HU190730B - Process for producing spergualine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents - Google Patents

Process for producing spergualine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents Download PDF

Info

Publication number
HU190730B
HU190730B HU833047A HU304783A HU190730B HU 190730 B HU190730 B HU 190730B HU 833047 A HU833047 A HU 833047A HU 304783 A HU304783 A HU 304783A HU 190730 B HU190730 B HU 190730B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
guanidino
triazadecane
heptanoyl
acetic acid
acid
Prior art date
Application number
HU833047A
Other languages
English (en)
Inventor
Hamao Umezawa
Tomio Takeuchi
Rinzo Nishizawa
Katsutoshi Takahashi
Teruya Nakamura
Yoshihisa Umeda
Original Assignee
Microbial Chem Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Microbial Chem Res Found filed Critical Microbial Chem Res Found
Publication of HU190730B publication Critical patent/HU190730B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás, új spergualin-származékok előállítására. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel lehet szemléltetni, amelyben Rí jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,
R2 jelentése glicil-, alanil-, prolii-, leucil-, szeril-, homoszeril-, treonil-, aszpartil-, glutamil-, arginil-, fenil-alanil-, -y-amino-butiril-, 0-alanil- vagy hisztidil-maradék, m értéke 4, 5 vagy 6.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítására is.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (Π) általános képletű védett spergualin-származékokról, amelyeknek képletében R, jelentése a fenti, R2’ jelentése az R2 jelentésénél felsorolt aminosav-maradékok, kívánt esetben védett formában, R3 és R4 jelentése azonos vagy eltérő, és amino védőcsoportot képviselhetnek, m értéke a fenti, a védőcsoportokat ismert módon eltávolítjuk.
A spergualint a Bacillus nemzetségbe tartozó spergua1 in-termelő mikroorganizmus-törzs tenyészközegének szűrletéből izolálták. A spergualin szerkezetét a (ΠΙ) képlet szemlélteti.
A spergualin gátolja mind a Gram-negatív, mind a Gram-pozitív baktériumok növekedését, és jelentős hatékonyságot mutat, és megnöveli az állatok élettartalmát egér-leukémia L-1210, egér leukémia LF-4, Ehrlich carcinoma és sarcoma 180 (S-180) kezelések esetén. A vegyület tehát daganatellenes hatásúnak tekinthető (1. 48957/72 sz. közzétett japán szabadalmi bejelentés).
Ismeretes az is, hogy a spergualin szintetikusan előállítható [J. Antibiotics, Vol. 34, 1625 (1981)]. A 15-dezoxi-spergualinról, a 15-ös helyen dezoxidált spergualinról ismeretes, hogy a fent leírt hatást szintén mutatja.
Ezek a vegyületek kiváló karcinosztatikus hatással rendelkeznek, vizes oldatban igen csekély a stabilitásuk, ami komoly gátat szab gyakorlati alkalmazásuknak.
Kísérleteink során meglepő módon úgy találtuk, hogy vizes oldat formájában stabil, és biológiailag aktív spergualin-származékokat nyerhetünk, ha a spergualin 10-12 helyzetében levő (a) csoportot más különböző aminosavmaradékkal cseréljük ki.
A találmány szerinti eljárást a következőkben részletesen leírjuk. Az (I) általános képletű spergualin származékokban R, jelentése lehet hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkanoil-oxicsoport, például acetoxi-csoport, R2 jelentése egy a- vagy ω-aminocsoport maradéka, amely az a vagy az ω-aminocsoporton levő hidrogének valamelyikének, és az α-karboxilcsoport hidroxilcsoportjának eltávolítása után marad vissza, azzal a kikötéssel, hogy R2 α-hidroxi-glicintől eltérő.
A következőkben bemutatunk néhány ilyen amínosavmaradékot. Ilyen aminosavmaradék bármely a- vagy ω-aminosav maradéka lehet. A savmaradék, amennyiben optikailag aktív szénatomot tartalmaz, mind L-, mind D-, mind DL-típusú lehet. Az ilyen aminosavmaradékoknak megfelelő aminosavak például a glicin, alanin, prolin, leucin, szerin, homoszerin, treonin, aszparginsav, glutaminsav, arginin, fenilalanin, hisztidin, továbbá 0-alanin, és γ-amino-vajsav.
Az (I) általános képletben m értéke 4, 5 vagy 6. Ha a 15-ös helyzetben egy szubsztituens van jelen, annak konfigurációja S, R vagy RS is lehet.
’
Az (I) általános képletű vegyületek közül kiváló biológiai hatékonyságuk miatt azok előnyösek, amelyekben m értéke 4, 5 vagy 6, és az aminosavmaradék glicin, szerin, (3-alanin, γ-aminovajsav, arginin vagy fenilalanin maradéka. Az (I) általános képletű spergualin-származékok előnyös képviselői a következők:
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-gliciI]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-glicil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoiI)-glicil]-l,5,10-tiiazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-propionil-oxi-heptanoil)-glicil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-butanoil-oxi-heptanoil)-glicil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-glicil]-l,5,10-triazadekán; 10 [N-(9-guanidino-3-hidroxi-nonanoil)-glicil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-szeril]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-szeril]-l, 5,10-triazadekán;
[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-L-, D- és DL-szeril]-l,5,10-triazadekán;
10- [N-(7-guanidino-3-propionol-oxi-heptanoil)-L-, D- és DL-szeril]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-butanoil-oxi-heptanoil)-L-, D- és DL-szeril] -1,5,10-triazadekán;
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-szeril]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(9-guanidino-3-hidroxi-nonanoil)-L-, D- és DL-szeril]-l, 5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-alanil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-alanil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-L-, D- és DL-alíinil]-l, 5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-propionil-heptanoil)-L-, d- és DL-alanil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-butanoil-oxi-heptanoil)-L-, D- és DL-alanil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-alanil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(9-guanidino-3-hidroxi-nonanoil)-L-, D- és DL-alanil]-l, 5,10-triazadekán;
10- íN-(7-guanidino-heptanoil)-/3-alanil]-l, 5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-/3-alanil]-l,5,10-triazadekán;
10-(N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-j8-alanil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-propionil-oxi-heptanoil)-j8-alanil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidmo-3-butanoil-heptanoil)-/J-alanil]-1,5.10-triazadekán;
10-|N-(7-guanidino-nonanoil)-/3-alanil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(9-guanidino-3-hidroxi-nonanoil)-(3-alanil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-7-aminobutanoil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-7-aminobuta-noil]-l,5,10-triazadekán;
190 730
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-7-aminobuta-noil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-propil-heptanoil)-7-aminobuta-noil] -1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-butanoil-oxi-heptanoil)-7-amino-butanoil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-7-aminobutanoil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(9-guanidino-3-hidroxi-nonanoil)-y-alanil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-propil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-propil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-L-, D- és DL-propil] -1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-prolil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-leucil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-leucil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-L-, D- és DL-leucil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-leucil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-homoszeril]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-homoszerilj-l, 5,10-triazadekán; 10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-L-, D- és DL-homoszeril]-l,5,10-triazadekán; 10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-homoszeril]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-treonil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-treonil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-L-, D- és DL-treonil]-l, 5,10-triazadekán;
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-treonil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-aszpartil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-aszpartil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-L-, D- és DL-aszpartil]-!,5,10-triazadekán;
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-aszpartil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-glutamil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-glutamilj-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-L-, D- és DL-glutamil]-l, 5,10-triazadekán;
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-glutamil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N“-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-arginil]1,5,10-triazadekán;
10-[N“-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-arginil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N“-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-L-, D- és DL-arginil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N“-(9-guanidino-nonaoil)-L-, D- és DL-arginil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-fenilalanil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-fenilalanil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-L-, D- és DL-fenilalanil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(9-guanidíno-nonanoil)-L-, D- és DL-fenilanil]-1,5,10-triazadekán;
10-[N“-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-hisztidil]-l, 5,10-triazadekán;
10-[Na-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoilj-L-, D- és DL-hisztidil]-l, 5,10-triazadekán;
10-[N“-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-L-, D- és DL-hisztidil]-l,5,10-triazadekán;
10-[N“-(9-guanidino-nonaoil)-L-, D- és DL-hisztidil]-1,5,10-triazadekán;
Az (I) általános képletű spergualin-származékok savakkal savaddíciós sót képeznek. Erre a célra bármilyen nem toxikus szerves vagy szervetlen sav alkalmas. Szervetlen savak például lehetnek: sósav, kénsav, salétromsav vagy foszforsav. Szerves savak lehetnek például: ecetsav, propionsav, borostyánkősav, fumársav, maletinsav, almasav, borkősav, glutársav, citromsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, propánszulfonsav, aszpartinsav, glutaminsav.
Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében úgy állíthatók elő, hogy a (II) általános képletű védett spergualinszármazékról ismert módszerekkel eltávolítjuk a védőcsoportokat. Az I. táblázatban felsoroljuk a védett spergualinszármazékokban előforduló tipikus védőcsoportokat, és a védőcsoportok eltávolítására szolgáló eljárásokat. Az 1. táblázatban az R/höz védőcsoportként kapcsolódó karboxil-, hidroxil-, merkapto-, imidazol- és guanidinocsoportokat, továbbá a védőcsoportok eltávolítására szolgáló eljárásokat tárgyaljuk. A táblázatban a ,,+” jel azt jelenti, hogy az illető védőcsoport a jelzett módszerrel eltávolítható. A ” jel részleges eltávolíthatóságot, illetve bomlást jelent, jelezve, hogy az illető módszer nem alkalmas az adott védőcsoporthoz.
190 730
1. Táblázat
Aminosavak funkciós csoportjainak^ védőcsoportjai, és azok eltávolítására szolgáló módszerek
Rövidítés H2/pd Na/NH3 HBr/cOH HC1 AcOH CF3COOH NH3NH2 NaOH NH„OH HF
Eltávolító reagens Hidrogén Fém- Hidrogén- Hidrogén- Ecetsav Trifluor- Hidrazin Nátrium- Ammó- Folyékony
palládium nátrium bromid klorid ecetsav hidroxid nium-hidr- hidrogén-
jelenlétében oxid fluorid
u Oldószer Rövidszén- Folyékony Ecetsav Etil-acetát, Ecetsav Trifluor- Rövidszén- Víz, ró- Víz, ró- Folyékony
§ E láncú alko- ammónia rövidszénlán- ecetsav láncú alko- vidszén- vidszén- hidrogén-
hol, dimetil- cú alkohol, hol láncú láncú fluorid
ce 'S -formamid- ecetsav alkohol alkohol
Hómérséklet Szobahő- -30 °C 0-50 °C 0 °C — szó- 0 °C - 0 °C - Szobahő- 0-50 °C 0—50 °C 20 °C
mérséklet — vagy ala- bahőmérsék- forráspont szobahő- mérséklet — vagy ala-
50 °C csonyabb let mérséklet forráspont csonyabb
Nyomás Atmoszfé- Atmosz- Atmosz- Atmoszfé- Atmosz- Atmosz- Atmoszfé- Atmosz- Atmosz- Atmosz-
rikus 100 kg/cm2 férikus férikus rikus férikus férikus rikus férikus férikus férikus
CeHsCHjOCO— + + + ± — ± - — — +
(CH3)COCO- + — + + + + — - — +
(C,Hs)3C- + + + + + + — — — —
1 tozil + - - - - - - - - -
HCO— - — - + - — - — — —
ftaloil - — — — — + ± ± —
CF3CO- — + — + — — + + —
p-metoxi-benzoil- -oxi + + + + - + - - -
p-alkil-benzoil- -oxi- + + + + - + - - -
CSH9CH2- + + — — — — — — —
Eltávolító reagens Hidrogén Fém- Hidrogén- Hidrogén- Ecetsav Trifluor- Hidrazin Nátrium- Ammó- Folyékony
palládium nátrium bromid klorid ecetsav hidroxid nium-hid- hidrogén-
jelenlétében roxid fluorid
u Oldószer Rövidszén- Folyékony Ecetsav Etil-acetát, Ecetsav Trifluor- Rövidszén- Víz, tó- Víz, iö- Folyékony
4 láncú alko- ammónia rövidszénlán- ecetsav láncú alko- vidszén- vidszén- hidrogén-
e hol, dimetil- cú alkohol, hol láncú láncú fluorid
1 formamid- ecetsav alkohol alkohol
í Hőmérséklet Szobahő- -30 °C 0-50 ’C 0 °C — szó- 0 °C- 0°C- Szobahő- 0-50 °C 0-50 °C 20 °C
ω mérséklet — vagy ala- bahőmérsék- forráspont szobahő- mérséklet — vagy ala-
50 °C csonyabb let mérséklet forráspont csonyabb
Nyomás Atmoszfé- Atmosz- Atmosz- Atmoszfé- Atmosz- Atmosz- Atmoszfé- Atmosz- Atmosz- Atmosz-
rikus férikus férikus rikus férikus férikus rikus férikus férikus férikus
100 kg/cm2
(A táblázat folytatódik) a) Cl, Br, NO2 fenil-azo-, p-tolil-azo-csoport;
190 730
1. Táblázat (folytatás)
Aminosavak funkciós csoportjainak védőcsoportjai,és azok eltávolítására szolgáló módszerek
Rövidítés H2/pd Na/NH3 HBr/AcOH HC1 AcOH CF3COOH nh2nh2 NaOH NH40H HF
CH2-CH2'\ - | COCHO— CH2-CH2 / + - - - +
(C6Hs)2CHOCO- + + + + + -
o-nitro-fenil-tio + + +
(CsH5)3C-S- +
(CH2)2CHOCO- — — ± — — — —
8. g »o rövidszénláncú alkilcsoport - -h - + - - - + + -
'S <CH3)3C- — -1- + + + + — + — +
£ C6HsCH2- + + + + + + - + +
Eltávolító reagens Hidrogén palládium jelenlétében Fém- nátrium Hidrogén- bromid Hidrogén- klorid Ecetsav Trifluor- ecetsav Hidrazin Nátrium- hidroxid Ammó- nium-hidr- oxid Folyékony hidrogén- fluorid
Oldószer Rövidszénláncú alkohol, dimetilformamid- Folyékony ammónia Ecetsav Etil-acetát, rövidszénláncú alkohol, ecetsav Ecetsav Trifluor- ecetsav Rövidszénláncú alkohol Víz, rövidszénláncú alkohol Víz, rövidszénláncú alkohol Folyékony hidrogén- fluorid
Hómérséklet Szobahőmérséklet — 50 °C -30 °C vagy alacsonyabb 0-50 °C 0 °C — szobahőmérséklet 0 °C - 0 °c forráspont szobahőmérséklet Szobahőmérséklet — forráspont 0-50 °C 0-50 °C 20 °C vagy alacsonyabb
Nyomás Atmoszfé- rikus 100 kg/cmJ Atmosz- férikus Atmosz- férikus Atmoszfé- rikus Atmosz- férikus Atmosz- férikus Atmoszfé- rikus Atmosz- férikus Atmosz- férikus Atmosz- férikus
p-metoxi-benzil + + + + +
p-nitro-benzil + + — - - — +
(CsHs)2CH- + + + + +
(CH3)2CH- — — — — - 1 1
ftalimino-metil + + +
oxil-védőcsop. | ch3co- — — — — + + + —
CíHjCO— (fenolos) - +
§ SS (CH3)3C— + - + + + - - +
(A táblázat folytatódik)
190 730
1. Táblázat (folytatás)
Aminosavak funkciós csoportjainak védőcsoportjai,és azok eltávolítására szolgáló módszerek
Rövidítés H2/pd Na/NH3 HBR/cOH HC1 AcOH CF3COOH NH2NH2 NaOH NH„0H HF
Eltávolító reagens Hidrogén, Fém- Hidrogén- Hidrogén- Ecetsav Trifluor- Hidrazin Nátrium- Ammó- Folyékony
palládium nátrium bromid klorid ecetsav hidtoxid nium-hidr- hidrogén-
jelenlétében oxid fluorid
í Oldószer Rövidszén- Folyékony Ecetsav Etil-acetát, Ecetsav Trifluor- Rövidszén- Víz, rö- Víz, rö- Folyékony·
3) láncú alko- ammónia rövidszénlán- ecetsav láncú alko- vidszén- vidszén- hidrogén-
fc hol, dimetil- cú alkohol, hol láncú láncú fluorid
1 formamid- ecetsav alkohol alkohol
1 ωί Hőmérséklet Szobahő- -30 °C 0-50 °C 0 °C — szó- 0 °C - 0 °C - Szobahő- 0-50 °C 0-50 °C 20 °C
mérséklet — vagy ala- bahőmérsék- forráspont szobahő- mérséklet — vagy ala-
50 °C csonyabb let mérséklet forráspont csonyabb
Nyomás Atmoszfé- Atmosz- Atmosz- Atmoszfé- Atmosz- Atmosz- Atmoszfé- Atmosz- Atmosz- Atmosz-
rikus férikus férikus rikus férikus férikus rikus férikus férikus férikus
100 kg/cm2
C6H5CH2- + + + - - - - - - +
€ 8. p-toxil (fenolos) — + — - - -
W tetrahidro-piridil — + - -
C6H3CH2OCO- + +
2 3 (fenolos)
X (C6H5)3C- + + + +
1 C6HsCH2- - + - - - - - - - +
© « 1 (C6Hs)3C- + + +
6! 9·1 C6HsCH2OCO— + - +
o1 (CH3)3C- — — — — - ±
Eltávolító reagens Hidrogén, Fém- Hidrogén- Hidrogén- Ecetsav Trifluor- Hidrazin Nátrium- Ammó- Folyékony
palládium nátrium bromid klorid ecetsav hidroxid nium-hidr- hidrogén-
jelenlétében oxid fluorid
Oldószer Rövidszén- Folyékony Ecetsav Etil-acetát, Ecetsav Trifluor- Rövidszén- Víz, rö- Víz, rö- Folyékony
1 láncú alko- ammónia rövidszénlán- ecetsav láncú alko- vidszén- vidszén- hidrogén-
hol, dimetil- cú alkohol, hol láncú láncú fluorid
formamid- ecetsav alkohol alkohol
j Hőmérséklet Szobahő- —30 °C 0—50 °C 0 °C — szó- 0 °C - 0 °C - Szobahő- 0-50 °C 0-50 °C 20 °C
s mérséklet — vagy ala- bahőmérsék- forráspont szobahő- mérséklet — vagy ala-
50 °C csonyabb let mérséklet forráspont csonyabb
Nyomás Atmoszfé- Atmosz- Atmosz- Atmoszfé- Atmosz- Atmosz- Atmoszfé- Atmosz- Atmosz- Atmosz-
rikus férikus férikus rikus férkus férikus rikus férikus férikus férikus
100 kg/cm2
1 1 (C6H5)CH- + - ± X
c«h5co- - - - + -
1 i i2 p-metoxi-benzil — - — +.
p-nitro-benzil + + -
(A táblázat folytatódik)
190 730
1. Táblázat (folytatás;
Aminosavak funkciós csoportjainak védőcsoportjai.és azok eltávolítására szolgáló módszerek
Imidazol nitrogénjének
Rövidítés H2/pd Na/NH, HBr/cOH HCI AcOH CF3COOH ΝΗ,ΝΗ, NaOH nh4oh HF
védőcsop. C6H5CH2OCO- + + + — + + +
c6h5ch2- ± + — - — — — -
(C6H5)2C- + + + + -
Eltávolító reagens Hidrogén palládium jelenlétében Fém- nátrium Hidrogén- bromid Hidrogén- klorid Ecetsav Trifluor- ecetsav Hidrazin Nátrium- hidroxid Ammó- nium-hidr- oxid Folyékony hidrogén- fluorid
isi módszer Oldószer Rövidszén- láncú alkohol, dimetilformamid- Folyékony ammónia Ecetsav Etil-acetát, rövidszénláncú alkohol, ecetsav Ecetsav Trifluor- ecetsav Rövidszénláncú alkohol Víz, rövidszén- láncú alkohol Víz, rövidszénláncú alkohol Folyékony hidrogén- fluorid
3 I ω Hőmérséklet Szobahőmérséklet — 50 ’C -30 ’C vagy alacsonyabb 0-50 ’C 0 ’C — szobahőmérséklet 0 ’C forráspont 0 ’C - szobahő- mérséklet Szobahőmérséklet — forráspont 0—50 ’C 0-50 ’C 20 ’C vagy alacsonyabb
Nyomás Atmoszfé- rikus 100 kg/cm2 Atmosz- férikus Atmosz- férikus Atmoszfé- rikus Atmosz- férikus Atmosz- férikus Atmoszfé- rikus Atmosz- férikus Atmosz- férikus Atmosz- férikus
© c NO,- + ± - - - - — — +
Cl © ΙΛ o p-toxil - + - - - - — —
2 c p-nitro-benzoil- -oxi + + + +— + + +
3 Ü (CH3BCOCO- - - + + - +
A találmány szerinti eljárásban használható védőcsoportok nem korlátozódnak az 1. táblázatban felsorolt csoportokra. Használhatók például azok a csoportok is, amelyek a következő irodalmi helyeken vannak ismertetve: Shiro Akabori, Takeo Kaneko és Kozo Narita: Tajjoakushitsu Kagaku (Protein Chemistry) 1; Amino Acids. Peptides (Kyoritsu Shuppan, 1969); Nobuo Izumiya: Peptide Gosei (Peptide Synthesis) (Maruzen, 1975); E. Schröder és K. Lübke: The Peptides Academic Press (New York, 1965); E. Wüsch: Methoden dér Organichen Chemie (Houben, Weyl), Synthese von Peptiden. Georg Thieme Verlag Stuttgart (1974); M. Bodomszky and M. A. Ondetti: Peptide Synthesis. Interscience Publishers (New York, 1976).
A reakcióelegyből azután a védőcsoportok eltávolítása után izoláljuk az (I) általános képletü spergualin-származékokat. Ha a védőcsoportokat palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolítottuk el, akkor az izolálást úgy végezzük, hogy a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot ismert módon, CM-SephadexR (Na+) és SephadexR LH-20 használata mellett tisztítjuk [T. Takeuchi és munkatársai, J. Antibiotics 34, 1619 (1981)]. Ha a védőcsoportokat trifluor-ecetsav használatával távolítottuk el, akkor a végterméket úgy izoláljuk, hogy a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, és a maradékot az előbbi ismert módon tisztítjuk.
A fenti tisztítási módszerrel az (I) általános képletü spergualinszármazékokat hidrokloridsó formájában nyerjük. A kapott hidrokloridot más sóvá alakíthatjuk a következő módon: A hidrokloridot vízben oldjuk, és a vizes oldatot erősen bázikus ioncserélő gyantán engedjük át. Az előállítandó vegyületet tartalmazó aktív frakciókat összegyűjtjük, és semlegesítés céljából a képzendő sónak megfelelő savat, a sav vizes oldatát, vagy a savnak egy hidrofil oldószerrel — például metanollal, etanollal, acetonnal, tetrahidro-furánnal vagy dioxánnal — készült oldatát adjuk az összegyűjtött frakciókhoz. A semlegesített folyadékot csökkentett nyomáson megszárítjuk, vagy ha szerves oldószert tartalmaz, csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a szerves oldószert, majd a maradékot fagyasztva szárítjuk.
Eljárhatunk úgy is, hogy az (I) általános képeltű vegyületek hidrokloridjához semlegesítés céljából ezüsthidroxid vagy ezüst-oxid vizes oldatát adjuk. Az oldhatatlan ezüst-kloridot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrlethez az előállítandó sónak megfelelő savat adjuk, és fagyasztva szárítjuk.
A fenti módon kapott termék a kezelés feltételeitől függően hidrát is lehet.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául alkalmazott (Π) általános képletü spergualin-származékok új vegyületek, és a következő módon állíthatók elő.
190 730
Egy (VI) általános képletű kétszeresen védett 1,5,10-triazadekánt, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, egy N-védett vagy RSOH általános képletű aminosawal kondenzálunk, ahol R5 jelentése a- vagy ω -aminosav maradéka, amely az α-karboxilcsoport hidroxilcsoportjának eltávolítása után marad vissza, azzal a kikötéssel, hogy R5 jelentése α-hidroxi-glicintől eltérő, és a védendő avagy ω-aminocsoport eltér R3 és R4 jelentésétől. így (VII) általános képletű 10-(N-védett amino-acil)-l,5-(kétszeresen védett)-l,5,10-triazadekánt kapunk, ahol R3, R4 és R5 jelentése a fenti.
Az Rs aminosav-maradékban levő aminocsoport védőcsoportja szokásos módszerrel távolítható el, és így (VIH) általános képletű 10-amino-acil-l,5-(kétszeresen védett)-l,5,10-triazadekánt kapunk, ahol R2’, R3 és IL jelentése a fenti.
Ezután a kapott vegyületet (IX) általános képletű ω-guanidino-zsírsawal kondenzáljuk, ahol Rr és m jelentése a fenti, és így (Π) általános képletű védett spergualín-származékot kapunk.
A (IX) általános képletű vegyületek közötti kondenzációt szokásos módon végezhetjük, peptidkötések létrehozása közben. Ilyen módszer például a karbodiimid-módszer, ahol diciklohexil-karbodiimidet, vagy l-etil-8-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimidet használunk, az azid-módszer azon belül a hidrazid-módszer, a vegyesanhidrides módszer, ahol etil-klór-karbonátot vagy izobutil-klórkarbonátot használunk, az aktív észter módszer, ahol cianometil-észtert, vinil-észtert, szubsztituált vagy nem-szubsztituált fenil-észtert, tiofenil-észtert vagy hidroxi-szukcinimid-észtert használunk, az O-acil-hidroxil-amin-származékos módszer, ahol acetoximot vagy ciklohexanon-oximot használunk, és az N-acil-vegyületes módszer, ahol karbodiimidazolt használunk. A kondenzáció oldószereként olyan oldószert használhatunk, mint amilyet a peptid-kötések kialakításakor használunk. Használhatunk például étereket, például dietil-étert, tetrahidro-furánt vagy dioxánt; észtereket, például etil-acetátot; ketonokat, például acetont, vagy metil-etil-ketont; halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot vagy kloroformot; amidokat, például dimetil-formamidot, vagy dimetil-acetamidot; vagy nitrileket, például acetonitrilt.
A fenti reakció kiindulási anyagaként használt (ΙΠ) általános képletű l,5-(kétszeresen védett)-l,5,10-triazadekánt a következő módon állíthatjuk elő;
Egy (X) általános képletű 1,4-bután-diamin monoamino-védett-származékát, ahol R6 jelentése R4-től eltérő aminocsoport-védőcsoport, szokásos módszerrel kondenzálunk egy (XI) általános képletű 3-halogén-propán-amin amino-védett-származékával, ahol IL jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom, így (ΧΠ) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R4 és R« jelentése különböző, és amino-védőcsoportot képvisel. A maradék iminocsoportot R3 amino-védőcsoporttal védjük, amely ugyanolyan módszerrel távolítható el, mint IL és amely eltér Rs amino-védőcsoporttól. Ezután az R« amino-védőcsoportot szelektív módon eltávolítjuk, és (VI) általános képletű l,5-(kétszeresen védett)-l,5,10-triazadekánt állítunk elő.
A (VI) általános képletű l,5-(kétszeresen védett)-1,5,10-triazadekánt, amelyben R3 és IL jelentése azonos, a következőképpen állíthatjuk elő:
Egy (ΧΠΙ) képletű l-(4-amino-butil)-hexahidro-pirimidint N-etoxi-karbonil-ftalimiddel reagáltatunk, és így (XIV) képletű l-(4-ftalimino-butil)-hexahidro-pirimidint állítunk elő.
A kapott vegyületet savas közegben hidrolizáljuk, és így (XV) képletű 10-ftalil-l,5,10-triazadekánt állítunk elő.
Az így kapott vegyületet olyan reagenssel kezeljük, amely az aminocsoportot oly módon védi, hogy R csoportot tartalmazó vegyületté alakítja, így a (XVI) képletű 10-ftalil-l,5,10-(kétszeresen védett)-l,5,10-triazadekánt állítjuk elő, ahol R3 és IL jelentése védőcsoport. A kapott vegyületről a ftalilcsoportot a szokásos módon távolítjuk el, így (VI) általános képletű l,5-(kétszeresen védett)-1,5,10-triazadekánt állítunk elő, ahol R3 és R4 jelentése azonos.
Az aminovédőcsoportok olyan csoportok lehetnek, amelyeket a peptidek előállításánál eddig általánosan használtak. IL védőcsoport azonban olyan csoport, amely szelektív módon távolítható el, eltérően az R3 és IL csoportoktól, amelyek rögzítve maradnak. A (IX) általános képletű ω-guanidino-zsírsavak a következőképpen állíthatók elő:
Azok a vegyületek, amelyekben R, jelentése hidroxilcsoport, és m értéke 4, ismert vegyületek (The Journal of Antibiotics, 36, 1623 /1983/) és a spergualin hidrolízisével állíthatók elő. Azok a vegyületek, amelyekben Rj jelentése aciloxicsoport, és m értéke 4, az előbbi vegyületek acilezésével állíthatók elő. Azok a vegyületek, amelyekben R, jelentése hidrogénatom, és m értéke 4-6, a 1153424 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő oly módon, hogy a megfelelő ω-amino-zsírsav aminocsoportját guanidinocsoporttá alakítjuk ismert módon.
A (II) általános képletű védett spergualin-származékok úgy is előállíthatok, hogy (XVII) általános képletű ω-guanidino-acilamino-sav-sókat — ahol R, és R2’ jelentése a fenti — (VI) általános képletű védett 1,5,10-triazadekánnal, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, kondenzálunk.
A (XVH) általános képletű ω-guanidio-acilaminosavak új vegyületek, és úgy állíthatók elő, hogy (IX) általános képletű ω-guanidino-zsírsavak sóit (XVIH) általános képletű a- vagy ω-aminosavakkal kondenzáljuk, ahol R2’ jelentése a fenti, és $ jelentése az a- vagy ω-aminosav a-karboxilcsoportjának védőcsoportja vagy hidrogénatom, és így (XIX) általános képletű ω-guanidinoacilamino-sav sóját állítjuk elő, ahol m, Rn R2’ és R7 jelentése a fenti, és ha R7 jelentése védőcsoport, akkor még ezt is eltávolítjuk szokásos módon.
Az (XVIII) általános képletű ω-guanido-acil-aminosav, és a (VI) általános képletű védett 1,5,10-triaza-dekán között végbemenő kondenzációs reakció ugyanúgy hajtható végre, mint a (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek között végbemenő kondenzáció.
A (Π) általános képletű, védett spergualin-származékok tipikus képviselői a következők:
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-glicil]-l,5-di-benzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-glicil]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-glicil]-l,5-di-benzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-glicil]-l,5-di-terc-butoxi-karhonil-l,5,10-triazadekán;
190 730
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-glicil]-l,5-di-benzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-glicil]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-propionil-oxi-heptanoil)-glicil]-1,5-di-benzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guánidino-3-propionil-oxi-heptanoil)-glicil]-1,5-di-terc-butoxi-karbonil-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-butanoil-oxi-heptanoil)-glicil]-1,5-di-benzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(7-guanidino-3-butanoil-oxi-heptanoil)-glicil]-1,5-di-terc-butoxi-karbonil-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-glicil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán;
10-[N-(9-guanidino-3-hidroxi-nonanoil)-glicil]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-l,5,10-triazadekán;
10-[N-(9-guanidino-3-hidroxi-nonanoil)-glicil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán;
10-[N-9-guanidino-3-hidroxi-nonanoil)-glicil]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-1,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-szeril]-1,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-szeril]-1,5 -di-terc-butoxi-karbonil -1,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-0-benzil-L-, D- és DL-szeril]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-0-terc-butil-L-, D- és DL-szeril]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-szeril]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l, 5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-szeril] -1,5-di-terc-butoxi-karbonil-l ,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-0-benzil-L-, D- és DL-szeril]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-0-terc-butil-L-, D- és DL-szeril]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil]-L-, D- és DL-szeril]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-L-, D- és DL-szeril]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-l, 5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-0-benzil-L-, D- és DL-szeril]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-0-terc-butil-L-, D- és DL-szeril]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-propionil-oxi-heptanoil]-L-, D- és DL-szeril]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-propionil-oxi-heptanoil)-L-, Dés DL-szeriI]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-propionil-oxi-heptanoil)-0-benzil-L-, D- és DL-szeril]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-propionil-oxi-heptanoil)-glicil]-Ο-terc-butil-L-, D- és DL-szeril]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-1,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-butanoil-oxi-heptanoil)-L-, D- és DL-szeril]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l, 5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-butanoil-oxi-heptanoil)-L-, D- és DL-szeril]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-butanoil-oxi-heptanoil)-0-benzil-L-, D- és DL-szeril]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-butanoil-oxi-heptanoil)-0-terc-butil-L, D- és DL-szeril]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-1,5,10-triazadekán
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-szeril]-1,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-rN-(9-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-szeril]-1,5-di-terc-butoxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-0-benzil-L-, D- és DL-szeril]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(9-guanidino-nonaoil)-0-terc-butil-L-, D- és DL-butil-szeril]-l ,5-di-terc-butoxi-karbonil-l ,5,10-triazadekán
10-[N-(9-guanidino-3-hidroxi-nonaoil)-L-, D- és DL-szeril]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(9-guanidino-3-hidroxi-nonanoil)-0-benzil-L-,
D- és DL-szeril]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-alanil]-1,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-alanil]-l,5-dibenzÜ-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-j8-alanil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-/3-alanil]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-1,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-/3-alanil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-/?-alanil]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-1,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-j3-alanil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-/3-alanil]-l,5-di-te rc-butoxi-karbonil-1,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-propionil-oxi-heptanoil)-j3-alanil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-butanoil-oxi-heptanoil)-/3-alanil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-/3-alanil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán
10-ÍN-(9-guanidino-nonanoil)-/?-alanil]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-1,5,10-triazadekán
10-[N-(9-guanidino-3-hidroxi-nonanoil)-(3-alanil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán
10-[N-(9-guanidino-3-hidroxi-nonanoil)-|8-alanil]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-1,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-7-aminobutanoil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-7aminobutanoil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L, D- és DL-prolil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-leucil]-1,5-dibenziI-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-glicil]-L-, Dés DL-leucil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DLhomoszeril]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-homoszeril]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-homoszeril]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D és DL-treonil]-1,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
190 730
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-treonil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-treonil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-j3-benzil]-L- D és DL-aszpartil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-aszpartil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(9-guanidino-nonaoil)-L-, D- és DL-aszpartil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-glutamil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-glutamil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-glutamil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N“-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-arginil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N“-(7-guanidino-heptanoil)-L', D- és DL-arginil)-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[NOÍ-(7-guanidino-heptanoil)-NG-nitro-L-, D- és DL-arginil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[Na-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és
DL-arginil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-heptanoiI)-L-, D- és DL-fenilalanil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-, D- és DL-fenilalanil]-l,5-di-terc-butoxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-, D- és DL-fenilalanil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-L-, D- és DL-fenilalanil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
10-[N-(9-guanidino-nonanoil)-L-, D- és DL-fenilalanil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,107triazadekán
10-[Na-(7-guanidino-heptanoil)-Nim-benzil-oxi-karbonil-L-, D- és DL-hisztidil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán
Kísérleteket végeztünk arra vonatkozóan, hogy megállapítsuk a találmány szerinti vegyületek stabilitását vizes közegben, a Bacillus subtilis növekedését gátló aktivitását, az egér leukémia L1210 sejtek elszaporodását gátló in vitro aktivitását, és az egérre gyakorolt in vivő élettartam növelő aktivitását és toxicitását olyan egerek esetén, amelyeknek azonos sejteket ültettünk be. A 2. táblázatban összefoglaltuk azokat a vegyületeket, amelyeket ezekben a tesztekben használtunk.
-10190 730
2. Táblázat (I) képletű vegyűletek
Vegyület száma m R, R. (Aminosav maradék)
1. 4 H —NH—CHj—CO— (glicil)
2. 4 H CH;OH I (L-szeril)
1 —NH—CH -CO—
3. 4 (S) OH (L-szeril)
4. 4 H (D-szeril)
5. 4 H ch3 \ —NH—CH—CO— (L-alanil)
6. 4 H - NH-CH2CHj-CO- (/3-alanil)
7. 4 H -NH-CH2CHjCH2-CO- (γ-aminobutanoil)
8. 4 H (L-prolil)
9. 4 H CH2CH(CH3)2 1 (L-leucil)
1 —NH—CH—CO
10. 4 H CH^COOH 1 (L-aszpartil)
1 -NH-CH-CO
11. 4 H CHjCHjCOOH / (L-glutamil)
/ // —NH—CH—C—
12. 4 H NH II CHjCHjCHjNH-C-NHj 1 (L-arginil)
1 -NH-CH-CO—
13. 4 H (L-fenilalanil)
14. 4 H (L-hisztidil)
15. 4 H CH3 1 (L-treonil)
1 CHOH 1
1 —NH—CH—CO—
16. 4 (S)-OCOCHj —NH—CHj—CO— (glicil)
17. 6 H CH2C'H 1 (L-szeril)
1 —NH—CH—CO—
18. 4 . H CH2CH2OH 1 (DL-homoszeril)
I —NH—CH—CO—
-111
190 730
7. A találmány szerinti vegyületek stabilitása vizes közegben (1) Teszt móászer
A találmány szerinti vegyületeket 0,5 súly% koncentrációban vízben oldottuk. A vizes oldatot 40 ±1 °C-on tartottuk, és bizonyos időközönként megmintáztuk. A mintákat nagynyomású folyadék kromatográfiával vizsgáltuk, és meghatároztuk a vegyülethez tartozó csúcsot minden időpontnál, és számoltuk a csúcs alatti területet. Az eredményeket a kezdeti minta csúcsának (100%) területére vonatkoztatva adtuk meg.
(2) Teszt ereámények
A 3. táblázatban összefoglaltuk az előbbi teszt eredményét.
3. Táblázat
A találmány szerinti vegyületek maradék mennyisége (%) vizes oldatban
Vegyület száma 0 12 24 Eltelt idő 48 72 120 168
1. 100 99,7 100 99.7 99,7 99,8 99,9
2. 100 100 100 99,8 100 99,7 99,8
3. 100 99,3 99,5 100 99,6 99,7 100
4. 100 101 100 100 99,7 99,6 100
5. 100 99,8 99,8 100 99,6 99,0 99,9
6. 100 100 100 99,5 99,6 99,9 100
7. 100 99,9 100 99,8 99,9 100 99,8
8. 100 100 100 99,6 99,8 99,8 100
9. 100 99,7 99,9 99,8 100 100 99,9
10. 100 99,9 99,4 99.8 100 99,8 99,9
11. 100 99,5 99,7 101 99,5 100 99,3
12. 100 100 99,4 99 7 99,9 100 99,7
13. 100 99,8 99,5 99,9 100 101 100
14. 100 99,1 99,0 99,6 99,5 99,9 99,4
15. 100 99,2 99,8 99.1 100,2 99,6 100,1
16. 100 99,9 99,5 99,6 99,4 99,6 99,6
17. 100 99,6 100,2 99,8 99,7 100 99,3
18. 100 100 99,5 99,7 99,3 99,7 99,5
Spergualin 100 94,6 90,8 84,6 78,5 69,9 65,1
2. A találmány szerinti vegyületek Bacillus subtilis növekeáésére gyakorolt gátló hatása (7) Teszt móászer
A találmány szerinti vegyületeket agar táptalajban oldottuk 100, 50, 25, 12,5, 6,25, 3,13 és 1,56 /tg/ml koncentrációban, és agarlemezeket készítettünk belőlük. Bacillus subtilis PCI219 törzsből 1.10® élő sejt/ml szuszpenziót készítettünk tápfolyadékkal, és az agarlemezekre egy-egy oltókacsnyi mennyiséget vittünk fel belőle. A lemezeket 20 óra hosszat 37 °C-on állandó körülmények között in12 kubáltuk, és megfigyeltük a Bacillus subtilis kolóniák képződését. A legalacsonyab koncentrációt, ahol kolóniák képződtek, minimális inhibíciós koncentrációnak (MIC) vettük.
(2) Teszt ereámények
A 4. táblázatban a találmány szerinti vegyületek Bacillus subtilisre gyakorolt növekedésgátló hatását foglaltuk össze. A hatás erősségét MIC értékekben fejeztük ki.
-121
190 730
4. táblázat
A találmány szerinti vegyületek Bacillus subtilisre gyakorolt növekedésgátló hatása
Vegyület (Példa száma) MIC Oig/ml)
1. 6,25
2. 12,5
3. ’ 25
4. 12,5
5. 25,0
6. 25,0
7. 25,0
8. >100
9. >100
10. >100
11. >100
12. 12,5
13. >100
14. 50,0
15. 100
16. 200
17. 6,25
18. 100
(2) Teszt eredmények
Az 5. táblázatban összefoglaltuk a találmány szerinti vegyületek egér leukémia L1210 sejtekre gyakorolt sejtburjánzást gátló hatását. A hatás erősségét az IC5o értékekkel fejeztük ki.
J. táblázat
A találmány szerinti vegyületek egér leukémia L1210-re gyakorolt sejtburjánzás-gátló hatása
Vegyület (Példa száma) IC5e Gig/ml)
1. 1,7
2. 4,5
3. 0,95
4. 3,6
5. 37
6. 0,84
7. 1,9
9. 70
10. 139
12. 1,5
13. 2,8
14. 51
15. 180
17. 11,3
18. 150
Spergualin 4,6
3. A találmány szerinti vegyületek egér leukémia 11210 sejtekre gyakorolt in vitro sejtburjánzásgátló hatása (1) Tesztmódszer
1.10*/0,2 ml laukémia L1210 sejtet ültettünk be DBA/2 nőstény egereknek intraperitoneálisan. Négy nappal később az ascites folyadékot összegyűjtöttük, centrifugáltuk, és így kinyertük az elszaporodott L1210 sejteket. Az összegyűjtött L1210 sejteket RPMI1640 tápközegbe helyeztük, amely szarvasmarha embrió szérumot és 2-merkapto-etanolt tartalmazott, a sejtszuszpenzió végső koncentrációját 5.104 sejt/0,9 ml értékre állítottuk be. A találmány szerinti vegyületeket oldottuk a tápközegben, és 0,062 és 100 jttg/ml koncentrációérték közötti oldatokat készítettünk. 0,9 ml L1210 sejtszuszpenziót és 0,1 ml tesztoldatot összekevertünk Petri-csészében, és 48 óra hosszat 37 °C-on inkubáltuk szén-dioxid atmoszférában. Az L1210 sejteket megszámláltuk az inkubálás előtt, és az inkubálás után, és meghatároztuk azt a koncentrációt, amely 50%-os gátlást eredményezett a kontrolihoz képest (IC50).
4. A találmány szerinti vegyületek toxicitásának és élet-meghosszabbító hatásának vizsgálata egér-leukémia 11210 esetén (7) Teszt módszer
1.105/0,2 ml leukémia L1210 sejtet ültettünk be intraperitoneálisan hím CDF, -SLC egereknek (6 egér csoportonként). A találmny szerinti vegyületeket fiziológiás sóoldattal hígítottuk különböző koncentrációban. Minden hígítást 0,1 ml/10 g testsúly dózisban adagoltunk naponta egyszer 9 napon át, a beültetést követő naptól kezdődően. Az állatokat 60 napig figyeltük meg a beültetést követő naptól kezdődően, és megállapítottuk a túlélési napok számát. A csoport átlagos túlélési idejét számítottuk. A kapott számot osztottuk a kontroll csoport átlagos túlélési napjainak számával, és szoroztuk 100-zal, így kaptuk az élettartam megnövekedésének értékét (T/C%). A 125, vagy ennél magasabb T/C érték igen jó hatásnak mutatkozott.
A testsúlyváltozás, a találmány szerinti vegyületek toxicitásának mértékét a találmány szerinti vegyületeket
-131
190 730 kapott csoport testsúlyváltozása és a kontroll csoport testsúlyváltozása közötti különbséggel fejeztük ki. A kontroll csoport fiziológiás sóoldatot kapott, és nem ültettünk be sejteket.
(2) Teszt eredmények
A 6. táblázatban összefoglaltuk a találmány szerinti vegyületek toxicitására és egér laukémia L1210 esetén az élet-meghosszabbító hatására vonatkozó vizsgálataink eredményeit. Az élet-meghosszabbító hatást T/C értékekben, és a toxicitást a testsúly változás értékeiben fejeztük ki.
táblázat
A találmány szerinti vegyületek toxicitása és élet-meghosszabbító hatása egér-leukémia L1210 esetén
Vegyület Dózis (Példa száma) (mg/kg/nap) T/C (%) Testsúlyváltozás (g)
Kontroll 0,00 100 1,8
50,00 12,9 —
25,00 >279 -1,6
12,50 >528 +0,2
1 6,25 >769 +0,9
3,13 >667 +0,8
1,56 >388 + 1,0
0,78 >250 +2,7
0,39 126 + 1,8
50,00 2,8 —
25,00 100 —
12,50 >621 -0,2
2. 6.25 >705 1,0
3,13 >769 +0,6
1,56 >769 + 1,3
0,78 >346 + 1,5
0,39 124 +2,7
50,00 >342 +0,2
25,00 >524 + 1,1
12,50 >700 +0,8
Spergualin 6,25 >769 +0,9
3,13 >665 + 1,2
1,56 >224 +2,5
0,78 129 +0,8
ig futtattuk, majd a kezdőponttól a folt közepéig mért távolságot osztottuk a kezdőpont és a kifejlesztő zóna vége közötti távolsággal. A detektálást UV fény (2537 A), ninhidrin és Sakaguchi-reagens (Houben-Weyl, methoden dér organischen Chemie, 4. kiadás 15/2. kötet 480. oldal) használatával végeztük.
7. példa
10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-glicil]-l,5,10-triazadekán-trihidroklorid
20,8 g (kb. 24 mól) 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-glicil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán-hidrokloridot, amely olajos anyag, feloldottunk 300 ml metanol és 10 ml ecetsav elegyében. 0,50 g 5% Pd-tartalmú szénhordozós palládiumot adtunk az oldathoz, és az elegyet 3 óra hosszat katalitikusán redukáltuk szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson. A reakció után a katalizátort kiszűrjük az oldatból, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, és így 19,5 g olajos anyagot kaptunk. Az olajos anyagot feloldottuk 70 ml desztillált vízben, és az oldatot átengedtük egy 1500 ml-es CMSephadex C-25 )Na+) oszlopon. Gradiens-eluálást végeztünk 7500 ml desztillált víz és 7500 ml 1 mól/1 koncentrációjú nátrium-klorid oldat között. Az aktív frakciókat összegyűjtöttük, és szárazra pároltuk csökkentett nyomáson. A maradékhoz metanolt adtunk, és az oldhatatlan nátrium-kloridot leszűrtük. Ezt a tisztítási lépést mégegyszer megismételtük. A kis mennyiségű maradék nátrium-klorid eltávolítása céljából a kapott olajos anyagot 50 ml metanolban oldottuk, és az oldatot egy 400 ml-es Sephadex LH-20 oszlopon engedtük át. Az oszlopot metanollal eluáltuk, és az aktív frakciókat összegyűjtöttük, majd csökkentett nyomáson bepároltuk, és 5,30 g olajos anyagot kaptunk. Az olajos anyagot feloldottuk 20 ml desztillált vízben, és az oldhatatlan maradékot leszűrtük. A szűrletet fagyasztva megszárítottuk, és 5,20 g terméket kaptunk. Kitermelés: 45,1%.
Fizikai adatok:
Op: 163-165 °C
NMR (DMSO-d6): δ = 0,9-1,8 (b, 12H), 18-2,4 (b, 4H) 2,6-3,3 (b, 10H), 3,63 (d, 2H, J = 5 Hz) 6,9-9,2 (b, 12H)
IR (KBr): 3410, 3310, 3150, 2930, 1640,
1520, 1470, 1410, 1160, 965
TLC (n-propanol):piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf.) Rf = 0,4
MS (FD): m/z 372 (M+l)
Amint a fenti kísérleti példákból látható, a találmány szerinti vegyületek jó biológiai aktivitással, nagy stabilitással rendelkeznek, és alkalmasnak látszanak daganatellenes gyógyszerekként. Az (I) általános képletű vegyületek közül jobb aktivitásértékei következtében előnyösek azok, amelyekben m értéke 4, 5 vagy 6, Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és az R2 aminocsoportmaradék glicil, szeril, 0-alanil, -^amino-butanoil vagy fenilalanil.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük közelebbről. A példákban említett Rf értéket vékonyrétegkromatográfiásan (TLC) határoztuk meg, ahol F254 jelű szilikagél lemezre (0,25 mm vastag, Merck gyártmány) vittük fel a találmány szerinti vegyületek oldatát a kezdőpontra, és a kifejleztő oldattal 8 cm14 '
2. példa
10-ÍN-(7-guanidino-heptanoil)-L-szeril]-l,5,10-triazadekán-trihidroklorid
2,50 g (3,14 mmól) 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-0-benzil-L-szeril]l,5-dibenziI-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán-hidrokloridot feloldottunk 30 ml metanol és 1 ml ecetsav elegyében. 0,1 g 5% Pd-tartalmú szénhordozós palládiumot adtunk az elegyhez, és az elegyet 5 óra hoszszat katalitikusán redukáltuk atmoszférikus nyomáson 50 °C-on. A reakció után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítettük, és 1,7 g olajos anyagot kaptunk.
Az olajos anyagot feloldottuk 6 ml desztillált vízben, és az oldatot kromatografáltuk egy 300 ml-es CM-Sephadex C-25 (Na+) oszlopon. Az oszlopot gradiens eluálás-141
190 730 sál eluáltuk 200 ml desztillált víz és 200 ml 1,5 mól/l-es nátrium-klorid között. Az aktív frakciókat összegyűjtöttük, és csökkentett nyomáson beszárítottuk. A maradékhoz metanolt adtunk, és az oldhatatlan nátrium-kloridot leszűrtük. Ezt a tisztítási lépést megismételtük mégegy- g szer. A kis mennyiségű maradék nátrium-klorid eltávolítása céljából a kapott olajos anyagot feloldottuk 5 ml metanolban, és az oldatot egy 100 ml-es Sephadex LH-20 oszlopon engedtük át. Az oszlopot metanollal eluáltuk, az aktív frakciókat összegyűjtöttük, és az összegyűjtött iq frakciókat csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott olajos anyagot feloldottuk 5 ml desztillált vízben, és az oldhatatlan maradékot leszűrtük. A maradékot fagyasztva megszárítottuk és 0,43 g terméket kaptunk 45,1 %-os kitermeléssel. jg
Fizikai adatok:
NMR (DMSO-d6): Ő = 0,8-1,8 (b, 12H, 1,8-2,4 (b, 4H), 2,5-3,4 (b, 10H),
Példa (II) általános képletű vegyület
3,57 (d, 2H, J = 5Hz), 4,18 (m, ÍH), 5,5-6,5 (b, ÍH),
6,7-9,5 (b, 12H)
IR (KBr): (cm”) = 3350, 2940, 1640,
1535, 1465, 1375, 1160, 1060, 965
TLC (n-propanol:piridin:ecetsav:víz = 6:4:3:2 térf.)
Rf = 0,3
Md -15.2° (c = 1,0, H2O)
MS (FD): m/z 402 (M+l)
A következő táblázatban megadjuk azoknak a (Π) képletű vegyületeknek a fizikai állandóit, amelyeket az
1. vagy 2. példa szerinti eljárással kezelve a (I) általános képletű vegyületekké alakítottunk. A kapott vegyületek fizikai állandóit szintén megadjuk.
(I) általános képletű vegyület
3. 10-[N-((S)-7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-0-benzil- 10-[N-((S)-7-guanidino-3-hidroxi-heptanoil)-L-szeril]
-L-szeril]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazade- kán-hidroklorid -1,5,10-tri-azadekán-trihidroklorid
NMR (DMSO-d„) NMR (DMSO-d6)
<5 = 0,9-2,0 (b, 12H) δ = 1,0-1,8 (b, 10H)
2,1-2,4 (d, 2H, J = 6Hz) 1,8-2,4 (b, 4H)
2,6-3,5 (b, ÍH) 2,6-3,5 (b, 10H)
3,60 (d, 2H, J=5Hz) 3,60 (d, 2H, J=5Hz)
3,8-4,7 (b, 2H) 3,7-4,3 (b, 2H)
4,48 (s, 2H) 4,3-5,5 (b, 2H)
4,5-5,5 (b, ÍH) 6,9-9,1 (b, 12H)
5,01 (s, 2H) IR (KBr)
5,05 (s, 2H) (cm”) = 3365, 2945, 1650, 1540, 1460, 1170, 1060,
6,7-8,3 (b, 8H) 7,27 (s, 5H) 7,30 (s, 10H) 965
TLC (n-butanol:víz:ecetsav = 4:1:1 térf.) TLC (n-butanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf. arány)
Rf = 0,6 Rf = 0,3 [a]g-14,7° (c = 1,0 H2O) MS (FD) m/z 418 (M + 1)
4. 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-0-benzil-D-szeril]- 10[N-(7-guanidino-heptanoil)-D-szeril]-l ,5,10-tri-
-1,5-dibenzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekánhidroklorid azadekán-trihidroklorid
NMR (DMSO-ds) NMR (DMSO-dö)
δ = 0,9-2,0 (b, 14H) δ = 0,8-1,9 (b, 12H)
2,0-2,4 (d, 2H) 1,8-2,4 (b, 4H)
2,7-3,5 (b, 10H) 2,6-3,4 (b, 10H)
3,58 (d, 2H, J=5Hz) 3,58 (d, 2H, J=5Hz)
4,2-4,8 (b, ÍH) 4,18 (m, ÍH)
4,47 (s, 2H) 5,0-5,8 (b, 1H)
4,5-5,5 (b, ÍH) 6,7-9,4 (b, 12H)
5,01 (s, 2H) IR (KBr)
5,04 (s, 2H) (cm”) = 3350, 2940, 1640 1535, 1460, 1360, 1160,
6,7-8,3 (b, 8H) 6,7-8,3 (b, 8H) 7,27 (s, 5H) 7,30 (s, 10H) 1060
TLC (kloroform: metanol:ecetsav = 9:1:0,5 térf.) TLC (n-butanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf. arány)
Rf = 0,2 Rf = 0,4 [a]g = +15,3° (c = 1,0 H2O) MS (FD) m/z 402 (M + 1)
-151
190 730
Példa (Π) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyület
5. 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-alanil]-1,5-diben- 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-alanil]-l ,5,10-tri-
zil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán-hidroklorid azadekán-trihidroklorid
NMR (DMSO-d6) NMR (DMSO-dí)
δ = 0,9-2,0 (b, 17H) δ = 0,9-1,8 (b, 15H)
2,0-2,3 (d, 2H) 1,8-2,4 (b, 4H)
2,3-3,5 (b, 10H) 2,6-3,4 (b, 10H)
4,0-4,5 (b, 1H) 3,9-4,5 (b, 1H)
4,99 (s, 2H) 5,03 (s, 2H) 6,3-8,7 (b, 8H) 5,9-8,2 (b, 12H)
7,3 (s, 10H) IR (KBr) (cm-1) = 3380, 2940, 1640, 1540, 1370, 1160, 965
TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf. TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf.
arány) arány)
Rf = 0,8 Rf = 0,4 [a]fj —21,6° (c = 1,2 H2O) MS (FD) m/z 386 (M + 1)
6. 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-/3-alanil]-l,5-dibenzil- 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-/3-alanil]-l,5,10-triaza-
-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán-hidroklorid dekán-trihidroklorid
NMR (DMSO-d6) NMR (DMSO-d6)
δ = 1,0-2,1 (b, 14H) δ = 1,0-1,8 (b, 12H)
2,0-2,5 (d, 4H) 1,9-2,5 (b, 6H)
2,6-3,1 (b, 12H) 2,6-3,5 (b, 12H)
4,99 (s, 2H) 7,0-9,3 (b, 12H)
5.3 (s, 2H) 6,7-8,3 (b, 8H) 7.3 (s, 10H) IR (KBr) (cm-) = 3350, 2935, 1635, 1545, 1460, 1365, 1165,
965
TLC (kloroform:metanol:vizes:29%-os ammónia = TLC (kloroform:metanol:29%-os vizes ammónia =
— 2:2:1 térf. arány) = 2:2:1 térf. arány)
Rf = 0,8 Rf = 0,6 MS (FD) m/z 386 (M + 1)
7. 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-y-aminobutanoil]- lO[N-(7-guanidino-heptanoil)-7-aminobutanoil]-
-1,5-dibenzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán-hidroklorid -1,5,10-triazadekán-trihidroklorid
NMR (DMSO-d6) NMR (DMSO-d6)
δ = 0,9-2,0 (b, 16H) δ = 0,9-1,8 (b, 14H)
2,0-2,5 (d, 4H) 1,8-2,4 (b, 6H)
2,7-3,7 (b, 12H) 2,6-3,4 (b, 12H)
4,99 (s, 2H) 5,03 (s, 2H) 6,5-8,5 (b, 8H) 7,30 (s, 10H) 6,7-9,2 (b, 12H)
IR (KBr) (cm-) = 3350, 2940, 1640, 1550, 1460, 1360
TLC (n-butanol:víz:ecetsav = 4:1:1 térf. arány) TLC (n-propanol:piridin: víz .ecetsav =6:4:3:2 térf.
arány)
Rf = 0,6 Rf = 0,4 MS (FD) m/z 400 (M + 1)
-161
190 730
Példa (II) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyület
8. 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-prolil]-1,5-diben- 10-[N-(7 -guanidino-heptanoil)-L-prolil] -1,5,10-tri-
zil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán-hidroklorid azadekán-trihidroklorid
NMR (DMSO-d6) NMR (DMSO-dg)
δ = 0,9—2,4 (b, 20H) δ = 1,0-2,4 (b, 20H)
2,7-3,7 (d, 12H) 2,5-3,9 (b, 12H)
4,0-4,4 (b, 1H) 4,0-4,5 (b, 1H)
5,00 (s, 2H) 5,04 (s, 2H) 6,5-7,9 (b, 7H) 7,33 (s, 10H) 6,7-9,3 (b, 11H) IR (KBr) (cm'1) = 3400, 2940, 1640,1540, 1160, 965
TLC (n-butanol:ecetsav:víz = 4:1:1 térf. arány) TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf. arány)
Rf = 0,3 Rf = 0,3 [a]fj —42,3° (c = 1,3 H2O) MS (FD) m/z 412 (M + 1)
9. 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-leucil]-l,5-dibenzil- 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-leucil]-l,5,10-triaza-
-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán-hidroklorid dekán-trihidroklorid
NMR (DMSO-d6) NMR (DMSO-dg)
δ = 0,6-1,0 (b, 6H) δ = 0,5-1,0 (b, 6H)
1,1-1,9 (d, 16H) 1,0-1,9 (b, 15H)
1,9-2,4 (b, 3H) 1,9-2,3 (b, 4H)
2,7-3,5 (b, 10H) 2,6-3,5 (b, 10H)
3,8-4,6 (m, 1H) 3,9-4,5 (b, 1H)
5,06 (s, 2H) 5,10 (s, 2H) 6,8-8,3 (b, 8H) 6,8-9,1 (b, 12H)
7,33 (s, 10H) IR (KBr) (cm'1) = 3400, 2945, 1645, 1535, 1465, 1370, 1165, 970
TLC (n-butanol:ecetsav:víz = 4:1:1 térf. arány) TLC (n-butanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf. arány)
Rf = 0,5 Rf = 0,4 [α]β-20,5° (c = 1,4 H2O) MS (FD) m/z 428 (M + 1)
10. 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-0-benzil-L-aszpartil]- 10 [N-(7 -guanidino-heptanoil)-L-aszpartil] -1,5,10-
-1,5-dibenziI-oxi-karbonil-l ,5,10-triazadekán-hidroklorid triazadekán-trihidroklorid
NMR (DMSO-d6) NMR (DMSO-d6)
δ = 1,0-2,5 (b, 14H) δ = 0,9-1,8 (b, 12H)
1,9-2,4 (d, 2H) 1,8-2,6 (b, 6H)
2,4-3,7 (b, 12H) 2,7-3,5 (b, 10H)
4,3-4,9 (b, 1H) 4,1-4,7 (b, 1H)
5,00 (s, 2H) 5,05 (s, 4H) 5,2-6,4 (b, 3H) 6,7-8,0 (b, 5H) 7,33 (s, 15H) 6,9-8,7 (b, 13H) IR (KBr) (cm-1) = 3320, 2935,1640,1550, 1470, 1390, 1310, 1170, 965
TLC (n-butanol:víz:ecetsav = 4:4:1 térf. arány) TLC (n-butanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf.
arány)
Rf = 0,4 Rf = 0,4 [a]b7 = -10,3° (c = 1,5 H2O) MS (FD) m/z 430 (M + 1)
-171
190 730
Példa (II) általános képletü vegyület (I) általános képletü vegyület
11. 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-glutaminil]-1,5-dibenzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán-hidroklorid NMR (DMSO-d6) δ = 0,9-2,4 (b, 20H) 2,6-3,8 (d, 10H) 3,9-4,3 (b, ÍH) 4,99 (s, 2H) 5,04 (s, 2H) 6,5-8,2 (b, 10H) 7,34 (s, 10H) TLC (kloroform:metanol:ecetsav = 8:2:0,5 térf. arány) Rf = 0,1 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-glutaminiI]-l ,5,10-triazadekán-trihidroklorid NMR (DMSO-ds) δ = 0,8-1,8 (b, 14H) 1,8-2,4 (b, 6H) 2,6-3,8 (b, 12H) 4,0-4,3 (m, ÍH) 6,5-9,2 (b, 12H) IR (KBr) (cm-1) = 3400, 2940, 1655, 1540, 1455, 1160, 965 TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf. arány) Rf = 0,4 [«ÍH-11,2° (c = 1,1 H2O) MS (FD) m/z 443 (M + 1)
12. 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-NG-nitrol-L-arginil]-1,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán-hidroklorid NMR (DMSO-d6) δ = 1,0-1,9 (b, 18H) 1,9-2,5 (b, 2H) 2,7-3,8 (b, 12H) 4,1-4,5 (b, ÍH) 5,01 (a, 2H) 5,04 (a, 2H) 6,0-8,4 (b, 11H) 7,30 (a, ÍOH) TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf. arány) Rf = 0,8 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-arginil]-l,5,10-tri- azadekán-trihidroklorid NMR (DMSO-dí) δ = 1,0-1,9 (b, 16H) 1,9-2,3 (b, 4H) 2,7-3,8 (b, 12H) 4,0-4,5 (b, ÍH) 6,5-9,2 (b, 17H) IR (KBr) (cm-1) = 3330, 2930, 1640, 1530, 1460, 1365, 1250, 1160, 1100. TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf. arány) Rf = 0,2 [o]tf-7,2° (c = 1,2 H2O) MS (FD) m/z 471 (M + 1)
13. 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-fenilalanil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán-hidroklorid NMR (DMSO-ds) δ = 0,9-2,4 (b, 16H) 2,7-3,7 (b, ÍOH) 3,5 (s, 2H) 4,3-4,7 (b, ÍH) 4,98 (a, 2H) 5,02 (s, 2H) 6,9-8,3 (b, 8H) 7,17 (s, 5H) 7,30 (s, ÍOH) TLC (n-butanol:víz:ecetsav = 4:1:1 térf. arány) Rf = 0,5 10[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-fenilalanil]-l ,5,10tri azadekán-trihidroklorid NMR (DMSO-d6) δ = 0,9-1,8 (b, 12H) 1.9- 2,3 (b, 4H) 2,7-3,8 (b, 12H) 4,2-4,7 (b, ÍH) 6.9- 9,3 (b, 12H) 7,22 (s, 5H) IR (KBr) (cm’1) = 3320, 2930, 1645 1530, 1455, 1370, 965, 700 TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf. arány) Rf = 0,4 [a]fj = —6,7° (c = 1,2 H2O) MS (FD) m/z 462 (M + 1)
-181
190 730
Példa (II) általános képletű vegyület (I) általános képletű vegyület
14. 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)—Nim-benzil-oxi-kar- 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-hisztidil]-1,5,10-
bonil-L-hisztidil]-1,5-dibenzil-oxi-karbonil-l ,5,10-triazadekán-h idroklorid -triazadekán-trihidroklorid
NMR (DMSO-ds) NMR (DMSO-d6)
δ = 0,9-2,0 (b, 14H) δ = 0,9-1,8 (b, 12H)
2,0-3,5 (d, 14H) 1,8-2,3 (b, 4H)
4,0-4,5 (b, 1H) 2,7-3,5 (b, 12H)
4,99 (s, 2H) 4,3-4,9 (b, 1H)
5,03 (s, 2H) 5,10 (s, 2H) 6,7-8,0 (b, 2H) 7,31 (s, 15H) 6,3-9,0 (b, 17H) IR (KBr) (cm'1) = 3370 , 2940, 1650, 1540, 1460, 1370, 1165, 1080
TLC (n-butanol:víz:ecetsav = 4:1:1 térf. arány) TLC (n-propanöl:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf. arány)
Rf = 0,4 Rf = 0,3 [a]£j —2,8° (c = 1,2 H2O) MS (FD) m/z 452 (M + 1)
15. 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-0-benzil-L-treonil]- 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-L-treonil]-l,5,10-tri-
-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán-hidro- klorid azadekán-trihidroklorid
NMR (DMSO-d6) NMR (DMSO-d6)
δ = 0,6-2,4 (b, 19H) 5 = 1,05 (d, 3H, J 6Hz)
2,6-3,5 (b, 10H) 0,8-1,9 (b, 12H)
3,5-4,3 (b, 2H) 1,9-2,4 (b, 4H)
4,3-4,6 (b, 2H) 2,6-4,3 (b, 15H)
4,6-5,2 (b, 3H) 4,98 (s, 2H) 5,02 (s, 2H) 6,5-8,0 (b, 5H) 6,5-9,5 (b, 10H)
7,2 (s, 5H) IR (KBr)
7,3 (s, 10H) (cm-1) = 3330, 2940, 1650,1530, 1465,1380,1160, 1110, 930
TLC (n-butanol:víz:ecetsav = 4:1:1 térf. arány) TLC (n-butanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf. arány)
Rf = 0,7 Rf = 0,2 [a]g-13,l° (c = 1,1 H2O) MS (FD) m/z 416 (M + 1)
16. 10-[N-((S)-7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-glicil]- 10[N-((S)-7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-glicil]-
-1,5-dibenzil-oxi-karbonil-l ,5,10-triazadekán-hidroklorid 1,5,10-triazadekán-trihidroklorid
NMR (DMSO-d6) NMR (DMSO-d«)
δ = 0,9-1,9 (b, 12H) δ = 1,0-1,8 (b, 10H)
2,0 (s, 3H) 1,8-2,2 (b, 2H)
2,2-2,7 (b, 2H) 2,0 (s, 3H)
2,7-3,8 (b, 12H) 2,2-2,7 (b, 2H)
4,9-5,3 (b, 1H) 2,7-3,5 (b, 10H)
4,98 3,65 (b, 2H, J=5Hz)
5,02 (s,s 4H) 4,9-5,3 (b, 1H) '
5,7-9,0 (b, 8H) 5,7-9,6 (b, 12H)
7,3 (s, 10H) IR (KBr) (cm'1) = 3390, 2950, 1720, 1650, 1545, 1455, 1380,
1170, 1030
TLC (n-butanol:víz:ecetsav = 4:1:1 térf. arány) TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf.
arány)
Rf = 0,8 Rf = 0,27 [a]g%= -1,4° (c = 1,14 H2O) MS (FD) m/z 417 (M + 1)
-191
190 730
17. 10-[N-(7-guanidino-heptanoiI)-0-benzil-L-szeril] -1,5 -benzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekán-hidroklorid
NMR (DMSO-dj δ = 1,0-2,0 (b, 18H)
2,0-2,4 (b, 2H)
2,7-3,5 (b, 10H)
3,58 (d, 2H, J=6Hz)
4,2-4,8 (b, 1H)
4,47 (s, 2H)
5,01 (s, 2H)
5,05 (s, 2H)
6,9-8,3 (b, 8H)
7,29 (2, 5H)
7,33 (s, 10H)
TLC (kloroform:metanol:ecetsav = 9:1:0,3 térf. arány)
Rf = 0,2
10- [N-(7-guanidino-heptanoil)-L-szeril] -1,5,10-triazadekán-trihidroklorid
NMR (DMSO-d6) δ = 1,0-1,8 (b, 16H)
1,8-2,4 (b, 4H)
2,6—3,5 (b, 11H)
3,55 (d, 2H, J=5Hz)
4,0-4,3 (b, 1H)
7,0-9,6 (b, 12H)
IR (KBr) (cm’1) = 3350, 2940, 1655,1540, 1470, 1160, 1060 TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 térf.
arány)
Rf = 0,6 [o:]b5 -5,0° (c = 0,5 H2O)
MS (FD) m/z 430 (M + 1) példa
1,04 g (kb. 15 mmól) 10-[(7-guanidino-heptanoil)-DL-homoszeril]-l,5-di(terc-butoxi-karbonil)-l,5,10-triazadekán-acetátot hűtés közben feloldottunk 3 ml trifluor-ecetsavban. Az oldatot ezután 5 óra hosszat kevertük szoba- 30 hőmérsékleten a terc-butoxi-karbonil-csoport eliminálása céljából.
A rekció befejezése után a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláltuk. A maradékhoz hozzáadtunk 10 ml 1 n sósavat, és az elegyet csökkentett nyomá- 35 són bepároltuk, így 0,97 g olajos terméket kaptunk. Az olajos terméket oldottuk 10 ml desztillált vízben, és az oldatot kromatografaltuk egy 230 ml-es CM-Sephadex C-25 (Na+) oszlopon. Az oszlopot gradiens eluálással eluáltuk 1200 ml desztillált víz és 1200 ml 0,9 mól/l-es vizes nát- 40 rium-klorid oldat között. Az aktív frakciókat összegyűjtöttük, és csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A száraz anyaghoz metanolt adtunk, és az oldhatatlan nátrium-kloridot leszűrtük. Ezt a tisztítási lépést még egyszer megismételtük. A kis mennyiségű maradék nát- 45 rium-klorid eltávolítása céljából a kapott olajos anyagot feloldottuk 5 ml metanolban, és egy 100 ml-es Sephadex LH-20 oszlopon átengedtük. Az oszlopot metanollal eluáltuk, és az aktív frakciókat összegyűjtöttük, és csökkentett nyomáson bepároltuk, így 0,38 g 10-[N-(7-guanidino- 50 -heptanoil)-DL-homoszeril]-l,5,10-triazadekán-trihidrokloridot kapunk. Ezt az olajos terméket feloldottuk 4 ml desztillált vízben, és az oldhatatlan részt leszűrtük. A szűrletet fogyasztva megszárítottuk, és 0,37 g terméket kaptunk 45%-os kitermeléssel. 55
Fizikai adatok:
NMR (DMSO-dí): δ = 0,6-2,0 (b, 14H), 2,0-2,3 (b, 4H) 2,6-4,0 (b, 15H), 4,0-4,7 (b, 1H) 6,0-9,5 (b, 10H) 60
IR (KBr): v (cm-*) = 3380, 2940, 1650, 1530, 1470,
1380, 1165, 1055, 965
TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav = 6:4:3:2 tf. arány)
Rf = 0,4
MS (FD): m/z 416 (M + 1) 65
1. referenciapélda (1) I0-(N,N-ftalil-glicil)-l,5-dibenziToxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
1,24 g (30 mmól) l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5-10-triazadekánt feloldottunk 100 ml tetrahidrofuránban, és 4,90 ml (35,00 mmól) trietil-amint adtunk az oldathoz jeges hűtés közben. Ezután hozzáadtunk 10,6 g (35,0 mmól) ftalil-glicin és N-hidroxi-szukcinimid észterét, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltattuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot feloldottuk 1200 ml etil-acetátban. Az oldatot mostuk rendre 5%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, 0,5 n sósavval, és telített vizes nátrium-kloriddal. Az etil-acetátos fázist szárítottuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, a szárítószert kiszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradékot etil-acetát és etil-éter elegyéből kristályosítottuk. A kristályokat leszűrtük, szárítottuk, és így 14,6 g terméket kaptunk 81,0%-os kitermeléssel. Fizikai adatok:
Op: 102-104 °C
NMR (DMSO-de): δ = 1,0-2,2 (b, 6H), 2,7-3,6 (b, 8H) 4,20 (s, 2H, 5,01 (s, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,8— -8,4 (b, 2H), 7,30 (2, 10H), 7,84 (s, 4H)
TLC (kloroform: metanol:ecetsav = 95:5:3 térf. arány): Rf = 0,4
A kiindulási l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekánt a következőképpen szintetizáltuk.
55,0 g (350 mmól) l-(4-aminobutil)-hexahidro-pirimidint és 92,0 g (420 mmól) etoxi-karbonil-ftalimidet feloldottunk 580 ml dimetil-szulfoxidban. Az oldathoz hozzáadtunk 42,0 g (700 mmól) jégecetet és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltattuk keverés közben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot feloldottuk 200 ml desztillált vízben, és az oldat pH-ját 1-re állítottuk be koncentrált sósav segítségével, majd folytattuk az oldat bepárlását. A maradékot
-201
190 730 átkristályosítottuk etanolból, és 46,9 g 10-ftalil-l,5,10-triazadekán-dihidroldoridot kaptunk sárgás kristályok formájában, 38,5%-os kitermeléssel.
Fizikai adatok:
Op: 244-246 °C
NMR (D2): δ = 1,5-2,0 (b, 4H), 2,0-2,5 (m, 2H), 2,9-3,5 (b, 6H),
3,5-3,9 (b, 2H), 7,76 (s, 4H)
27,9 g (80,0 mmól) kapott 10-fiíalil-l,5,10-triazadekán-dihidrokloridot feloldottunk 300 ml kloroformban. Az oldathoz hozzáadtunk 43,9 g (160 mmól) benzil-S-4,6-dimetil-pirimidin-2-il-tio-karbamátot, és 17,8 g (17,6 mmól) trietil-amint, és az elegyet keverés közben 6 óra hoszszat reagáltattuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet mostuk 1 n sósavval és nátrium-klorid vizes oldatával, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk. A szárított anyagot csökkentett nyomáson bepároltuk, és kvantitatív kitermeléssel 43,1 g 10-ftalil-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-1,5,10-triazadekánt kaptunk halvány sárga olaj formájában.
Fizikai adatok:
NMR (CDC13): δ = 1,3-2,1 (b, 6H), 1,9-3,9 (m, 8H) 5,10 (s, 4H), 7,30, 7,33 (s, s, 10H) 7,73 (m, 4H)
31,3 g (57,6 mmól) kapott 10-ftalil-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekánt feloldottunk 600 ml etanolban. 18,2 g (291 mmól) 80%-os hidrazin-hidrátot adtunk az oldathoz, és az elegyet éjszakán át visszafolyó hűtő alatt forraltuk. A kicsapódott kristályokat leszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékot feloldottuk 300 ml etil-acetátban, és az oldatot extraháltuk hígított sósavval, így az előállítandó vegyületet a vizes fázisba vittük. A vizes fázist mostuk etil-acetáttal, és nátrium-karbonátot adtunk hozzá a pH 10 értékre történő beállítása érdekében. A kivált olajos anyagot extraháltuk 500 ml etil-acetáttal, és az etil-acetátos fázist mostuk nátrium-klorid telített vizes oldatával, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, és így 20,1 g 1,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekánt kaptunk 84,8%-os kitermeléssel.
Fizikai adatok:
NMR (CDCL): δ = 1,0-2,3 (b, 8H), 2,3-2,9 (b, 2H),
2,9-3,5 (m, 6H), 5,05 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 5,1-6,1 (b, 1H) 7,30 (s, 10H).
(2) 10-Glicil-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazftdekán 370 ml etanol és 6,00 g (120 mmól) hidrazin-hidrát elegyéhez hozzáadtunk 14,4 g (24,0 mmól) 10-(N,N-ftalil-glicil)-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10, triazadekánt, és az elegyet 2 óra hosszat forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldhatatlan részt leszűrtök, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. Az olajos maradékot feloldottuk 300 ml etil-acetátban, és az oldatot mostuk 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és desztillált vízzel. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, és leszűrtük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, és 12,5 g terméket kaptunk olajos anyag formájában kvantitatív .kitermeléssel.
Fizikai adatok*
NMR (CDCL): Ő = 0,8-2,1 (b, 6H), 2,8-3,5 (b, 10H), 5,0-6,1 (b, 2H), 5,06 (s, 2H) 5,10 (s, 2H), 7,33 (s, 10H)
TLC (kloroform:metanol:ecetsav = 95:5:3 térf. arány): Rf = 0,1 (3) 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-glicil]-l,S-dibenziloxi-karbonil-l,5,10-triazadekán-hidroklorid
12,5 g (kb. 24 mmól) 10-glicil-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán-hidrokloridot feloldottunk 20 ml tetrahidrofuránban. 4,00 ml (29,0 mmól) trietil-amint adtunk hozzá jeges hűtés közben. Az elegyhez ezután hozzáadtunk 1,3 g (kb. 30 mmól) 7-guanidino-heptánsav-hidroklorid, N-hidroxi-szukcinimid és 50 ml dimetil-formamid elegyet, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltattuk.
A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, az olajos maradékot feloldottuk 700 ml etil-acetátban, és az oldatot mostuk nátrium-kloriddal telített 0,5 n sósavoldattal. A mosás alatt kivált csekély olajos anyagot kismennyiségű etanollal oldatba vittük. Ezután az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és leszűrtük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, és így 20,8 g olajos'.érmékét kaptunk kvantitatív kitermeléssel.
Fizikai adatok:
NMR (CDCL) ő = 0,8-1,9 (b, 14H), 1,9-2,4 (b, 2H)
2,7-3,5 (b, 10H), 3,5-4,0 (b, 2H) 5,04 (s, 4H), 6,2-8,0 (b, 8H) 7,27 (s, 10H)
TLC (n-butanol:ecetsav:víz = 4:1:1 térf. arány)
Rf = 0,3
A fenti eljárásban használt 7-guanidino-heptánsav-hidroklorid és N-szukcinimid észterét a következőképpen szintetizáltuk:
50,0 g (0,344 mól) 7-aminoheptánsavat és 63,5 g (0,514 mól) metil-izokarbamidot feloldottunk 250 ml 50 térf. %-os vizes metanolban. Az oldathoz cseppenként hozzáadtuk 34,4 g (0,858 mól) nátrium-hidroxid 400 ml vízzel készült oldatát. Ezután az elegyet éjszakán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson felére bepároltuk, majd hűtés közben kristályosítottuk, és fehár kristályok váltak ki. A fehér kristályokat leszűrtük, szárítottuk, és így 42,6 g 7-guanidino-heptánsavat kaptunk 66,1 %-os kitermeléssel.
Fizikai adatok:
NMR (D2O + DC1): δ = 1,0-2,0 (b, 8H), 2,2-2,6 (m, 2H), 3,0-3,3 (m, 2H)
TLC (kloroform:metanol: 17% ammóniás víz = 2:2:1) Rf = 0,5
9-guanidino-nonánsavat hasonlóképpen szintetizáltunk 9-aminononánsavból, melynek fizikai adatai a következők:
NMR (DMSO+de+DCl): δ = 0,9-1,9 (b, 12H), 2,0-2,4 (m, 2H) 2,9-3,4 (m, 2H)
TLC (n-propanol:víz: 29% ammóniás víz = 10:3:0,15 térf. arány)
Rf = 0,6
18,7 g (10 mmól) 7-guanidino-heptánsavat feloldottunk n sósavban, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, így 2,24 g (10 mmól) 7-guanidino-heptánsav-hidrokloridot kaptunk. Ezt a terméket feloldottuk 10 ml vízmentes dimetil-formamidban, és hozzáadtunk keverés és jeges hűtés közben rendre 2,06 g (10 mmól) diciklohexil-karbodiimidet és 1,00 g (12 mmól) N-hidroxi-szukcinimidet. Az elegyet 30 percig 0 °C-on kevertük, majd hagytuk felmelegedni szobahőmérsékletre, és tovább reagáltattuk egy éjszakán át. A kicsapódott diciklohexil-karbamidot leszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradékhoz hozzáadtunk 10 ml etil21
-211
190 730
-acetátot és kicsapódott diciklohexil-karbamidot leszűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. A kapott olajos anyaghoz petrolétert adtunk, és az elegyet kevertük, majd dekantáltuk a felülúszót. A maradék oldatot csökkentett nyomáson bepároltuk, és így 3,65 g nyers 7-guanidino-heptánsav-hidroklorid N-hidroxi-szukcinimiddal alkotott észterét kaptuk kvantitatív kitermeléssel.
Fizikai adatok:
NMR (DMSO-d6): δ = 1,1-2,0 (b, 8H), 2,67 (t, J = 6,0 Hz), 2,84 (s, 4H), 3,1 (m, 2H),
7,3, 8,0 (b, b, 5H)
2. referenciapélda (1) 10- (N-terc-butoxi-karbonil-0-benzil-L-szeril)-l,5-dibenziToxi-karbonil-l,5,10-triazadekán
4,76 g (11,5 mmól) l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekánt feloldottunk 50 ml etilacetátban, és 1,04 g (10,3 mmól) trietil-amint adtunk hozzá jeges hűtés közben. Az elegyhez ezután hozzáadtunk 5,87 g (kb. 15 mmól) N-terc-butoxi-karbonil-O-benzil-L-szerin N-hidroxi-szukcinimiddel alkotott észterét, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjszakán át reagáltattuk. A reakcióelegyhez hozzáadtunk 50 ml etil-acetátot, és a kapott oldatot mostuk 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 0,1 n sósavval és telített nátrium-klorid oldattal. Az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítottuk, majd szűrtük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, és így 8,34 g terméket kaptunk kvantitatív kitermeléssel.
Fizikai adatok:
NMR (CDC13): δ = 0,8-2,2 (b, 6H), 1,46 (s, 9H)
2.7- 3,5 (b, 8H), 3,66 (m, 2H)
3,9-4,4 (b, 1H), 4,50 (s, 2H) 5,11 (s, 4H), 5,1-5,4 (b, 2H) 6,1-6,8 (b, 1H), 7,3( (s, 15H),
TLC (kloroform:metanol = 9:1 tárf. arány)
Rf = 0,8 (2) 10-(0-benziTL-szeril-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-iriazadekán
8,00 g (11,5 mmól) 10-(N-terc-butoxi-karbonil-0-benzil-L-szeril)-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekánt feloldottunk 8,0 ml trifuor-ecetsavban, és a reakcióelegyet 3 óra hoszat szobahőmérsékleten reagáltattuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk, és a kapott olajos terméket feloldottuk 200 ml etil-acetátban. Az oldatot mostuk 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és desztillált vízzel, és az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfáton megszárítottuk, majd szűrtük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk, és így 6,82 g terméket kaptunk olajos anyag formájában kvantitatív kitermeléssel.
Fizikai adatok:
NMR (CDCb): δ = 1,2-2,0 (b, 6H), 1,74 (s, 2H),
2.8- 3,5 (b, 8H), 3,64 (m, 3H)
4,51 (s, 2H), 5,12 (s, 4H),
4,6-6,0 (b, 2H), 7,33 (s, 15H)
TLC (kloroform:metanol = 9:1 térf. arány)
Rf = 0,5 (3) 10-[N-(7-guanidino-heptanoil)-0-benzil-L-szeril]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5j0-triaziadekán-hidroklorid
3,56 (6,03 mmól) 10-(0-benzil-L-szeril)-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekánt feloldottunk 30 ml tet22 rahidrofuránban. Az oldathoz jeges hűtés közben hozzáadtunk 0,61 g (6,03 mmól) trietil-amint. Az oldathoz ezután még hozzáadtunk 6,14 g (kb. 7 mmól) 7-guanidino-heptánsav p-nitro-fenollal alkotott észterének trifluoracetát-észterét 10 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltattuk. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, és a maradék olajat feloldottuk 150 ml etil-acetátban. Az oldatot mostuk 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, 0,5 n sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal. A mosás alatt kivált csekély olajat kis mennyiségű etanollal oldatba vittük. Ezután az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáton megszárítottuk, szűrtük, és csökkentett nyomáson bepároltuk. Ily módon 4,77 g terméket kaptunk olajos anyag formájában kvantitatív kitermeléssel.
Fizikai adatok:
NMR (DmSO-de); δ = 1,0-2,0 (b, 14H), 2,0-2,4 (b, 2H), 2,7-3,5 (b, 10H),
3,58 (d, 2H, J = 5Hz) 4,2— -4,8 (b, 1H), 4,47 (s, 2H) 5,01 (s, 2H), 5,04 (s, 2H),
6,8-8,3 (b, 8H), 7,27 (s, 5H) 7,30 (s, 10H)
TLC (kloroform:metanol:ecetsav = 9:1:0,3 térf. arány) Rf = 0,2
Az 1. és 2. referenciapélda szerint eljárva a következő (IV) általános képletű N-védett aminosavakat használtuk: N-terc-butoxi-karbonil-O-benzil-D-szerin, N-terc-butoxikarbonil-L-alanin, N-terc-butoxi-karbonil-T-alanin, N-terc-butoxi-karbonil-7-aminovajsav, N-terc-butoxi-karbonil-L-prolin, N-terc-butoxi-karbonil-L-lecin, N-terc-butoxi-karbonil-L-aszpartinsav-/3-benzilészter, N-terc-butoxi-karbonil-L-glutamid, N-terc-butoxi-karbonil-Νθ-nitro-L-arginin, N-terc-butoxi-karbonil-L-fenilalanin, N-terc-butoxi-karbonil-Nlm-benzil-oxi-karbonil-L-hisztidin, és N-terc-butoxi-karbonil-O-benzil-L-treonin. Ily módon a megfelelő (Π) általános képletű 10-[N-(7-guanidino-heptanoilj-RjT.S-dibenzil-oxi-karbonil-LSJO-triazadekán-hidrokloridot kaptuk.
3. referenciapélda (S)-7-guanidino-3-acetil-oxi-heptánsav 3,55 g (14,8 mmól) (S)-7-guanidino-3-acetil-oxiheptánsavat feloldottunk 100 ml jégecetben, és szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten sósavgázzal telítettük az oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertük, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A fenti eljárást kétszer ismételtük, és maradékként az előállítandó terméket kaptuk kvantitatív kitermeléssel.
Fizikai adatok:
NMR (DMSO-d6): δ = 1,0-1,9 (b, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,4-2,8 (b, 2H), 2,9-3,4 (b, 2H), 4,9-5,3 (b, 1H),
6,6-9,3 (b, 6H)
TLC (alumínium lemezen: n-butanol:pridin:víz:ecetsav = 6:4:3:1 térf. arány)
Rf = 0,5
4. referenciapélda (1) 10- (N-benzil-oxi-karbonil-DL-homoszeril)-l,5-di (tercbutoxi-karbonil)-l,5,10-triaziadekán
3,76 g (16,0 mmól) N-benzil-oxi-karbonil-DL-homoszerin-laktont feloldottunk 20 ml tetrahidrofuránban. A kapott oldathoz hozzáadtuk 2,07 g (6,00 mmól) 1,5-221
-di-(terc-butoxi-karbonil)-l,5,10-triazadekán 5 ml tetrahidrofiiránnal készült oldatát. A kapott elegyet 3 napig reagáltattuk szobahőmérsékleten. A rekacióelegyet ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, a kapott maradékot oszlopkromatografáltuk 400 g szilikagélt (Wako-Gel C-200) tartalmazó oszlopon, és kloroform és metanol 20: 1 térfogatarányú elegyével eluáltuk. Az aktív frakciókat összegyűjtöttük, és csökkentet nyomáson bepároltuk, így 1,38 g terméket kaptunk 37,8%-os kitermeléssel. Fizikai adatok:
NMR (CDCla): δ 1,0-2,3 (b, 8H), 1,47 (s, 18H), 2,8-35 (b, 8H), 3,5-4,0 (b, 3H), 4,1-4,6 (m, 1H), 4,7-5,4 (b, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,8-6,3 (b, 1H), 6,6-7,1 (b, 1H), 7,31 (s, 5H)
TLC (kloroform: metanol = 20:1 térf. arány)
Rf = 0,2 (2) 10-(DL-homoszeril)-l,5-di(terc-butoxi-karbonil)1,5,10-triazadekán
1,35 g (2,22 mmól) 10-(N-benzil-oxi-karbonil-DL-homoszeril)-l,5-di(terc-butoxi-karbonil)-l,5,10-triazadekánt feloldottunk 20 ml metanolban. Az oldathoz hozzáadtunk 0,1 g 5% Pd-tartalmú szénhordozós palládiumot, és az elegyet 8 óra hosszat redukáltuk szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson. A reakció befejezése után a katalizátort kiszűrtük az elegyből, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároltuk. 0,91 g olajos terméket kaptunk 86,4%-os kitermeléssel.
Fizikai adatok:
NMR (CDCb): δ 1,1-2,2 (b, 10H), 1,47 (s, 18H), 2,8-3,5 (b, 9H), 3,5-4,0 (m, 3H), 4,6-5,6 (b, 1H), 7,4-7,9 (b, 1H)
TLC (kloroform:metanol = 9:1 térf. arány)
Rf = 0,1 (3) 10-fN- (7-guanidino-heptanoil)-DL-homoszeril]-l,5-di(terc-butoxi-karbonil)-l,5,10-triazadekán-acetát
0,88 g (1,85 mmól) 10-(DL-homoszeril)-l,5-di-(terc-butoxi-karbonil)-l,5,10-triazadekánt feloldottunk 5 ml tetrahidrofuránban, és jeges hűtés közben hozzáadtunk 0,30 g (2,96 mmól) trietilamint. Az elegyhez ezután hozzáadtunk 1,19 g (kb. 3 mmól) 7-guanidino-heptánsav-hidroklorid N-hidroxi-szukcinimiddel alkotott észterének 8 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltattuk. A reakció befejezése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároltuk. A maradék olajat feloldottuk 50 ml 2%-os vizes foszforsavban, és az oldatot etil-acetáttal mostuk. A vizes fázishoz nátrium-karbonátot adva pHját 10,5-re állítottuk be. Ezután a vizes fázist kétszer extraháltak 50 ml etil-acetáttal, és az etil-acetátos fázist ecetsavval közömbösítettük. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároltak, és így 1,08 g olajos terméket kaptunk 86,4%-os kitermeléssel.
Fizikai adatok:
NMR (CDCla): δ 0,9-2,0 (b, 16H), 1,43 (s, 18H) 1,84 (s, 3H), 2,0-2,4 (b, 2H), 2,7-3,7 (b, 11H), 3,37 (t, 2H) 4,1-4,6 (b, 1H), 6,3-8,4 (b, 8H)
TLC (kloroform:metanol:ecetsav = 8:2:0,5 térf. arány) Rf = 0,3
5. referenciapélda
10-[N-(S)-7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-glicil]-l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán-hidroklorid
1,28 g (3,1 mmól) l,5-dibenzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán, 20 ml tetrahidrofurán és 0,5 g trietilamin elegyét hozzáadtak 3,1 mmól N-(7-guanidino-3-acetoxi-heptanoil)-glicin-hidroklorid N-hidroxi-szukcinimiddel alkotott észterének 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten reagáltattuk, majd csökkentett nyomáson bepároltak. A maradék olajat feloldottak 100 ml etil-acetátban, és az oldatot mostak 0,5 n sósavval és telített vizes nátrium-klorid-oldattal. A csekély kivált olajat kevés etanollal oldatba vittük. Az etil-acetátos fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítottak, és leszűrtük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároltak, és 1,91 g olajos terméket kaptunk 83,9%-os kitermeléssel.
referenciapélda
10-{N-(9-guanidino-nönanoil)-0-benzil-L-szeril)-l,5-benzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán-hidro-klorid
4,71 g (7,98 mmól) 10-(0-benzil-L-szeril)-l,5-benzil-oxi-karbonil-l,5,10-triazadekán-hidrokloridot feloldottunk 30 ml dimetilformamidban, és az oldathoz jeges hűtés közben hozzáadtunk 1,30 g (12,8 műnél) trietilamint, majd kb. 12 mmól 9-guanidino-nonánsav-hidroklorid N-hidroxi-szukcinimiddel alkotott észterének dimetil-formamiddal készült oldatát. Az elegyet éjszakán át reagáltattuk, majd csökkentett nyomáson bepároltuk, és az olajos maradékot 500 ml etil-acetáttal feloldottak. A kapott oldatot mostak rendre 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, nátrium-klorid telített vizes oldatával, 0,2 n sósavval, és nátrium-klorid telített vizes oldatával, és apránként hozzáadott etanollal megelőztük az olajos anyag kiválását. Az etil-acetátos fázist csökkentett nyomáson bepároltak, és így 6,02 g olajos terméket kaptunk 95,7 %os kitermeléssel.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű speiguelin-származékok és fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóik előállítására — a képletben
    R, jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 2—5 szénatomos alkanoil-oxi-csoport,
    R2 jelentése D, L vagy DL konfigurációjú glicil-, alanil-, prolii-, leucil-, szeril-, homoszeril-, treonil-, aszpartil-, glutamil-, arginil-, fenil-alanil-, yamino-butiril-, 0-alanil-vagy hisztidil-maradék, m értéke 4, 5 vagy 6 — azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű védett spergualin-származékról, ahol R, jelentése a fenti, R2’ jelentése az R2 jelentésénél felsorolt aminosav-maradékok, kívánt esetben védett formában, R3 és R» jelentése azonos vagy eltérő, és amino-védőcsoportot képvisel, m értéke a fenti, a védőcsoportokat ismert módon eltávolítjuk, és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol Ru R2 és m jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy annak fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal össze. keverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU833047A 1982-09-02 1983-09-01 Process for producing spergualine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents HU190730B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57151698A JPS5942356A (ja) 1982-09-02 1982-09-02 スパガリン関連化合物およびその製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190730B true HU190730B (en) 1986-10-28

Family

ID=15524303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833047A HU190730B (en) 1982-09-02 1983-09-01 Process for producing spergualine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4529549A (hu)
EP (1) EP0105193B1 (hu)
JP (1) JPS5942356A (hu)
KR (1) KR900008137B1 (hu)
AR (1) AR241650A1 (hu)
AT (1) ATE36701T1 (hu)
AU (1) AU560073B2 (hu)
CA (1) CA1199641A (hu)
CS (1) CS235341B2 (hu)
DE (1) DE3377795D1 (hu)
DK (1) DK160089C (hu)
ES (1) ES8506267A1 (hu)
HU (1) HU190730B (hu)
MX (1) MX8257A (hu)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5862152A (ja) * 1981-10-08 1983-04-13 Microbial Chem Res Found Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法
JPS61129119A (ja) * 1984-11-13 1986-06-17 Microbial Chem Res Found 新規免疫抑制剤
JPS61165322A (ja) * 1985-01-14 1986-07-26 Microbial Chem Res Found スパガリン類の注射用凍結乾燥製剤
JPH075538B2 (ja) * 1985-08-27 1995-01-25 財団法人微生物化学研究会 フエニレン基を有するスパガリン関連ニトリル化合物及びその製造法
ES2039213T3 (es) * 1986-04-04 1993-09-16 Microbial Chemistry Research Foundation Procedimiento para producir nuevos compuestos relacionados con espergualina.
EP0284632A1 (en) * 1987-03-30 1988-10-05 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
JPH0794424B2 (ja) * 1987-09-30 1995-10-11 財団法人微生物化学研究会 新スパガリン関連化合物およびその製造法
US5061787A (en) * 1988-06-24 1991-10-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel spergualin-related compounds and compositions
JPH0776204B2 (ja) * 1988-07-01 1995-08-16 寳酒造株式会社 スパガリン類の精製法
US4879313A (en) * 1988-07-20 1989-11-07 Mosanto Company Novel platelet-aggregation inhibitors
DE69104291T2 (de) * 1990-07-20 1995-05-18 Nippon Kayaku Kk Spergulinähnliche Verbindungen und ihre Verwendung.
WO1994004140A1 (en) * 1992-08-19 1994-03-03 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Antiprotozoan drug
FR2698628B1 (fr) * 1992-12-02 1995-02-17 Fournier Ind & Sante Analogues de 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2716452B1 (fr) * 1994-02-24 1996-05-10 Fournier Ind & Sante Analogues de la 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2716451B1 (fr) * 1994-02-24 1996-04-26 Fournier Ind & Sante Analogues de la 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
CA2187281A1 (en) * 1995-02-10 1996-08-15 Luc Lebreton 15-deoxyspergualin analogs, their use in therapeutics and their method of preparation
FR2737891B1 (fr) * 1995-08-17 1997-10-24 Fournier Ind & Sante Analogues chiraux de la 15-deoxyspergualine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2730488B1 (fr) * 1995-02-10 1997-04-30 Fournier Ind & Sante Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation
FR2734263B1 (fr) * 1995-05-17 1997-06-20 Fournier Ind & Sante Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
US20020142000A1 (en) * 1999-01-15 2002-10-03 Digan Mary Ellen Anti-CD3 immunotoxins and therapeutic uses therefor

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3737443A (en) * 1969-04-02 1973-06-05 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Omega-guanidino acid amide derivatives and manufacturing the same
JPS507057B1 (hu) * 1970-10-28 1975-03-20
US3937805A (en) * 1971-11-10 1976-02-10 Colgate-Palmolive Company Method of making dentifrice compositions containing insolubilized salts of 1,6-di-(p-chlorophenyl biguanido) hexane
JPS5748957A (en) * 1980-09-08 1982-03-20 Microbial Chem Res Found Novel antibiotic bmg 162-af2, its preparation and carcinostatic agent comprising it as active ingredient
GB2100253B (en) * 1981-05-11 1985-03-06 Microbial Chem Res Found N-(4-(3-aminopropyl)aminobutyl)-2,2-dihydroxyethanamide

Also Published As

Publication number Publication date
KR840006332A (ko) 1984-11-29
DE3377795D1 (en) 1988-09-29
AU560073B2 (en) 1987-03-26
DK160089B (da) 1991-01-28
AU1807483A (en) 1984-03-08
CA1199641A (en) 1986-01-21
ES525278A0 (es) 1985-07-01
ATE36701T1 (de) 1988-09-15
MX8257A (es) 1994-01-31
CS235341B2 (en) 1985-05-15
ES8506267A1 (es) 1985-07-01
KR900008137B1 (ko) 1990-10-31
DK398583A (da) 1984-03-03
DK160089C (da) 1991-06-24
JPS5942356A (ja) 1984-03-08
EP0105193A2 (en) 1984-04-11
AR241650A1 (es) 1992-10-30
EP0105193A3 (en) 1985-04-03
EP0105193B1 (en) 1988-08-24
DK398583D0 (da) 1983-09-01
US4529549A (en) 1985-07-16
JPH0149256B2 (hu) 1989-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU190730B (en) Process for producing spergualine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
HU204284B (en) Process for producing peptide derivatives containing oxa- or aza-cyclostatine
CA1318457C (en) Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JPS6227079B2 (hu)
HU211347A9 (en) Amide derivatives of antibiotic a 40926
EP0241797B1 (en) Novel spergualin-related compounds and process for producing the same
EP0295316A2 (en) Antitumor amino acid and peptide derivatives of 1,4-bis[ (aminoalkyl and hydroxyaminoalkyl)- amino]-5,8 dihydroxyanthraquinones
EP0309971A2 (en) New spergualin-related compound and pharmaceutical composition
HU199876B (en) Process for producing 1-methyl-4,5-dihydroorityl-histidyl-prolinamide and pharmaceutical composition comprising same
CA1247084A (en) Peptide process for preparation thereof and use thereof
CA1247083A (en) Peptide, process for preparation thereof and use thereof
US5061787A (en) Novel spergualin-related compounds and compositions
US5849797A (en) D-β-lysylmethanediamine derivatives and preparation thereof
US5137917A (en) Spergualin-related compound and use thereof
EP0050856B1 (en) New peptide, process for its preparation and pharmaceutical composition containing it
US5863937A (en) Pharmaceutical compositions
CA2039341A1 (en) Peptide derivatives
EP0057419B1 (en) New peptide, process for preparation thereof and use thereof
EP0051812B1 (en) Peptide, process for preparation thereof and use thereof
EP0212606B1 (en) Spergualin-related nitrile compounds containing a phenylene group and a process for producing the same
JPH0254823B2 (hu)
PL158132B1 (pl) peptydów, zawierajacych kwas N3 -bromo lub N3 -jodoacetylo-L-2,3-diaminopropanowy PL

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee