HU190887B - Process for the preparation of 2-pehnyl-methylen-cycloalkyl-amines and azetidines - Google Patents

Process for the preparation of 2-pehnyl-methylen-cycloalkyl-amines and azetidines Download PDF

Info

Publication number
HU190887B
HU190887B HU83432A HU43283A HU190887B HU 190887 B HU190887 B HU 190887B HU 83432 A HU83432 A HU 83432A HU 43283 A HU43283 A HU 43283A HU 190887 B HU190887 B HU 190887B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compounds
azetidine
alkyl
Prior art date
Application number
HU83432A
Other languages
English (en)
Inventor
Jacob Szmuszkovcz
Original Assignee
The Upjohn Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Upjohn Co,Us filed Critical The Upjohn Co,Us
Publication of HU190887B publication Critical patent/HU190887B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C45/66—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és -azetidinek és savaddiciós sóik, valamint hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek analgetikus, antidepresszáns vagy vegyes analgetikus-antidepresszáns központi idegrendszeri hatással rendelkeznek.
A 3 468 881. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretesek az antidepresszáns hatású (1) általános képletű allil-aminok, a képletben R\ R” és R‘”, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és az (a) általános képletű csoport pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, 4-metil-piperazino- vagy hexahidro-lH-azepin-l-il- (hexametilén-imino-) csoportot jelent.
A fenti vegyűletek antidepresszáns és analgetikus hatása nem olyan erőteljes, mint a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeké.
A 3 506 670. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek a (2) általános képletű l,3famino-aíkoholok is. A fenti képletben az (a) általános képletű csoport 5-10 tagú heterociklusos amincsoportot - például pirrolidino-, 2-metil-pirrolidino-, 2-etil-pirrolidino-, 2,2 dimetil-pirrolidino-,
3,4-dimetil-pirrolidino-, 2-izopropil-pirrolidino-, 2szek-butil-pirrolidino-, vagy hasonló alkil-pirrolidino-csoportot, morfolino-, 2-etil-morfolino-, 2-etil5-metil-morfolino-, 3,3-dimetil-morfolino-, tiamorfolino-, 3-metil-tiamorfolino-, 2,3,6-trimetil-tiamorfolino-, 4-metil-piperazino-, 4-butil-piperazino-, piperidino-, 2-metiI-piperidino-, 3-metil-piperidino-,
4-metil-piperidino-, 2-propil-piperidino-, 4-izopropil-piperidino-, vagy hasonló alkil-piperidino-csoportot, hexametilén-imino-, 2-metil-hexametilénimino-, 3,6-dimetil-hexametilén-imino-, homomorfolino-, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolil-, heptametilénimino-, oktametilén-imino-, 3-aza-biciklo[3.2.2]nonan-3-il-, 2-aza-biciklo[2.2.2]oktan-2-il- vagy hasonló csoportot-jelent, és R’, R”, R’, R', R2ésR3jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi- vagy trifluor-metil-csoport. A fenti vegyületeket emlősökben orálisan vagy parenterálisan adható diuretikumként lehet hasznosítani a leírás szerint, a vegyűletek analgetikus hatását nem említették.
A 3 705 176. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Szmuszkovicz ismertette a (3) általános képletű 1,3-amino-alkoholokat is, melyeket orálisan adható diabétesz elleni szernek javasolt. A fenti képletben az (a) általános képletű csoport jelentése a 3 506 670. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban foglaltakhoz hasonló heterociklusos amincsoport lehet, de azetidin-származékokat nem említ ez a leírás sem.
A fájdalom a legtöbb betegség velejárója, ezért annak csillapítása igen fontos egészségügyi feladat. Különösen fontos ez a krónikus betegségeknél, mivel egyrészt a hatásos analgetikumok nagy része veszít hatásosságából, ha hosszú időn keresztül alkalmazzák, másrészt az állandó fájdalomérzet és a betegséggel járó korlátozások gyakran depressziós állapot kialakulásához vezetnek, aminek következtében még tovább csökken a beteg életkedve és aktivitása. 2
A fenti okok miatt szükséges olyan új analgetikus hatású gyógyszerek kifejlesztése, amelyeket nem szokik meg a szervezet a krónikus alkalmazás során, analgetikus hatással párosult antidepresszáns hatásuk pedig megakadályozhatja vagy gyógyíthatja a krónikus betegségekkel járó depresszív állapotot.
A rendelkezésre álló erős analgetikumok és narkotikumok forgalmát központi rendelkezések szabályozzák, egyrészt a lehetséges visszaélések, másrészt azon mellékhatások miatt, amelyek súlyossága kisebb zavaroktól egészen életveszélyes állapotig változhat. A mellékhatások közül a légzés gyengülését, a gyógyszerfüggőséget, hallucinációt, székrekedést, vizeletürítés elmaradását, és az opiát-elvonás velejáróit említhetjük. A fenti okok miatt, amelyekhez még a krónikusan alkalmazott opiátok hatásosságának csökkenése is hozzájárul, megállapíthatjuk, hogy a krónikusan erős fájdalmaktól szenvedő betegek kezelése nem megoldott.
Újabban számos szabadalmi leírásban ismertettek különböző analgetikus hatású N-(2-amino-cikloaIifás) -fenilacetamid-származékokat - például a 4 145 435. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban - és N-(2-amino-cikloalifás)-benzamid-származékokat - például a 4 098 904. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. A fenti szabadalmi leírásokból ismert vegyűletek 2amino-csoportja azetidingyűrűt is jelenthet. Azonban a fenti vegyűletek - a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől eltérően - 2-amino-cikloalifás-amid-származékok, amelyek két nitrogénatomot tartalmaznak a cikloalifás gyűrű 1- és 2-helyzetében, és hatásmódjuk sem teljesen azonos a találmány szerinti vegyületekével.
A találmány szerinti eljárással olyan új, biztonságos és hatékony analgetikus hatású vegyületeket állíthatunk elő, amelyek az ember- és állatgyógyászatban az enyhe és közepesen erős fájdalmak csökkentésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek között olyan új, központi idegrendszeri hatással rendelkező analgetikus hatású vegyűletek is vannak, amelyek antidepresszáns hatással is rendelkeznek, és amelyek alkalmazása során nem alakul ki megszokás, így ezek a vegyűletek különösen hasznosak a gyakran depresszióval párosult krónikus fájdalmak kezelésére.
Λ találmány szerinti eljárással előállított vegyületek tehát olyan új, központi idegrendszerre ható analgetikus hatású vegyűletek, amelyek nem tartoznak az opiátok közé, ennek következtében nem rendelkeznek a narkotikumok olyan hátrányos tulajdonságaival, amelyek opiát-függőséghez, megszokáshoz, a légzés gyengüléséhez, székrekedéshez, vizeletürítés elmaradásához, pszichózishoz hasonló rossz közérzethez vagy az opiát-elvonással járó tünetekhez vezetnek, ezért huzamosabb időn keresztül is alkalmasak a krónikus fájdalmak kezelésére.
A találmány célja olyan új orálisan adható analgetikus hatású vegyűletek előállítása, amelyek antidepresszáns hatással is rendelkeznek, de emellett alkalmazásuk során nem fejlődik ki a gyógyszermegszokás és nem rendelkeznek az opiátok mellékhatásaival.
A találmány szerinti eljárással előállított 2-(fenil-23
190.887 metilén)-cikloalkil-aminok és -azetidinek között vannak olyan származékok is, amelyeknek antidepresszáns hatása ED^-értéküket tekintve erősebb az analgetikus hatásnál.
A hatóanyagként a találmány szerinti eljárással előállított 2-(fenil-metiIén)-cikloalkil-aminokat - és azetidineket, vagy a fenti vegyületek savaddiciós sóit analgetikusan és/vagy antidepresszánsként hatásos dózisban tartalmazó gyógyszerkészítmények analgetikus és/vagy antidepresszáns hatású gyógyszerként alkalmazhatók.
A találmány lényege eljárás olyan új, 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminok és -azetidinek és savaddiciós sóik előállítására, amelyek a szokásos laboratóriumi kísérletekben hasznos analgetikus és/vagy antidepresszáns, vagy vegyes analgetikus-antidepresszáns tulajdonságú vegyületeknek bizonyultak.
A fenti vegyületek előnyös képviselője a (-)-1-(2(fenil-metilén)-ciklohexil(-azetidin, E-izomer formájában, valamint a fenti vegyület valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sója, például szukcinátja, nem-opiát típusú, biztonságos és hatásos, előnyös antidepresszáns tulajdonsággal is rendelkező analgetikumnak bizonyult.
A találmány szerinti legfontosabb eljárás lényegében három vagy négy reakciólépésből áll: a megfelelő cikloalkanont
1) cikloalk-1-enil-morfolinná,
2) 2-(fenil-metilén)-cikloalkanonná,
3) 2-(fenil-metilén)-cikloalkil-aminná- és kívánt esetben
4) 1 -[2-(fenil-metilén)-cikloalkil]-azetidinné, és a vegyületek izolálása, tisztítása és/vagy gyógyászati készítménnyé alakítása céljából savaddiciós sóvá alakítjuk.
A találmány értelmében a gyógyszerkészítményeket lényegében úgy állítjuk elő, hogy a kívánt l-[2(fenil-metilén)-cikloalkil(-amint vagy -azetidint, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal elkeverve egységdózis készítménnyé alakítjuk.
A találmány tárgya közelebbről eljárás az új (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben n j elentése 1,2 vagy 3, így a kapott cikloalkilcsoport ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptil csoportot jelent
R jelentése hidrogénatom vagy abban az esetben, ha n értéke 2, R jelenthet egy -O(CH2)2-O- képletű csoportot is, amely a ciklohexán gyűrű 4-helyzetű szénatomjához kapcsolódva azzal együtt (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)-csoportot alkot,
R, jelentése hidrogénatom vagy legalább egy, vagy legfeljebb kettő 9 és 35 közötti rendszámú halogénatom (fluor-, klór- vagy brómatom), 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, kálium- vagy nátrium-karboxiláto-csoport, 1-2 szénatomos alkoxicsoport, (1-2 szénatomos) alkil-oxi-karbonilcsoport, (1—4 szénatomos)alkil-karboniloxi-csoport, hidroxi-metil-csoport, -OCH,)r-O- általános képletű csoport - az utóbbi képletben r értéke 1 vagy 2 - a gyűrű
3- és 4-helyzetű szénatomjához kapcsolódva, fenoxicsoport, benzoil-oxi-csoport, a benzolgyűrűn adott esetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített benzil-oxi-csoport, fenil-(l-3 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú) alkilcsoport, fenil-etenil-csoport vagy fenoxi-metil-csoport,
R2 és R3 jelentése azonosan hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropil-, ciklobutil-, 2'furil-metil-, 3-furilmetil-, benzil-, allil- vagy 2-fenil-l-propén3-il-csoport, vagy
R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (b) általános képletű azetidingyűrűt alkot - az utóbbi képletben
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1 vagy 2 1-2 szénatomos alkilcsoport.
A fenti (I) általános képletű vegyületekben az 1-2 szénatomos alkilcsoport metil- vagy etilcsoportot jelent, az 1-3 szénatomos alkilcsoport a fentieken kívül propil- vagy izopropilcsoportot jelöl, az 1-4 szénatomos alkilcsoport a fentieken kívül még butilcsoportot jelent, különböző izomer formáiban. Az 1-2 szénatomos alkoxicsoport alatt metoxi- vagy etoxicsoportot értünk. Az (1-2 szénatomos)alkil-oxi-karbonilcsoport metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoportot jelent. Az 1-4 szénatomos)-alkil-karboniloxi-csoport acetoxi-, propionil-oxi-, butanoil-oxivagy pentanoil-oxi-csoportot jelent, az (1-2 szénatomos) alkanoil-oxi-metil-csoport pedig formil-oxi-metil- vagy acetoxi-metil-csoportot jelent.
A savaddiciós sókra példaképpen a hidrogén-halogenideket, így hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, hidrogén-fluoridot vagy hidrogén-jodidot-, szulfátokat és hidrogén-szulfátokat, különböző foszforsavsokat, metán-szulfonátot, p-toluolszulfonátot, benzoátot, acetátot vagy egyéb alkánsav-sókat, a különböző di- illetve trikarbonsavak, például maleinsav, borostyánkősav, fumársav, almasav, oxálsav, itakonsav vagy egyéb hasonló savak sóit említhetjük. Egyes savak - így az oxálsav is - előnyösen a biológiailag hatásos amin- vagy azetidin-származékok kivonására használhatók a reakcióelegyből, míg más savakkal - például a borostyánkősavval, maleinsavval vagy p-toluolszulfonsavval - előnyösen akkor készítünk savaddiciós sókat, ha a kapott amin- vagy azetidinsót gyógyászatilag alkalmazható készítménnyé kívánjuk alakítani. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik egy része bizonyos esetekben a kristályosítás során meghatározott mennyiségű vízzel vagy egyéb oldószerrel - például etil-acetáttal, etanollal - szolvátot képeznek, ekkor az oldószer fizikailag kapcsolódik a hatóanyaghoz, így annak megváltozása nélkül eltávolítható abból.
A legfontosabb (I) általános képletű vegyületnek, a (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidinnek számos sóját előállítottuk abból a célból, hogy olyan sót találjunk, amelynek 1) vízoldhatósága elfogadható, 2) nem higroszkópos, 3) a szintézis során nem képez hidrátokat, és 4) elemanalízis adatai rep3
190.887 rodukálhatók. A fenti szempontok alapján a további kísérletekhez a szukcinátokat találtuk legmegfelelőbbnek.
Az (I) általános képletű vegyületek a bennük lévő kettős kötés következtében az (fa) vagy (Ib) általános képlettel jelölt izomer formák valamelyikében fordulnak elő. A fenti konfigurációkat J. E. Blackwood és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 90, 509 (1-968)] nyomán (E)-illetve (Z)-konfigurációnak nevezzük. Röviden, ha az (I) általános képletű vegyület az (la) általános képlettel jelölt (E)-izomer formában van, akkor a kettős kötésben lévő szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom a szénatom alatt helyezkedik el, míg az R, csoporttal helyettesített fenilgyűrű a szénatom felett található. Ha az (E)-izomer kettős kötésének hidrogénatomját és az R, csoporttal helyettesített fenilgyűrűt egymással felcseréljük, (Ib) általános képletű (Z)-izomert kapunk. Ha a 2-helyzetben lévő szénatom kettős kötését az (I) általános képletű vegyület vagy valamely- köztitermék előállítása során alakítjuk ki, általában az (E)- és (Z)-izomerek elegyét kapjuk, amelyben általában az (E)izomer mennyisége van túlsúlyban. A fenti (E)- és (Z)-izomerekből álló elegyet vagy izomerelegy formájában használjuk, vagy az egyes izomereket megfelelő módszerrel - például kromatográfiás úton, vagy a példákban ismertetett származékképzés-elválasztás-regenerálás lépésekből álló eljárással - tiszta formában állítjuk elő, és a tiszta izomereket használjuk gyógyszerkészítmények előállítására.
A cikloalkilgyűrűnek az a szénatomja, amelyhez az aminocsoport nitrogénatomja kapcsolódik, minden (I) általános képletű vegyületben aszimmetrikusan van helyettesítve. R 1-3 szénatomos alkilcsoport jelentése esetén a cikloalkilgyűrűnek az a szénatomja is aszimmetrikusan helyettesített, amelyhez az R csoport kapcsolódik.
Abban az esetben, ha R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt R4 csoporttal helyettesített azetidingyűrűt alkotnak, és R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, az R4 szubsztituenset hordozó szénatom is aszimmetrikusan helyettesített. A fentiek értelmében mind az (E)-, mind a (Z)-izomer formában lévő (I) általános képletű vegyületek legalább egy, de adott esetben kettő vagy három aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás az összes fenti izomerek előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárás tehát az (la) és (Ib) általános képletű amin- és azetidinszármazékok lehetséges racemátjaira, enetiomer-elegyeire, diasztereomer-elegyeire és az alapvetően tiszta enatiomerekre és diasztereomerekre egyaránt vonatkozik. Gyakorlati szempontból nem lényeges, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános-képletű vegyületeket tiszta szerkezeti izomerek formájában állítsuk elő, mivel az összes izomerek rendelkeznek az előzőekben ismertetett gyógyászati hatással.
Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek szakemberek számára ismert eljárásokkal a megfelelő tiszta d- illetve 1-optikai izomerekre rezolválhatók. Az optikai rezolválás legalább két különböző módszerrel elérhető. A rezolválószereket a módszertől függetlenül a szakemberek által jól ismert vegyületek közül választhatjuk, többek között optikailag aktív dibenzoil-borkősavat, kámforszulfonsavat, 4 bisz[o-toluol-borkősav]-at, borkősavat vagy diacetilborkősavat használhatunk. A fenti vegyületek a kereskedelemben kaphatók, és általában aminok (bázisok) rezolválására alkalmazhatók, például az R-(+)és S-(-)-a-fenil-etil-amint (-)-borkősavval rezolválják [Organic Synthesis, Coll. Vol. V. 932. oldal (1973)].
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy rezoíváljuk, hogy a vegyületet valamely optikailag aktív savval reagáltatva önmagában ismert módon optikailag aktív diasztereomer sóvá alakítjuk. A diasztereomer sót hagyományos módon - például frakcionált kristályosítással - elválasztjuk. A diasztereomer sók kristályosodási tulajdonságai eltérőek, ezt használjuk fel előnyösen a fenti elválasztás során. A diasztereomer sókat vizes bázissal semlegesítve a megfelelő optikai enantiomer (I) általános képletű azetidint vagy amint kapjuk, melyet azután kívánt esetben a megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatunk.
Másik eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló, aminocsoportot tartalmazó prekurzort először rezoíváljuk, és ezután alakítjuk át a megfelelő optikailag aktív (I) általános képletű vegyületté.
Azokat az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy R jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő fenti csoportokat hordozó prekurzorokat rezoíváljuk, majd az elválasztott optikai izomereket a megfelelő reagenssel optikailag aktív (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Gyógyászati szempontból vizsgálva, a legfontosabb (I) általános képletű vegyület, a (±)-l-[2-(fenilmetilén)-ciklohexil]-azetidin (E)-izomerje valamivel hatásosabb, mint a (Z)-izomer. Az (E)-izomerek közül az összes alapvetően tiszta (+) és (-)-enantiomert előállítottuk és úgy találtuk, hogy a (-)-izomer antidepresszáns hatása állatkísérletekben valamivel nagyobb, mint a (+)-izomeré. Egér- és patkánykísérletekben (sósavas ingerlés, illetve forró lemez teszt) csak a (-)-izomert találtuk analgetikus hatásúnak. Azonban a (-)-izomer analgetikus hatása nem haladja meg a fenti vegyület racém elegyének analgetikus hatását, ez pedig azt jelenti, hogy a vegyület mindkét enantiomerje részt vesz az analgetikus és antidepresszáns hatás kialakulásában, ezért előnyösen az (E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin racemátját használjuk az analgetikus és antidepresszáns hatású találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítására. Úgy véljük azonban, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek (E)- és (Z)-izomerjei valamilyen mértékben mind rendelkeznek az analgetikus és/vagy antidepresszáns hatással, az alapvetően tiszta analgetikus hatástól a vegyes analgetikus-antidepresszáns hatáson keresztül a tiszta antidepresszáns hatásig.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egyik előnyös csoportját a (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik képezik. A (II) általános képletben Rs és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy 9 és 35 közötti rendszámú halogénatöm, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport,
190.887 karboxil-csoport, nátrium-, vagy kálium-karboxiláto-csoport, 1-2 szénatomos alkoxicsoport, (1-2 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-csoport, hidroxi-metil-csoport, a gyűrű 3- és 4-helyzetben kapcsolódó -O(CH2)r-O- általános képletű csoport - az utóbbi képletben r értéke 1 vagy 2 -, fenoxicsoport, a benzolgyűrűn adott esetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített benziloxi-csoport, benzoil-oxi-, fenil-(l—3 szénatomos)-alkil-fenil-etenil-vagy fenoxi-metil-csoport. A fenti vegyületekre példaként az alábbiakat említjük:
l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-bróm-feníl-metilén)-ciklohexil]-azetidin, 1-(2-(3,4-difluor-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, 1-(2-(3,4-diklór-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-etil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-trifluor-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-hidroxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-karboxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidinnátriumsó, l-[2-(3-metoxi-4-klór-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-etoxi-karbonil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-acetoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-hidroxi-metil-feníl-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-propionil-oxi-metil-fenil-metilén)-ciklohexilj-azetidin,
1-(2-(3,4-etilén-dioxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-fenoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-(2-(4-benzil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-benzil-oxi-feníI-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-fenil-etil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-fenil-etenil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-fenoxi-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-fluor-fenoxi-fenil-metilén)-cikIohexil]-azetidin, l-[2-(4-metil-benzil-oxi-fenil-metilén)-ciklohexil]azetidin, és hasonló vegyűletek, valamint a fenti vegyűletek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előnyös alcsoportját a (III) általános képletű vegyűletek és savaddiciós sóik, különösen gyógyászatilag elfogadható sóik alkotják. A (III) általános képletben R50 és RM jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 9 és 35 közötti rendszámú halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metilcsoport hidroxilcsoport, 1-2 szénatomos alkoxi-csoport vagy fenoxi-csoport.
