IT8419940A priority patent/IT1209508B/it
Priority to ES530605A priority patent/ES8703417A1/es
Publication of HUT36453A publication Critical patent/HUT36453A/hu
Priority to ES551575A priority patent/ES8800147A1/es
Publication of HU191585B publication Critical patent/HU191585B/hu

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

III általános képletű aminnal reagáltatnak — majd kívánt esetben a kapott IV általános képletű — ahol R1 jelentése egyes vagy kettőskötés — karboxamidot redukálva a pirrolingyűrűt telítik és/vagy savval reagáltatva sóvá alakítják. A termékek szívgyógyszerek, vagy azok intermedierjei.
191 585
Találmányunk tárgyát képezi az I általános képletű vegyületek előállítása, ahol B jelentése egyes vagy kettőskötés A* jelentése vegyértékvonal, 1 -4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, amely hidroxil- vagy karbamoilcsoporttal helyettesítve lehet,
R2 jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, 14 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, difenil-metil-csoport, piridilcsoport, két 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenoxiesopört, aminocsoport, vagy di(! 4 szénatomos)alkil-fenil-amino-karbonilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor A1 jelentése alkiléncsoport és R3 jelentése hidrogénatom, R2 nem jelenthet aminocsoportot — oly módon, hogy II képletéi 2,2,6,6-leliametil-3,5-dibióm-pipcridin4-on bázisl vagy sóját 111 általános képletű aminnal reagáltatunk - majd kívánt esetben — a kapott IV általános képletű karboxamidot redukálva a pirrolin gyűrűt telítjük és/vagy savval reagáltatva sóvá alakítjuk.
Ebben a leírásban a fentieken kívül még a következő változó jelentésű szubsztituensek szerepelnek az általános képletekben;
B1 jelentése egyes vagy kettőskötés A jelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport, amely hidroxilcsoporttal helyettesített lehet.
Mivel a jelentések nem változnak, nem ismételjük azokat.
A találmányunk szerinti 1 általános képletű új vegyületek gyógyszerek hatóanyagaiként használhatók, vagy intermedierként szolgálhatnak gyógyszerek előállításánál, elsősorban antiarrhytmiás hatású szívgyógyszerek készítésére.
A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonsággal rendelkező anyagok.
Különböző arrhytmia modelleken végzett kísérleteink bizonyították, hogy az I általános képletű vegyületek számottevő antiarrhytmiás sajátsággal rendelkeznek, e vegyületek élettani szempontból is figyelemre méltó hatékonysággal szünlelik meg a szív ritmuszavarait.
Antiarrhytmiás hatáserősségük a terápiában általánosan elfogadott szerekkel (kinidin, lidocain, procainamid) előnyösen összevethető, esetenként azok hatását felülmúlják.
A találmány szerinti vegyületek további előnyei, hogy az antiarrhytmiás dózistartományban nem váltanak ki kamrai arrhytmiát, nem idéznek elő kóros bradyeardiát és nem vagy csak kis mértékben csökkentik a kísérleti állatok vérnyomását.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek eló'nyösen használhatók fel szív ritmuszavarok megelőzésére, illetve felfüggesztésére parenterális és enterális alkalmazás mellett egyaránt.
Az I általános képletű vegyületek farmakológiai hatékonyságát patkányokon létrehozott aconitin arrhytmia-modellen mutatjuk be (Zetler and Strubelt Arzneim-Forscli. /Drug-Res./ 30, 1497. 1980.).
200 -220 g súlyú Wistar patkányokat uretánnal narkotizált tmk, majd a véna jugularisba polietilén kanült kötöttünk. Az állatokról standard EKG II. elvezetéssel kontroll EKG felvételt készítettünk. A tesztanyagokat és a kontrollként használt fiziológiás sóoldatot az. aconitin infúzió előtt öt perccel, i. v. adagoltuk.
Az aconitin oldatot folyamatos 5 gtg/kg/. perc; 0,1 ml (100 g) perc sebességű infúzióval juttattuk a v. jugularisban, amelyet az EKG izolelektromos vonal megjelenéséig folytattunk.
A kísérlet során meghatároztuk a ventricularis extrasystole, ventricularis íachycardia és fibrillofiattern megjelenési időket. Néhány eredményt példaképpen a 11. táblázatban foglaltunk össze.
