PL142436B1 - Method of obtaining new diamine derivatives - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia nowych pochodnych diaminowych o wzorze ogólnym 1, w którym A1 oznacza kraske wartoscio¬ wosci, prosta lub rozgaleziona grupe alkilenowa o 1—<5 atomach wegla, która jest ewentualnie pod¬ stawiona grupa hydroksylowa lub aminokarbony- lowa, B oznacza pojedyncze albo podwójne wia¬ zanie, R2 oznacza grupe aromatyczna, heteroaro- matyczna albo grupe aryloksyilowa, które sa ewen¬ tualnie poidsitawdone jedna luib kilkoma grrjpami alkilowymi lub ailkoksyiowymi o 1—4 atomach wegla albo atomami chlorowca,, albo R2 oznacza grupe aminowa lub grupe ditfenylometyilowa- albo grupe o wzorze R4-NH-,, w którym R4 oznacza ewentualnie podstawiona przez grupe alkilowa, grupe aromatyczna, korzystnie grupe fenylowa, R8 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla:, oraz ich soli.

Nowe zwiajzki wyitwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac jako suibstancje czynne srodków farmaceutycznych. Moga one równiez slu¬ zyc'jako pólprodukty do wytwarzania na drodze chemicznej substancji czynnych srodków leczni¬ czych,, zwlaszcza srodków jprzeciwiko arytmii.

Badana na róznych modelach dowiodly, ze zwiaizlki o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole wyka¬ zuja znakomite dzialanie przeciwko arytmii, tak ze w warunkach biologicznych uspakajaja one zaburzenia rytmu serca. Porównanie skutecznosci nowych zwiazków ze znanymi, ogólnie akcepto- 10 15 20 25 30 wanymi w lecznictwie srodkami (Ohdnidi.n, Lydo- cain, Procainamid) okazuje sie korzystne dla no¬ wych zwiazków i w wielu przypadkach dzialanie ich przewyzsza dzialanie znanych srodków.

Dalsza korzysc zwiazków wytworzonych sposo¬ bem wedlug wynalazku polega na tym, ze w sku¬ tecznym zakresie dawki dizdalajaceg przeciw aryt¬ mii nie zostaje wywolana atrytmia komory serca, nie nastepuje zwolnienie czynnosci serca ornz nie zmniejsza sie w ogóle albo zmniejsza sie tylko w nieznacznym stopniu cisnienie krwi zwierzat doswiadczalnych.

Zarówno przy podawaniu poz^edatiowym jak tez jelitowym zwiazki o wzorze ogólnym 1 wngledmie ich sole mozna stosowac korzystnie do zapobiega-. nia oraz do leczenia zaburzen rytmu serca.

Nizej przedstawione jest farmakologiczne driia- lanie zwiiaizków o wzorze ogólnym 1 na med'elu arytmii wywolane/j akonityna u szczurów /Zetler and Strulbelt Arznedm-Forsch. (Drug^Res.) 30, 1497 198W.

Szczury Wistar o ciezarze 200—<220 g uispiono przy uzyciu utretamu. Zyle szyjna polaczono z rur¬ ka polietylenowa. Przy wzorccwym odprowadzeniu EKG-XI zrobiono zdjecie kontrolne EKG. Bsdiane substancje oraz uzyty jako kcritrola fizjologiczny roztwór soli podano dozylnie 5 minut przed-wle¬ wem akonityny. Roztwór akoniityny wprowadzo¬ no do zyly szyjnej w sposób ciagly j.?iko wlew ty dawce 5 n&1kg z predkoscia 0,1 ml (lDCg/minute). 142 436142 436 3 Proces kontynuowano az do pojawienia sie izo- ettekrbryiCiznej linii EKG.

W doswiadczeniu oznaczano momenty pojawienia sie komoirowego skurczu dodatkowego, komorowe¬ go czestoskurczu i trzepotania wlókienkowego.

W tablicy II zebrane sa niektóre wyniki, kazdo¬ razowo na róznych typach zwiazków. iNa podstawie opóznionego nadejscia komorowe¬ go skurczu dodatkowego okreslano wartosci ED125 i ED150. Ostre toksycznosci okreslano na myszach szczepu CFLF, a wartosci LD50 obliczano, po ty¬ godniu metoda Lditichfield-iWilcoxon'a. W tablicy III przedstawione sa dzialajace skutecznie przeciw aryttmii dawki wzglednie wamtosci LD50 niektórych zwiazków róznych typów zwiazków.

Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna przerabiac znanymi metodami na srod¬ ki lecznicze do bezposredniego uzycia, przy czyim mozna stosowac znane meitody przemyslu farma¬ ceutycznego. W tym celu dodaje sie rozcienczalini- ki, nosniki oraz inne srodki pomocnicze. Srodek leczniczy moze wystepowac w postaci tabletek, drazetek, kapsulek albo podobnych preparaitów do¬ ustnych. Srodki mozna stosowac takze w postaci pozajelitowej,, glównie jako dozylne wstrzykiwa¬ nia. Substancje czynne nie atakuja tkankU.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna stosowac korzystnie w postaci fizjologicznie obojetnych albo korzystnych soli. W tym celu stosuje sie korzyst¬ nie sole kwasu solnego;, siarkowego albo. sulfono¬ wego., albo sole z bromowoidbrem.

Z biologicznego punktu widzenia wyrózniaija sie te zwiaizlki o wzorze ogólnym 1, w których pod¬ stawnik -A^R2 jest zastapiony podstawiona grupa aminokarbonylowa o wizorize RWH-CO-. Równiez sposród tych zwiaizków odznaczaja sie zwiazki, które w grupie aminowej sa podstawione aroma¬ tycznym pierscieniem róznorodnie podstawionym.

Wykazuja one znakomite dzialanie przeciw aryt- mdi orajz takze inne korzystne dzialania na serce.

Takimi zwiazkami sa np. orto i/kub para podsta- , wdone alkiloifenylopochodne. Jednaik mozna stoso¬ wac takze pochodne alkoksy- lub chlorowcopodsta-. wdone. Korzystnymi podstawnikami sa np. grupa metylowa, etylowa, izopropylowa, metoksylowa, etoksylowai, atiom chloru,, brom-u itd.

.Zwdajzki o wzorze ogólnym 5„ w którym B ma wyzej podane znaczenie a A oznacza grupe alkile- nowa o 1^4 atoniach wegla ewentualnie podsta¬ wiona grupa hydroksylowa, stanowiace podgrupe wizonu ogólnego 1 sa cenne w pierwszym rzedzie jako pólprodukty do wyrtrwarzania innych leczni¬ czych substancji czynnych. Mozna z nich wytwo¬ rzyc, np. korzystnie pochodne podstawione rózno¬ rodnie przy pierwszorzejdowej grupie aminowej w ten sposób, ze przy uprzedniej albo dodatkowej redukcji pierscienia pdróMny poddaje sie je re¬ akcji z ofesozwdaizkami.

Sposób wytwarzania wedlug wymalazkiu zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, ze 2^,6,6- ^tetrametyilo^S^diibmmo^ipiperydo^. o wzorze 2 w postaci zasady albo soli podd amina o wzorze ogólnym 3. Nastepnie oforzymany karbokisaimid o wzorze ogólnym 4, w którym A1, R* i R8 maja wyzej podane znaczenie a B1 ozna¬ cza pojedyncze lub podwójne wiazanie poddaje sie ewentualnie redukcji celem nasycenia pierscie¬ nia piroiiny i/laltoo przeprowadza sie w sól z nie¬ organicznym lub organicznym kwasem. 5 Korzystnie reakcje prowadzi sie , w obecnosci srodka wiazacego kwas, korzystnie weglanu me¬ talu alkalicznego lub wodoroweglanu metalu alka¬ licznego.

Z literatury znane jest wytwarzanie róznych 10 aminoaikfilopodstawionycn karboksamiidow z dibro- mopochodnej o wzonze 2 (Golding, Ioannou, 0'Brien; Synthesis, 1976, 462).

Korzystnie postepuje sie w ten sposób, ze zwiaz¬ ki o wzorze 2 d,odaje sie do wodnych roztworów 15 zwiaizków o- wzorze ogólnym 3, korzystnie w po¬ staci broimowodorku. Powstaily produkt korzystnie wyodrebnia sie przez ekstrakcje rozpuiszczalnikiem nierozpuszczalnym, w wodzie. ' ¦ Reakcje prowadzi sie na ogól w temperaturze 20 pokojowej, lecz mozna tez stosowac wyzsze tem¬ peratury.

Jako substiancje wyjsciowa mozna stosowac rów¬ niez sól zasady piperydynowej, korzystnie bromo- wodorek. 25 Jako nierozpuszczalne w wodzie' rozpuszczalniki korzystnie stosuje sie chlorowcowane weglowodo¬ ry, jak chloroform. Reakcje prowadzi sie ewen¬ tualnie w obecnosci organicznej lub nieorganicz¬ nej zasady. 30 Mieszanine reakcyjna przerabia sie korzystnie w nastepujacy sposób, a mianowicie roztwór w nierozpuszczalnym w wodzie rozpuszczalniku suszy sie siarczanem sodu ailbo siarczanem magnezu, po czym odpedza rozpuszczalnik i ewentualny nad- 35 miar diaminy. Z pozostalosci otrzymuje sie pro¬ dukt przez krystalizacje. Krystalizacje mozna przy¬ spieszyc przez dodanie rozpuszczalnika, jak chloro¬ formu i/albo eteru.

¦W celu wytworzenia zwiaizków o wzorze ogól- 40 nym 7 pochodne piroiiny, wy)t?worzone jak wyzej, poddaje sie redukcji.

Redukcje mozna prowadzic korzystnie przez ka¬ talityczne wodorowanie, korzystnie w obecnosci katalizatora palladowego, na weglu. Woidorowanie 45 prowadzi sie korzystnie pod cisnieniem atmosfe¬ rycznym w obecnosci rozpuszczalnika orgianiiozne- go. Jako roizpuiszcizalndki mozna stosowac korzyst¬ nie nierozpuszczalne w wodizie rozpuszczalniki or^ ganiczne, jalk chloroform. 50 Mieszanine .reakcyjna przerabia sie, po usunie¬ ciu katalizatora, przez ekstrakcje i ziaitezenie eks¬ traktu.

Zwiazki o wzorze ogólnym 1 stosuje sie takze jako pólprodukty do dalszych syntez. Dla tego 55 celu w wielu przypadkach nie trzeba wyodrebniac produktów z mieszanin reakcyjnych.

Zwdaizfcli o wzorze ogólnym 1, w którym B ozna¬ cza pojedyncze wiazanie, sa optycznie, czynne i moga wystepowac zarówno w odmianie prawo- 60 skretnej,, jak tezv lewoskreitnej. Nalezy podkreslic, ze ochrona patentowa, rozciaga sie na wytwarza¬ nie zarówno obyldwu odmian czynnych, jak tez racemiatiu.

Dalsze szczególy sposobu znajduja sie w pir&y- 65 kladach.142 436 W e si 8 i ffl ,- * Eh h ii L) ti < £ s c^ lO^ CO^ c e-~ co" io io cb c£> t^ o CP~ C"-~ % %$ w u s o CD c3 w w r-I CD §3 cp o5 00 O) <=r©~ O T W o i-H O * i rH tH O) •wzór csi rH * O) wzór co co cp co c- co s s.a co t> i-J, C^ 00 00 u w « *7L io £ CM U 52 co 1-* C* i 3 0 g S 1p 1; § u e co 9 1 IO 8 N P 5. «[ CO CO io © r> io cp co f i w * I "8 9 33 Qi rH CD IO cp c- l-n c CP CD W q o e 0 w N r5 % U ^ g TH 00 j£ 8Bt8 W" O tH 1T ^ © cq .r cp H ^ M ^ t»" H « CO" cp cjb o> a? 00 00 co cp o o -L "a IO IO iZ5 00^ Cii co °l ° s s ^ 8- rH W W O)142 43S U W co~ es U S s ir . «> SS & ~ ffi n CQ % £ffi ffi W rH CO ffi Q ffi ffi ci cg ffi" ffi co co co o^ CO" t; « I 3 co w ffi cg U sfsf ^" ffl ..O ffi W o 00 "^ co K ~ X - w ffi • » oo « co 2 to- li B Tg ci i U ^rH t^ >=< * >JS sB °f £ w" ^ o o o o co p ^ t~~ co oo^ oo" § ffi ^" O ffi ^ cg oo o W 3 O ~ . er* r^ W* O ^ co fn cg co < ^r ^r q" *? ffi~ ffi h-l lO HH T-H Qi fil S co U CM O ffi N **r«s?T co~ £ JE1 .« hrT ^ ffi /-v hLl co U ^ ffi * " ° Q W Bffi tf ? * s ^ w " w co ffi ^ ffi — r cg o . O co ci fi & < -h cg S id ^ ffi go rt cg ffi ~p 4 ffi co v^ 8 ^ ffi" ""^ W °° O K lo ^ cp lo^ u - co" 1T ^' s u cg *l ffi~ 6J "«w i w Ig* "- 2 « • 3 I cg m ^ oo ci .3 cg io jh pq ^ ^r S 0 fig* ° ^ 2 ffir ffi~ co S T3 i/T ffi co . ^ io ^-« ffi O cg co 7 ffi ffi ^ o . cg ^ X ffi ffi ^ U cp S ^»a ^- ^- o ffi CO Q w - P °° cg 3 g "* 0Q- CO^ "^ ca ^i co cg i-H CO CO^ 00^ Cl 05 CO OS Cp" !>" co co io cg ^H C5l <3J t* cp^ cp cg csf 7,63 7,68 cg cg 175^ CO co" co" "O lO co co 7,59 9,02 65,11 7,65 co Oi 64,98 05 10,02 s cg CD 00 ool Oi 62,64 18,65 <3 o' 63,97 18,72 10,33 co 18,65 10,29 CO CO oo" co^ o" 63,98 17,41 co^ Oi 59,72 17,44 9,69 59,68 17,55 17,57 10,53 ,10,60 co cg c4 co CO CD ¦rH g .

O o o I o^S 05 W 5 IO co ? -^ co o B « O 1® ffi * 3l 00 l—1 cg 0 ffi Cl O 00 l—l T co H ^ I> 1—1 1 LO 1—1 9, *W> LQ ffi lO~ S LO" q q U G 5^ 2 co U S2 ffi ffi ffi ffi O) JJ ffi i? ¦§ 9 O) 4 99€.id. italblAcy 1 10 11 12 17 wzór 9 wzór 21 H 18 iwzór 18 -CHsHCHz-CHbj- H hNH2 19 wzótr 9 wzór 22 20 wzór 9 wzór 123 H H 60 76 63 59 21 wzór 9 wzór 24 H 50 108—110 olej 211—213 187—188 Ci^gNgO (2319,38) Ci2H2gN30 (227,36) CigH^NaOa-Ha (365,90) C20H29N3O2 (343,47) 65,123 ®5„30 63„40 63,55 613i,37 63A8 69^94 69^90 10,53 10^61 11,08 11,19 7,71 7,91 8j5(l 8,29 17,155 17,51 18,48 18,36 11,48 11,49 12,23 12^9 — — 9,69 9,72 __ 168^169 1B7—129 195—199 C2oH29N:KVHa (379„93) Ci7Ha4NaO (272,41) CnHa^NsO-Ha (308,87) 63,23 63,37 74,96 715,06 66,11,1 66,23 7,96 7^65 8,88 8,97 8,16 8y36 11,106 10,92 10,28 10„35 9,07 9,22 9,33 9,34 _ 11,48 11,63 148 (,s, 6H, 2CH3); 1,32 (s, 6H, 2CH3V 1,50 '(is, 6H, 2CH3); 3,16 (d, 2H9 CH2); 6y14 (s, 1H, CH=) (CDCI3). 0,95—1,45 (m, 12H, 4CH3); 1,45—2,20 (im, 5,H, CH2CH,CH2); 2,52^3,05 (m, 2H;, CH2); 3,10—3,45 (m, 2H, CH2) (CDCIs). 1,57 (s, 6H, 2CH3); 1,66 (s, 6H, 2CH3);' 2,10 (s, 6H, 2CH3); 4,10 (s, 2H, CH2>; 6,45 (;s, liH, CH=); 7,10 (s, 3H.

ArCH=) (DaO). 1,26 ,(is, 6H, 2CH3); 1,31 (s, 6H, 2vCH3); 1,512 (d, 3H, CH3, J=7,2 Hiz); 2,15 (s, 6H, 2CH3); 4,86 (q, 1H, CH, J=7,2 Hz); 6£0 (s, 1H, CH=); 7,0 (s, 3H, ArCH=) (CDCa3). 1,52 (d); 1,54 (s); 1^2 2,10 (is, 6H, 2CH3); 4,40-^1,80 (im, 1H, D20 ajatit); 6,44 (s, 1H, OH=); 7,10 (s, 3H, ArCH=) (DaO). 1,38 (s, 6H, 2CH3); 1,52 (s, 6H, 2CH3); 2,24 (s, 6H, 2CH4); 6,22 (s, 1H, CH=); 7,08 (s, 3H, ArCH=) (CDC13). 1,75 (s, 6H, 2CH3); 1,85 (b, 61^, 2CH3); 2^8 (s, 6H, <2CH3); 6,66 (s, 1H, GH=); 7,24 (s, OH, ArCH=) co142 436 11 12 Tablica 2 Zmiany czasóW u(kaizainda sie zimian EKG (u sczurów), kitóre zostaly wyjwolane prizeiz wlew alkonfiltyny (mi¬ nuty; ± S.E.M.) n = lijcziba izwiierzat dosiwiajdczalnych Zwiazek nr 0b9% roztwór NaCl 0 11 19 120 Chinidyna Dawka mig/kg dozylnie 0,5 1,0 2,3 0,25 X)„5 1,0 1,0 4,0 8,0 1,0 2,0 4,0 5,0 10,0 20,0 Tabl n 15 3 5 5 4 5 5 6 4 4 4 4 6 3 5 4 ica 3 Komorowy skurcz dodatkowy minuity ± S.E.M. 6,1 ± 0^27 7,2 + 0,06 9,2 ± 0,10 13,2 ±1,21 7,6 ±0,24 9,9 ±0,40 13,2 ± 1,29 6,6 ±0,32 9,8 ± 0y34 13,8 ±0,35 7,1 ±0,49 9,2 ± 0,65 11,7 ± 0,50 6,9 ± 0,06 8,4 ± 0,42 10,7 ± 0,58 nu Koimorowy czestoskurcz minuity ± S.E.M. 8,3 ± 0,42 11,1 ± 0,68 15,3 ±0,29 18,9 ± 0,13 11,3 ± 0,88 15„3 ± 0,52 19,3 ± 1,24 10,4 ±2,58 16,1 ± 2,62 27,0 ± 1,10 12,3 ±0,42 15yl ± 0,22 18,4 ± 0,75 10,4 ± 0,45 11,9 ± 0,64 15,7 ± 0,48 i rozciencza 40 ml nnhe Trzepotanie wilókiankoiwe minuity ± S.E.M. 11,7 ±0,45 14,6 ± 0,48 20,9 ± 0,50 24,6 ± 0,79 15,9 ±0,49 19,1 ± 0,89 23,5 ±0,42 15,1 ± 0„70 17,4 ± 1,22 30„6 ± 1,72 15,5 ±0,59 19,5 ±0,54 23,5 ±1,63 13,7 ± 0,44 15,8 ± 1,00 18,1 ± 0,22 fesanu. Wydzielony osad Sikuitecizne daiwki na aryitmie wywolana akonityna u szczurów; wartosci ostrych 'toksycznosci (granice ufnosci 95%). U zwierzat kontrolnych, kitóre po- trakitowiano wstepnie fejoiogicznycm roztworem soli, *wlew akonityny w ilosci 5 pg/kg po 6,1 mi¬ nutach powoduje komorowy skurcz dodatkowy.

Wartosci EDi25 i ED150 oidpowiadaja czasowi wlewu 7,6 li 9,2> Zwiazek nr 9 11 19 20 Chinidyna 6 EDias |mg^1kg dozyttnie 0,6 (0,5^0,7) 0,26 (0,23^0,31) a ,53 (1,28^1,82) >1,21 (1,01—1,44) 6,75 (5,4^8,3) 5,4 (3,1^9,4) iEDiso jmg^lkg dozylnie v 0,9 (0,8—1,0) 0,39 (0,3&—0,45) 2,44 (2,04^2,91) 1,91 (1,61—2,28) 11,9 (9,6—14,8) 2B,1 (13^39,9) LD50 mgilkg dozylnie 11 (9^13) 1,96 (1,53—2,51) 53 (46—62) 115 (13—28) 63 1(56—7-0) 30 35 40 Przyklad I. Roztwór 4,31 g chlorowodorku 2- etanolu rozciencza sie 20 ml wody. Po dodaniu 8,3 g we#anu potasu dodaje sie porcjami w tem¬ peraturze pokojowej 7,88 g bromiowodbrku 3,5-di- bromo-2,,2,6,6-ite!trameityilo-4ipi(peirydoniu. Po. uplywie 3 godzin roztwór nasyca sie okolo 120 g weglanu potasu i ekstrahuje 4 razy, stosujac po 20 ml chloroformu. Ekstrakt przemywa sie woda., suszy siarczanem magnezowym i saczy. Przesacz zaiteza sie do sucha, pozostalosc rozpuszcza w 30 mi ete- 60 65 saczy sie na zimno i suszy. Tak otrzymuje sie 5,24 g (82%) 2-[iN-i(2l,2j5,5Htertrameitylo^2,!5Hdlihydro-3- -lpirolino-3^kanbonylO)]-(3H(2,6^diimeity nopropanu (zwiazek nr 9 w tablicy 1).

W sposób opisany wyzej wytworzono z odpo¬ wiednich aimin zwiaizki nr 1—9, przedstawione w tablicy 1. Dane przytoczone sa w tablicy.

Przyklad' II. 3y29 g produktu wytworzonego wedlug przykladu I rozpuszcza sie w 20 ml chlo¬ roformu, po czym w obecnosci palladu na weglu jako katalizatora o. wysokiej aktywnosci wprowa¬ dza sie wodór tak, dlugio, az zakonczy sie pochla¬ nianie. Otrzymany roiztwór saczy sie i zateza, po czym przeraibia w sposób opisany w przykladzie I.

Tak otrzymuje sie 2H[iNH(2,2,5,i5Hteitraimetylo-3-piro- lidyno n31-ikarbonylo)] -3 h(2 ,6^diimeltylofenoksy)namiino- propan (ziwiazek nr 11 w tablicy 1).

P r iz y k l a d y III—V. 31,30 g 21,2,6y6-itetrametylo- -3,,5-dibromo-4ipiperydonu dodaje sie w ciagiu go¬ dziny do nastepujacych roztworów, które kazdo¬ razowo 0'Chilod'zono do temperatury 0°C: a) roiztwór 27,,i04 g l,3^diaimiinoH2iproipanolu w 500 ml wody, b) roztwór 9,0(1 g l,3-idliamino-2iproipanolu i 20,20 g itrietyloaiminy w 500 ml wody .J c) roiztwór 9,(0(1 g l,i3Hdiaimino^2Hpropanolu i 13,82 g weglanu potasu w 500 ml wody.

Mieszanine reakcyjna miesza sie przez dalsza godzine w teimperatunze 0°C. Nastepnie dodaje sie tyle weglanu potasu (okolo 200 g), az produkt ukaze sie j,ako górna warstwa na powierzchni warstwy wodnej. Po ekstrakcji chloroformem, 3 ra¬ zy po 100 mi, suszy sie roztwór chloroformowy siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik i ewentual¬ nie obecny nadmiar aminy odpedza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 150 ml eteru. Wyidlziela sie w postaci kry-13 142 436 14 staldjczmej NH(24iyidrokisy-3-amdnopropylo)-2,2,'5,6jte- tr.ameity(lo-3-pairolino-3'4c'ar-boksamlid, który saczy sie,, przeahywa i suszy (zwiazek nr 15 z tablicy 1).

(Przyklady VI—VIII. 39,3(9 g bromowodorku 2,^i,6j6Htert;rameftylo^3,i5Hdilb(romo-4ipiperydoniu dodaje 5 sie do nastepujacych roztworów, które kazdorazo¬ wo ochlodzono do temperatury 0°C: a) roiztwór 36^05 g ly3Mdiaimdno^2-propanolu w 500 mi wody, b) rozitwór 9„i0ll g l,3-dlaimdno-!2ipropainoiu i 3,03 g trietyloaminy w 500 ml wody oraz c) roizitwór 9»i0ll g l,3nddaimino-i2ipropanolu i 20/73 g weglanu potasu w 500 ml wody.

Postepuje sie jak w przykladach III—V. Otrzy¬ mamy produklt odpowiada produktowi otrzymane¬ mu w przykladach III—V (iziwiaizeik nr 15 w tabli¬ cy 1). przyklad IX. 22,53 g N^(3^aminopropylo)- ^,2y5,5-ite,traimeitylo-3ipdtolino^4catribokisamiidiu (zwiazek nr 13 w tablicy 1) rozpuszcza sie w 300 ml chloroformu i w obecnosci palladu na, weglu jako katalizatora o wysokiej aktywnosci zadaje sie wodoretm taK dlugo, az zakonczy sie pochlania¬ nie wodoru. Mieszanine reakcyjna przerabia sie w sposób opasamy w przykladzie I. Oitrzymamy oleisty produkt mozna stosowac bezposrednio do dalszych syntez. Produktem jest N-(3-aminopro- pylo)-2,2,5i,'5-iteitTiaimeitylo-3-pdrolldymoH3^kariboks- amiid (zwiazek nr 18 w tablicy 1). sZ a s- it r z e z e n i a patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych d)i- aminowych o wzorze ogólnym 1, w którym A1 oznacza kreske wartosciowosci, prosta kib rozga¬ leziona grupe aitólenowa o 1-^5 atoniach;wegla, która jest ewentualnie podstajwionavgffiupa hydro¬ ksylowa lub aminokaribonyloWa, B oznaczaj poje- dyncze luib podwójne wiazanie, R2 ozmacza grupe aromatyczna, heteroaromaityicztta luib grupe aryló- ksylowa, które isa eweintualnie podstawione jedna lub kilkoma grupami alkilowymi lub alkoksyiowy^. mi o 1—4 atomach wegla 'albo atomami chlorowca, albo R2 oznacza grupe aminowa luib grupe diffemy^ lometylowa, albo grupe o wzorce .RHNH^CO-, w którym R4 oznacza ewentualnie podstawiona przez grupe alkilowa grupe aromatyczna, korzystnie gru¬ pe fenylowa, R3 oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, oraz ich soli, zna¬ mienny tym, ze pochodna pdperyidonu o wzorze 2 albo jej sól poddaje sie reakcja z amina o wzorize ogólnym 3, w którym A1, R2 i R8 maja wyzej po¬ dane znaczenie, i oteyimamy: karboksamid p wzo¬ rze ogólnyim 4, w którym A1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a B1 oznacza pojedyncze lub podwójne wiazanie, ewentualnie przez redukcje nasyca sie w pierscieniu pirolimowym i/alibo przez reakcje z kwasem przeprow&dlza w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnoisci srodkia wilaza- cego kwas1, korzystnie weglanu metalu alkaliczne¬ go lub wodoroweglanu imetaiu alkalicznego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3 poddaje'sie reakcji w postaci bromowodorkiu. 7 4. Sposób wedlug zastnz. 1, znamienny tym, ze pierscien piroldnowy nasyca sie,pirzez wprowadze¬ nie wodoru w obecnosci palladu. 15 20 25142 43Ó -B- WZdR 1 CO-N-A1-R2 ¦CH2| WZdR 11 -cH2-ky^°cH3 WZÓR 12 CH3^^CH3 WZdR 2 ru r-B1 i -u CO-h HN-A1-R2 WZdR 3 CO-N-A1- R2 CH3" ^ -CH3 H WZÓR 4 R3 C0NH2 WZÓR 13 -CH WZdR U CH2CH2f<0)_nCH3 OCH 3 WZdR 15 CH3>-^CH3 WZdR 5 H2N- A- NH2 WZdR 6 CO-NH-A1-NH-R2 CH3J" J/CH3 CH^^CHo WZdR 7 R1-CON-A1-R2 ¦ WZdR 8 ¦ CH2-H(fjN WZdR 16 CH3 -CH-CH2i0- CH3 CH3 WZdR 17 Me. Me Me-" "N ^Me H WZÓR 19 -CH2-CH4NH2 -CH2CH- CH2f NH2 CH3 OH WZÓR 13 WZÓR 20 Me-^N-^Me H WZdR 9 -ch2-HO) WZdR 10 CHo I .

—CH2— C-j-NH2 CH3 WZdR 21142 436 CH3 O \ J -CH2-|-C-NH- CH3 WZdR 22 CH3 -CH-fC-NH-O CH3 cC WZdR 23 HoC H3C WZdR 2h