A (III) általános képletű vegyűletek közül különösen előnyös az a vegyület, amelynek képletében Rso és R,. jelentése hidrogénatom, vagyis a (±-(E)-l-[2(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin.
További példaként az alábbi vegyületeket említhetjük:
l-[2-(4-fluor-fenil-metilén-)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(3-fluor-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, 1-(2-(4-klór-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, 1-(2-(3,4-diklór-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(3-fluor-4-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin,
1-(2-(3,4-difluor-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin,
1-(2-(3,4-dimetil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-hidroxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-terc-butil-fenil-metilén)-cikk>hexil]-azetidin, l-(2-(4-izobutil-fenil-metilén)-ciklohexii]-azetidin, l-(2-(4-acetoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-etoxi-karbonil-metil-fenil-metilén)-cíklohexil]-azetidin, l-[2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]azetidin, l-[2-(3-metoxi-4-hidroxi-fenil-metilén)-ciklohexil]azetidin, l-[2-(4-fenoxi-fenil-metilén)-cikIohexil]-azetidin, és hasonló vegyűletek, valamint savaddiciós sóik, különösen gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek további előnyös csoportját a (IV) általános képletű vegyűletek és savaddiciós sóik, különösen gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik alkotják. A (IV) általános képletben R61 jelentése a benzolgyűrűn adott esetben egy trifluor-metil-csoporttal vagy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzil-oxi-csoportot jelent. A fenti csoportba tartozó vegyűletek a szokásos laboratóriumi állatkísérletek szerint jelentős antidepresszáns hatással rendelkeznek. Példaképpen az alábbi (IV) általános képletű vegyületeket említjük:
l-[2-(4-benzil-oxi-fenil-metilén)-cikIohexil]-azetidin, l-(2-(5-benzil-oxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-{2-[4-(4-metil-benzil-oxi)-fenil-metiIén]-ciklohexil}-azetidin,
1- {2-[4-(4-trifluor-metil-benzil-oxi)-fenil-metilén]ciklohexil} -azetidin, és hasonló vegyűletek, savaddiciós sóik, különös tekintettel gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóikra.
Az (I) általános képletű vegyűletek újabb előnyös csoportját az (V) általános képletű vegyűletek és savaddíciós sóik, különösen gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott savaddiciós sóik képezik. Az (V) általános képletben R4 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport. Példaként az alábbi vegyületeket említjük:
2- metil-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin,
3- metíl-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, és a fenti vegyűletek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
Az (I) általános képletű vegyűletek további alcsoportját a (VI) általános képletű vegyűletek és savaddiciós sóik képezik, amelyek állatkísérletekben vegyes analgetikus-antidepresszáns hatásúnak bizonyultak. A (VI) általános képletben R70 jelentése hidroxi-metil-csoport, fenoxi-metil-csoport, karboxilcsoport, nátrium- vagy kálium-karboxiláto-csoport, (1-2 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport (észterek), (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-csoport, vagy benzoil-oxi-csoport. A fenti vegyületekre példaként az‘ alábbiakat említjük:
190.887 l-[2-(4-hidroxi-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-fenoxi-metil-fenil~metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-karboxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-etoxi-karbonil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, l-[2-(4-karboxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidinnátriumsó, l-[2-(4-propanoil-oxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin,
1- [2-(4-fenil-karbonil-oxi-fenil-metilén)-ciklohexiljazetidin, és hasonló vegyületek, valamint savaddíciós sóik, különösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
Az (I) általános képletű vegyületek további alcsoportját - amelyek különösen az egyéb (I) általános képletű vegyületek előállításának köztitermékeként fontosak - azok a szabad 2-amino-csoportot hordozó vegyületek és savaddíciós sóik képezik, amelyek képletében R2 és R3 jelentése hidrogénatom. Néhány példa erre a csoportra:
2- (fenil-metilén)-ciklohexilamin,
2-(4-trifIuor-metil-feniI-metilén)-ciklohexilamin,
2-(3,4-diklór-fenil-metilén)-ciklohexilamin,
2-(4-bróm-fenil-metilén)-ciklohexilamin,
2-(4-metil-fenil-metilén)-ciklohexilamin, és hasonló vegyületek, valamint a fenti vegyületek savaddíciós sói.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek újabb alcsoportját azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropilvagy ciklobutilcsoport, valamint a fenti vegyületek savaddíiciós sói, különösen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói képezik. A fenti vegyületek néhány képviselője az alábbi:
N-etil-N-metil-2-(feniI-metilén)-ciklohexilamin,
N-( 1, l-dimetil-etil)-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin,
N-metil-N-(l-metil-etil)-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin,
N,N-dimetil-2-(4-fenoxi-fenil-metilén)-ciklohexilamin,
N,N-dietil-2-(4-benzil-fenil-metilén)-ciklohexilamin,
N-metil-N-terc-butil-2-(4-hidroxi-metil-fenil-metilénj-ciklohexílamin,
N,N-dietil-2-(3,4-etilén-dioxi-fenil-metilén)-ciklohexilamin,
N,N-dimetil-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin,
N-metil-N-etil-2-(4-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexilamin,
N-metil-N-izopropil-2-(3-metoxi-4-klór-fenil-metilén)-ciklohexilamin,
N-terc-butil-2-(4-acetoxi-fenil-metilén)-ciklohexilamin,
N,N-dietil-2-(4-fluor-fenil-metilén)-ciklohexilamin,
N-ciklopropil-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin,
N-metil-N-ciklobutil-2-(3,4-diklór-fenil-metilén)ciklohexilamin, és hasonló vegyületek és a fenti vegyületek savaddíciós sói, különös tekintettel a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókra.
A találmány szerinti eljárást példaképpen az alábbi vegyületekkel kívánjuk alátámasztani. A vegyületek jellemző adatait - például az olvadáspontot (°C-ban), vagy a nagyfelbontású tömegspektrometriás (HRMS) módszerrel mért relatív molekulatömeget (Mr) - amennyiben eltérően nem jelezzük, a (°)(E)-izomer alakban lévő szabad bázisra, vagy annak megnevezett sójára adjuk meg. A római számok az előállítás módjára utalnak, a reakcióvázlatok számozásának megfelelően.
l-(2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin (más néven l-(2-benzilidenil-ciklohexil)-azetidin, és alább említett különböző sói, I, IV, V;
l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, (Z)-izomer, Mr számított: 227,1674, talált: 227,1670, VIII; l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, (+)-izomer, maleát, olvadáspont: 115-116 °C, [a]D = 54° (5,12 mg/ml, metanolban);
l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, (-) -izomer, maleát, olvadáspont: 115-116 °C, [a]D = -53° (4,59 mg/ml, metanolban);
1-(2-(4-trifluor-metil-fenil-metilén)-ciklohexilj-azetidin, p-toluolszulfonát, olvadáspont: 135-136 °C, IX;
l-[2-(4-fluor-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 245,1580, talált: 245,1562, IX; l-[2-(4-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, ptoluolszulfonát, olvadáspont: 114-115 °C, II; l-[2-(3-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, hidrogén-klorid, olvadáspont: 136-137 °C, II; l-[2-(3-fluor-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 245,1576, talált: 245,1579, VI, IX; l-[2-(4-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 241,1830, talált: 241,1844, V; l-[2-(3-hidroxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, (másnéven 3-[2-(l-azetidiniI-ciklohexilidén)-metil]fenol), olvadáspont: 160-165 °C, III; l-[2-(4-fenil-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, olvadáspont: 60-61 °C, VI;
1-(2-(3,4-diklór-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 295,0894, talált: 295,0892, VI;
1-(2-(3,4-dimetil-feniI-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 255,19868, talált: 255,20106, VI; l-[2-(4-klór-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 261,12841, talált: 261,12871, V;
1-(2-(3,4-difluor-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 263,13854, talált: 263,14875, VI; -[2-(3-fluor-4-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 275,1685, talált: 275,1698, VI; l-[2-(4-hídroxi-fenil-metilén)-cikIohexil]-azetidín (másnéven 4-[2-(l-azetidinil-ciklohexil)-metilén]-fenol), hidrogén-klorid, olvadáspont: 180-181 °C, VI; 1-(2-(3,4-dimetil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, maleát, olvadáspont: 114-115 °C, VI; l-(2-[3-metoxi-4-(fenil-metoxi)-fenil-metilén]-ciklo.hexil} -azetidin, olvadáspont: 78,5-80°C, VI;
1-(2-(3,4-bisz(fenil-metoxi)-fenil-metilén]-ciklohexil}-az etidin, Mr számított: 439,25111, talált: 439,25286, VI;
l-[2-(4-acetoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, (más néven 4-[2-(l-azetidinil-ciklohexilidén)-metil]fenil-acetát, Mrszámított: 285,1729, talált: 285,1724, VI;
1-(2-(4-1, l-dimetil-etil)-feníl-metilén]-cíklohexil}azeti din (más néven l-{2-[4-(terc-butil)-fenil-meti-611
190.887 lén]-ciklohexil}-azetidin), Mr számított: 283,22998, talált: 283,22929, VI;
1-(2-(1,3-benzodioxol-5-il-metilén)-ciklohexil]-azetidin (más néven 1-(2-(3,4-metilén-dioxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin), Mr számított: 271,157218, talált: 271,157761, VI;
l-[2-(4-hidroxi-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin (más néven 4-{[2-(l-azetidinil-ciklohexilidén)metil]-fenil}metanol), M, számított: 257,1780, talált: 257,1773, VI; szukcinát, olvadáspont: 125-126, VI; 1-(2-(3,4-dihidroxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin (más néven 4-[2-(l-azetidinil-ciklohexilidén)-metil]-l,2-benzoldiol), Mr számított: 259,1572, talált: 259,1572, VI;
l-[2-(4-etoxi-karbonil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin (más néven 4-[2-(l-azetidinil-ciklohexílidén)metilj-benzoesav-etilészter, Mr számított: 299,1885, talált: 299,1892, VI;
l-[2-(l-hidroxi-4-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]azetidin, olvadáspont: 168-169 °C, VI; l-[7-fenil-metilén-l,4-dioxaspirc[4,5]dec-8-il]-azetidin, Mr számított: 285,1729, talált: 285,1733, VII, majd részben VI;
l-{2-[4-(4-trifluor-metil-fenil)-metoxi-fenil-metilén]-cilohexil)-azetidin, olvadáspont: 83-84°C, VI; l-[2-(4-benzoil-oxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, olvadáspont: 124-125 °C, VI;
l-[2-(4-fenoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 319,1936, talált: 319,1943, VI; 4-(2-l-azetidinil-cikIohexilidén)-metií]-2-metoxi-fenol, hidrogén-klorid, olvadáspont: 164-165 °C; 1-(2-(4-(2,2-dimetil-propanoil-oxi)-fenil-metilén]ciklohexil) -azetidin, olvadáspont: 113,5-114,5 °C, VI;
l-(2-[4-(2-fenil-etil)-fenil-metilén]-ciklohexil}-azetidin , Mr számított: 331,2300, talált: 331,2288, VI; l-(2-(4-fenil-metil-fenil-metilén)-cikIohexil]-azetidin, maleát, olvadáspont: 144-145 °C, VI; l-(2-(4-fenoxi-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított 333,2093, talált: 333,2101, VI; l-(2-[4-(4-metil-fenil)-metoxi-fenil-metilén]-ciklohexil}-a zetidin, olvadáspont: 88-90 °C, VII, és részben VI;
l-(2-(4-metoxi-karbonil-fenil-metilén)-cikk>hexil]azetidin, metánszulfonát, olvadáspont: 183,5-184 ’C, VI;
l-[2-(4-karboxi-feníl-metílén)-ciklohexil]-azetidinnátriumsó, (más néven 4-[2-(l-azetidinil-ciklohexilidén)-metíl]-benzoesav-nátriumsó-dihidrát) olvadáspont: 300;
1- (2-4-(2-fenil-etenil)-fenil-metilén]-ciklohexil}azetidin, olvadáspont: 139,5-141,5 °C, VI és egy utólagos lépés, melyet alább ismertetünk;
3.3- dimetiI-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Mr számított: 255,1987, talált: 255,2031, II;
2- metil-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, Aizomer, hidrogén-klorid, olvadáspont: 166-168 °C, IV; B-izomer, hidrogén-klorid, olvadáspont: 169170 °C, IV;
2.4- dimetil-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, A-izomer és B-izomer elegye, IV;
3- metil-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, maleát, olvadáspont: 156-157 °C, V;
3-metil-l-[2-(3-fluor-fenil-metilén)-ciklohexiI]-azetidin;
2,4-dimetil-l-[2-(4-fenil-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin;
2-metil-1-(2-(3,4-diklór-fenil-metilén)-4-etiléndioxiciklohexilj-azetidin;
l-[2-(fenil-metilén)-cikloheptil]-azetidin, hidrogénklorid, olvadáspont: 149-150 °C, IX;
-[2-(4-fluor-fenil-metilén)-cikloheptil]-azetidin;
1- [2-(fenil-metilén)-ciklopentil]-azetidin; a következő R2R3N-típusú aminok: N,N-dimetil-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin, hidrogén-klorid, olvadáspont: 210-212 °C, V; N-etil-N-metil-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin, Mr számított: 229,1830, talált: 229,1840, IV;
2- (fenil-metilén)-ciklohexil-amin, hidrogén-klorid, hidrát, olvadáspont: 192-193,5 °C, V (IV); N,N-dietil-2-(feniI-metilén)-ciklohexilamin, hidrogén-klorid, olvadáspont: 187-188 °C, IV; N-etil-N-metil-2-(2-metil-fenil-metilén)-ciklohexilamin, hidrogén-klorid, olvadáspont: 170-171,5 °C, VII és VI;
N-ciklopropil-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin, hidrogén-klorid, olvadáspont: 201-202 °C, IV; N,N-dimetiI-2-(3-trifluor-metil-fenil-metilén)-ciklohexilamin, hidrogén-klorid, olvadáspont: 188-189,5 °C,VII és VI;
N-(n-propil)-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin, hidrogén-klorid, olvadáspont: 223-224 °C, IV; N,N-dimetil-2-(3-metil-fenil-metilén)-ciklohexilamin, hidrogén-klorid, olvadáspont: 196-197 °C, VII és VI;
N-ciklopropil-N-metil-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin, hidrogén-klorid, olvadáspont: 192-193 °C, IV; N-metil-N-izopropil-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin, hidrogén-klorid, olvadáspont: 200-201 °C, IV; N-alliil-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin, hidrogénklorid, olvadáspont: 193-194 °C, IV;
N-(terc-butil)-2-(fenil-metilén)-ciklohexilamin, Mr számított: 243,1987, talált: 243,1989, IV;
2-(fe nil-metilén)-ciklohexilamin, (± )-(Z)-izomer, hidrogén-klorid, olvadáspont: 214-215 °C, V; N-metil-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-2-furil-metil-amin, Mr számított: 281,177953, talált: 281,176939, IV;
N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-2-furil-metil-amin, maleát, olvadáspont: 162-163 °C, V; N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-benzil-amin. Mt számított: 277,1830, talált: 277,1837, IV; a-metilén-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-fenil-etilamin, hidrogén-klorid, olvadáspont: 165-166 °C, V; 4-[2-(dimetil-amino)-ciklohexilidén]-metil-benzoesav-meti!észter, (más néven N,N-dimetil-N-[2-(4metoxi-karbonil-fenil-metilén)-ciklohexil]-amin), olvadáspont: 219-220 °C, VI;
2-((3,4-dimetil-fenil)-metiIén]-N,N-dimetil-ciklohexil-amin, Mr számított: 243,198688, talált: 243,197240, VI;
N,N-dimetil-2-(4-fenil-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil-amin, olvadáspont; 65-66 °C, VI; 2-(4-hidroxi-metil-fenil-metilén)-ciklohexil-amin; N,N-dimetil-2-[4-(3-fenil-propiI)-fenil-metilén)-ciklopentil-amin;
N-allil-N-(2-fenil-metilén)-cikloheptil-amin, M számított: 241,1830, talált: 241,1840, V; N,N-dimetil-N-(2-fenil-metilén)-ciklopentil-amin, maleát, olvadáspont: 118-119 °C, V;
-713
190.887
2-(4-fenoxi-fenil)-metiIén-ciklohexilamin, hidrogénklorid, olvadáspont: 197-198 °C; valamint a hasonló vegyületek, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása számos eljárással megvalósítható. A használt eljárás az előállítani kívánt meghatározott vegyülettől függ. Az eljárásokat a csatolt reakció vázlat okkal szemléltetjük.
Általában kiindulási anyagként megfelelő, adott esetben R csoporttal helyettesített 5-7 szénatomos cikloalkanont - például ciklopentanont, ciklohexanont vagy cikloheptanont, vagy egy metil-, etil-, npropil-, vagy izopropilcsoporttal helyettesített fenti ciklusos ketont vagy a gyűrű 4-helyzetű szénatomjához kapcsolódó etilén-dioxi-csoporttal helyettesített ciklohexanont, például 4-metil-ciklopentanont, 3metil-ciklohexanont, 1,4-dioxaspiro[4.5]-dekán-8ont, 4-metil-cikloheptanont, 2-metil-cikloheptanont, vagy 4-metil-ciklohexanont - használunk. A fenti cikloalkanonok vagy ismertek, vagy ismert módon előállíthatok. Néhány eljárás szerint az adott R-helyettesített cikloalkanont enaminná - például l-(4morfolinil)-cikloalk-l-énné - alakítjuk.
Egyik előnyös megoldás szerint egy 1-morfolinil-lcikloalként - például megfelelően helyettesített vagy helyettesítetlen l-morfolinil-l-ciklopentént, 1-morfolinil-l-ciklohexént, vagy 1-morfolinil-l-cikloheptént - egy adott esetben megfelelő R,-helyettesített benzaldehiddel reagáltatunk, Birkhofer és munkatársai [Bér. 85,1495 (1962)] módszere szerint.
A fenti irodalmi helyen a 2-(fenil-metilén)-ciklohexanon 1-morfolinil-l-ciklohexénből való előállítását ismertették. Az R,-helyettesített benzaldehidek vagy ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok.
Az I. reakcióvázlatban ismertetett eljárás értelmében az (I) általános képletű azetidineket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 2-(R1-helyettesített-benzoil)R-helyettesített-cikloalkanont a megfelelő, adott esetben R4-heIyettesített 3-amino-l-propanollal reagáltatjuk, a reakció folyamán képződő vizet azeotrópos desztillálással eltávolítjuk, a kapott 2-(Rt-helyettesített-benzoil)-l-[(3-hidroxi-propil)-amino]-R-helyettesített-cikloalk-l-ént (enamin típusú vegyűlet) katalitikusán hidrogénezzük, például platina katalizátor felett etanolban, 2-[Rj-helyettesített-fenil-(hidroxi)-metil]-N-(3-hidroxi-propil)-R-helyettesítettcikloalk-l-il-amint kapva, a fenti vegyületben a szubsztituensek általában a cikloalkilgyűrű 1- vagy 2helyzetében, cisz-helyzetben (a gyűrűvel azonos oldalon) vannak. A fenti fenil-(hidroxi)metil-származékot - például tömény savas kezeléssel, így hidrogén-kloriddal - dehidratáljuk, a kapott 3-{N-[2-(R,fenil-metilén)-R-cikloalkil]-amino}-R4 -1-propanolt (amino-alkohol) brómmal és trifenil-foszfinnal kezeljük és melegítés közben ciklizáljuk. A kapott (I) általános képletű azetidinszármazékot ezt követően kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A sóképzést vagy úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyből só formában extraháljuk a vegyületet (például oxálsavas só esetén), vagy az extrakció után alakítjuk át a bázist sóvá, így stabil, kristályos formában kapjuk az azetidinszármazékot, olyan mennyiségben, hogy abból a kívánt gyógyszerkészítmény könnyen elkészít8 hető legyen. A gyógyászatilag elfogadható sók például szukcinátok, hidrogén-kloridok, maleátok, ptoluolszulfonátok, fumarátok vagy 2-naftalinszulfonátok lehetnek.
A fenti azetidinszármazékok előállítására szolgáló eljárás egyik változata szerint (II. reakcióvázlat) a 3{N-^-ÍRj-fenil-metilénj-R-cikloalkilj-aminoj-R,, -1propanol köztiterméket szulfonálószerrel - például klór-szulfonsawal - kezeljük, és a kapott megfelelő szulfonsavszármazékot bázissal - például nátriumhidroxiddal vizes közegben, az elegy forráspontjának hőmérsékletén melegítve a megfelelő azetidin származékká ciklizáljuk.
Az Rj helyén alkoxicsoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben dezéterezéssel a megfelelő hidroxi-helyettesített vegyületté alakíthatjuk a III. reakcióvázlat szerinti módon úgy, hogy az éterszármazékot melegítés közben megfelelő savval - például egy hidrogén-halogenid, így hidrogén-bromid vizes oldatával - kezeljük.
A szabad aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a IV. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A fenti eljárást kívánt esetben az új azetidinszármazékok előállítására is alkalmazhatjuk. Az eljárás értelmében a megfelelő, adott esetben helyettesített benzoil-cikloalkanont megfelelő aminnal - például benzil-aminnal - reagáltatjuk, a kapott N-(2-benzoiI-cikloalk-l-enil)-benzil-amint redukáljuk, majd a benzilcsoportot eltávolítjuk, N{2-[fenil-(hidroxi)-metil]-cikIoalkil}-amint kapva, J. Szmuszkovicz és munkatársai, [J. Org. Chem. 33, 3300 (1967)] módszerének megfelelően. A kapott hidroxi-metil-amint ezután tömény hidrogén-halogenides - például hidrogén-kloridos - kezeléssel dehidratáljuk, megfelelő N-[2-(fenil-metilén)-cikloalkil]amint kapva. A fenti aminból elválasztás után vagy gyógyászati készítményt állítunk elő, vagy kiindulási anyagként használjuk a megfelelő azetidinszármazék előállításához. Utóbbi esetben az amint megfelelő
1,3-dihalogén-propánnal vagy R4-helyettesített 1,3dibróm-propánnal - például l,3-dibróm-2-metil-propánnal, vagy hasonló vegyülettel - kezeljük acetonitrilben, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy hasonló oldószerben, az azetidingyűrű kialakítása céljából.
Benzil-amin helyett más, megfelelően helyettesített HN-R2Rj általános képletű aminokat használva a fenti eljárás alkalmas egyéb (I) általános képletű aminszármazékok előállítására is. Az R2R3NH általános képletben R2 és R31-3 szénatomos alkilcsoport lehet, vagy egyikük hidrogénatom jelentése mellett a másik 1—4 szénatomos alkilcsoportot, ciklopropil-, ciklobutil-, 2-furil-metil-, 3-furil-metil-, benzil- (mint fent) vagy allilcsoportot jelenthet. A fenti amin-reaktánsok használata esetén a IV- reakcióvázlat szerinti eljárást a dehidratálási lépéssel befejezzük, a
IV. reakcióvázlatban látható debenzilezési lépést csak akkor játszatjuk le, ha a benzilcsoportot el akarjuk távolítani.
Az (I) általános képletű primer amin- vagy azetidinszármazékokat az V. reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatjuk. A fenti eljárás értelmében egy adott esetben helyettesített 2-benzoil-cikloalkanont ammónium-nitráttal és ammóniával kezelünk hűtés közben. A kapott N-(2-benzoil-cikloalk-lenil)-amint (keto-cikloalk-1-enil-amin) tetrahidrofu-815
190.887 ránban, perklórsav jelenlétében alkálifém-cianobór-hidriddel, majd etanolban alkálifém-bór-hidriddel kezeljük, a ketoncsoport alkohollá redukálása és a kettős kötés telítése céljából. A kapott N-{2-[feniI(hidroxi)metil]-cikloalkil}-amint az előzőekben em- 5 lített módon dehidratálva a megfelelő N-[2-(fenilmetilén)-cikloalkil]-aminná alakítjuk. A ciano-bórhidrides redukciót olyan körülmények között kell végrehajtani, hogy elkerüljük az aminocsoportot hordozó szénatomon kettős kötést tartalmazó kiin- 10 dulási amin hidrolízisét.
A kapott N-[2-(fenil-metilén)-cikloalkil]-amint kívánt esetben a megfelelő azetidinné alakíthatjuk,
1,3-dibróm-propános kezeléssel, vagy azzal egyenértékű l,3-dihalogén-R4-propánnal kezelve a primer 15 amint, a megfelelő R4-azetidin-származékot kapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek többségét legelőnyösebben a VI. reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő. A fenti eljárás szerint első lépésben egy megfelelő R-cikloalk-1-cnil-morfolint megfelelően 20 helyettesített R,-benzaldehiddel reagáltatunk és a kapott megfelelő 2-(R,-fenil-metilén)-(R-cikloalkanont alkálifém (például nátrium-)-ciano-bór-hidriddel és ammónium-acetáttal, vagy egy kívánt HNR2R3-ecetsav-sóval kezelünk, megfelelő N-(2-R,-fe- 25 nil-metilén)-R-cikloalkil)-amint kapva, és a kapott vegyületet abban az esetben, ha az primer amin, kívánt esetben a fentebb már ismertetett módon azetidinné alakítjuk.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítású- 30 ra, amelyek képletében R^fenil-etenil-csoportot jelent, a VI. reakcióvázlat szerinti eljárás használható, de egy kiegészítő lépés is szükséges. 2-[(4-bróm-fenil)-metilén]-ciklohexanon, sztirol, trietil-amin, palládium-acetát és tri(o-tolil)-foszfin elegyét acetonit- 35 rilben 100 °C-on reagáltatjuk, leforrasztott csőben, J.
E. Plevyak és munkatársai [J. Org. Chem. 44, 4078 (1979)] módszere szerint. A kapott 2-[4-(2-fenil-etenil)-fenil-metilén]-ciklohexanont ezután a VI. reakcióvázlatban ismertetett módon amináljuk. 4θ
A 2-(fenil-metilén)-cikloalkanon kiindulási anyagokat a VII. reakcióvázlatban ismertetett eljárás szerint is előállíthatjuk. A fenti eljárás szerint egy adott esetben R csoporttal helyettesített cikloalkanont lítium-diizopropil-amidot tartalmazó oldattal - melyet 45 diizopropil-amin és egy alkil-lítium-vegyület, például (n-butil)-lítium reagáltatásával állítunk elő vízmentes, inért atmoszférában, hűtés mellett - reagáltatunk, majd az elegyet a megfelelő R, csoporttal helyettesített benzaldehiddel - Rj jelentése hidroxilcso- 50 porttól eltérő - kezeljük, a kapott 2-[R,-fenil-(hidroxi)metil]-cikloalkanont kívánt esetben elválasztjuk, és tercier aminnal - például trietil-aminnal, dimetil-anilinnel vagy egyéb hasonló aminnal - és egy alkil-szulfonil-halogeniddel - például metil-szulfo- 55 nil-kloriddal - kezeljük a szulfonátszármazék kialakulásához szükséges ideig, majd a szulfonátszármazékot bázikus vegyülettel, például 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]-non-5-énnel (DBN) kezelve a megfelelő 2(R,-fenil-metilén)-cikIoaIkanon kiindulási anyaggá 60 vagy köztitermékké - amelyben R, jelentése hidroxilcsoporttól eltérő - alakítjuk, melyet a VI. reakcióvázlatban leírtak szerint továbbalakíthatunk a kívánt (I) általános képletű vegyületté.
Abban az esetben, ha egy adott (I) általános kép- ^5 letű amin- vagy azetidinszármazék Z-izomerjét kívánjuk tiszta formában előállítani, a VIII. reakcióvázlat szerinti eljárást alkalmazzuk. A fenti eljárás szerint az adott cisz-N-[2-(Rl-fenil)-(hidroxi)-metil]cikloalkil-amint erős vizes savval dehidratáijuk, mint azt fentebb a IV. reakcióvázlat kapcsán ismertettük, megfelelő 2-(fenil-metilén)-cikloaíkil-amint kapunk, amelyből egy bizonyos mennyiségű E-izomer könynyen elkülöníthető és a vegyület E- és Z-izomerjeinek elegye marad vissza. Az E-izomer dehidratálási lépés utáni elválasztása után visszamaradó E- és Zizomerek elegyét megfelelő szerves cseppfolyós oldószerben - például dietil-éterben - oldjuk, lehűtjük, és egy savamid képzésre alkalmas savval vagy savanhidriddel - például trifluor-ecetsavanhidriddel
- az (I) általános képletű amin megfelelő trifluorecetsavamiddá alakításához szükséges ideig kezeljük, az amidot tartalmazó reakcióelegyet vizes bázissal - például vizes nátrium- vagy kálium-hidroxiddal
- semlegesítjük, a feleslegben lévő trifluor-ecetsav közömbösítése céljából, majd az elegyet mossuk, az oldószereket elpárologtatjuk, a maradék amidot kromatografáljuk és az eluáló folyadékból frakciókat gyűjtünk, ezáltal az (I) általános képletű vegyület trifluor-ecetsavamidjának E- és Z-izomerjei fő tömegükben megfelelően elkülönülnek. Az (I) általános képletű vegyület trifluor-acetil-amidjának Z-izomerjét elkülönítés és visszanyerés után vizes bázissal szerves cseppfolyós közegben a trifluor-acetil-csoport eltávolításához szükséges ideig kezelve az (I) általános képletű amint alapvetően tiszta Z-izomer formában kapjuk vissza. A Z-izomer-formában lévő (I) általános képletű amint ezután kívánt esetben 1,3-dihalogén-alkánnal vagy egy legalább 3 szénatomos 3bróm-l-alkanollal a fentebb már ismertetett módon kezelve a megfelelő Z-izomer formában lévő azetidinszármazékká alakíthatjuk. A fenti vegyület mellett a reakcióelegy melléktermékként Ν,Ν-diallil- és N-allil-N-[2-(fenil-metilén)-cikloalkil]-amint is tartalmazhat, a fenti melléktermékeket kromatográfiás módszerrel elválasztva tiszta (I) általános képletű azetidint kapunk Z-izomer formájában.
Az (I) általános képletű azetidinszármazékok a
IX. reakcióvázlat szerinti eljárással is előállíthatok. A fenti eljárás értelmében a megfelelő azetidint közvetlenül reagáltatjuk a megfelelő, adott esetben helyettesített 2-benzoil-cikloalkanonnal. Az eljárás során a megfelelő 2-benzoil-cikloalkanont a megfelelő azetidinnel benzolban vagy egyéb megfelelő cseppfolyós szerves oldószerben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, savas katalizátor - például p-toluolszulfonsav
- jelenlétében, a hidroxi-metil-azetidin köztitepnék kialakulásához szükséges ideig, amelyet ebben a formában, vagy kristályosítás és elválasztás után savas dehidratálásnak vetünk alá, a fentebb már ismertetett módon, megfelelő l-[2-(fenil-metilén)-cikloalkil]-azetidint kapva. A kapott vegyületet ismert módon elválaszthatjuk a reakcióele gyből, és kívánt esetben kristályosításra alkalmas savaddiciós sóvá alakíthatjuk. A fenti eljárás kiindulási anyagaként használt R4-helyettesített azetidinek vagy ismert vegyületek, vagy ismert eljárásokkal - például a [J. A. Moore in „Heterocyclic Compounds with Three or FourMembered Rings”, A. Weisberger ed., Interscience, New York, 1964; VII. fejezet, 898. oldal, Trimethy9
-917
190.887 leneimine and a 1981 update of this review] irodalmi helyen ismertetett módon - előállíthatok.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa l-(2-Benzilidenil-ciklohexil)-azetidin és szukcinátsója (a morfolin-enamin előállítására és a IV. reakcióvázlat szerinti eljárásra szolgáló példa)
A) 2-Benzoil-ciklohexanon előállítása N-(I-ciklohexén-l-il)-morfolin köztiterméken át
Tiszta, száraz, és inért 11281-es reaktorba 450 g ptoluolszulfonsav-monohidrátot, 45,7 kg morfolint,
44,6 kg ciklohexanont és 90 1 toluolt adagolunk. A morfolint, ciklohexanont és toluolt mérlegre helyezett, földelt hordókból adagoljuk, vákuum segítségével.
A reaktorba folyamatosan nitrogéngázt vezetünk, visszafolyatós hűtővel látjuk el és a hűtőben hideg vizet áramoltatunk. A reaktorban lévő eíegyet fél órán keresztül keverjük, majd az elegy forráspontjának hőmérsékletére (115-120 °C) melegítjük. A visszafolyatás közben lecsapódó vizet (kb. 13 liter) a hűtőhöz kapcsolt U alakú cső aljáról szívatjuk le.
Az eíegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az U-cső alján összegyűlt vizet reggel leszívatjuk. Az eíegyet atmoszférikus nyomásra csökkentett nyomású gőzzel melegítve vákuumban bepároljuk. Az N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolinból álló nyers olajos maradékot a reaktorban nitrogénatmoszférában hidegvízzel lehűtjük.
A fentebb leírt módon kapott nyers olaj koncentrátumhoz (körülbelül 455 mól) 4501 metilén-kloridot adunk. A kapott eíegyet keverés közben a reaktor köpenyébe vezetett só-metanol hűtőkeverékkel -10 °C-ra hűtjük. A reaktorban légtelenítéssel és nitrogén bevezetéssel inért atmoszférát biztosítunk, majd
39,2 kg (54 1) trietil-amint vezetünk a reaktorba vákuum segítségével, mérlegre helyezett, földelt hordóból. A reaktorban folyamatosan gyenge nitrogénáramlást tartunk fenn.
Egy másik, tiszta, 112,8 1-es üvegreaktorba védőfelszerelés használata közben, mérlegre helyezett földelt hordóból, vákuum segítségével 42,2 kg benzoil-kloridot adagolunk. Ezután a nagyobb (1128 Ies) reaktorban lévő elegy állandó keverése és hűtése közben a kisebb reaktorból gumicsövön átvezetjük a benzoil-kloridot a nagyobb reaktorba, olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjen -10 °C fölé. A benzoil-klorid adagolás befejeztével az eíegyet -10 °C-on két órán keresztül keverjük. A kisebb reaktort vízzel átöblítjük, leszívatjuk és 60 1 vízzel feltöltjük, majd hűtés közben 50,8 kg (601) tömény (36-38 súly%-os) vizes hidrogén-klorid-oldatot adagolunk a reaktorba polietilén csövön keresztül vákuum segítségével, mérlegre helyezett földelt hordóból. A művelet végzése közben a dolgozónak védőfelszerelést - kesztyű, arcvédő, kötény - kell viselni. Az így kapott, hígított hidrogén-klorid-oldatot tömlőn keresztül, a gravitációt felhasználva a nagyobb, 11281-es reaktorba vezetjük, a bevezetés közben a nagyobb reaktorban lévő eíegyet a reaktorköpenybe vezetett hideg vízzel hűtjük, és az adagolást olyan sebességgel végezzük, hogy az elegy hőmérsék10 lete 30 °C alatt maradjon. 601 vízből és 601 tömény hidrogén-kloridból újabb hígított hidrogén-kloridoldatot készítünk, és ezzel a nagyobb reaktorban lévő reakcióelegy pH-ját 1-re állítjuk. A hidrogénklorid adagolás befejeztével a kapott savas eíegyet 2 órán keresztül keverjük.
Az 11281-es reaktorban lévő szerves, metilén-kloridos fázist elválasztjuk a vizes fázistól úgy, hogy a szerves folyékony fázist egy különálló, 1128 1-es fedetlen tartályban lévő 100 1 telített, vizes nátriumklorid-oldatba csepegtetjük.
Az eredeti 11281-es reaktorban maradt vizes fázist 1401 metilén-kloriddal extraháljuk, majd az elválasztott metilén-kloridos fázist is az eredeti metilén-kloridos folyadékfázist tartalmazó fedetlen 1128 1-es tartályba visszük.
A metilén-kloridos extrakció után visszamaradt vizes fázist kiürítjük az eredeti 1128 1-es reaktorból, majd a reaktort vízzel tisztára mossuk és kiszárítjuk. A fedetlen tartályban lévő elegyből - keverés és ülepítés után - elválasztjuk a metilén-kloridos fázist és egy 1128 1-es tartályba visszük, majd ebből egy 91,4 cm átmérőjű rozsdamentes acélszűrőn keresztül amelynek szűrőszövete nátrium-szulfát réteggel van bevonva - az eredeti 1128 1-es reaktorba szűrjük. A szűrőpogácsát metilén-kloriddal mossuk.
Az eredeti 1128 1-es reaktort, amely a reakciótermék eredeti metilén-kloridos oldatát és a metilénkloridos extraktumot tartalmazza, desztilláláshoz állítjuk át, 50 °C-os vízköpeny hőmérsékletet, hideg vizes hűtőt, vákuumot és az 11281-es szedőben sóoldatot biztosítva. A metilén-kloridos reakcióelegyet körülbelül 70 1 térfogatra koncentráljuk. A desztillálandó elegyhez vákuumszivattyú segítségével újabb 701 metilén-kloridot adunk, majd újra 701 végtérfogatra koncentráljuk.
A vákuumot fenntartva, vákuumszivattyú segítségével 701 metanolt adunk az elegyhez, földelt hordóból. A reaktort nitrogéngázzal átöblítjük, hidegvízzel lehűtjük és 2 órán keresztül keverjük. A reaktorköpenyből leengedjük a hideg vizet és a köpenyt a reaktorban lévő elegy hőmérsékletének 0 °C-ra csökkentésére hideg sóoldattal töltjük fel.
A szedőből leszívatott metilén-kloridos desztillátumot a továbbiakban nem használjuk. A reaktorban képződött szilárd anyagot egy 91,4 cm-es földelt szűrőn leszűrjük. A szűrletet az előzőleg használt szedőben gyűjtjük.
A szilárd szűrőpogácsát hideg (0°C-os) metanollal mossuk. A halványsárga szilárd szűrőpogácsát vákuumban (3,5 · 103 Pa) 35 °C-on, gyenge nitrogénáramban szárítjuk. A szilárd pogácsa súlya 20,4 kg (33,6%), olvadáspontja 90-92 °C.
A fentebb kapott szűrletet visszavisszük a reaktorba és további termék kinyerése céljából újra betöményítjük. A tömény eíegyet egy 75 1-es tartályba szívatjuk, ahol 4,7 kg (7,7%) pótlólagos terméket kapunk, olvadáspontja 88-91 °C.
A 2-benzoil-ciklohexanon összes hozama a fenti két lépésben 41,3%.
B) N-(2-Benzoil-ciklohex-l-enil)-benzil-amin előállítása
Tiszta, inért, üveggel bélelt 188 1-es reaktorba 12,45 kg A) lépésben előállított 2-benzoil-ciklohexa-1019
190.887 nont mérünk. A reaktort lezárjuk, légtelenítjük és nitrogéngáz átáramoltatásával inért atmoszférát biztosítunk.
A reaktorba vákuum segítségével 851 (73 kg) toluolt és 6795 g benzil-amint adagolunk, melyet 41 toluollal öblítünk be. A kapott elegyet atmoszférikus nyomású gőzzel melegítve visszafolyatás közben 95113 °C-on 3,5 órán keresztül forraljuk, a reakció során képződő és kidesztilláló 930 ml vizet az U alakú kondenzátorcső segítségével választjuk el.
A reaktort visszafolyatásról desztillálásra állítjuk át, és 18,8 1 toluolt ledesztillálunk az elegyből. A koncentrált elegyet fokozatosan 40 °C-ra hűt jük, majd vákuumban 40 °C-os vizes fűtést alkalmazva tovább töményítjük, míg sárga kristályos maradékot kapunk. A maradékhoz földelt hordóból 30 1 vízmentes etanolt adunk, és a kapott, etanollal hígított koncentrátumot az oldódás elősegítésére nitrogénatmoszférában keverjük.
A fenti N-(2-benzoil-ciklohexén-l-il)-benzil-amin köztitermék olvadáspontja 71-73 °C. IR-spektrumában 695, 750, 1135, 1260, 1275, 1290, 1300, 1495, 1530,1570 és 1585 cnr'-nél találunk csúcsot. NMR-spektrumában (CDC13) a csúcsok 1,30-1,80 (m,4H), 2,2-2,50 (m,4H), 4,47 (d,J = 6 Hz,2H) és 7,13-7,47 (m,10H) ppm-nél találhatók.
Elemanalízis eredmények a C20H21NO összegképletre: számított:
C% = 82,44, H% = 7,26, N% = 4,81; talált:
C% = 82,49, H% = 7,42, N% = 4,47.
C) 2-[Hidroxi-(fenil)-metil]-ciklohexil-amin előállítása
17,9 kg Belépésben kapott N-(2-benzoil-ciklohexen-l-il)-benzil-amint etanolos oldatban 6,89 105 Pa túlnyomáson 1800 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor felett hidrogénezünk, 75 vagy 112,81-es autoklávban. A redukció teljes lejátszódásához 18 nap szükséges, a reakció lefolyását időközönként vett mintákból vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük, alumínium GF (Analtech) lemezen, 5% metanolt tartalmazó metilén-klorid futtatóeleggyel. A lemezeket jóddal hívjuk elő. A redukció N-{[2-(hidroxi)-fenil-metil]-ciklohexil}-benzil-amin köztiterméken keresztül megy végbe, mint az a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatból látható.
A vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel kapott eredmények az alábbiak szerint bizonyítják a teljesen redukált cím szerinti amin és a részlegesen redukált benzil-amin-alkohol jelenlétét:
Vékonyréteg: alumínium GF, futtatóelegy: 5% metanolt tartalmazó metilén-klorid cím szerinti amin Rf: 0,46 köztitermék amin E^: 1,0 futtatóelegy: 10% etil-acetátot tartalmazó metilénklorid cím szerinti amin Rf: 0,0 köztitermék amin R(: 0,83
A reakcióelegyet nyomás alatti nitrogéngázzal eltávolítjuk az autoklávból, majd vízmentes etanollal átöblítjük. A fenti hidrogénezést újabb kiindulási anyagból annyiszor ismételjük, ahányszor az összes kiindulási anyag átalakításához szükséges.
A kapott hidrogénezett reakcióelegyet - az etanolos öblítőeleggyel együtt - etanollal nedvesített Sloka-floc szűrőbetétes 45,7 cm-es rozsdamentes acélszŰTŐn keresztül vákuum segítségével átszűrjük, a szűrletet 3761-es, üveggel bélelt reaktorban fogjuk fel. A szűrőpogácsát (hidrogénezési katalizátor) a kiszáradástól úgy védjük, hogy szűrés közben a szűrő oldalát szükség esetén etanollal mossuk. A szűrőpogácsát etanollal alaposan kimossuk, majd a szedőt kicserélve a pogácsát vízzel alaposan kimossuk, és a katalizátort visszavisszük az autoklávba.
Az üvegreaktorban lévő szűrletet vákuumban, a reaktorköpenybe vezetett 35 °C-os vízzel melegítve
37,6 1-re töményítjük. Az edény tartalmát a szilárd anyagok feloldása érdekében - amennyiben szükséges - 50 °C-ra melegítjük. A kapott koncentrált oldatot tartályokba visszük, majd a reaktort 9,41 etanollal átöblstjük. A köztitermék amint etanolból szobahőmérsékleten kristályosítjuk.
Néhány nap állás után az etanolt és szilárd anyagot tartalmazó tartályokat 0 °C-ra hűtjük, a szilárd anyagot összegyűjtjük és hideg (0 °C-os) etanollal mossuk. A szilárd anyagot vákuumban 35 °C-on szárítva 11,05 kg 2-[hidroxi-(fenil)-metil]-ciklohexil-amint kapunk, halványsárga kristályos formában, olvadáspontja 105-108 °C, a hozam 44%.
A szűrletet 18,81 térfogatra koncentrálva és hűtve újabb 1,75 kg fenti amint kapunk, olvadáspontja 106108 °C, a hozam 7%. A szűrletet 9,4 1-re koncentrálva és hűtve újabb 1,23 kg (5%) nyers terméket kapunk olvadáspontja 77-85 °C. Az anyalúgot szárazra párolva 4,2 kg barna, viszkózus olajat kapunk, amely vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint még mindig tartalmaz kis mennyiségű kívánt 2-[hidroxi(fenil)-metil]-ciklohexil-amint.
A fenti primer amin összes hozama 56%.
D) 2-Benzilidenil-ciklohexil-amin előállítása
Nitrogénnel átfúvatott 11281-es reaktorba 14,03 kg 2-[hidroxi-(fenil)-metil]-ciklohexil-amint és 203 1 vizet mérünk. A fenti elegybe keverés közben földelt, mérlegre helyezett hordóból 257 kg tömény hidrogén-kloridot adagolásával közel 6 n savkoncentrációt állítunk be.
A savaadagoló csövet vízzel átöblítjük. Az elegyet a reaktorköpenybe vezetett nyomás alatti gőzzel melegítve visszafolyatás közben forraljuk, a kiindulási anyag megfelelő két izomer 2-benzilidenil-ciklohexilaminná történő dehidratálását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük, szilikagél GF lemezen, 5% metanolt és nyomnyi mennyiségű ammónium hidroxidot tartalmazó metilén-klorid futtatóelegyet használva. A reakció befejeztével a reakcióelegyet 5-10 °C-ra hűtjük. A lehűtött elegyet óvatosan 50%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 11 értékig lúgositjuk, a lúgot földelt hordóból, több részletben adagoljuk, hogy a hőmérséklet 30 °C alatt maradjon. Ezután az elegyet 10-15 °C-ra hűtjük, és 2x50 1 metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes réteg pH-ját 6,6-9,8 értékre állítjuk és elöntjük. A metilén-kloridos extraktumokat fedetlen tartályban egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd 113 1-es
-1121
190.887 üvegreaktorba szűrjük és vákuumban-szárazra pároljuk, melegvizes (35 °C-os) fűtést alkalmazva-. A metilén-klorid desztillátumot nem használjuk a továbbiakban. A maradékhoz 15,4kg (241)SkellysolveR B-t adunk és az elegyet az oldódás elősegítésére keverjük. Az elegyet ezután a 2-benziIidenil-ciklohexilamin kívánt izomerjének kristályával beoltjuk, majd -20 °C-ra hűtve egy éjszakán át hagyjuk kristályosodni. A kristályokat szűrjük, SkellysolveR B-vel mossuk és melegítés nélkül, vákuumban szárítjuk. 6,0 kg (±)-(E)-2-benzilidenil-ciklohexil-amint kapunk, olvadáspontja 46-48,5 °C. A szűrletet koncentrálva és hűtve újabb 1,46 kg 44-46 °C olvadáspontú terméket kapunk. A kapott szűrletet újra koncentrálva és hűtve újabb 77,9 g 38-42 °C olvadáspontú terméket kapunk. A szűrletet félretesszük, a (Z)-izomer kinyerésére.
A kristályos (±)-(E)-2-benzilidenil-ciklohexiIamin összes hozama 59%.
E) T(2-benzilidenil-ciklohexil)-azetidin előállítása
1. ) Acetonitril-módszer - előnyös oldószer - kevesebb melléktermék
Nitrogén bevezetéssel, hűtővel és mágneses keverővei felszerelt egynyakú lombikba 5,0 g 2-benzilidenil-ciklohexil-amint, 175 ml acetonitrilt, 7,5 g kálium-karbonátot és 6,0 g (3,0 ml) 1,3-dibróm-propánt mérünk. Az elegyet szobahőmérsékleten (23 °C) három napon keresztül keverjük, a fenti idő alatt sűrű, színtelen csapadék képződik. Ebben az időpontban a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint (szilikagél lemez, 5% metanolt és 10 ml elegyben 3 csepp tömény ammónium-hidroxidot tartalmazó metilénklorid futtató, előhívás 254 nm-es UV-fénnyel) a 2benzilidenil-ciklohexil-aminnak körülbelül 50-60%a alakult át.
2-benzilidenil-ciklohexil-amin Rf: 0,52 l-(2-benzilidenil-ciklohexil)-azetidin R(: 0,72 Az elegyet ezután egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt keverés közben nitrogénatmoszférában forraljuk a reakció teljesebbé tétele érdekében. A reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiás elemzése alapján a 20 órás visszafolyatás után a kiindulási anyag 90-95%-a átalakult. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és szűréssel elválasztjuk a káliumbromid és kálium-hidrogén-karbonát melléktermékeket. A szűrletet vákuumban bepárolva eltávolítjuk az oldószert. 6,9 g sárga olajat kapunk bepárlási maradékként. Az olajat 184 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. Az első 350 ml'eluátumot elöntjük, majd 50 nil-es frakciókat szedünk. A 3-5. frakció vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint 0,7g(ll,4%) 50% -os tisztaságú (±)(E)- l-(2-benzilideniI-ciklohexiI)-azetidint eredményez, sárga olaj formájában. A 6-12. frakcióból 3,7 g (60,3% hozam) tiszta (±)-(E)-l-(2-benzilideniI-ciklohexil)-azetidint kapunk, halványsárga olaj formájában.
2. ) Ν,Ν-DimetiI-formamid (DMF) módszer
6,5 g (0,035 mól) 2-benzilidenil-ciklohexil-amin és
9,7 g (0,070 mól) kálium-karbonát elegyéhez 130 ml vízmentes dimetil-formamidban keverés közben 3,5 ml (0,035 mól) 1,3-dibróm-propánt adunk, fecsken12 dőből. Az elegyet 25 °C-on 42 órán keresztül keverjük, ezalatt a 2-benzilidenil-ciklohexil-amin fő tömege átalakul, amint az vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatból látható (szilikagél GF lemez, 5% metanolt és nyomnyi mennyiségű ammónium-hidroxidot tartalmazó metilén-klorid futtatóelegy). A reakcióelegyet telített sóoldatba öntjük és 3x200 ml etil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 4x200 ml hideg vízzel mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. A száraz szerves fázist szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 8,3 g sárga olajat kapunk, melyet 250 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, az eluálást 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal végezzük. 9 db 100 ml-es frakciót szedünk.
A 3-9. frakcióból 5,0 g (63%) kis mennyiségű poláros szennyezést tartalmazó (±)-(E)-l-(2-benzilídenil-ciklohexil)-azetidint kapunk.
F) ( + )-(E)-l-(2-benzilidenil-ciklohexil)-azetidinszukcinátsó (1/1) előállítása (tetszőleges lépés)
3,7 g E) lépésben kapott l-(2-benzilidenil-ciklohexíl)-azetidint 12 ml vízmentes metanolban oldunk, keverés közben. Az oldathoz több részletben keverés közben 1,92 g borostyánkősavat adunk (ha a fenti sóképzést nagy mennyiségű anyaggal végezzük, a reakció hőfejlődéssel jár, ebben az esetben hűtjük is az elegyet a sav adagolása közben). A borostyánkősav oldódása után kb. 50 ml vízmentes etil-étert adunk lassan, keverés közben az elegyhez, míg az enyhén opálos lesz. A kapott elegyet l-(2-benzilidenil-ciklohexil)-azetidin-szukcinát kristályokkal beoltjuk (a kristályokat előzőleg kis mennyiségű kiindulási anyagokból állítottuk elő). A kristályosodás azonnal megindul szobahőmérsékleten. Az elegyet -20 °C-ra hűtjük és egy éjszakán át hagyjuk kristályosodni, a kivált kristályokat leszűrjük, vízmentes etil-éterrel mossuk, majd vákuumban, szobahőmérsékleten súlyállandóságig szárítjuk. 4,9 g (87%) (±)-(E)-l-(2benzilidenil-ciklohexil)-azetidin-szukcinátot kapunk, olvadáspontja 145-147 °C.
A (±)-(E)-l-(2-benzilidenil-ciklohexiI)-azetidinhidrogén-klorid-víz (1/1/1) szerkezetét röntgensugár-analízissel erősítettük meg.
2. példa l-(2-benzilidenil-ciklohexil)-azetÍdin és maleátsója (az I. reakcióvázlat szerinti eljárásra szolgáló példa)
A) cisz-N-(3-hidroxi-propil)-N-{2-[hidToxi-(fenií)metil]-ciklohexil}-amin előállítása
112,8 1-es reaktorba 8,040 kg 2-benzoil-ciklohexanont mérünk. A reaktort lezárjuk és nitrogéngáz átfúvásával semlegesítjük. A reaktoredényt gáztalanítjuk és földelt hordóból 58 1 toluolt mérünk bele, majd üvegből 3,042 kg 3-amino-l-propanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alatt 4 órán keresztül forraljuk, a reakció folyamán képződő kb. 700 ml vizet egy U alakú csapdában gyűjtjük. (A desztillálást atmoszférikus nyomású gőzzel indítjuk. A desztillálás befejeztével a fűtést átkapcsoljuk 120 °C-os nyomás alatti gőzre.) A reakcióelegyet 3O°C-ra hűtjük·és vákuumban töményítjük, sárga szilárd anyagot kapunk.
-1223
190.887
A szilárd maradékot 80 1 vízmentes etanolban újraoldjuk, a következő hidrogénezési lépéshez.
A reaktorban lévő nyers etanolos oldatot és 500 g platina-oxid katalizátort nyomás alatti autoklávba visszük. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten 3,44 · 105 Pa túlnyomású hidrogénnel keverjük. Az elegyet a katalizátor eltávolítása céljából szűrjük, és etanollal öblítjük. A szűrletet 188 1-es üvegreaktorban bepároljuk, a kapott olajos maradékot 60 110 térfogat%-os vizes ecetsavoldattal keverjük, majd hozzáadunk 60 1 technikai tisztaságú étert és a keverést még néhány percen át folytatjuk. A folyadékfázisokat elválasztjuk, a vizes fázis pH-ját közel 24120%-os nátrium-hidroxid-oldattal 11-re állítjuk. A vizes fázist 4x10 1 metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 1 ionmentes vízzel, majd 20 1 telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet a szilárd anyagok eltávolítására szűrjük, majd bepároljuk, olajos maradékot kapva. Az olajos maradékot keverés közben hűtjük, majd 6 1 vízmentes éterrel keverjük. A kapott oldatot előzőleg kis mennyiségű kiindulási anyagból előállított megfelelő kristályokkal beoltjuk, és kikristályosítjuk a cím szerinti köztiterméket. A kristályos anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk. A nyerstermék súlya 4,735 kg.
A szűrletet kis térfogatra koncentrálva újabb kristálymennyiséget kapunk, melyet szűréssel elválasztunk, etil-éterrel mosunk és vákuumban szárítjuk. A fenti módon 717 g cím szerinti nyers metanol-származékot kapunk. Ebből 500 g-ot 11 metilén-kloridban oldunk, a szilárd szennyeződéseket szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez lassan, keverés közben 2 1 SkellysolveR B-t adunk, az elegyet lehűtjük, a szilárd anyagokat szűréssel újra elválasztjuk, így 402 g cím szerinti, tisztított metanol-származékot kapunk, olvadáspontja 87-92 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során az anyagnak több mint 98%-a egyetlen foltot ad, amit a következő lépésben kiindulási anyagként használhatunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatot szilícium-dioxid lemezen, 10?/o metanolt tartalmazó metilén-klorid futtatóeleggyel végezzük. Az anyalúgot bepároljuk és tisztítás céljára eltesszük.
B) N-(3-hidróxi-propil)-N-(2-benzilidenil-ciklohexil)-amin előállítása
51-es, háromnyakú gömblombikba 402 g A) lépésben kapott cisz-2-[N-(3-hídroxí-propiI)-amíno]-a-fenil-ciklohexil-metanolt és 2,010 1 tömény hidrogénklorid-oldatot mérünk. Az elegyet gőzzel melegítve kb. 95 °C-on 2 órán keresztül keverjük. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük és 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-re lúgositjuk. A kapott vizes elegyet 3x2 1 metilén-kloriddal extraháljuk. A vizes fázistól elválasztott metilén-kloridos fázisokat egyesítjük és 21 ionmentes vízzel, majd 2,1 telített nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól és nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd oldószertől alapvetően mentes olajjá koncentráljuk. 383,5 g cím szerinti terméket kapunk, amely vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerinti megfelelő tisztaságú a következő lépeshez.
C) l-(2-benzilidenil-ciklohexil)-azetidin előállítása i-es, háromnyakú, keverővei, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt lombikot jégfürdőre helyezünk és a lombikba 1200 ml acetonitrilt és 109,6 g trifenil-foszfint mérünk. Az elegyet jeges-vizes hűtés közben 10 °C-on keverjük., majd a hideg oldathoz 10 perc alatt 66,8 g brómot adunk olyan sebességgel, hogy az elegy hőmérséklete 10-15 °C maradjon. A brómadagolás befejeztével a jeges fürdőt gőzfürdőre cseréljük, és a reakcióelegyet 30 °C-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten az elegyhez lassan 102 g előző lépésben kapott N-(3-hidroxi-propil)-N-(2benzilidenil-ciklohexil)-amin 255 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk. Az elegy hőmérsékletét a forráspontig emeljük, és ezen a hőmérsékleten 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követjük, szilícium-dioxid lemezt és 10% metanolt tartalmazó metilén-klorid futtatóelegyet használva. A reakcióelegyet rotációs desztilláló készülékben szárazra pároljuk. A maradék olajat 500 ml technikai tisztaságú etil-éter és 500 ml víz elegyében oldjuk, majd az elegyet 120 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált szilárd csapadékot leszűrjük és eldobjuk. A folyékony éteres fázist elválasztjuk és félretesszük. A vizes fázist 250 ml frissen desztillált, vízmentes, technikai tisztaságú etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk és elöntjük. Az étéres fázisokat egyesítjük, és 500 ml ionmentes vízzel, majd 500 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az éter oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A kapott olajos maradékhoz 2 I vízmentes etil-étert és 200 ml metilén-kloridot adunk, az elegyet keverjük és szűrjük, 156 g gumiszerű anyagot kapva. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot 1120%-os nátrium-hidroxid-oldattal 6 órán keresztül melegítjük. Az elegyet lehűtjük, keverésközben 500 ml vízmentes etil-éterrel elegyítjük, a szilárd anyagokat szűréssel eltávolítjuk és eldobjuk. A vizes fázist elválasztjuk a szerves éteres fázistól, és 2x500 ml vízmentes éterrel mossuk. Az egyesített éteres fázisokat közel szárazra pároljuk, a szilárd anyagokat szűréssel eltávolítjuk és eldobjuk. Az éteres szűrletet bepároljuk, 92 g nyers olajos terméket kapunk, melyet metilén-kloridban oldunk és 4 kg szilikagéllel töltött, 5x457 cm-es oszlopon kromatografáljuk. Az oszlopot 201, 2% etanolt tartalmazó metilén-kloriddal, 401,5% etanolt tartalmazó metilén-kloriddal és 20 1, 7% etanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk. A frakciókat vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel értékeljük, 10% etanolt tartalmazó metilénklorid futtatóelegyet használva. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban közöljük:
Frakció Frakció Vékonyréteg-kromatog- Súly száma menny. ráfiás értékelés
1-9. 3,5 1 szennyeződés (eldobni)
10 . 2 1 terméket is tartalmazó elegy 20g
11-22. 2 - 1 termék 45 g
23. - szennyeződés (eldobni)
-1325
190.887
A11-22. frakciókat egyesítve és bepárolva 45 g cím szerinti (±)-(E)-izomeTt kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatogrammja egy foltot ad.
D) ( + )-(E)-l-(2-benziUdenil-ciklohexil)-azelidm maleátsójának (másnéven (±)-(E)-l-(2-fenil-metilén-ciklohexil)-azetidin-buténdioát) előállítása
59,6 g C lépésben előállított l-[2-(fenil-metilén)ciklohexil]-azetidin 60 ml metanollal készült oldatához 95 ml metanolban oldott 29,4 g maleinsavat adunk keverés közben. Az elegyet további 5 percen keresztül keverjük, majd 175 ml etil-éterrel hígítjuk és jeges fürdőben lehűtve az elegyet kristályosítjuk. A kristályos sót leszűrjük, majd 400 ml metanol és 400 ml etil-éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. 56 g cím szerinti sót kapunk, olvadáspontja 160-161 °C, tisztasága megfelel gyógyszerkészítmény előállítás céljára. Az anyalúgot további termék kinyerésére félretesszük.
3. példa
Cisz-N-(3-Hiároxi-propi!)-N- {2-[hidroxi-(fenil)metilj-ciklohe xil}-amin dehidratálása és N-(3-hidroxi-propil)-N-l2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-amin előállítása
2,5 g (9,5 mmól) cisz-N-(3-hidroxi-propil)-N-{2[hidroxi-(fenil)-metil]-ciklohexil}-amin, 10 ml toluol és 6,45 g 48 térfogat%-os vizes hidrogén-bromid oldat elegyét gőzfürdőn, keverés közben 3,5 órán keresztül melegítjük. Az oldatot hűtjük, 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 2 g maradékot nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, Merck gyártmányú szilikagélt, C méretű oszlopot és eluensként metanol és 1 térfogat% ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroform 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk, 20 mles frakciókat gyűjtünk. Az 1-14. frakciók nem tartalmazzák a kívánt terméket. A 15-25. frakciók 0,686 g (30%) (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-cíklohexil]-azetidint tartalmaznak, a terméket NMR-spektrum alapján azonosítottuk, megfelelő referenciavegyületekkel összehasonlítva. A 26-31. frakciók 0,25 gkeveréket tartalmaznak, és a 32-50. frakciókból 0,286 g N(3-hídroxi-propil)-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]amint kapunk, melyet NMR-spektruma alapján azonosítunk, ismert referenciavegyülettel összehasonlítva, vagy hidrogén-klorid-sóvá alakítva azonosítjuk NMR-, UV- és IR-spektrumanalízis segítségével, ismert referenciavegyülettel összehasonlítva.
4. példa (± )-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexilj-azetidin (az I. reakcióvázlat szerinti eljárásra szolgáló példa)
A) N-(3-hidroxi-propil)-N-{2-[hidroxi-(fenil)-metil-ciklohexil}-amin előállítása
101,1 g (0,5 mól) 2-benzoíl-cíklohexanon, 38,3 g (0,51 mól) 3-amino-l-propanol és 750 ml benzol elegyét visszafolyatós hűtő alatt 4 órán keresztül forraljuk, azeotropos vízelválasztó alka,r'’'’ásával. összesen 10,5 ml vizet választunk el. A reakcióelegyet be14 pároljuk és a maradékot etanolban oldjuk, majd három részletben hidrogénezzük. Minden részlet 200 ml etanolt és 2,5 g platina-díoxidot tartalmaz, és 18,5 órán keresztül hidrogénezünk, 3,44 · 10,5 Pa kezdeti hidrogén túlnyomás mellett. A reakcióelegyet szűrjük, bepároljuk és a maradékot 700 ml 10%-os vizes ecetsav és 700 ml dietil-éter elegyével keverjük. A savas folyadékfázist elválasztjuk, lehűtjük és 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott 100 g cím szerinti köztiterméket metanol és dietiléter 50:50 térfogatarányú elegyében hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk. 85,9 g N-(3-hidroxi-propil)-N-{2[fenil-(hidroxi)metil]-ciklohexil}-amín-hidrogénkloridot kapunk, olvadáspontja 243-244 °C, amely átkristályosítás után változatlan marad. A további kristályosítás során kapott 8,5 g só olvadáspontja 237-239 °C. A terméket IR-, NMR- és tömegspektrum-analízis alapján azonosítjuk. Elemanalízis eredmények a CI6H25NO2.HC1 összegképletre: számított:
64,08, 4,67; H% = 8,74, Cl% = 11,83,
64,26, H% = 9,03, Cl% = 11,88,
4,63.
B) 3-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil-aminoJ-l-propanol és hidrogén-klorid-sójának előállítása g (0,19 mól) A) lépésben kapott N-(3-hidroxipropil)-N-{2-[fenil-(hidroxi)metil]-ciklohexil}-amin és 250 ml tömény hidrogén-klorid elegyét gőzfürdőn
1,5 órán keresztül melegítjük.
A kapott oldatot jégfürdőn lehűtjük, 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
45,3 g N-(3-hidroxi-propil)-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-amint kapunk, olaj formájában, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználhatunk. A fen' ‘ olaj egy részét azonban hidrogén-klorid-sóvá alakítjuk, metanolban, dietil-éteres hidrogén-kloridoldattal, és a sót metanol-dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. A só olvadáspontja 175-177 °C, szerkezetét IR-, UV- és NMR-spektrumanalízis alapján bizonyítjuk.
Elemanalízis eredmények a C,6H,3NO.HC1 összegképletre: számított;
C% = 68,19, H% = 8,38, Cl% = 12,58,
N% = 4,97; talált:
C% - 67,80, H% = 8,70, Cl% = 12,57,
N% = 4,72.
A cím szerinti terméket 3-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amino]-l-propanolnak vagy N-(3-hidroxi-propil)-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-aminnak és hidrogén-klorid-sójának is nevezhetjük.
C) l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin előállítása
10,75 g (0,041 mól) trifenil-foszfin 120 ml acetonit-1427
190.887 rillel készült szuszpenziójához 10-15°C-on 6,55 g (2,9 ml) brómot adunk. A jeges hűtést megszüntetve a reakcióedényben lévő sűrű szuszpenziót 10 g B) lépésben kapott N-(3-hidroxi-propil)-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil)-amin 25 ml acetonitrillel készült oldatával kezeljük. A kapott sárga oldatot gőzfürdőn 19 órán keresztül melegítjük, majd bepároljuk. A maradékot víz-dietil-éter elegyben oldjuk, a kapott elegyet 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezeljük és szűréssel eltávolítjuk a szilárd trifenil-foszfint (4 g, olvadáspontja 151152 °C). A szűrletet bepároljuk és a maradékot 770 g szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 1% metanolt tartalmazó kloroformot használunk. Az első 750 ml-es frakció nem tartalmaz terméket. A 2-63. frakciókban - mindegyik frakció 30 ml térfogatú a továbbiakban - nincs anyag. A 64-68. frakciók 0,29 g trifenil-foszfint tartalmaznak. A 6971. frakciókból 0,125 g keveréket kapunk. A 72-179. frakciókból 6,2 g (67%)(±)-(E)-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidint kapunk sárga olaj formájában. Az anyag vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során szilikagél lemezen, 10% metanolt tartalmazó kloroform futtatóeleggyel futtatva egyetlen foltot ad. Az UV- és NMR-spektrumok is a fenti szerkezetet valószínűsítik. A fenti vegyület szukcinátsóját metanol-dietil-éter elegyben állítjuk elő, a szukcinát-só olvadáspontja 144-145 °C, az olvadáspont átkristályosítás után változatlan. A só szerkezetét UV- és IR-spektruma alapján is megerősítjük.
Elemanalízis eredmények a C16EI21N.C4H6O4 összegképletre:
számított:
C% = 69,54, H% = 7,88, N% = 4,06; talált:
C% = 69,29, H% = 7,75, N% = 3,93.
A (±)-(E)-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin más savakkal is kristályos sókat képez, hidrogén-klorid-sójának (hidrát formában) olvadáspontja 146147,5°C, tozilát-sójának olvadáspontja 75-77 °C, maleátja, fumarátja, napszilátja is kristályos.
5. példa l-[2-(4-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexilj-azetidin (a II. reakcióvázlat szerinti eljárásra szolgáló példa) g (0,017 mól) N-(3-hidroxi-propil)-N-[2-(4-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-amin 325 ml dietiléterrel készült oldatához 7 perc alatt klór-szulfonsavat csepegtetünk, miközben az elegy hőmérsékletét hűtéssel 3 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet a fenti 3 °C hőmérsékleten további 30 percen keresztül, majd a reakció teljessé tételére szobahőmérsékleten további 2 órán keresztül keverjük. A kapott szuszpenziót szűrjük, és a szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk. A szilárd anyagot 6,5 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készült hideg oldatához adjuk, és az elegyet 95 °C-on 2 órán keresztül melegítjük, majd jéggel lehűtjük, szilárd nátrium-hidroxiddal telítjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Merck gyártmányú szilikagéllel töltött, C méretű oszlopon kromatografáljuk, az eluálást metanol és 1 térfogat% ammónium-hidroxid-tartalmú kloroform 8:92 térfogatarányú elegyével végezzük. Az első 560 ml térfogatú eluátumban nem találunk anyagot. A következő 500 ml e'uátum 0,41 g (±)-(E)-l-[2-(4-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidint tartalmaz, olaj formájában. A termék szerkezetét NMR-spektruma alapján azonosítjuk. A cím szerinti termék kristályos p-toluolszulfonát-sójának olvadáspontja 114-115 °C.
6. példa l-f2-(3-hidroxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin (a III. reakcióvázlat szerinti eljárásra szolgáló példa)
1,1 g (±)-(E)-N-[2-(3-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexilj-azetidin - melyet az 5. példa szerint, a 4-metoxi-származék előállításával analóg módon állítottunk elő - és 5 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldat elegyét 95 °C-on 2,75 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,8 g N-[2-(3-hidroxi-fenilmetilén)-ciklohexil]-azetidint kapunk, olaj formájában , amely egy éjszakai állás után kristályosodik. Azanyagot dietil-éterrel szűrve, 0,21 g 3-hidroxi-fenilszármazékot kapunk, halványsárga szilárd anyag formájában. A vegyület szerkezetét UV-,IR-, NMR-és tömegspektruma alapján igazoljuk. Az anyag gázkromatográfiás vizsgálatával kimutattuk, hogy a termék 92% (+)-(E)-l-[2-(3-hidroxi-fenil-metilén)-ciklohexilj-azetidint (olvadáspontja 160-165 °C) és 8% kiindulási l-[2-(3-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]azetidint (olvadáspontja 136-137 °C) tartalmaz.
7. példa l-l2-(4-metil-fenil-metiÍén)-ciklohexil]-azetidin (az V. reakcióvázlat szerinti eljárásra szolgáló példa)
Aj 2-(p-toluoil)-ciklohex-l-en-l-il-amin előállítása
21,6 g (0,1 mól) 2-(p-toluoil)-ciklohexanon és 8,8 g (0,11 mól) ammónium-nitrát szuszpenzióját tartalmazó hűtött lombikba ammóniagázt buborékoltatunk, míg 17 g (1 mól) ammónia abszorbeálódik. A lombikot lezárjuk és az elegyet 30 percen át keverjük, míg oldatot kapunk. A lombik tartalmát egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a barna oldatot bepároljuk. A maradékot 4x250 ml forrásban lévő dietiléteriel extraháljuk, szűrjük, és az extraktumot töményítjük, míg a forró oldatban megindul a kristályosodás, ekkor az oldatot hagyjuk lehűlni. 10 g halványsárga, tűs kristályt kapunk, olvadáspontja 130-131 °C. Az anyalúgból további 6,35 g anyagot kristályosítunk ki, olvadáspontja 129-130,5 °C, az összes hozam 76%. A cím szerinti köztitermék amin szerkezetét UV-, tömegspektrum és NMR-spektrum alapján azonosítjuk.
Elemanalízis eredmények a C14HI7NO összegképletre: számítón:
C% = 78,10, H% = 7,56, N% = 6,51; taláh:
% = 77,92, H% = 8,08, N% = 6,32.
Bj N-{2-[4-metil-fenil-(hidroxi)-metil]-ciklohexil}amiv előállítása
-1529
190.887 g (0,065 mól) A) lépésben kapott 2-amino-l-ciklohexen-l-il-(4-metíl-fenií)-metanont 350 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot -5 °C-ra hűtjük, majd hozzácsepegtetünk 9,3 g (0,065 mól) 70térfogat%-os vizes perklórsavoldatot. Az elegyhez ezután 16,3 g (0,26 mól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk (NaBH3CN) 50 ml metanolban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán keresztül keverjük, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A metafiok és tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres ext1 raktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 14,2 g sárga olajat 100 ml etanolban-oldjuk, lehűtjük és 200 ml etanolban oldott 14 g nátrium-bór-hidriddel (NaBHj kezeljük. Az elegyet 72 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk, víz-dietil-éter elegyben felveszszük, az éteresfázist elválasztjuk, vízzel mossuk, a vizet elöntjük és az éteres fázist 3x75 ml 10%-os vizes hidrogén-kloríd-oldattal extraháljuk. A savas extraktumokat egyesítjük, dietil-éterrel mossuk, az éteres fázist elöntjük és a savas fázist hűtjük, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel ée telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 8,5 gsárga olaj formájában kapjuk a cím szerinti amint. IR-spektrumából hiányzik a karbonilcsoport abszorpciós csúcsa. Az UV-spektrumból megállapítható a kiterjedt konjugáció hiánya. A tömegspektrumban a kívánt M'219 ion fő komponensként jelentkezik. A CDCl3-ban felvett NMR-spektrum összehasonlítható volt az amino-alkoholok izomer elegyének spektrumával, és három fajta CHOH csúcsot kaptunk, 5,0 (s), 4,7 (d,J = 2 Hz)és4,4(d,J =-4 Hz) ppm-nél.
C) N-[2-(4-metil-fenU-metilén)-ciklohexil]-amin előállítása
8,3 g B) lépésben kapott amino-alkohol és 83 ml tömény hidrogén-klorid elegyét 1,5 órán keresztül keverés közben gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük és 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 8 golajat olajfürdőn melegítve desztilláljuk, a 103 Pa nyomáson 150-160 °C-on forró frakciót összegyűjtjük. 3,21 g anyagot kapunk, melynek gázkromatográfiás analízise két csúcsot ad (1% QF-1 oszlop): 72,7% 3,17 percnél és 27,3% 2,75 percnél, a csúcsok az (E)- és (Z)-izomer N-[2-(4-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]-aminnak felelnek meg. A fenti amin NMR-spektruma (CDC13) két típusú vinil-hidrogént mutat, 6,4 és 6,2 ppm-nél (arányuk körülbelül 7:1). A fenti olaj formájú amint 30-60 °C forráspontú petroléterből átkristályosítva 0,68 g kristályos (E)-N-[2-(4-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]amint kapunk, olvadáspontja 94-96 ’C. A fenti anyag gázkromatográfiás analízise egy csúcsot ad. Relatív molekulatömegét nagy feloldású tömegspektrometriás meghatározással 201,1526-nak találtuk. A fenti vegyület számított relatív molekulatömege a C14H19N összegképlet alapján 201,1517. A vegyület szerkezetét UV- és NMR spektruma alapján is valóié színűsítettük. A vegyületből éteres hidrogén-kloridoldattal hidrogén-kloríd-sót képezünk, és metanoldietil-éter elegyből átkristályosítjuk, a só olvadáspontja 225-226 ’C. UV-spektruma: zmax (ε) 245 (15,900), tömegspektrum: M‘201.
Elemanalízis eredmények a C14HWN.HC1 összegképletre: számított:
C% = 70,72, H% = 8,98, Cl% = 14,91,
N% =5,89; talált:
% = 70,73, H8.83, Cl% = 14,48,
N% = 6,08.
D) l-[2-(4-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin-ielóállítása
0,64 g (3,2 cnmól) C) lépésben kapott N-{2-(4-metil-fenil-metilén)-ciklohexil]-amin, 1,28 g (6,4 mmól)
1,3 dibróm-propán és 0,88 g (6,4 mmól) kálium-karbonát elegyét 20 ml etanolban 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az elegyet bepároljuk és a maradékot víz-dietil-éter elegyben felvesszük. A vizes fázist elválasztjuk, szilárd kálium-hidroxiddal telítjük és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 0,67 g maradékot kapunk, melyet nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítunk, Merck C szilikagél oszlopon, és 0,5% anamóniumhidroxidcrt tartalmazó kloroform és metanol 97:3 térfogatarányú elegyével eluálunk. A fenti eluálóelegy Ó20 ml-ével eluálva az oszlopot a kiindulási N-J2-(4metil-fenil-metilén)-ciklohexi1]-amin N-allil-származékainak keverékét tartalmazó eluátumot kapunk. Az oszlopot 240 ml 0,5% ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroform és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva nem kapunk terméket. A következő 540 ml eluátum 180 mg (±)-(E)-l-{2-(4-metilfenil-metilén)-ciklohexil]-azetidint tartalmaz. Gázkromatográfiás analízis (3% SE 30) szerint 100%-os csúcs található 4,99 percnél. UV-spektruma: Zmax (ε) 247 (15,300). Nagyfelbontású tömegspektruma szerint relatív molekulatömege 241,1844, számított relatív molekulatömege a C17H23N összegképletre 241,1830. Az NMR-spektrum szintén a cím szerinti terméket valószínűsíti.
8. példa
I-j2-(feníl-metilén)-ciklohexilJ-azetidin (Z)-izomerjének előállítása (a VIII. reakcióvázlat szerinti eljárásra szolgáló példa)
A) A trifluor-acetamido-köztitermék (E)-izomerjének előállítása g (5,3 mmól) (E)-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexilj-amin 20 ml dietil-éterrel készült oldatához 0 ’C-on 1,23 g (5,8 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet adunk 20 perc alatt. A kapott elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez jeget adunk, és pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 7-8-ra állítjuk, majd 1 órán keresztül keverjük. Az éteres fázist vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,4 g kristályos, szilárd maradékot dietil-éter és 30-60 °C forráspontú petroléter
-1631
190.887 elegyéből átkristályosítjuk. Kristályos, szilárd (±)(E)-2,2,2-trifluor-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]acetamidot kapunk, olvadáspontja 109-110 °C. Gázkromatográfiás analízis: QF-1 oszlop 100%, retenciós idő 5,62 perc; UV-spektrum: Amaa(e) 242 (14,500). Tömegspektrum: M+283.) Az NMR- és IRspektrumok szintén a cím szerinti (E)-trifluor-acetamid-származékot valószínűsítik.
Elemanalízis eredmények a C15Et16F3NO összegképletre: számított:
C% = 63,59, H% = 5,69, F% = 20,12,
N% = 4,95; talált:
% = 63,83, H% = 5,70, F% = 19,94,
N% = 4,99.
B) (E)-2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amin és h'tdrogén-klorid-sójának visszanyerése g (3,5 mmól) A) lépésben kapott E)-trifluor-acetamido-származék, 5 ml 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 5 ml metanol elegyét 10 percen át viszszafolyatós hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,63 g 2-(fenil-metilén)ciklohexil-amin-(E)-izomer maradékot kapunk, amely gázkromatográfiás és vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint azonos egy előzőleg előállított azonos vegyülettel.
C) (Z)-2,2,2-trifluor-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexilj-acetamid előállításáéi
20,9 g (0,11 mól) (±)-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-amin (E)- és (Z)-izomerjeinek keverékét amely az 1. példa D) lépésében az amino-alkohol hidrogén-kloridos dehidratálása és az (E)-izomer kristályosítása után maradt vissza - 400 ml éterben oldunk és 0 °C-ra hűtjük, majd 30 perc alatt 25,4 g (0,12 mól) trifluor-ecetsavanhidrid 20 ml éterrel készült oldatával kezeljük. Az elegyet ezután 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegy pH-ját 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 6-7-re állítjuk. Az éteres fázist vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 23 g maradékot kapunk, melyet 4 kg szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk, az eluálást 20% ciklohexánt tartalmazó kloroformmal végezzük. Az eluátum első 13 literében nem találunk terméket. A következő 2,251 eluátumban 4,1 g termék van, melyet 30-60 °C forráspontú petroléterből átkristályosítunk, ily módon két kristályosítási nyeredékből összesen 3,06 g cím szerinti acetamidot kapunk, (Z)-izomer alakjában, olvadáspontja 122123 °C. Az analitikai célra használt mintát dietil-éter és 30-60 °C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítva 124-125 °C olvadáspontú (Z)-izomert kapunk. A termék szerkezetét UV-, NMR- és tömegspektruma alapján azonosítjuk.
Elemanalízis eredmények a C15H16F3NO összegképletre: számított:
C% = 63,59, H% = 5,69, F% = 20,12,
N% = 4,95;
talált:
% = 63,44, H% = 5,77, F% = 20,07,
N% = 5,09.
D) (Z)-2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amin és hidrogén-k lorid-sójának előállítása
1,4 g (5 mmól) C) lépésben kapott (Z)-2,2,2-trifluor N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-acetamid, 7 ml 20 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 7 ml metanol elegyét gőzfürdőn 5 percen keresztül melegítjük. A metanolt ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 0,94 g (Z)-N-[2-(feniI-metiIén)-ciklohexil]-amint kapunk , színtelen olaj formájában. A termék szerkezetét NMR-spektruma alapján azonosítottuk: a CH-N kapcsolódási kép szerint a hidrogén ekvatoriális állású. Gázkromatográfiás analízise szerint (1% QF-1) a termék 99,7% tisztaságú, retenciós ideje 2,36 perc. UV-spektruma: Amax (ε 243(12,000). A tömegspektrum és IR-spektrum szintén a fenti szerkezetet valószínűsíti. A fenti vegyületnek hidrogén-klorid-sóját is előállítjuk, éteres hidrogén-klorid-oldattal, a sót metanol-dietil-éterből átkristályosítva 214-215 °C olvadáspontú sót kapunk, melynek szerkezete tömegspektruma és IR-spektruma alapján megfelel a cím szerinti amin-só szerkezetének.
Elemanalízis eredmények a C]2H]7N.HC1 összegképletre: számított:
C% = 69,79, H% = 8,11, Cl% = 15,84,
N% = 6,26; talált:
% = 69,75, H% = 8,13, Cl% = 15,86,
N% = 6,43.
E) (Z)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin előállítása
73 g (3,9 mmól) D) lépésben kapott (Z)-2-(fenilmetilén)-ciklohexil-amin, 0,54 g (3,9 mmól) 3-bróm1-propanol és 0,54 g (3,9 mmól) kálium-karbonát elegyét 10 ml etanolban keverés közben 22 órán keresítül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot dietil-éter-víz elegyében felvesszük. Az éteres fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, Merck, C méretű szilikagéi-oszlopot használva, az anyagot 0,25 térfogat% ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroform és metanol 99:1 térfogat arányú elegyével visszük fel az oszlopra. Az oszlopot 0,25 térfogat% ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroform és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével eluálva 0,25 g terméket kapunk. Az anyag NMR- és tömegspektrum-analízis szerint a kiindulási amin és az azetidin termék elegyét tartalmazza. 0,21 g fenti keveréket 5 ml dietil-éterben oldunk, 0 °C-ra hűtjük és 5 ml dietil-éterben oldott 0,24 g trifluorecetsavanhidriddel kezeljük. Az elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd a pH-t 7-8-ra állítjuk és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 3x5 ml 5%-os ecetsavval extraháljuk. A savas fázist
-1733
190.887 elválasztjuk (a semleges fázist megőrizzük) és lehűtjük, meglugosítjuk és dietil-éterrel telítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 49 mg (Z)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidint kapunk, olaj formájában. UV--spektruma: 2.max(e) 239,5(10,200). Tömegspektruma: talált relatív molekulatömeg: 227,1670, számított relatív molekulatömeg a C16H21N összegképlet alapján 227,1674. Az NMR-spektrum szintén a cím szerinti vegyületet valószínűsíti.
A fentebb kapott semleges fázist feldolgozva 155 mg kristályos szilárd anyagot kapunk. Az anyag(±)(Z)-2,2,2-trifluor-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]acetamiddal meghatározott keverék-olvadáspontja nem csökkent. A fenti E) reakciólépésben 3-bróm-lpropanol helyett 4 ekvivalens 1,3-dibróm-propánt használva 25% l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin mellett Ν,Ν-diallil- és N-allil-N-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-amint kapunk, melyeket kromatográfiás módszerrel választunk szét.
9. példa l-[2-(4-trifluor-metil-fenil-metilén)-ciklohexilJ-azetidin (a IX. reakcióvázlat szerinti eljárásra szolgáló példa)
A) 1 - {2-[4-trifluor-metíl-fenil-(hidroxÍ) -metil]-ciklohexil} -azetidin előállítása
5,4 g (0,02 mól) 2-(4-trifIuor-metil-benzqil)-ciklohexanon, 2,28 g (0,04 mól) azetidin és 25 mg p-toluolszulfonsav elegyét 50 ml benzolban 17 órán keresztül forraljuk, 50 g 3A molekulaszűrőt tartalmazó Soxhlet készüléket használva. A kapott oldatot bepároljuk, a maradékot 75 ml etanolban oldjuk és 0,5 g platina-dioxíd katalizátor jelenlétében 3,7 · 105 Pa kezdeti túlnyomás mellett 1,5 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, jéggel lehűtjük és 5,4 g nátrium-bór-hidriddel kezeljük, majd szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot dietil-éter-víz elegyben felveszszük, az éteres fázist elválasztjuk, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsőlve a szűrleten kívül 0,76 g N-{2-[4-trifluormetil-fenil-(hidroxi)-metil]-ciklohexil}- azetidint kapunk, színtelen kristályos anyag formájában, olvadáspontja 163-165 °C. Az anyagot metanolból átkrístályosítva olvadáspontja 167-168 °C-ra emelkedik. UV-spektruma: 2max(e 216(9,550), 252(382),
258(442), 263(411), 258(307). IR- és tömegspektruma is valószínűsíti a fenti képletet. NMR-spektruma (CDC13) alapján megállapítható, hogy az anyag két diasztereomer elegyből áll) 7,6 (m,5H-aromás), 5,1 (m,lH, HC-O),2,7(m,lHCH-N), 2,2-l,9(m,3H CH-C-0 és C-CH2-C azetidingyűrűben), 1,9-0,9 (m,8H CH2-k).
Elemanalizis eredmények a C,7H22F3NO összegképletre: számított:
C% = 65,15, H% = 7,08, F% = 18,19,
N% = 4,47; talált:
% = 65,37, H% = 7,20, F% = 18,02,
N% = 4,32.
A fentebb kapott szűrletet szilikagélen kromatografálva, eluálószerként 0,5% ammónium-hidroxidot tartalmazó kloroform és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyét használva újabb 0,366 g l-{2-{4-trifluor-metil-fenil-(hidroxi))-metil]-ciklohexil} -azetidint kapunk.
B) l-[2-(4-trtfluor-metil-fenil-metiléri)-ciklohexil]azetidin előállítása
0,4 g (1,3. mmól) A) lépésben kapott l-{2-[4-trifluor-metil-fenil-(hidroxi)-metilj-ciklohexil}-azetidint 5 perc alatt 4 ml jéghideg kénsavhoz adunk. Az elegyet jeges hűtés közben 20 percen keresztül keverjük. A kapott elegyet jégre öntjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 6x30 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroform extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,173 g (±)-(E)-l-[2-(4-trifluor-metil)-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidint kapunk. A fenti azetídinszármazékot p-toluolszulfonsav-sóvá alakítjuk, melynek olvadáspontja 135-136 °C. UV-spektrum: Zma5(r) 219sh(I7,350), 222(17,400), 227sh(15,250), 246(11,750).
R-spektrum: NH Rf 3000b, 2600,1660 C = C, 1615, 1575, 1495, 1325 SO3/CF3, 1230, 1215, 1175, 1125, 1065,1035,1010,814 aromás, 805, 680.
MR-spetkrum (ddDMSO): 7,75, 7,1 (2d,4H, TSA aromás), 7,6-7,4 (m,4H, aromás), 4,1-3,8 (m,5H, CH-N(CH2)-CH2, NaOH adagolásra felfelé mozdul), 2,6-2,11 (m,4H, azetidin CH2-C = C + CCH2-je),2,3(s,3H,CH3), 1,9-1,45 (m,6H,CH2-k).
10. példa
I{2-[4-(4-metil-fenil)-metoxi-fenil-metilén]-ciklohexil}-azetidin.
2-{[4-(4-metil-fenil) -metoxi-fenilj-(hidroxi) -metil}-cik lohexanon előállítása 9,9 ml (0,14 mól) diizopropil-amin és 150 ml tetrahidrofurán elegyét argonatmoszférában -20 °C-ra hűtjük és az elegyhez 80 ml 1,55 mól/1 koncentrációjú (0,12 mól) hexánban oldott n-butil-lítiumot adunk, 0,16 óra alatt, és az elegyet -78 °C-ra hűtjük. Ezután 12,07 g (0,123 mól) ciklohexanon 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez 0,15 óra alatt, majd 5 másodperc alatt 25,3 g (0,11 mól) 4(4-metil-benzil-oxi)-benzaldehidet adunk hozzá, 150 ml gázmentesített tetrahidrofuránban oldva -78 “(Γόη, és ezen a hőmérsékleten 4 percen át keverjük. Az elegyhez 150 ml telített vizes ammónium-kloridoldatot adunk és a kapott elegyet levesszük a hidegfürdőről. Szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, a vizes fázist elválasztjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist és az éteres extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva 44,2 g sárga, félig szilárd anyagot kapunk, melyet SkellysoIveR B-vel forralunk és a folyadékot az oldhatatlan sárga, szilárd anyagról dekantáljuk. Az oldatot hűlés közben még kétszer dekantáljuk, végül jeges fürdőn lehűtjük, így 14,88 g (41%) halványsárga szilárd anyagot kapunk, amely a cím szerinti aldolszármazék eritro- és treoizomerjéből áll. A dekantálás során kapott csapadékot újabb 250 ml Skellysolve B-vel forraljuk, majd dekantáljuk. Az oldatot hűlés közben még egyszer
-1835
190.887 dekantáljuk, végül jégfürdőn lehűtjük. 3,84 g sárgás színű szilárd anyagot kapunk, melyet közepes nyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítunk (3,44 10’ Pa túlnyomás, szilikagél, 40-63 m, 47x450 mm Michel-Miller oszlop, 24 ml/perc, 4:1 térfogatarányú ciklohexén-etil-acetát elegy), két fő sávot kapva.
Első sáv: Rf - 0,28, 1,14 g. Ciklohexánból átkristályosítva színtelen tűs kristályokat kapunk, az anyag olvadáspontja 115,5 °C, NMR-spektrum (deuterált kloroform-tetrametil-szilán): ó 1,3-2,0 (m, 6H, ciklohexil CH,), 2,0-2,75 (m, 3H, CH2C(O)CH), 2,35 (s, 3H, CH3),2,95(d,J = 3,6Hz, 1H, kicserélődő OH), 5,00 (s, 2H, OCH2), 5,28 (dd, 1H, CHOH), 7,08 (A2B2, 4, fenil H), 7,24 (A2B2 4 fenil H).
D2O-val kicserélve az 5,28 dd dubletté alakul. A J = 2,6 Hz értékből arra következtetünk, hogy ez az eritro-adduktum.
IR-spektrum: OH 3476, C = O 1700.
UV-spektrum (etanol) Ámax (ε): 212 sh (17,400), 224 (20,350), 269sh (1550), 274(1750), 281 (1350). Tömegspektrum: M+ 342 m/e-nél elemanalízis eredmények a C21H24O3 összegképletre: számított: C% = 77,75, H% = 7,46; talált: C% = 77,57, H% = 7,45.
Második sáv: Rf = 0,19, 1,54 g. Az anyagot ciklohexánból átkristályosítva színtelen, tűs kristályokat kapunk, olvadáspont 120 °C.
NMR-spektrum (CDC13-TMS): ő 1,0-1,9 (m, 6H, ciklohexil CH2), 1,9-2,8 (m, 3, CH2-C(O)CH), 2,35 (s, 3, CH3), 3,89 (d, J = 2,8 Hz, 1H, kicserélődő OH); 4,73 (dd, 1H, D2O-val d-vé alakul, J = 8,8 Hz, CHOH,treo).
IR-spektrum: OH 3507, C = O 1688.
UV-spektrum: (etanol) 2max (í): 212 sh,(16,600), 224 (20,400), 269 sh (1450), 274 (1700), 281 (1350), 320 sh (143).
Tömegspektrum: M+ m/e 324.
elemanalízis eredmények a C21H24O3 összegképletre: számított: C% = 77,75, H% = 7,46; talált: C% = 77,44, H% = 7,48.
B) 2{[4-(4-metil-fenil)-metoxi-fenil]-metilén\-cilohexanon előállítása
14,8 g (0,0475 mól) A) lépésben kapott hidroximetil-ciklohexanon diasztereomer elegyet és 16 ml (0,12 mól) trietil-amint 225 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. 0,2 óra leforgása alatt metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk az oldathoz, és 0 °C-on 0,6 órán át keverjük. Ezután 7,7 ml (0,062 mól) l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5'-ént (DBN) adunk egyetlen részletben az oldathoz, és a reakcióelegyet 0 °C-on 0,7 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 1,3 órán keresztül keverjük. Az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, vízzel, 3x100 ml 10%os hidrogén-klorid-oldattal, 2x100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. 14,7 g sárga szilárd maradékot kapunk, melyet ciklohexánból átkristályosítunk. 12,3 g (88%) cím szerinti 2-(fenil-metilén)-ciklohexanont kapunk, sárga szilárd anyagként, amely még szennyeződéseket tartalmaz, de további tisztítás nélkül köztitermékként használjuk.
A szűrletet szárazra pároljuk, 2,74 g maradékot kapunk, és ezt 0,47 g átkristályosított anyaggal keverjük. Az elegyet metilén-kloriddal keverjük és az oldhatatlan sárga anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 15 ml-re töményítjük és alacsony nyomású kromatográfiás módszerrel (szilicium-dioxid 0,04-0,63 mm, 47x450 mm Michel-Miller oszlop, 24 ml/perc) tisztítjuk. 500 ml 4:1 térfogatarányú és 1000 ml 9:1 térfogatarányú metilén-klorid-ciklohexán eleggyel, majd tiszta metilén-kloriddal eluáljuk az oszlopot. 1,35 g halványsárga szilárd anyagot kapunk. Etanolból átkristályosítva sárgásbarna tűs kristályok formájában kapjuk a cím szerinti 2-[4-(4metil-benzil-oxi-fenil)-metilén]-ciklohexanont, olvadáspontja 147-149 °C.
NMR-spektrum (CDC13-TMS): ó 1,5-2,1 (m, 4H, ciklohexil CH2), 2,35 (s, 3H, CH3), 2,51 (t, J = 6 Hz, 2H,C(O)C1T) 2,78 (széles t,2H,C = C-CH2),5,03 (s, 2H, OCH2), 7,16 (A2B2,4H, fenil H), 7,24 (A2B2, 4H, fenil H), 7,46 (m, 1H, C = C-H-).
A helyettesített fenil-metilén-ciklohexanont ammónium-acetáttal és nátrium-ciano-bór-hidriddel reagáltatva a megfelelő ciklohexil-amint kapjuk, amelyet 1,3-dibróm-propánnal a fentebb ismertetett módon reagáltatva l-{[2-(4-metil-benziI-oxi-fenil)metilén]-ciklohexil}-azeti dint kapunk. A terméket metanolból átkristályosítva 88-90 °C olvadáspontú anyagot kapunk.
Elemanalízis eredmények a C24H29NO összegképletre:
számított: C % = 82,95, H% = 8,41, N% = 4,03; talált: C % = 82,98, H % = 8,44, N % = 3,95. Tömegspektrum: relatív molekulatömeg számított: 347,2249 talált: 347,2253.
11. példa (±)-(E)-[2-l-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin, maleátsó és (-)-(E)-I-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]azetidin, maleátsó
11,37 g (0,05 mól) racém (E)-l-[2-(fenil-metilén)ciklohexilj-azetidint - melyet a maleátsóból lúgosítással nyertünk - és 18,8 g (0,05 mól) dibenzoil-dborkősav-monohidrátot 75 ml metanol és 400 ml dietil-éter elegyében oldunk, majd egy éjszakán át kristályosítjuk. A kristályos anyagot leszűrjük - az anyalúgot a másik cím szerinti enantiomer kinyerésére félretesszük -, a szilárd anyagot háromszori átkristályosTással tisztítva 10,8 g (-)-izomer, állandó forgatású kristályos tartarátsót nyerünk, olvadáspontja 164-165 °C.
Tömegspektrum: M+ 227, m/e.
[a]D = -46° (8,57 mg/ml metanolban).
NMR-, IR- és UV-spektruma szintén a fenti szerkezetet igazolja.
Elemanalízis eredmények a C16H2IN.CI8H14O8 összegképletre:
számított: C % = 69,72, H % = 6,02, N % = 2,39; talált: C % = 69,67, H % = 6,01, N % = 2,38.
A fentebb kapott (-)-tartarátsóból felszabadítjuk a szabad bázist. A kapott (-l-)-izomer cím szerinti szabad bázist maleátsóvá alakítjuk, olvadáspontja 115116 ’C, [a]D = + 54° (5,12 mg/ml metanolban). NMR-, IR- és UV-spektruma azonos a racemát megfelelő spektrumával.
-1937
190.887
Elemanalizis eredmények a C16H21N.C4H4O4 összegképletre:
számított: C % = 69,95, H % = 7,34, N % = 4,08; talált: C % = 69,91. H % = 7,65, N % = 3,78.
Az anyalúgot - amelyet a fentebb leírt első átkristályosítás során kaptunk - töményítjük, meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az 5,22g (0,023 mól) viszszanyert amint és 8,66 g (0,023 mól) dibenzoil-7-borkősav-monohidrátot 75 ml metanol és 400 ml dietiléter elegyében oldjuk és egy éjszakán át(16óra) kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük és kétszeri átkristályosítással 10,0 g állandó forgatású (+)-izomer diasztereomer tartarátsót kapunk, olvadáspontja 164-165 °C, [a]D = + 47° (5,05 mg/ml metanolban). NMR-, IR- és UV-spektruma azonos a fentebb kapott tartarátsó spektrumával.
Elemanalízis eredmények a C16H2IN.C1SHI4O8 összegképletre:
talált: C% = 69,82, H% = 5,97, N% = 2,10.
A cím szerinti L-(-)-izomert felszabadítjuk a fenti (+)-tartarátsóból, és a fentebb már ismertetett módon maleátsóvá alakítjuk. A cím szerinti (-)-izomer maleátsó olvadáspontja 115-116 °C, [a]D = -53° (4,50 mg/ml metanolban). NMR-, IR- és UV-spektruma azonos a racemát spektrumával.
Elemanalízis eredmények a C16H2lN. C4H4O'4összegképletre:
talált: C % = 69,67, H % = 7,33, N % = 3,99.
12. példa l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin (a VI. reakcióvázlat szerinti eljárás egy részének alátámasztására szolgáló példa)
A) 2-(fenil-metilén)-ciklohexanon előállítása
125,2 g (0,75 mól) fentebb már ismertetett módon előállított 1-morfolinil-l-ciklohexént és 53,1 g (0,5 mól) benzaldehidet 200 ml benzolban 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralunk, a képződő 5,3 ml vizet azeotrópos desztillációval elválasztva, Birkhofer és munkatársai [Chem. Bér. 85, 1495 (1962)] módszere szerint. A reakcióelegyet lehűtjük és 300 ml 6 n vizes hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, majd egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az anyagot vákuumban desztillálva 61,1 g 9,03 Pa nyomáson 124-128 °C forráspontú frakciót kapunk, amely gáz-folyadékkromatográfiás analízis (GLC) szerint 96,2% tisztaságú. Az anyagot dietil-éter és 30-60 °C forráspontú petroléter elegyéből -72 °C-on átkristályosítva 47,7 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 48-50 °C (GLC analízis szerinti 100%-os tisztaságú). Az anyag olvadáspontja Birkhofer és munkatársai fentebb idézett közleménye szerint 56 °C.
B) 2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amin előállítása
1,86 g (0,01 mól) 2-(fenil-metilén)-ciklohexanon ml metanollal készült oldatához 2 g 3A méretű molekulaszűrőt, majd 7,7 g (0,1 mól) ammóniumacetát 20 ml metanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet kb. 10 °C-ra hűtjük és 5 perc alatt hozzáadunk20 ml metanolban oldott nátrium-ciano-bór-hidridet. Az elegyet szobahőmérsékleten 19 órán keresztül 20 keverjük, leszűrjük, a szűrletet lehűtjük, pH-ját 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 11-re állítjuk. A metanolt ledesztilláljuk és az elegyet éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd 3x10 ml 10%-os vizes hidrogén-klorid-oldattal mossuk. A kapott szilárd anyag oldására vizet adunk az extraktumhoz, a vizes savas fázist lehűtjük, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,2 g (±)-(E)-2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amint kapunk, amely NMR-, UV-spektruma és vékonyrétegkromatogrammja alapján azonos az 1. példa D) lépésében kapott aminnal.
A fenti módon kapott amint kívánt esetben a fentebb már ismertetett eljárásokkal azetidinné alakítjuk.
A fenti 2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amint egy újabban alkalmazott eljárás szerint benzaldehid és ciklohexanon aldol-kondenzációjával kapott (E)-2benzilidén-ciklohexanon kiindulási anyagból is előállíthatjuk. A fenti reakciót ismert módon [Η. M. Walton, J. Org. Chem. 22, 1161 (1957) és A. T. Nielsen és munkatársai, Org. Reactíons 16,1 (1968)] hajtjuk végre, majd a kapott (E)-2-benzílidén-ciklohexanont a fentebb leírt eljárás egy módosított változata szerint - melyet szintén alább ismertetünk - alakítjuk át a kívánt 2-(fenil-metilén)-ciklohexil-aminná.
(E)-2-benzilidén-ciklohexanon előállítása
Inért, 3761-es reaktorba mérlegre helyezett földelt hordóból 29,3 kg ciklohexanont szívatunk. A reaktort nitrogéngázzal átöblítjük, majd 28,5 kg benzaldehidet mérünk be. Ezután 1251 ionmentesített vizet adunk a fenti elegyhez, a reaktort lezárjuk és nitrogéngáz átfúvatással újra semleges atmoszférát biztosítunk. A reakcióelegyhez keverés közben mérlegre helyezett földelt hordóból 10,6 kg 50 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, a reakcióelegyet ezután nitrogénatmoszférában keverés közben forráspontig (98 °C) melegítjük, ezen a hőmérsékleten 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjszakán át keverjük és hűtjük. A kapott hideg reakcióelegyet 1981 metilén-kloriddal extraháljuk, a vizes fázist elválasztjuk, majd 1321 metilén-kloriddal újra extraháljuk, semlegesítjük és a vizes fázist elöntjük. Az egyesített metilén-kloridos fázisokat 2841 vízzel, majd 2841,50 ml ecetsavat tartalmazó vízzel mossuk. Á vizes réteget elválasztjuk, a metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett keverés közben szárítjuk. A kapott vízmentes metilén-kloridos fázist 35 °C-os vízköpenyfűtéssel vákuumban olajos maradékká koncentráljuk. Az olajos maradékot 60 1 SkellysolveR B-ben oldva és beoltva kikristályosítjuk az (E)-2-benzilidén-ciklohexanont, a kristályosító edényt a köpenyben cirkuláltatott hűtött vízmetanol eleggyel hűtjük egy éjszakán át. A kapott halványsárga kristályos anyagot 61 cm-es szűrőn leszűrjük, SkellysolveR B-vel mossuk, és 282 1 SkellysolveR B-ből átkristályosítjuk. Az anyag oldódásának elősegítésére 50 °C-ra melegítjük az oldatot, majd 0 °C-ra hűtve kristályosítunk. Áz átkristályosítást propanolból is végezhetjük, ezzel is hasonló minőségű (E)-2-benzilidén-ciklohexanont kapunk.
-2039
190.887
A fenti kristályos köztiterméket szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. 16,4 kg (33%) cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 47-54 °C (irodalmi olvadáspontérték 54 °C). Vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint (sziiikagél GF, 5% etil-acetátot tartalmazó SkellysolveR B futtatóelegy) a termék kis mennyiségű, kissé poláros szennyeződést tartalmaz, amelyet elválasztás után olvadáspontja alapján a (4) képletű vegyülettel azonosítottunk.
Az átkristályosítás után visszamaradó anyalúgot kis térfogatra koncentráljuk, majd 0 °C-ra hűtjük, ezáltal újabb 4,3 kg (9%) (E)-2-benzilidén-ciklohexanont kapunk, olvadáspontja 38-47°C.
2- (Fenil-metilén )-ciklohexil-amin
Száraz, 3761-es inért reaktorba kb. 8,4 kg fenti módon előállított (E)-2-benzilidén-ciklohexanont adunk. Az edény tetejét lezárjuk, az edényt újra átfúvatjuk nitrogénnel és 72 kg (90,21) metanolt adagolunk a reaktorba egy földelt hordóból. Egy 188 1-es nyitott tetejű tartályba 34,85 kg kristályos ammónium-acetátot mérünk, 72 kg (90,2 1) metanolt vezetünk hozzá földelt hordóból, majd 81 desztillált vizet adunk hozzá. Az eíegyet a kristályos anyag oldódásának elősegítésére keverjük, majd az oldatot a reaktorba visszük. A reaktoredényben lévő eíegyet +10 °C-ra hűtjük, a hűtőelegyet a reaktorköpenyben hagyjuk. Megfelelő védőfelszerelés használata mellett 2,0 kg nátrium-ciano-bór-hidridet mérünk az előzőleg használt üres, nyitott tetejű reaktorba, majd
90,21 (72 kg) metanolt mérünk hozzá egy földelt hordóból és az eíegyet az oldódás elősegítésére keverjük. A kapott oldatot is a reaktoredénybe visszük. A reaktoredényben lévő eíegyet keverjük, miközben a sóoldattal (víz-metanol elegyben) töltött reaktorköpenyt lezárjuk, míg a vékonyréteg kromatográfiás analízis (sziiikagél GF, 5% etil-acetátot tartalmazó hexán futtatóelegy, jódgőz és UV-fény előhívás) a reakció végét jelzi. A reaktoredény tartalmát ezután 5 °C-ra hűtjük, hideg metanol hűtőfolyadékot vezetve a reaktorköpenybe. Ezután a reakcióelegy pH-ját óvatosan 10-re vagy annál magasabb értékre emeljük, 30,9 kg kálium-hidroxid-pasztilla vagy azzal ekvivalens mennyiségű más lúg hozzáadásával, a lúg adagolását több részletben, erős keverés közben végezzük. A reakcióelegyből ammónia szabadul fel.
A metanol oldószert vákuumban, a reaktorköpenyt 35-40 °C-os vízzel fűtve ledesztilláljuk. A maradékot 150 1 telített vizes nátrium-kloriddal kezeljük, miközben a reaktorköpenyben hideg vizet áramoltatunk. A reaktoredényben lévő vizes eíegyet
112,81 dietil-éterrel, majd 3x45 1 dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 37,6 Ftelített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A vizes fázistól elválasztott éteres fázist vízmentes káliumkarbonát felett keverés közben szárítjuk. A vízmentes éteres fázist szűrjük és a dietil-étert a szűrletből vákuummal eltávolítjuk. Narancssárga olajos maradékot kapunk. A maradékot 18,8 1 metilén-kloridban oldjuk. A kapott oldatot 30,5 cm-es 175 kg szilikagéllel töltött rozsdamentes acél kromatográfiás oszlopon engedjük át, az oszlopot 5 térfogat% metanolt tartalmazó metilén-klorid eleggyel eluáljuk.
Az eluálás során 2, egyenként 188 1-es frakciót, majd 112,81-es frakciókat szedünk. A kívánt, alapvetően tiszta 2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amint tartalmazó frakciókat - a meghatározást vékonyréteg-kromatográfiásan végezzük, sziiikagél GF lemezen, metanolt és 20 ml-enként 4 csepp tömény ammóniumhidroxid-oldatot tartalmazó metilén-klorid 5:95 térfogatarányú elegyével futtatunk, az előhívást jóddal és UV-fénnyel végezzük - egyesítjük. A 6-17. egyesített frakciókból 4832 g (57%) 2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amint kapunk, amely állás közben részben kristályosodik. A kristályosodást hexános eldörzsöléssel tesszük teljessé. A terméket 23 °C-on vákuumban szárítjuk. 4,2 kg kristályos 2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amint kapunk.
Elemanalízis eredmények a C13H17N összegképletre: számított: C% = 83,37, H% = 9,15, N% = 7,48; talált: C % = 82,74, H % = 9,02, N % = 7,28. Egyenértéksúly számított: 187 talált: 189
Olvadáspont: 44-50 °C.
A fenti tisztaságú termék alkalmas kiindulási anyag az azetidinek vagy más aminszármazékok előállítására, így a fenti származékok mindent egybevetve kevesebb reakciólépéssel állíthatók elő.
A találmány - mint már jeleztük - a hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. A fenti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük. A gyógyszerkészítmények dózisegység formában mind külsőleg (helyileg) mind belsőleg (orálisan, rektálisan vagy parenterálisan) alkalmazhatók a humán- és az állatgyógyászatban, fájdalomcsillapításra.
A dózisegység kifejezés alatt olyan fizikailag elkülönülő adagokat értünk, amelyek alkalmasak emlősökben az egységes adagolásra, minden egység meghatározott, a kívánt hatás eléréséhez szükséges mennyiségű, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz, olyan megfelelő hordozóanyagokkal összekeverve, amelyek révén a hatóanyag belső alkalmazásra megfelelővé válik.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények kikészítése a hatóanyag fizikai jellegzetességeitől és az elérni kívánt hatástól függenek, tekintetbe véve természetesen a gyógyszerkészítésben szokásos előírásokat is. A találmány szerinti eljárással előállított egységdózis készítmények például tabletták, kapszulák, megfelelő cseppfolyós hordozóban lévő orálisan adható cseppfolyós készítmények, intramuszkuláris vagy intravénás alkalmazásra szánt megfelelő cseppfolyós hordozóanyaggal készített steril készítmények, kúpok, vagy steril szilárd készítmények lehetnek, amelyekből bármikor megfelelő cseppfolyós hordozóanyaggal elkészíthetők a steril injektálható készítmények. A szilárd, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására alkalmas szilárd hígító- vagy hordozóanyagok lipidek, szénhidrogének, proteinek vagy ásványi anyagok - például keményítő, szacharóz, laktóz, kaolin, dikalcium-foszfát, zselatin, mézga, kukoricalekvár, gabonakeményítő, talkum, vagy hasonló anyagok lehetnek. A kemény vagy lágy kapszulákat az (I) ál21
-2141
190.887 talános képletű hatóanyagot vagy annak valamely sóját és megfelelő hígító- és adalékanyagokat tartalmazó keverékkel töltjük meg. Hígító- és adalékanyagként például emészthető olajokat, talkumot, kalcium-karbonátot és hasonló anyagokat, vagy kalcium-sztearátot használhatunk. Az orális alkalmazásra szánt cseppfolyós készítményeket vízzel vagy vizes hígítóanyagokkal készítjük, amelyek előnyösen szuszpendálószereket, például metil-cellulózt, gumiarábikumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, poli(vinil-alkohol)-t vagy hasonló anyagokat tartalmaznak. Injektálható formák esetén a készítménynek sterilnek és olyan mértékben folyékonynak kell lennie, hogy a fecskendőbe könnyen felszívható legyen. A fenti készítményeknek a raktározás és gyártás folyamán megfelelően stabilnak is kell lenniük, és az alapoldószer vagy szuszpendálószer mellett rendszerint bakteriosztatikus és fungisztatikus hatású konzerválószereket is tartalmaznak, ilyenek például a paraben, klór-butanol, benzil-alkohol, fenol, timerozal, és a hasonló vegyületek. Sok esetben előnyös az ozmotikusán aktív anyagok használata is, ilyenek például a cukrok vagy a nátrium-klorid, izotoniás koncentrációban. A hordozó- és segédanyagok közül a növényi olajokat, etanolt, poliolokat, például glicerint, propilén-glikolt, cseppfolyós polietilénglikolt és hasonló anyagokat említhetjük. Azokat a szilárd készítményeket, amelyeket a használat előtt közvetlenül alakítunk steril injektálható készítménynyé, sterilizálni kell, előnyösen valamely sterilizáló hatású gázzal, így etilén-oxiddal. A felsorolt hordozóanyagok, segédanyagok, hígítóanyagok, adalékanyagok, konzerválószerek, izotoniás szerek és hasonlók segítségével az (I) általános képletű hatóanyagokat vagy azok sóit belső alkalmazásra használható készítménnyé alakíthatjuk.
Az előzőekben ismertetett általános leírás szerint elkészített orális alkalmazásra szánt gyógyászati egységdózis készítmények 0,5-350 mg hatóanyagot tartalmaznak egységdózisonként. Az egységdózis készítmény félig-szilárd, szilárd vagy cseppfolyós formában lehet. A fenti mennyiségű hatóanyag elegendő az analgetikus és/vagy antidepresszáns hatás kiváltásához, és a nem-toxikus dózistartományba esik. Másképpen kifejezve, a belsőleg alkalmazott készítményből 0,01-5 mg/kg dózis szükséges a kezelt alany testsúlykilogrammjára számítva. A dózis előnyösen 0,05-2,0 mg/kg testsúlykilogrammonként.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat előnyösen hatásos, nem-toxikus dózist tartalmazó, orális alkalmazásra alkalmas készítmény formájában használjuk, a kívánt analgetikus- vagy antidepresszáns hatás elérésére.
A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb (I) általános képletű vegyület, a (±)-(E)-l[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin előnye az ismert fájdalomcsillapító hatású vegyületekkel - például a morfinnal vagy metadonnal - szemben, hogy nem alakul ki vele szemben a szervezetben a fizikai gyógyszer dependencia. A fenti tulajdonságot különböző farmakológiai vizsgálatokkal támasztjuk alá, amelyekben laboratóriumi állatkísérletekben mérjük a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel és a standard analgetikus hatású gyógyszerha22 tóanyagokkal elérhető relatív fájdalomcsillapító hatást és a fizikai gyógyszerdependenciát.
A (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidinnek számos olyan tulajdonsága van, ami a nefopamra [3,4,5,6-tetrahídro-5-metiI-l-fenil-lH-2,5benzoxazocin, Merck Index 9. kiadás, (1976), 837. o.], egy nem-opioid típusú, központi idegrendszeri hatású analgetikumra emlékeztet. A fenti nefopamhoz viszonyítva a (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin laboratóriumi állatkísérletekben 110-szer erősebb fájdalomcsillapító hatással rendelkezik, és a terápiás indexe is 5-50-szer nagyobb.
Szokásos laboratóriumi állatkísérletekben azt is kimutattuk, hogy a (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin potencírozza a yohimbin és az apomorfin hatását, gátolja az oxotremorint és gátolja a szerotonin és a norepinefrin felvételét. A fenti (I) általános képletű vegyület azonban nem gátolja a monoamin-oxidázt és nem helyettesíti a szerotonint patkányagy homogenizátumban. A (±)-(E)-l-[2-(fenilmetilén)-ciklohexil]-azetidin fenti tulajdonságai igen hasonlóak a triciklusos antidepresszánsok - például anitriptilin - tulajdonságaihoz, és a tolerancia hiánya miatt a (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]azetidin különösen a krónikus fájdalmak csillapítására javasolt, mivel a fenti betegségben szenvedők gyakran depressziós problémákkal is küzdenek. A depresszió igen gyakran velejárója a fájdalmakkal járó betegségeknek. Akár a depresszió váltja ki a fájdalmakat, akár a fájdalmak miatt alakul ki a depressziós állapot, a depresszió mindenképpen a fájdalmakkal járó betegségek egyik eleme, amely igen előnyösen kezelhető olyan gyógyszerekkel, amelyek fájdalomcsillapító hatásuk mellett antidepresszáns hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin ilyen hatású vegyület.
A (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin és a többi (I) általános képletű vegyület használata esetén is viszonylag csekély a dependencia a veszélye.
Annak ellenére, hogy laboratóriumi állatkísérletekben a (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin akut fájdalomcsillapító hatása elmarad az ópiátok hatásától, a krónikus alkalmazásban előnyösebb, mint az ópiátok, mivel az utóbbiak krónikus használat esetén veszítenek hatásosságukból. A fenti tulajdonságuk következtében a (±)-(E)-l-[2(fenil-metilén)-ciklohexilj-azetidin használata minden olyan klinikai esetben ajánlott, amikor akut vagy krónikus, közepes vagy enyhe fájdalomcsillapító hatásra van szükség, és az olyan esetekben, mikor krónikus erős fájdalmak csillapítására az ópiátok már nem alkalmazhatók.
A közepesen erős fájdalomcsillapítók közös mellékhatása a nyugtató hatás, amely miatt a kezelt alanyok munkavégzőképessége erősen csökken. A találmány szerinti eljárással előállított (±)-(E)-l-[2(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin várhatólag nem rendelkezik nyugtató hatással. A szokásos laboratóriumi állatkísérleti tesztekben a vegyület nem antagonizálja a bikukullinnal keltett görcsöket, sem a butirolaktonnal kiváltott alvást nem potencírozza. A fenti vizsgálatok alapján a klinikai kipróbálás során a (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azeti-2243
190.887 din várhatólag jó analgetikus és antidepresszáns hatású gyógyszernek fog bizonyulni, nyugtató mellékhatás nélkül.
13. példa
Az alábbi összetevőkből 1000 db, egyenként 40 mg hatóanyagot tartalmazó, orálisan alkalmazható tablettát készítünk.
(±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexiI]-azetidinszukcinát 40,0 g dikalcium-foszfát 150,0 g metil-cellulóz, USP (15 cps) 6,5 g talkum 20,0 g kalcium-sztearát 2,0 g
A hatóanyagot és a dikalcium-foszfátot alaposan összekeverjük, 7,5%-os vizes metil-cellulóz oldattal granuláljuk, 8-as szitán átszitáljuk és alaposan megszárítjuk. A száraz granulátumot 12-es szitán átszitáljuk, talkummal és sztearáttal keverjük és tablettává préseljük. A fenti tablettákat alháti fájdalmak kezelésére javasoljuk, embergyógyászatban naponta
1-4 alkalommal adunk egy tablettát.
14. példa
Ezer darab, kapszulánként 20 mg hatóanyagot tartalmazó, két félből álló orálisan adható kemény zselatin kapszulát készítünk az alábbi összetételű keverékből:
(±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin-szukcinát 20 g laktóz (USP) 100 g keményítő (USP) 10 g talkum (USP) 5 g kalcium-sztearát 1 g
A finomra porított anyagokat alaposan összekeverjük, majd megfelelő méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük.
Naponta 4 alkalommal adunk 1-1 kapszulát felnőtteknek fogfájás ellen.
15. példa
Orális alkalmazásra egy darabból álló, elasztikus kapszulákat készítünk, a kapszulák egyenként 100 mg (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidinszukcinátsót tartalmaznak hatóanyagként. A kapszulákat a szokásos módon készítjük úgy, hogy a hatóanyagot először megfelelő mennyiségű gabonaolajban szuszpendálva kapszulázhatóvá tesszük.
Naponta egyszer két kapszulát adunk felnőtteknek fájdalomcsillapításra.
16. példa
Nz. alábbi összetételű elegyból vizes, orálisan adható készítményt állítunk elő, amely teáskanalanként (5 ml) 80 mg (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-cikIohexilj-azetidin-szukcinát hatóanyagot tartalmaz:
hatóanyag 160,0 g metil-paraben (USP) 7,5 g propil-paraben (USP) 2,5 g szacharin 12,5 g glicerin 3000 ml tragantgyanta-por 10,0 g narancsolaj aroma 10,Og narancs II 7,5 g ionmentesített víz q.s. 10 000 ml-re
A fenti készítményből felnőtt egycdek izomgörcsből eredő fájdalmainak csillapítására naponta 4 alkalommal adunk 1-1 kávéskanálnyit.
77. példa
A következő alkotórészekből 1000 db, tablettánként 10 mg (±)-(E)-l-i2-(fenil-metilén)-ciklohexil]azetidin-szukcinátot tartalmazó, orálisan alkalmazható tablettát készítünk:
hatóanyag, míkronizált 10,0g laktóz 150,0 g keményítő 15,0 g magnézium-sztearát 1,5 g
Áz összetevőket alaposan összekeverjük és szemcsézzük. A szemcséket szitálással aprítjuk, majd a kapott granulátumot tablettává préseljük.
A tablettákkal sebészeti beavatkozások utáni fájdalmukat csökkenthetjük kutyákban, az állat testsúlyától és állapotától függően napi 1-3 tablettát adunk.
18. példa
Intramuszkulárisan injektálható, milliliterenként 50 mg (±)-(E)-l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin-szukcinát hatóanyagot tartalmazó steril, vizes szuszpenziót állítunk elő az alábbi összetevőkből:
hatóanyag 5,00 g polietilénglikol 4000 (USP) 3,00 g nátrium-klorid 0,90 g poliszorbát 80 (USP) 0,40 g nátrium-metabiszulfit 0,10 g met il-paraben 0,18 g propil-paraben 0,02 g víz injekciókészítésre q.s. 100,00 ml-re
A fenti steril injektálható készítményből 0,5-2,0 ml adagot adunk fájdalomcsillapításra.
19. példa
Biológiai hatás vizsgálata
A) Antidepresszáns hatás
a) Oxotremorin-hipotermia antagonizálása Csoportonként négy 18-22 kg súlyú hím CF-1 egérnek i.p. adagoljuk a vizsgálandó vegyületeket, 0,25%-os metil-cellulózban. Az állatokat 15x27,5x12,5 cm-es műanyag ketrecbe helyezzük. 30 perc múlva 1 mg/kg oxotremorin-hidrogén-kloridot adunk az állatoknak, s.c. módon, majd 19 °C-on tartott hűtőszekrénybe helyezzük az állatokat. A kontroll csoportnak csak oxotremorint injektálunk, és azonos körülmények között tartjuk az állatokat. A kezelés után 30 perccel termisztor-szonda segítségével meghatározzuk az intraperitoneális hőmérsékletet. A vizsgálandó vegyületet akkor tekintjük oxotremorinantagonista hatásúnak, ha az egér testhőmérséklete többmint 2 S.D.-vel meghaladja a csak oxotremorinnal kezelt csoport testhőmérsékletét. A hatásosnak talált vegyületekkel megismételjük a vizsgálatot, 0,3 log-intervallumonként növekvő koncentrációkat alkalmazva. Az eredményekből kiszámítjuk az EDJ0 értékeket, mg/kgban.
b) Yohimbinnel kiváltott aggregációs toxicitás potencírozása
Csoportonként négy 18-22 g súlyú, hím, albínó CF-1 egérnek i.p. injektáljuk a vizsgálandó ve23
-2345
190.887 gyületet, 0,25%-os metil-cellulózban. 30 perc múlva az állatoknak i.p. 20 mg/kg yohimbint injektálunk. Minden csoportot ezután 1000 ml-es üvegpohárba helyezünk, amelynek alján faforgács van, és a poharat dróthálóval befedjük. 5 A pohár oldalát fehér papírral borítjuk be, és a poharat szobahőmérsékleten, normál megvilágítás mellett tartjuk. A vegyületet akkor tekintjük hatásosnak, ha két óra múlva a négy állat közül legalább három elpusztul. A hatásosnak talált ve- 10 gyületeket 0,3 log-intervallumonként csökkenő koncentrációknál újra vizsgáljuk, és a kapott eredményekből kiszámítjuk az EDS0 értékeket, a leggyakoribb, nyugtató hatás meghatározására alkalmazott módszer szerint. 15
B) Analgetikus hatás
a) Sósavval kiváltott fájdalom antagonizálása
Csoportonként négy 18-22 g súlyú, hím albínó
CF-1 egérnek s.c. injektáljuk a vizsgálandó ve- 2θ gyületeket, 0,25%-os metil-cellulózban. 30 perc múlva az egereknek i.p. 10 ml/kg dózisban 0,15%-os sósavoldatot adunk. Az egereket ezután 10x10x12,7 cm-es, elkülönített műanyag dobozokba helyezzük, és 15 percen át megfigyelés 25 alatt tartjuk. A vegyületet akkor tekintjük hatásosnak, ha legalább 3 állatnál nem tapasztalunk vonaglást. Az ED50 értékeket ezután a szokásos módon meghatározzuk.
b) Levegővel kiváltott fájdalom antagonizálása pat- 30 kányban
A patkányok megbízható és reprodukálható módon reagálnak intraperitoneális levegőinjekcióra. A kiváltott reakció hasonló, mint az egérnél látható, mégpedig hastáji feszülés, de a hasi iz- 35 mok megfeszülésében és a hát meggörbülésében is megnyilvánulhat a hatás. Tapasztalataink szerint a fenti reakció antagonizálása érzékeny módszer az analgetikus hatás meghatározására.
A vizsgálatot 120-150 g súlyú, hím Sqargue-Dawley 40 patkányon (Upjohn törzs) végezzük. Azállatokat szokásos ketrecben, klimatizált helységben tartjuk, és ad libitum etetjük és itatjuk. Csoportonként hat állatnak s.c. 50 mg/kg dózisban, illetve 0,3 log-intervallumonként csökkenő dózisban in- 45 jektáljuk a vizsgálandó vegyületet. A vegyületeket 0,9%-os sóoldatban oldjuk vagy diszpergáljuk, 100 mg/5 ml koncentrációban, és a fenti oldatból vagy diszperzióból a testsúlytól függően 0,3-0,4 ml-t injektálunk s.c. az állatnak. A megfelelő dózist a fenti alapoldat megfelelő hígításával állítjuk be, az injektálás előtt. Minden egyes kísérletsorozatban 6 állatnak csak vivőanyagot injektálunk, kontrollként. A vizsgálandó anyag vagy vivőanyag beadását követően azonnal 7 ml levegőt injektálunk i.p. az állatnak. A maximális reakciót 15-30 perc múlva észleljük. Analgetikus hatásúnak tekintjük azt a vegyületet, amelynek alkalmazása esetén az állatnál nem figyelhető meg a reakció. Minden egyes dózisnál feljegyezzük azoknak az állatoknak a számát, amelyeknél nem észlelhető a fájdalomreakció, az EDj,, értékeket a kapott adatokból Spermán és Karber módszere szerint számítjuk ki [Statistical Method in Biological Assay, D. J. Finney (1952), Charles Griffin and Co. Ltd., London, Publishers, 20. fejezet, 524-530. oldal].
A fenti vizsgálatban az ismert ópioid agonista vegyületek - morfin, propoxifen és kodein - igen hatásosak voltak a levegővel kiváltott fájdalom antagonizálásában, és a vegyes agonista-antagonísta hatású vegyületek-pentazocin, nalorfin, ciklazocin és levallorfan - is hasonló hatást mutattak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek relatív fájdalomcsillapító hatását a fenti vizsgálatban határoztuk meg, és az eredményeket EDj0 értékekként közöljük.
Az (A) táblázatban ismertetjük a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek, a (B) táblázatban az (V) általános képletű vegyületek antidepresszáns és fájdalomcsillapító hatását, míg a (C) táblázatban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biológiai hatását a 3 468 881 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett rokonszerkezetű vegyületek biológiai hatásával hasonlítjuk össze. Az összehasonlítás eredményeként megállapítható, hogy a találmány szerinti l-[2-(fenil-metilén)-cikloheptil]-azetidinhidrogén-klorid közel 2-10-szer hatásosabb a Yohimbin-potencírozó tesztben, mint a megfelelő pirrolidinszármazék. Az l-[2-(4-metoxi-fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidin-p-toluol-szulfonsav pedig legalább kétszer hatékonyabb fájdalomcsillapító, mint a megfelelő piperidin- vagy hexahidro-azepin-származék.
(A) táblázat: (II) általános képletű vegyületek biológiai hatása
Antidepresszáns hatás Fájdalomcsillapító hatása
r5 r6 ED50 (mg/kg) Yohimbin Oxotremolin ED*, (mg/kg)
HCl-val szembeni védelem Levegővel szembeni védelem
potencirozás antagoni- zálás
3-F H 2 4 20 3,5
3-C1 4-C1 10 >50 40
3-F 4-OCH, 40 30 >50 5,6
3-F 4-F 3 6 >50 9,8
3-CHj 4-CH3 >50 >50 >50 16
4-OH H(HC1) 4 3 10 2
4-terc-butil H 30 40 >50 >25
4-acetoxi H 4 2 >50 1,1
-2447
190.887
r5 r6 Antidepresszáns hatás EDW (mg/kg) Fájdalomcsillapító hatása ED50 (mg/kg)
Yohimbin potencirozás Oxotremolin antagoni- zálás HCl-val szembeni védelem Levegővel szembeni védelem
-o-ch2 -O- 3 10 >50 8,8
4-etoxi-
karbonil H 3 >50 >50 >25
3-OH(HCl) 4-OCH, - - - 16
3-OCH3(HCI) 4-OH - - - 20
4-benzoil-oxi H 0,9 6 >50 4,4
4-fenil-etil H 3 6 >50 35
4-fenoxi H 7 >50 >50 __
4-benzil-oxi H 0,3 6 >50 >100
4-hidroxi-
-metil H - - - 3,5
4-hidroxi-
-metil H >50 >50 >50 5,0
(szukcinát)
4-terc-butil H 4 0,3 >50 1
-karbonil-oxi (0,8) (0,8) (40)
H H(HC1) 10 >50 9 8
(B) táblázat: (V) általános képeltű vegyületek biológiai hatása
Antidepresszáns hatás EDS0 (mg/kg) Fájdalomcsillapító hatása ED50 (mg/kg)
Yohimbin potencirozás Oxotremolin antagoni- zálás HCl-val szembeni védelem Levegővel szembeni védelem
2-CHj 50 2 30 16
3-CH3 2 30 >50 -
3-CHj(maleát) 10 5 >50 -
(C) táblázat: Találmány szerinti eljárással előállított és ismert vegyületek biológiai hatásának összehasonlítása
Antidepresszáns hatás ED,0 (mg/kg)
Fájdalomcsillapító hatása ED,,, (mg/kg)
Vegyület neve Yohimbin potencirozás Oxotremolin antagoni- zálás HCl-val szembeni védelem Levegővel szembeni védelem
1 -[2-(fenil-metilén)-cikloheptilj-azetidin-hidrogén-klorid 2 40 >50 >25
1 -[2-(fenil-metilén)-ciklo- heptilj-pirrolidin-hidrogén- -klorid* 21 >50 15 >50
l-[2-(4-metoxi-fenil- -metilén)-ciklohexil]- -azetidin-p- -toluolszulfonsav 13 30 3,1 12,5
l-[2-(4-metoxi-fenil- -metilén)-ciklohexil]- -piperidin-hidrogén-klorid’* 15 30 13 28
l-[2-(4-metoxi-fenil- -metilén)-ciklohexil]- -hexahidro-lH-azepin- -hidrogén-klorid* 15 35 30 2S
‘Ismert vegyület (US-PS 3 468 881)
-2549
190.887

Claims (4)

1. Eljárás az új (I) általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik előállítására - a képletben n értéke 1, 2 vagy 3,
R jelentése hidrogénatom vagy abban az esetben, ha n értéke 2, R jelenthet egy -O(CH2)2-O- képletű csoportot is, amely a ciklohexán gyűrű 4-helyzetű szénatomjához kapcsolódva azzal együtt (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)-csoportot alkot,
R, jelentése hidrogénatom vagy legalább egy, vagy legfeljebb kettő 9 és 35 közötti rendszámú halogénatom (fluor-, klór- vagy brómatom), 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, kálium- vagy nátrium-karboxiláto-csoport, 1-2 szénatomos alkoxicsoport, (1-2 szénatomos) alkil-oxi-karbonil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkil-karbonil-oxi-csoport, hidroxi-metil-csoport, -O(CH2)r-O- általános képletű csoport - az utóbbi képletben r értéke 1 vagy 2 - a gyűrű 3- és 4-helyzetű szénatomjához kapcsolódva, fenoxicsoport, a benzolgyűrűn adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített benzil-oxi-csoport, benzoil-oxi-csoport, fenil(1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú) alkil-csoport, fenil-etenil-csoport vagy fenoxi-metil-csoport,
R2ésR3 jelentése azonosan hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropil-, ciklobutil-, 2-furil-metil-, 3-furilmetil-, benzil-, allil vagy2-fenil-l-propén-3il-csoport, vagy
R2 és R3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (b) általános képletű azetidingyűrűt alkot - az utóbbi képletben
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1 vagy 2 1-2 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) egy (IX) általános képletű, adott esetben helyettesített benzoil-cikloalkanont - a képletben n, R és R, jelentése a tárgyi kör szerinti - egy HNR2R3 általános képletű aminnal - a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk, a kapott (X) általános képletű N-(2-benzoil-cikloalkl-enil)-N-R2R3-amint-a képletbenn, R, R,, R2és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - előnyösen katalizátor jelenlétében hidrogénnel redukáljuk, és a kapott (XI) általános képletű N-{2-[fenil-(hidroxi)-metil]-cikloalkil}-amint - a képletben n, R, R,, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - dehidratáljuk; vagy
b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (II) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
R5 és R6 jelentése hidrogénatom, 9 és 35 közötti rendszámú halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxil-csoport, karboxilcsoport, nátrium- vagy kálium-karboxiláto-csoport, 1-2 szénatomos alkoxicsoport, (1-2 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, hidroxi-metil-csoport, a gyűrű 3- és 4-helyzetű szénatomjához kapcsolódó -O(CH2)r-O- általános képletű csoport, ahol r 1 vagy 2, fenoxicsoport, a benzolgyűrűn adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített benzil-oxi-csoport, benzoil-oxi-, fenil-(l-3 szénatomos)alkil-, fenil-etenil- vagy fenoxi-metil-csoport egy (XII) általános képletű amino-alkoholt - a képletben Rs és R6 jelentése a fenti - brómmal és trifenil-foszfinnal melegítve gyűrűzárunk; vagy
c) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (VII) általános képletű vegyületek előállítására-a képletben n, R, R, és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti - egy 3-{{N-{2-[(R,-fenil)metilén]-R-cikloalkil}-amino}}R4-l-propanolt szulfonálószerrel kezelünk és a kapott (XIII) általános képletű szulfonsavszármazékot - a képletben n, R, R, és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti melegítés közben, bázis jelenlétében gyűrűzárjuk; vagy
d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (VIII) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben n, R és R, jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (XIV) általános képletű hidroxi-metil-amin-származékot - a képletben n, R és R, jelentése a tárgyi kör szerinti - dehidratálunk; vagy
e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (VII) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben n, R, R, és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (VIII) általános képletű amint - a képletben n, R és Rj jelentése a tárgyi kör szerinti - 1,3-dihalogén-propánnal vagy R4helyettesített-1,3-dihalogén-propánnal reagáltatunk; vagy
f) az (I) általános képletű vegyületek egy tagjának, az l-[2-(fenil-metilén)-ciklohexil]-azetidinnek előállítására, 2-benzilidén-ciklohexanon és ammónium-acetát oldatát nátrium-ciano-bór-hidriddel reagáltatjuk, a reakció befejeztével a pH-t legalább 10-re emelve az ammóniát felszabadítjuk, és a kapott 2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amint 1,3dibróm-propánnal reagáltatjuk, és kívánt esetben az R, helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy kapott, R, helyén 1-2 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk.
és az a)-f) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 02. 08.)
2. Eljárás analgetikus és/vagy antidepresszáns hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a)-f) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében n, R, R,, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott
-2651
190.887 vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savval alkotott savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983.02. 08.)
3. Eljárás az új (I) általános képletű vegyűletek és savaddiciós sóik előállítására - a képletben n értéke 1, 2 vagy 3,
R jelentése hidrogénatom vagy abban az esetben, ha n értéke 2, R jelenthet egy -O(CH2)2-O- képletű csoportot is, amely a ciklohexán gyűrű 4-helyzetű szénatomjához kapcsolódva azzal együtt (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)-csoportot alkot,
R, jelentése hidrogénatom vagy legalább egy, vagy legfeljebb kettő 9 és 35 közötti rendszámú halogénatom (fluor-, klór- vagy brómatom), 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, kálium- vagy nátrium-karboxiláto-csoport, 1-2 szénatomos alkoxicsoport, (1-2 szénatomos) alkil-oxi-karbonil-csoport, (1-4 szénatomos)-alkil-kárbonil-oxi-csoport, hidroxi-metil-csoport, -O(CH2)r-O- általános képletű csoport - az utóbbi képletben r értéke 1 vagy 2 - a gyűrű
3- és 4-helyzetű szénatomjához kapcsolódva, fenoxicsoport, a benzolgyűrűn adott esetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített benzil-oxi-csoport, benzoil-oxi-csoport, fenil(1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú)alkil-csoport, fenil-etenil-csoport vagy fenoxi-metil-csoport,
R2 és R3 jelentése azonosan hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ciklopropil-, ciklobutil-, 2-furil-rnetil-, 3-furilmetil-, benzil-, allil- vagy 2-fenil-l-propén3-il-csoport, vagy
R2ésR3 a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (b) általános képletű azetidingyűrűt alkot - az utóbbi képletben
R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1 vagy 2 1-2 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) egy (IX) általános képletű, adott esetben helyettesített benzoil-cikloalkanont - a képletben n, R és R, jelentése a tárgyi kör szerinti - egy HNR2R3 általános képletű aminnal - a képletben R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk, a kapott (X) általános képletű N-(2-benzoiI-cikloalkl-enil)-N-R2R3-amint - a képletben n, R, R;, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - előnyösen katalizátor jelenlétében hidrogénnel redukáljuk, és a kapott (XI) általános képletű N-{2-[fenil-(hidroxi)-metil]-cikloalkil}-amint - a képletben n, R, R,, R2 és Rj jelentése a tárgyi kör szerinti dehidratáljuk; vagy
b) az (I) általános képletű vegyűletek szűkebb csoportját képező (II) általános képletű vegyűletek előállítására - a képletben
Rs és R6 jelentése hidrogénatom, 9 és 35 közötti rendszámú halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport, nátrium- vagy kálium-karboxiláto-csoport,
1-2 szénatomos alkoxicsoport, (1-2 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, hidroxi-metil-csoport, a gyűrű 3- és 4-helyzetű szénatomjához kapcsolódó -O(CH2)r-O- általános képletű csoport, ahol r 1 vagy 2, fenoxicsoport, a benzolgyűrűn adott esetben 1-2 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített benzil-oxi-csoport, benzoíl-οχί-, feníl-(l-3 szénatomos)alkil-, fenil-etenil- vagy fenoxi-metil-csoport, egy (XII) általános képletű amino-alkoholt - a képletben R5 és R6 jelentése a fenti - brómmal és trifenil-foszfinnal melegítve gyűrűzárunk; vagy
c) az (I) általános képletű vegyűletek szűkebb csoportját képező (VII) általános képletű vegyűletek előállítására a képletben n, R, R,, és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti - egy 3-{{N-(2-[(R,-fenil)-metilén]-Rcikloalkil) -amino}} R4-1 -propánok szulfonálószerrel kezelünk és a kapott (XIII) általános képletű szulfonsavszármazékot - a képletben n, R, Rj és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti - melegítés közben, bázis jelenlétében gyűrűzárjuk; vagy
d) az (I) általános képletű vegyűletek szűkebb csoportját képező (VIII) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben n, R és Rj jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (XIV) általános képletű hidroxi-metil-amin-származékot - a képletben n, R és Rj jelentése a tárgyi kör szerinti - dehidratálunk; vagy
e) az (1) általános képletű vegyűletek szűkebb csoportját képező (VII) általános képletű vegyűletek előállítására - a képletben n, R, R, és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (VIII) általános képletű amint - a képletben n, R és Rj jelentése a tárgyi kör szerinti - 1,3-dihalogén-propánnal vagy R4h elyettesített-1,3-dihalogén-propánnal reagáltatunk;vagy
f) az (I) általános képletű vegyűletek egy tagjának, az l-[2-(fenil-metilén)-cikIohexil]-azetidinnek előállítására, 2-benzilidén-ciklohexanon és ammónium-acetát oldatát nátrium-ciano-bór-hidriddel reagáltatjuk, a reakció befejeztével a pH-t legalább 10-re emelve az ammóniát felszabadítjuk, és a kapott 2-(fenil-metilén)-ciklohexil-amint 1,3dibróm-propánnal reagáltatjuk, és kívánt esetben az R, helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására egy kapott, R, helyén 1-2 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet hidrolizálunk.
és az a)-f) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982. 02. 09.)
4. Eljárás analgetikus és/vagy antidepresszáns hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerinti
-2753
190.887
a)-g) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet - amelynek képletében n, R, R, és R3 jelentése a 3. igénypontban megadott vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savval alkotott savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1982.02. 09.) ' ‘
HU83432A 1982-02-09 1983-02-08 Process for the preparation of 2-pehnyl-methylen-cycloalkyl-amines and azetidines HU190887B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34712382A 1982-02-09 1982-02-09
US06/408,333 US4540690A (en) 1982-02-09 1982-08-16 2-(Phenylmethylene)cycloalkylamines and -azetidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190887B true HU190887B (en) 1986-12-28

Family

ID=26995138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83432A HU190887B (en) 1982-02-09 1983-02-08 Process for the preparation of 2-pehnyl-methylen-cycloalkyl-amines and azetidines

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4540690A (hu)
EP (1) EP0085811B1 (hu)
AU (2) AU562051B2 (hu)
DE (1) DE3271073D1 (hu)
DK (1) DK53083A (hu)
ES (6) ES8501744A1 (hu)
GR (1) GR78061B (hu)
HU (1) HU190887B (hu)
IL (1) IL67442A (hu)
NZ (1) NZ202728A (hu)
PH (1) PH17709A (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2634483B2 (fr) * 1987-12-29 1994-03-04 Esteve Labor Dr Derives des acides 7-(1-azetidinyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoleine-3-carboxyliques, leur preparation et leur application en tant que medicaments
JP3739377B2 (ja) * 2003-12-10 2006-01-25 シャープ株式会社 洗濯乾燥機
CN1922149A (zh) * 2003-12-29 2007-02-28 塞普拉科公司 吡咯和吡唑daao抑制剂
CA2614282A1 (en) 2005-07-06 2007-01-11 Sepracor Inc. Combinations of eszopiclone and trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-n-methyl-1-napthalenamine or trans 4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthalenamine, and methods of treatment of menopause and mood, anxiety, and cognitive disorders
EP1976513B1 (en) 2006-01-06 2016-08-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
KR101381768B1 (ko) * 2006-01-06 2014-04-07 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 테트랄론-기재 모노아민 재흡수 저해제
PT2816024T (pt) 2006-03-31 2017-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Aminas quirais
US7884124B2 (en) 2006-06-30 2011-02-08 Sepracor Inc. Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase
US7579370B2 (en) * 2006-06-30 2009-08-25 Sepracor Inc. Fused heterocycles
US20080082066A1 (en) * 2006-10-02 2008-04-03 Weyerhaeuser Co. Crosslinked carboxyalkyl cellulose fibers having non-permanent and temporary crosslinks
JP2010516697A (ja) * 2007-01-18 2010-05-20 セプラコール インク． Ｄ−アミノ酸オキシダーゼ阻害剤
US7902252B2 (en) * 2007-01-18 2011-03-08 Sepracor, Inc. Inhibitors of D-amino acid oxidase
WO2008151156A1 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Sepracor Inc. Phenyl substituted cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
US20100120740A1 (en) * 2008-08-07 2010-05-13 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
US20110034434A1 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Sepracor Inc. Prodrugs of fused heterocyclic inhibitors of d-amino acid oxidase
EP2758375A1 (en) * 2011-09-23 2014-07-30 Advinus Therapeutics Limited Amide compounds, compositions and applications thereof
ES2721525T3 (es) * 2014-06-06 2019-08-01 Allergan Inc Novedosos agonistas de EP4 como compuestos terapéuticos
KR102270026B1 (ko) * 2020-01-31 2021-06-28 현대약품 주식회사 (3s)-3-(4-(3-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데스-7-엔-8-일)벤질옥시)페닐)헥스-4-이노익산의 품질 평가 방법

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3632813A (en) * 1966-06-13 1972-01-04 Upjohn Co Substituted phenyl 2-piperidinocycloalkyl ketones
US3595867A (en) * 1966-06-13 1971-07-27 Upjohn Co 2 - piperidino- and methyl-substituted piperidino-substituted-phentl cycloalkane-methanols and derivatives
US3705176A (en) * 1966-06-13 1972-12-05 Upjohn Co 1,3-aminoalcohols
US3558599A (en) * 1966-06-13 1971-01-26 Upjohn Co 1-(2-(alpha-alkoxybenzyl and substituted benzyl)cycloalkyl)heterocyclic amines
US3668199A (en) * 1966-06-13 1972-06-06 Upjohn Co 1,3-aminoalcohols
US3468881A (en) * 1966-08-15 1969-09-23 Upjohn Co Allylic amines
US3458523A (en) * 1966-08-15 1969-07-29 Upjohn Co 2-(2 - furoyl)cycloalkanones,2 - furyl-2-(heterocyclicamino) cycloalkyl ketones,and d-(2 - furyl)-2-heterocyclicamino-cyclohexanemethanols
US3506670A (en) * 1966-09-26 1970-04-14 Upjohn Co 2-hetero-amino-alpha,alpha-diaryl-cycloalkone-methanols and esters thereof
US3499033A (en) * 1967-01-06 1970-03-03 Upjohn Co Ethers of alpha-phenyl-2-aminocycloalkanemethanols
US3651232A (en) * 1968-09-10 1972-03-21 Upjohn Co Compositions and methods for lowering blood sugar levels
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4098904A (en) * 1976-11-12 1978-07-04 The Upjohn Company Analgesic n-(2-aminocycloaliphatic)benzamides
US4242261A (en) * 1979-07-19 1980-12-30 A. H. Robins Company, Inc. Production of methylene-cycloamines
US4260606A (en) * 1979-07-19 1981-04-07 A. H. Robins Company, Inc. 3-Methyleneazetidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PH17709A (en) 1984-11-19
ES532058A0 (es) 1985-09-16
AU9134382A (en) 1983-08-18
ES523065A0 (es) 1985-02-01
ES519331A0 (es) 1984-12-16
IL67442A0 (en) 1983-05-15
ES8502969A1 (es) 1984-10-01
EP0085811B1 (en) 1986-05-07
GR78061B (hu) 1984-09-26
EP0085811A1 (en) 1983-08-17
ES523067A0 (es) 1984-12-16
ES8507483A1 (es) 1985-09-16
DK53083A (da) 1983-08-10
IL67442A (en) 1986-01-31
ES8501745A1 (es) 1984-12-16
ES523064A0 (es) 1984-10-01
ES8501744A1 (es) 1984-12-16
DK53083D0 (da) 1983-02-08
ES8501746A1 (es) 1984-12-16
AU6350486A (en) 1987-01-15
DE3271073D1 (de) 1986-06-12
ES523066A0 (es) 1984-12-16
US4540690A (en) 1985-09-10
ES8502673A1 (es) 1985-02-01
NZ202728A (en) 1985-12-13
AU562051B2 (en) 1987-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3657244A (en) 1-(2' 3' 4'-trisubstituted phenyl)-2-amino-alkanols-(1) and salts thereof
FI77018B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
RU2152930C2 (ru) Замещенные бензиламинопиперидины и их фармацевтически приемлемые соли, способ лечения и фармацевтическая композиция на их основе
KR100229117B1 (ko) 피페리딘 유도체
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
HU221634B1 (hu) Nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek fluor-alkoxi-benzilamino-származékai, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US4540690A (en) 2-(Phenylmethylene)cycloalkylamines and -azetidines
JPS61233654A (ja) Ｎ‐（２アミノ脂環式族）‐アリールアシルアミド及びその製法
JPS6148494B2 (hu)
HU196370B (en) Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH02200659A (ja) 鎮痛剤として有用な２‐アミノ‐４または５‐メトキシシクロヘキシルアミド
JPH06504287A (ja) （アミドメチル）窒素複素環式系の鎮痛剤
US20100004283A1 (en) 4-[(3-fluorophenoxy)phenylmethyl]piperidine methanesulfonate: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
EP0248824B1 (en) Use of cis-n-(2 aminocycloaliphatic) benzene acetamide and benzamide for the manufacture of anticonvulsants
US4801604A (en) Cis-N-(2-aminocycloaliphatic)benzamide anti-convulsants
KR20050114641A (ko) 2,6-이치환된 스티릴을 갖는 질소 함유 헤테로환 유도체
DE69227583T2 (de) Arylmorpholine, herstellung und verwendung
HU211616A9 (en) Hexahydroazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4652559A (en) 2-(Phenylmethylene)cycloalkyl-azetidines
JPH07506104A (ja) カルシウムチャネル拮抗物質として有用なｎ−アリールオキシ（チオ）アルキルーアザシクロアルカン
CA1321197C (en) 2,3-dihydro-1h-phenalene-2-amino compounds as anti-psychotic drugs
US3634454A (en) Derivatives of pyrrolidine
JPH09504014A (ja) カルシウムチャネル拮抗薬としてのアミン誘導体類
US4598088A (en) 2-pyrrolyl-cycloalkyl-amide analgesics
JPH0522704B2 (hu)