A ventricularis extrasystole késleltetési idők alapján ED12s és ED150 értékeket határoztunk meg. Az acut toxicitási vizsgálatokat CFLP törzsű egereken végeztük és az LDsn értékeket egy hetes megfigyelési idő után Lílchfield-Wileoxou módszerével számítottuk. Az antiarrhytmiás effektív dózisokat, ill. az LD50 értékeket a III. táblázat tartalmazza.
A találmányunk szerinti vegyületek a gyógyászatban való közvetlen felhasználás céljából a gyógyszergyártás ismert módszereivel alakíthatók készítményekké, fiziológiás szempontból közömbös, vagy előnyös adalékanyagok, vivőauyagok, hígítók és egyéb segédanyagok hozzáadása után. A gyógyszer tabletta, drazsé, kapszula vág)·' hasonló perorális adagolási formában jelenhet meg. Alkalmazhatók a szerek parenterális formában is, elsősorban iv. injekciókként. Szövetkárosító hatásuk nincs.
A gyógyszerekhez a vegyületek előnyösen fiziológiás szempontból közömbös, vagy' előnyös (pl. sósavas, kénsavas, szuffonsavas, hidrogénbromidos stb.) formájában használhatók fel.
A találmány szerinti vegyületek közül kiemelést érdemelnek azok, amelyekben az -A1 — R2 szubsztituens helyén szubsztituált amino-karbonil-csoport szerepel. Az ilyen vegyületek közül is kiemelkednek jelentős anthiarrythmiás hatásuk és a szívre gyakorolt más előnyös hatásuk folytán azok a vegyületek, amelyekben az aminocsoport különféleképpen szubsztituált aromás gyűrűvel, előnyösen orto-helyzetben vagy para-helyzetben alkilcsoporttal szubsztituált f'enilgyú'ríível szubsztituált. Igen jól alkalmazhatók azonban az alkoxi- vagy halogéncsoporttal szubsztituált származékok is.
A találmányunk szerinti I általános képletű vegyületek körébe tartozó V általános képletű vegyületek elsősorban mint intermedierek értékesek más gyógyszerek hatóanyagainak előállításánál. így előnyösen állíthatunk eiő belőlük a primer aminocsoporton különféleképpen szubsztituált származékokat, ha például oxo-vegyületekkel reagáltatjuk őket a pirolingyűrű előzetes vagy utólagos redukálása mellett.
Az I általános képletű vegyületek előállításakor úgy járunk cl, hogy 2,2,6,6-tetrametil-3,5-dibróm-piperidin4-on bázist vagy sóját líl általános képletű aminnal reagáltatunk, a kapott IV általános képletű
191 585 karboxaniidot redukálva a pirrolin gyűrűt telítjük és/vagy savval reagáltatva sóvá alakítjuk.
Az irodalomból ismeretes, hogy különféle aminoalkil-savamidokat a 11 képletű dibróm-származékból kiindulva (Golding, Ioannou, O’Brien: Synthesis, 1975,462) elő lehet állítani.
Előnyösen úgy járunk el, hogy a II képlejű vegyületet a III általános képletű diamino-alkán vizes oldatához adagoljuk. A terméket ezután célszerű vízzel nem elegyedő oldószerrel extrahálni.
A reakció általában szobahőmérsékleten végbemegy. Alkalmazhatunk azonban magasabb hőmérsékletet is.
Kiindulhatunk a piperidin-bázis valamely sójából is. így előnyösen hasznáhatjuk a hidrogén-bromid sót.
Vízzel nem elegyedő oldószerként előnyösen alkalmazhatunk kloroformot.
A reakciót valamely szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében is elvégezhetjük.
Az oldószeres elegy feldolgozása célszerűen úgy történhet, hogy vízmentes nátriumszulfáton vagy magnéziumszulfáton történő szárítás után az oldószer és a diamin feleslegét bepárlással eltávolítjuk. A terméket azután kristályosítással kapjuk. Kristályosításra célszerűen alkalmazhatók például kloroform és éter clegyci.
Az I általános képletű vegyületek kötélre tartozó VII általános képletű vegyületek előállítására a fentiek szerint előállított pirrolinszármazékokat redukálnunk kell.
A redukciót előnyösen katalitikus hídrogénezéssel, célszerűen palládium-szén katalizátor jelenlétében végezzük el. A hidrogénezést atmoszférikus nyomáson, valamely szerves oldószer jelenlétében célszerű végezni. Oldószerként előnyösen alkalmazhatunk vízzel, nem elegyedő szerves oldószert, például kloroformot. Alkalmazhatunk azonban más oldószereket isi
A reakcióelegy feldolgozása a katalizátor eltávolítása után extrakcióval, bepárlással történhet.
Az I általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók intermedierként további szintézisekhez. Ebben az esetben a reakcióelegyből való izolálás sok esetben nem szükséges.
Azok a vegyületek, amelyekben a pirrolingyűrű telített, optikailag aktív formában is megjelenhetnek. A találmány ezekre is vonatkozik.
Eljárásunk részleteit a példákban mutatjuk be.
1. példa
4,31 g 2-amino-3-(2,6-dimetil-fenoxi)'-propán hidrokloridot 80 ml etil-alkohol bán oldunk és 20 ml vízzel hígítjuk. Az oldathoz 8,3 g kálium-karbonátot és szobahőfokon kevertetve 7,88 g 3,5-dibróm-2,2,6,6tetrametil-4-piperÍdon-hidrobromidot adagolunk hozzá.
óra múlva az oldatot kálium-karbonáttal telítjük (kb. 120 g), 4X20 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, megszárítjuk és szűrjük.
A szürletet szárazra pároljuk, a maradékot 30 ml éterben feloldjuk, 40 ml n-hexánnal hígítjuk, a kivált ehér csapadekot szűrjük, szárítjuk. A termék 5,24 g (82 %) 2-[N-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-diliidro-3-pirrolin3-karbonil)]-3-(2,6-dimetil-fenoxi)-aminopropán.
(I. táblázat 9. sz. vegyület.) A bázis olvadáspontja 134-135’C. ,
A termék sósavas sójának előállítására 3,29 g bázist 10 ml etilalkoholban feloldunk, hidrogén-kloriddal telített etilalkohollal pH = 3-ig savanyítjuk. 30 ml éterrel hígítjuk. A hűtött oldatból kiszűrt 3,28 g (90 %) hidroklorid olvadáspontja 218 °C (bomlik). A termék összegképletét, fizikai állandóit, elemanalízisiiket és spcktriunadatait az 1. táblázatban foglaljuk össze.
2. példa
Az 1. példa 9. sz. termékéből 3,29 g-ot 20 ml kloroformban oldjuk és nagyaktivitású Pd/szén katalizátoron a hidrogénfelvétel befejeződéséig telítjük. A leszűrt oldatot be pároljuk. A termék 2-[N-(2,2,5,5tetrametil-pirrolidin-3-karbonil)]-(2,6-dimetil-fenoxi)amino-propán (I. táblázat 11. sz. vegyület.)
3-4-5. példa
N-(2-Hidroxi-3-amino-propil)-2, 2, 5, 5-tetrametil3-pirrolin-3-karboxamid (No. 15.)
31,30 g 2,2,6.6-tetrametil-3,5-dibróm-piperid-4-on bázist az alábbi oldatokhoz adagoljuk egy óra alatt 0’C-on:
a) 27,04 g (0,3 mól) 1,3-diamino-2-propanol oldata 500 ml vízben,
b) 9,01 g 1,3-diamino-2-propanol és 20,20 g trietilamin oldata 500 ml vízben,
c) 9,01 g 1,3-diamino-2-propanol és 13,82 g kálium-karbonát oldata 500 ml vízben.
További egy órás 0 °C-on való keverés után 200 g kálium-karbonáttal telítjük, amíg a termék a vizes oldat felett külön fázisként elválik.
Az elegyet 3X100 ml kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot megszárítjuk, szűrjük, az oldószert lepároljuk, az alkalmazott amin felesleget 2000 Pascal nyomáson eltávolítjuk.
A maradékként kapott, bedermedő olajat 150 ml éterben oldjuk, hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, kb. 50 ml éterrel mossuk és szárítjuk.
7-8. példa
39,39 g 2,2)6,6-tetrametil-3,5-dibróm-piperid-4-on brómhidrogénsót az alábbi oldatokhoz adagoljuk egy óra alatt 0 °C-on:
a) 36,05 g 1,3-diamino-2-propánéi 500 ml vízben,
b) 9,01 g 1,3-diamino-2-propanol és 3,03 g trietilamin 500 ml vízben,
c) 9,01 1,3-diatnino-2-propanol és 20,73 g káliumkarbonát 500 ml vízben.
A reakcióelegyet az A. módszernél leírtak szerint dolgozzuk fel. A termék azonos a 3. példában kapottal.
191 585
9. példa
22,53 g N-(3-amino-propil)-2,2,5,5-tetrametil-3pirrolin-3-karboxamid és 300 ml kloroform oldatát nagyaktivitású Pd/szén katalizátoron a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük szobahőfokon. Az oldatot szűrjük, az oldószert lépároljuk, a visszamaradó viszkózus olajat 100 ml éterben oldjuk, csontszénen derítjük, szűrjük és bepároljuk.
A termék N-(3-amino-propil)-2,2,5,5-tctrametilpirrolidin-3-kiii boxamid (1. táblázat 18. sz.).
No
R1
Termelés, %
Me
Mc N Mc H
Mc Mc
Me N Me H
Mc
Mc
Me N Me H
Me
Mc N
II
Me
Mc
-CH,
-CH,
-CH, Cll, 68
-Cl
OCH, II
CH, 50
I. táblázat
R' CON A' R2
I
R’
Op.
’C
188-189
216-218
82-83
214-216
225-226
Képlet (mólarány) .HCl (294.82)
4'1(li;,CIN,O .MCI (329.28)
C|, Nj O, (288.39)
Cj ,H,4N, O, .HCl (324.85)
C„H,4N,0 .11' I (308.87)
Me
Me N H
Me
Mc
-CHI
CONH
220-221
C,, H„ n, o, (301.39)
220-223
C„H„N,0, .HCl (337.87)
Me
Me N 11
Me
Mc
CH97
170-171
C„H„N,0 (334.46)
Analízis
Számított / talált C II N Cl 1 H-NMR, 60 MHz 5 rcl. SiMe4
65.18 7.86 9.50 12.02 65.17 6.12 9.58 12.22
58.36 6.74 8.51 21.53 58.40 7.00 8.52 21.67
70.80 8.39 9.71 70.99 8.34 9.46
62.86 7.76 8.62 10.91 62.62 7.86 8.58 10.75
66.11 8.16 9.07 11.48 66.16 8.27 9.06 I 1.52
67.75 7.69 13.94 67.59 7.71 13.61
60.44 7.16 12.44 10.49
1.50 (s, 6H, 2CH,); 1.60 (s,6H, 2CHj);4,30 (s, 2Η, Cll,); 6.22 (s, 1H,CH=); 7.20 (s,5H,ArCI 1=)(0,0).
1.52 (s,6H, 2CH,); 1.62 (s,6H, 2CH,); 4.26 (s, 2H, CH,);6.28(s, 1H,CH=); 7.14(s, 4H, ArCH=) (D, Ó).
1.24 (’s, 6H, 2CH,);1,44 (s,6H, 2CH,);3.65 (s, 3H, OCH,);4.37 (s, 2H.CH,); 6.02 (s, IH, CH=); 6.70—
7.30 (m, 4H, ArCH=), (D,0)
1.52 (s,6H, 2CH,);1.62 (s, 6H, 2CH,); 3.66 (s, 3H, O OCH,);4.24 (s, 2H.CH,); 6.22 (s,lH, CH=);6.707.80 (m, 4H, ArCH=) (D,O).
1.52(s, 6H, 2CH,);t,60 (s, 611, 201,); 2.90 (s, 311, NCIt,); 4.58 (s. 2H.CII,); 6.04 (s, 1H,CH=); 7.107.60 (m, 5H, AlCH=) (DMSO).
1.30 (s,6H, 2CH,);1.40 (s, 6H, 2CH,); 5.62 (s, 1H, CH); 6.22(5, 1H,CH=); 7.30-7.45 (m, 5H, ArCll=) (CDCI,).
1.52 (s), 1.54 (s), 1.60(s),
60.43 7.25 12.43 10.43).66 (s), (12H, 4CH,);
5.40 (a, 1H, CH); 6.40 (s IH,CH=); 7.36(5, 5H, ArCH=), (D, O)
79.00 7.84 8.38 79.20 7.67 8.51
1.26 (s, 6H, 2CH,);1.42 (s,6H, 2CH,);6.08(s, IH, CH);6.24 (s, IH, CH); 7.26 (s. IOH,ArCH=) (CDCI,).
-4Mc Mc
Mc N Mc H
OCH,
OCI1,
191 58Ε
245 247
212 214
Ο,,Η,,Ν,Ο ,HCI( 570.92) ('„Η,,Ν,Ο.
.HCI (168.92)
71.24 7.34 7.55 9.56 70.98 7.31 7.35 9.86
61.86 7.92 7.59 9.61 61.76 8.03 7.6! 9.86
Mc Me
Me N Me H
-CHj68
198-200
C1SH„N,O .HCI (332.29)
Me Me
Me N Mc H
-CH-Cllj- 11, C
I
CH, -O
H,C ll
R2
134 135 c,.h„n,o, (330.4 7)
Me Me
Me N Me H
-NH
II
Me
Me
Me N Me H
Me
Me
Me N Mc 11
Me
Me
Mc Ν Me H
Me
Me
Me N Me H
218 (b.)
238-239
C„H„NjÜ, .HCI (366.93)
C„HS1N,O.H .HCI (295.82)
J .52 (s. 611, 2CH,); 1,60 (s, 611, 2CH,); 6.10 (s, 111, CH);6.30 (», 1H,'CH);7.29 (s, 10H, ArCH=)(C,O).
l.52(s.t?11.4CI!,);2.5O2.85(ni,2Il,Cll,);3.253.65 (m, 2H, CH,); 3.76 (s,6H, 2OCH,);6.05 (s, IH, CH=); 6.70-7.0 (m, 3H, ArCl!=) (D,O).
54.226.98 12.6521.34 1.60 (s, 6H, 2CH3);1.66 54.37 7.09 12.4921.48 (s. dl, 2CH,);4.70 (s, 2H,
CH,); 6.58 (s. 1H,CH=);' 7.80 8 05 (in, 2H,PyCH=), 8.60-8.80 (m, 2H,PyCH=) (D,O).
72.69 9.15 8.48 72.87 8.92 8.44
65.47 8.52 7.63 9.66 65.41 8.32 7.68 9.98
60.91 7.50 14.20 11.98 61.06 7.34 14.21 12.05
-CH-CH. -II, C
I
CH, -O
H,C
-CH, -Cl I -ClljI
OH
-CH,
-CHI
CH,
216-218
C„H3JN,O, .HCI (368.94)
65.1 I 9.02 7.59 9.61 64.98 9.13 7.65 9.83
NH,
83-85 c„h„n,o, (241.35)
59.72 9.61 17.41 59.68 9.69 17.44
H,C
-CONH
H,C
H,C
-CONH H
H,C
211-213
187-188
C„H„N,O,
HCI (365.90)
Ο,,Η,,Ν,Ο, (343/7)
63.37 7.71 11.48 9.69 63.18 7.91 11.49 9.72
69.94 8.51 12.23 69.90 8.29 12.29
1.28 (s, 2Cllj), 1.45 (s, 2 201,0, 1.4 3 (il, Cll,) (I 511)
2.24 (s,6H, 2CH,);3.504.0 (m,2H, CH,);4.0-4.50 (m, IH, CH);6.08 (s, IH, CII -); 6.84 (s, 3H, ArCH=) (CDC1,).
1.24 (d. 311, CH,); 1.58 (s, 611. 2CH,); 1.68 (s,6H, 2CH3); 2.14 (s, 6H, 2CH,);
3.55-3.80 (ni, 2H, CH,); 3.95-4.30 (iii, IH, CH);
6.24 (s, IH, CH=);6.90(s, 3H, ArCH=) (DjO).
1.68 (s, 6H, 2CH3); 1.66 (s, 6H, 2CH,); 6.46 (s, IH, CH=); 6.70-7.50 (m, 5H, ArCH=) (D,O).
1.0-1.80 (in, 15H.4CH,, CH,CH); 1.80-2.40 (m, 9Π, 3CH,); 2.70-3.80 (m; 311, CHCII,); 6.68 (s, 3H, ArCH=) (D,O).
1.28 (s. 611, 2CH,); 1.42 (s, 611. 201,); 2.50 -2.85 (in, 211, CH,); 3.20 3.94 (in, 3H, CI1, Cll); 6.10 (s, IH, CH=) (CDC!,);
1.57 (s,6H,2CH,); 1.66 (s, 611, 2CH,); 2.10 (s,
6H, 2CII,); 4.10 (s, 2H, CH,);6.45 (s, 1H,CH=); 7.10 (s, 3H, ArCH=)(D,O)
1.26 (s, 6H, 2CH,);1.31 (s, 6Η, 2CH,); 1.52 (d, 3Η, CH,. J=7.2 Hz); 2.15 (s, 611, 201,); 4.86 (q, IH, CH, J=7.2 Hz); 6.20 (s, Hl, CH=); 7.0 (s, 3H,ArCH=) (CDC),)
-5191 585
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
21 Me Mc Me N Me H I13C h3c H 50 168 169 127-129 195-199 Γ,,Η,,Ν,Ο, .11 ;i (379.93) C„HmN,0 (272.41) C„H„N,O .HCl (308.87) 63.23 7.96 11.06 9.33 63.37 7.65 10.92 9.34 74.96 8.88 10.28 75.06 8.97 10.35 66.11 8.16 9.07 11.48 66.23 8.36 9.22 11.63 1.52 (d), 1.54 (s), 1.62 (s) 15H, SCH, ; 2.10 (s, 6H, 2CHj); 4.40-4.80 (m, IH, D,0 alatt); 6.44 (s, IH, C!l=); 7.10 (s, 3H, ArCH=) (D,O) 1.38 (s, 6H, 2CH,),1.52 (s, 6H, 2CH,); 2.24 (s, 6H, 2CH});6.22 (s, IH, CH=); 7.08 (s, 3H, ArCH=) (CDCl,) 1.75 (s,6H, 2CH,); 1.85 (s,6H, 2CHS); 2.28 (s,6H, (2CH,);6.66 (s, 1H,CH=); 7.24 (s, 3H, AfCH-) (D,O)
II. táblázat
Aconitin infúzió okozta szükségszerű EKG változások megjelenési idejének befolyásolása (min: X ± S. Ε. M.) patkányokon. n = a kísérleti állatok száma
A vegyület száma dózis mg/kg i.v. n kamrai extrasystole min ± S. Ε. M. kamrai tachycardia min ± S. Ε. M. kamrai fibrilláció min ± S. Ε. M.
0,9 %-os
oldal 15 6,1 ± 0,27 8,3 + 0,42 11,7 ±0,48
0,5 3 7,2 ±0,06 11,1+0,68 14,6 ± 0,48
9. 1,0 5 9,2 + 0,10 15,3 + 0,29 20,9 ± 0,50
2,0 5 13,2+ 1,21 18,9 + 0,13 24,6 ± 0,79
0,25 4 7,6 ± 0,24 11,3 + 0,88 15,9 ± 0,49
11. 0,5 5 9,9 ± 0,40 15,3 + 0,52 19,1 ± 0,89
1,0 5 13,2+ 1,29 19,3+1,24 23,5 ± 0,42
1,0 6 6,6 + 0,32 10,4 + 2,58 15,1 ±0,70
19. 4,0 4 - 9,8 + 0,34 16,1 + 2,62 17,4 ± 1,22
8,0 4 13,8 + 0,35 27,0+ 1,10 30,6 ± 1,72
1,0 4 7,1 + 0,49 12,3 + 0,42 15,5 + 0,59
20. 2,0 4 9,2 + 0,65 15,1 ±0,22 19,5 ± 0,54
4,0 6 11,7 + 0,50 18,4 ±0,75 23,5 ±1,63
5,0 3 6,9 + 0,06 10,4 ±0,45 13,7 ±0,44
Kimidin 10,0 5 8,4 ± 0,42 11,9 ± 0,64 15,8 ± 1,00
20,0 4 10,7 + 0,58 15,7 ±0,48 18,1 ±0,22
S.ü.
S. Ε. M. jelentése: átlagos hiba
191 585
III. táblázat
Az I általános képletű vegyületek effektív dózisai aconitin arrliylmiában patkányokon, aeut toxicitási értékei (95 %-os konBdencialiatárok). A fiziológiás 5 sóoldattal előkezelt kontroll állatoknál az aconitin infúzió (5 pg/kg*perc) 6,1 perc elteltével idéz elő kamrai extrasystolét. Az EDt2S és ED150 értékek 7,6 és 9,2 perc infúziós időnek felelnek meg.
A vegyü- ed12S ED15o LD50
let mg/kg mg/kg mg/kg
száma i.v. i.v. i.v.
9. 0,6 0,9 11
(0,5-0,7) (0,8-1,0) (9-13)
11. 0,26 0,39 1,96
(0,23-0,31) (0,33-0,45) (1,53-2,51)
19. 1,53 2,44 53
(1,28-1,82) (2,04-2,91) (46-62)
20. 1,21 1,91 15
(1,01-1,44) (1,61-2,28) (13-28)
Kinidin 6,75 11,9
(5,4-8,3) (9,6-14,8)
6. 5,4 23,1 63
(3,1-9,4) (13,3-39,9)
Szabadalmi igénypontok 35

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok 35
    1. Eljárás I általános képletű új karboxamidok és sóik - ahol
    B jelentése egyes vagy kettőskötés,
    A1 jelentése vegyértékvonal, 14 szénatomos egye- 40 nes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, z amely hidroxil- vagy karbamoilcsoporttal helyettesítve lehet,
    R2 jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, 14 szénatomos alkoxicsoporttal, 45 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, difenil-metíl-csoport, piridilcsoport, két 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenoxicsoport, aminocsoport vagy di(14 szénatomos) alkil-fenil-amino-karbonil- 50 csoport,
    R3 hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amikor A1 jelentése alkiléncsoport és R3 jelentése hidrogénatom, R2 nem jeleulbel aininoesopoiiot előállítására, azzal jellemezve, hogy II kcpletű 2,2,6,6tetrametil-3,5-dibróm-piperidin4-on bázist vagy sóját III általános képletű — ahol A1, R2 és R3 jelentése a fenti — aminnal reagáltatunk — majd kívánt esetben — a kapott IV általános képletű — ahol A1, R2 és R3 jelentése a fenti,
    B' jelentése egyes vagy kettöskötés karboxamidot redukálva a pirrolingyűrűt telítjük és/vagy savval reagáltatva sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót savmegkötőszer, előnyösen alkáli-karbonát, vagy -hidrogénkarbonát jelenlétében játszatjuk le.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a III általános képletű — ahol
    A1, R2 és R3 jelentése a fenti amint só formájában reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a pirrolingyűrűt katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen palládium jelenlétében telítjük.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I általános képletű vegyületek körébe tartozó V általános képletű — ahol
    A jelentése vegyértékvonal, vagy 14 szénatomos alkilcn-esoporf, amely hidroxil-esoporttal helyettesített, és
    B jelentése a fenti — karboxamidok előállítására, azzal jellemezve, hogy II képletű 2,2,6,6-tetrametiI-3,5-dibróm-piperidin4-on bázist vagy sóját VI általános képletű — ahol A jelentése a fenti — diamino-alkánnal reagáltatunk és a kapott terméket kívánt esetben redukáljuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a II képletű bázist a VI általános képletű — ahol
    A jelen lése a fenti diamino-alkán vizes oldatához adagoljuk és a terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I általános képletű vegyületek körébe tartozó VII általános képletű vegyületek -ahol A1 és R2 jelentése az 1.igénypont szerinti, előállítására, azzal jellemezve, hogy a redukciót katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen palládium-szén katalizátor jelenlétében végezzük el.
HU24284A 1984-01-20 1984-01-20 Process for producing tetramethyl-proline-3-carboxamide derivatives and new cardiotherapeutic compositions containing them HU191585B (en)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU24284A HU191585B (en) 1984-01-20 1984-01-20 Process for producing tetramethyl-proline-3-carboxamide derivatives and new cardiotherapeutic compositions containing them
DD25991384A DD215538A5 (de) 1984-01-20 1984-02-07 Verfahren zur herstellung von neuen carboxamiden
PL24619884A PL142436B1 (en) 1984-01-20 1984-02-13 Method of obtaining new diamine derivatives
IT8419940A IT1209508B (it) 1984-01-20 1984-03-07 Nuovi medicinali per il trattamento di malattie cardiache.
ES530605A ES8703417A1 (es) 1984-01-20 1984-03-14 Procedimiento para fabricar compuestos piperidinonicos eficaces en el tratamiento de cardiopatias
ES551575A ES8800147A1 (es) 1984-01-20 1986-02-03 Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados pirrol

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU24284A HU191585B (en) 1984-01-20 1984-01-20 Process for producing tetramethyl-proline-3-carboxamide derivatives and new cardiotherapeutic compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36453A HUT36453A (en) 1985-09-30
HU191585B true HU191585B (en) 1987-03-30

Family

ID=10948671

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU24284A HU191585B (en) 1984-01-20 1984-01-20 Process for producing tetramethyl-proline-3-carboxamide derivatives and new cardiotherapeutic compositions containing them

Country Status (5)

Country Link
DD (1) DD215538A5 (hu)
ES (2) ES8703417A1 (hu)
HU (1) HU191585B (hu)
IT (1) IT1209508B (hu)
PL (1) PL142436B1 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9700392A1 (hu) * 1997-02-10 1999-09-28 ICN Magyarország Részvénytársaság Egy vagy két hatóanyagot tartalmazó kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények

Also Published As

Publication number Publication date
PL142436B1 (en) 1987-10-31
ES8800147A1 (es) 1987-11-16
IT1209508B (it) 1989-08-30
ES530605A0 (es) 1987-03-01
DD215538A5 (de) 1984-11-14
HUT36453A (en) 1985-09-30
ES551575A0 (es) 1987-11-16
PL246198A1 (en) 1985-07-30
IT8419940A0 (it) 1984-03-07
ES8703417A1 (es) 1987-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU569477B2 (en) Aryl substituted aminomethyl benzene derivatives useful as antiarrhythmic agents
EP0338331A1 (de) 1,3-Disubstituierte Pyrrolidine
DD263980A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen diphenyl-propylamin-derivaten
CH641159A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen guanidinderivaten.
CH637130A5 (de) Chinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung dieser derivate in arzneimitteln.
DD220308A5 (de) Verfahren zur herstellung von n(piperidinylalkyl)-carboxamiden
JPS6053014B2 (ja) 薬理作用を有するピリジン誘導体
DD287496A5 (de) Verfahren zur herstellung von 4-phenyl-3-butensaeurederivaten
CH647519A5 (de) Bluthochdruck senkende amine.
DE3687035T2 (de) 3-aminopropyloxyphenylabkoemmlinge, herstellung und arzneitmittel die sie enthalten.
DE2410938A1 (de) Chinazolinderivate und diese enthaltende arzneimittel
US4731376A (en) 2-(-(2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrrolin-3-carbonyl))-amino derivatives
EP0065295A1 (de) Substituierte Tryptaminderivate von Thienyloxypropanolaminen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE3723648A1 (de) Indol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE68921198T2 (de) Benzothiadiazepin-derivate.
DE3888811T2 (de) Tricyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.
DE3779813T2 (de) 1,4-dihydropyridinderivate.
HU191585B (en) Process for producing tetramethyl-proline-3-carboxamide derivatives and new cardiotherapeutic compositions containing them
JPH05271208A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
DE68924416T2 (de) Carboximidamid-Derivate.
BG63917B1 (bg) 1-ар(алк)ил-имидазолин-2-они с дизаместен аминов остатък на 4-място, с антиконвулсивно действие и метод за получаването им
US4206217A (en) 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds
JPS60120853A (ja) １−（４′−アルキルチオフエニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオ−ルｎ−置換誘導体
DE2450161C3 (de) N-ß-(3',4'-Dihydroxyphenäthyl)- glutamin und dessen Alkylester sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
EP0038003A2 (en) Antidepressant pyrrolylpiperidines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ICN ALKALOIDA MAGYARORSZAG RT., HU

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee