CS235341B2 - Method of 1,5,10-triazadecanes production substituted in 1%position by means of (omega-quanidinelakanoyl) amino acid's residue - Google Patents
Method of 1,5,10-triazadecanes production substituted in 1%position by means of (omega-quanidinelakanoyl) amino acid's residue Download PDFInfo
- Publication number
- CS235341B2 CS235341B2 CS836397A CS639783A CS235341B2 CS 235341 B2 CS235341 B2 CS 235341B2 CS 836397 A CS836397 A CS 836397A CS 639783 A CS639783 A CS 639783A CS 235341 B2 CS235341 B2 CS 235341B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- triazadecane
- group
- formula
- guanidino
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical class NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 claims description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001104043 Syringa Species 0.000 claims 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDVNLLJNADMLLR-BBRMVZONSA-N Spergualin Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)C[C@@H](O)CCCCN=C(N)N GDVNLLJNADMLLR-BBRMVZONSA-N 0.000 abstract description 11
- JBVZQDJNGFOSNX-UHFFFAOYSA-N Spergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CC(O)CCCCNC(=CN)N JBVZQDJNGFOSNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical group [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- -1 formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy Chemical group 0.000 description 212
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 48
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 46
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 38
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 23
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 22
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 17
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 15
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 13
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 13
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZIUYPHPZLFPIH-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-diazinan-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1CCCNC1 DZIUYPHPZLFPIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 5-aminopentanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCCC([O-])=O JJMDCOVWQOJGCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N S-methylcysteine Chemical compound CSC[C@H](N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- VEZUQRBDRNJBJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone oxime Chemical compound ON=C1CCCCC1 VEZUQRBDRNJBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCSFMOVBARTLBW-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4-ethoxybutanoic acid Chemical compound CCOCC[C@H](N)C(O)=O YCSFMOVBARTLBW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AFGCRUGTZPDWSF-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-ethoxypropanoate Chemical compound CCOC[C@H](N)C(O)=O AFGCRUGTZPDWSF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LULHTUNPBBMNSJ-UHNVWZDZSA-N (2s,3r)-2-amino-3-ethoxybutanoic acid Chemical compound CCO[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O LULHTUNPBBMNSJ-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane Chemical compound C1CNCNC1 DKYBVKMIZODYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOFDUMYRVLMFHU-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-n-[3-(4-aminobutylamino)propyl]hexanamide Chemical compound NCCCCNCCCNC(=O)C(N)CCCCN SOFDUMYRVLMFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobutanoic acid Natural products CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(N)C(O)=O RDFMDVXONNIGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFHRMMHGGBCRIV-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-methoxybutanoate Chemical compound COCCC(N)C(O)=O KFHRMMHGGBCRIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TURWKAWYHMVRNM-UHFFFAOYSA-N 7-(diaminomethylideneamino)heptanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCCCCCC(O)=O TURWKAWYHMVRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 125000000722 D-seryl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CO 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N L-ethionine Chemical compound CCSCC[C@H](N)C(O)=O GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000003338 L-glutaminyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYAVXWPXKIFHBU-UHFFFAOYSA-N N-{2-[(1,2-diphenylhydrazinyl)carbonyl]-2-hydroxyhexanoyl}-6-aminohexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(O)(C(=O)NCCCCCC(O)=O)CCCC)NC1=CC=CC=C1 LYAVXWPXKIFHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYCWLJLGIAUCCL-DMTCNVIQSA-N O-methyl-L-threonine Chemical compound CO[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O FYCWLJLGIAUCCL-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- KNTFCRCCPLEUQZ-VKHMYHEASA-N O-methylserine Chemical compound COC[C@H](N)C(O)=O KNTFCRCCPLEUQZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- ULXKXLZEOGLCRJ-BYPYZUCNSA-N S-ethyl-L-cysteine zwitterion Chemical compound CCSC[C@H](N)C(O)=O ULXKXLZEOGLCRJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N S-methyl-L-cysteine Natural products CSCC(N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPARNAJEDREBCA-UHFFFAOYSA-N [1-[[3-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-3-oxopropyl]amino]-7-(diaminomethylideneamino)-1-oxoheptan-3-yl] acetate Chemical compound NC(N)=NCCCCC(OC(=O)C)CC(=O)NCCC(=O)NCCCCNCCCN IPARNAJEDREBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLPDAFQKLOKDQT-UHFFFAOYSA-N [7-(diaminomethylideneamino)-1-oxo-1-[[2-oxo-2-[4-[phenylmethoxycarbonyl-[3-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]amino]butylamino]ethyl]amino]heptan-3-yl] acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CCCCNC(=O)CNC(=O)CC(CCCCN=C(N)N)OC(=O)C)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DLPDAFQKLOKDQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVYNLIHIATTZSH-UHFFFAOYSA-N [Na+].Cl[Cl-]Cl Chemical compound [Na+].Cl[Cl-]Cl YVYNLIHIATTZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- ZHWLPDIRXJCEJY-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglycine Chemical group NC(O)C(O)=O ZHWLPDIRXJCEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FADJWXHPKMDHNB-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(4-aminobutyl)-n-[3-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CCCCN)CCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FADJWXHPKMDHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000003327 cancerostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical class CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- VKWVWGPDUORDOL-UHFFFAOYSA-N ethane;ethanol Chemical compound CC.CCO VKWVWGPDUORDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URZKCMPZWPHMAF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O URZKCMPZWPHMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009415 formwork Methods 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxybutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NO HOGDNTQCSIKEEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical class NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002072 seryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKHWJBVVWVYFEY-UHFFFAOYSA-M silver;hydroxide Chemical compound [OH-].[Ag+] UKHWJBVVWVYFEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- ZIQRIAYNHAKDDU-UHFFFAOYSA-N sodium;hydroiodide Chemical compound [Na].I ZIQRIAYNHAKDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- GQZZMJDEWJRWRP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(4-aminobutyl)-n-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCCCN GQZZMJDEWJRWRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFOHBSEMARNPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(2-amino-4-hydroxybutanoyl)amino]butyl]-n-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCCCNC(=O)C(N)CCO ARFOHBSEMARNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu'výroby 1,5,10-triazddekenů substituovaných v-poloze zbytkem N-ω -guanidinoalkanooDaminooksseiny, které ís)! cenné - farmakologické- vlastnooti.
1,5,10-triziddekany substituované v poloze 10 zbytkem K-o-guanidinoalkenoyl.).iminokyseliny odpooidaaí obecnému.vzorci I,
H2NCNI(CI2)mCHCH2CO.R2-NH(CI2) 4^(0¾) jNHg
I /
NHRj v němž.
Rj znamená atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alifatickou acyloxyskupinu . s 1 až atomy uhLíku,'
Rg znamená skupinu obecného vzorce IV
X
I
-NH-CI-(CIг)n-CO(IV), vé kterém znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylové skupina je popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části, fenylovou skupinou, guanidinoskupinou nebo imidazolylovou skupinou, a znamená celé číslo od 0 do 2, nebo Rg znamená skupinu obecného vzorce V
Ϊ
-H-CH-CO (V), ve kterém znamená alkylenovou skupinu se 3 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována hydroxylovou skupinou, znamená celé číslo od 4 do 6, a zahrnují rovněž i své fyziologicky upotřebitelné soli·
Předmětem předloženého vynálezu je způsob výroby 1,5,10-triazadekanů substituovaných v poloze 10 zbytkem N-( ω-guanidinoalkanoyl)aminokyseliny obecného vzorce I a jejich solí, který spočívá v odstranění chráničích skupin z chráněných sloučenin příbuzných apergualinu obecného vzorce IX
HgNCHH (CHg )mCHCHgCO-Rg-NH (CHg)(CHg) jNH-R^
L 1, (IX), v němě
má shora uvedený význam, má výsnam aymbolu Rg, přičemž přítomný zbytek aminokyseliny je popřípadě chráněn, obsahuje-11 jako substituent funkční skupinu, jsou stejné nebo různé a každý z nich znamená chránící skupinu aminoskupiny, a má shora uvedený výsnam, za použití obvyklých metod a v případném převedení získaných sloučenin na odpovídající fyziologicky použitelné soli·
Spergualln je sloučeninou, která byla isolována z filtrátu živného prostředí po kultivaci kmene produkujícího spergualln náležejícího ke druhu Bacillus· Spergualln má náeledující vzorec XXX
HgKCNHCCHg)4CHCHgCaKH-CHC0-NH(CHg)4-nh-(ch2)3-nh2
NH OH OH (III)
OH
OH
Spergualin inhibuje růst grampozitivních a gramnegativních bakterií a vykazuje značnou účinnost a prodlužuje Život zvířat při pokusu s myší leukémií L-1210, myší leukémií FL-4, Ehrlichovým karcinomem a sarkomem 180 (3-180). Na základě těchto účinků slouží uvedená sloučenina jako proťinádorové léčivo (srov. japonskou zveřejněnou přihlášku vynálezu č. 48 957/72).*
Je také známo, že spergualin lze získávat synteticky (srov. J. Antibiotics, Vol. 34, 1625 (1981). 15-deoxyspergualin, tj. spergualin deoxidovaný v poloze 15, je rovněž známou sloučeninou, která má stejné účinky jako se popisují shora.
Tyto sloučeniny vykazují výtečné karcinostatické účinky, avšak mají nedostatečnou stálost ve formě vodných roztoků, která představuje značné omezení pro jejich použití v praxi·
Nyní bylo zjištěno, Že sloučeniny příbuzné spergualinu, které jsou stabilní ve formě vodných roztoků a mají dobrou biologickou účinnost lze získat náhradou různých zbytků aminokyseliny místo následující části
OH
I
-ЗШСНСОv poloze 10 až 12 spergualinu.
Podrobněji bude tento vynález popsán v následující části:
V 1,5,1O-triazadekanech substituovaných v poloze 10 zbytkem N-( ω-guanidinoalkanoyl)aminokyseliny obecného vzorce I znamená R| atom vodíku, hydroxylovou skupinu nebo alifatickou acyloxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, jako je formyloxyskupina, acetoxyskupina, propionyloxyskupina, butanoyloxyskupina, pentanoyloxyskupina, hexanoyloxyskupina, heptanoyloxyskupina, oktanoyloxyskupina, nonanoyloxyskupina, dekanoyloxyskupina, výhodně nižší alkanoyloxyskupinu a 1 až 4 atomy uhlíku. R2 znamená shora definované skupiny obecného vzorce IV a obecného vzorce V. Obsahuje-li takovýto zbytek aminokyseliny opticky aktivní atom vodíku, může být přítomen v jakékoliz L-, D- a DL-forem.
3 *
Jako příklady aminokyselin odpovídajících těmto skupinám lze uvést alfa-aminokyseliny, jako je glycin, slanin, alfa-aminomáselná kyselina, prolin, valin, norvalin, isoleucin, alloisoleucin, leucin, norleucin, serin, homoserin, threonin, allothreonin, 0-methylserin, O-ethylserin, 0-methylhomoserin, O-ethylhomoserin, 0-methylthreonin, O-ethylthreonin, O-methylallothreonin, O-ethylallothreonin, ornithin, lysin, asparagová kyselina, glutamová kyselina, asparagin glutamin, arginin, fenylalanin, tyгosin, histidin, tryptofan, cystein, homocystein, S-methylcystein, S-ethylcystein, methionin a ethioninj a aminokyseliny, jako je beťa-alanin, gama-aminomáeelná kyselina, delta-aminovalerová kyselina a epsilon-amlnokapronová kyselina.
Vejsloučeninách obecného vzorce I znamená m celé číslo od 4 do 6. Jestliže je v uvedených sloučeninách přítomen substituent v poloze 15, může mít jakoukoli konfiguraci typu S, R- a RS.
Ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž m znamená číslo 4 nebo 6 a zbytkem aminokyseliny je zbytek glycinu, šeřinu, beta-alaninu, gama-aminobutanoylový zbytek, zbytek arginlnu nebo fepylalaninu, jsou výhodné pro svou výtečnou biologickou účinnost. Typické příklady sloučenin příbuzných spergualinu obecného vzorce I jsou uvedeny v dalším seznamu.
10-[N-(7-guanidinoheptanoyl)glycyl]-1,5,1O-triazadekan
10-/N-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)glycyl] -1,5,1O-triazadekan
1O-£n-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)glycylJ -1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-proplonyloxyheptanoyl)glycyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-butanoyloxyheptanoyl)glycyl] -1,5,1O-triazadekan
1O-[n-(9-guanidinononanoyl)glycyl] -1,5,10,triazadekan
10-[n-(9 )guanidino-3-hydroxynonanoyl)glycyl] -1,5,1O-triazadekan
10-[N-47-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-seryl] -1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-seryl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-yD- a DL-seryl]-!,5,1O-triazadekan
10-^N-(7-guanidino-3-propionyloxyheptanoyl)-L-,D- a DL-eeryl] -1,5,10-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-butanoyloxyheptanoyl)-L-,D- a DL-seryl]—1,5,10-triazadekan
10-[N-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-seryl] -1,5,1O-triazadekan
10-[N-(9-guanidino-3-hydroxynonanoyl)-L-,D- a DL-seryl]-1,5,1O-triazadekan lO-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-alanyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-alanyl]-1,5,10-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-alanyl]-1,5,1O-triazadekan
10-Qí-(7-guanidino-3-propionyloxyheptanoyl)-L-,D- a DL-alanyl] -1,5,10-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-butanoyloxyheptanoyl)-L-,D- a DL-alanyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-alanyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(9-guanidino-3-hydroxynonanoyl)-L-,D- a DL-alanyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-beta-alanyl] -1,5,1O-triazadekan
10-^N-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-beta-alanyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-beta-alanyl]-1,5,10-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-propionyloxyheptanoyl)-beta-alanyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guenidino-3-butanoyloxyheptanoyl)-beta-alanyl]-1,5,1O-triazadekan
1O-[N-(9-guanidinononanoyl)-beta-alanyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[ji-(9-guanidino-3-hydroxynonanoyl)-beta-alanylJ-1,5,10-triazadekan
10-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-gama-aminobutanoyl^ -1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-gama-aminobutanoyl3-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-gama-aminobutanoyl]~1,5,1O-triazadekan
10-£N-(7-guanidino-3-propionyloxyheptanoyl)-gama-aminobutanoyl] -1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-butanoyloxyheptanoyl)-gama-aminobutanoyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(9-guanidinononanoyl)-gama-aminobutanoylJ -1,5,1O-triazadekan
10-^N-(9-guanidino-3-hydroxynonanoyl)-gama-aminobutanoyl]-1,5,1O-triazadekan lO-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-alfa-aminobutanoylJ-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-hydr,oxyheptanoyl)-L-,D- a DL-alfa-aminobutanoylj -1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-alfa-aminobutanoyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-alfa-aminobutanoyl]-1,5,1O-triazadekan lO-[jí-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-propyl]-1,5,1O-triazadekan
1O-£n-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-, D- a DL-propyl] -1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-propylJ-1,5,1O-triazadekan
10-[к-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-propyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[jí-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-valyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-valyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-valyl] -1,5,1O-triazadekan
10-[ji-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-valyl]-1,5,10-triazadekan
1O-[jí-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-isopeucyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-iaoleudyl] -1,5,1O-triazadekan lO-[N-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-isoleucyl]-1,5,10-triazadekan
10-[N-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-ieoleucyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-leucyí]-1,5,1O-triazadekan
10—£n—(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-leucyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[jí-(7-guartidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-leucyí]-1,5,10-triazadekan
10-£n-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-leucyl]-1,5,1O-triazadekan
10—[jí—(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-homoaeryl]-1,5,1O-t£iazadekan
10-(7(-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-homoseryl]-1,5,1O-triazadekan
10-[Tí-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-homoseryl^-l,5,1O-triazadekan
10-[x-( 9-guanidinononanoyl )-L-,D- a DL-homoseryl]-!,5,1O-triažadekan
10-(7(-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-threonyl]-1,5,1O-triazadekan
10-(7(-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-threonyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-threonyl]-1,5,10-triazadekan
10-[7í- (9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-threonyl] -1,5,1O-triazadekan lO-[xfi^-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-lysylj-1,5,10-triazadekan
10—[Tl—(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-lysyl3 -1,5,10-triazadekan
10-[xa-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-lysylJ-1,5,1O-žriazadekan
10-[7lft-(9-guanidinononanoyl)*L-,D^ a DL-lysylj-1,5,1O-triazadekan
10-(7(-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-aspartylj-1,5,10-triazadekan
10-£n-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-aspartyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[jl-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-aspartyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[7í-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-aspartylj-1,5,10-triazadekan
10-(7(-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-glutamyl]-1,5,1O-triazadekan
10-ȣN-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-glutamyl^-l,5,1O-triazadekan
10-(7(-(7-guanidino*3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-glutamyl]-1,5,1O-txiazadekan
10-(7(-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-glutamyl] -1,5,1O-triazadekan
10-(7(-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-aBparaginylJ-1,5,1O-triazadekan
10-(7(-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-asaparaginyl^-l,5,1O-triazadekan
10-4Hr(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-asparaginylJ-1,5,1O-triazadekan
1O-[Tl- (9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-asparaginyl] -1,5,1O-triazadekan
10-(7(-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-glutaminyl]-1,5,1O-triazadekan lO-{Tí-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-glutaminyl]-1,5,10-triazadekan
10-£N-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-glutaminyí]-1,5,10-triazadekan
1O-[lí-(9-guanidinononanoyl)-L-, D- a DL-glutaminy1]-1,5,1O-triazadekan
Ο-[Να- (7-guanidinohep tanoyl )-L-, D- a DL-arginyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[κα- (7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl )-L-, D- a DL-arginyl] -1,5,1O-triazadekah
10-[Na-(7-guanidino*3-acetoxyhep tanoyl )-L-,D- a DL-arginyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[Nrt-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-arginyl]-1,5,1O-triazadekan lO-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-fenylalanyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-fenylalanyl]-1,5,10-triazadekan
1O-[N-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-fenylalanyl]-1,5,1O-triazadekan
1O-£n-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-fenylalanyl]-1,5,10-triazadekan
10-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-tyroayl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,Ď- a DL-tyrosyl]-1,5,1O-triazadekan
10-£N-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-tyrosyl]-!,5,10-triazadekan
1O-[n-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-tyrosyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[Na-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-histidyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[.Na-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-histidyl]-1,5,10-triazadekan lO-LNa-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-histidyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[Na-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-histidylJ-1,5,1O-triazadekan
1O-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-tryptofyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-tryptofyl]-1,5,10-triazadekan
10-[_N-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-tryptofyl] -1,5,1 O-triazadekan l0-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-cysteinyl]-1,5,1O-triazadekan
10-[К-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-cys teinyl]-!,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-cysteinylJ-1,5,1O-triazadekan
10-[n-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-cysteinyl]-1,5,1O-triazadekan
1O-[n-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-homocyateinyl]-!,5,1O-triazadekan
O-[k- (7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl) -L-, D- a DL-homocy вteinyl] -1,5,1 O-triazadekan
10-£N-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-homocy s teinyl]-1,5,10-triazadekan
1O-[N-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-homocysteinyl]-1,5,1O-triazadekan
10-^N-CT-guanidinoheptenoyD-.lL-jD- a DL-neehionylJ-1,5,10-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-tydroxyheptanol)-L—,D- a DL-methiooylJ-l ,5,10-triazadok^
10-fN-n-guanldlmo^-ncttoxyhe^tnioyD-l^-jD- a DL-mePMooOj-IjSJ^triaiadpk^ ^-[N-O-^nnidtaononoaooO-L-iD- a DLmeehioony]-] ,5,10-triazadekan
10-[N-(7-gunnidiooheptaaoyl)-L-,D- a DJ-0-metltnlβiryy]-1,5,10-triaiadekno 10-^N-(7-guno.dino-3-hУdгoDχhiettnoyl )-L-,D- a Dj-C^met^l se ^1^-1 ,5»1
10-[N-(7~41unoidino-3-*ncetoχyheettnliyl)-L·»,D<- a DL-O-ee thyl íp^1]-1 ^J^triazadek^ ^-[х-О-допоХ^попопопоу!)-]^^ a Dj-O-rnetř^lseryl^-1 ^j^-trtozadekao
10-^N-n-guaoimoohe^taoyD-I^D· a DLÍSшethylcyytθpnnУ]-1,5, l0-·triaiadekan 10-[N-(7-gunnidino-3-hydroχyhipttaool)-]L]>D-] a D-S-mePhylcyyPetnoy]-1,5,10-triazadpknn 10-[n<-(7-^601 dloo].3..acetoxyheptsaoyl)-]L]9D] a DlLS-mettyl^yίοΡη^-Ί ,5,1 0-triazadpkno
10-[N-(9-gunoidioonoyonoyl l«L-,D- a DL-S-methylc^teen0!.]-1 ,5,10-triazadekan.
Sloučeniny podobné epergulinu obecného vzorce I tvoří eoOi .e-kyeelioaei. Kyselioaei pro tvorbu jejich eoOí eohou být jakékoOi anorganické nebo organické kyseliny, které nejeou toxické. Anorganické kyseliny oejeou ornezeny pokud.jde y jejich druh, avšak jako výhodné příklady těchto kyselin lze zvěst chlorovodíkovou kyselinu, eírovou kyselinu, dusičnou kyselinu a foeforečnou kyselinu Pokud jde y organické kyseliny, pak rovněž není jejich druh nikterak oeezen ale výhodně ee jedné y kyseliny jako je například kyselina octové, kyeelion ' propionové,'kyselina jantarové, kyselina fujarové, kyeelioa e^!^<^:LnyvZ, kyselina jablečné, kyselina vinné, kyselina glutarové, kyselina. citrónové, '' kyeslina benzenseufonové, kyselina tolueoeulfonová, kyselina eee^hnn sifonová, - kyselina ethaneulfonové, kyselina propa^í^iu.fynoviá, kyselina netnrngovZ a kyselina glutmoaá.
Sloučeniny příbuzné eperglalinu obecného vzorce I ee podle předloženého vynálezu připravují odstrmněníe chránících ekupin a chréněných eloučeiiLn příbuzných eperguilinu obecného vzorce II anéaýiei eetodae, jako redukcí, hydrolýzou a rozkladee kyeelinou. Tabulka 1 obetonuje typické příklady chránících.ekupin v chráněných eloučeninéch příbuzných eperglamnu, jakož i příklady eetod k odetranění těchto chránících ekupin. V tabulce . 1 jeou uvedeny týkající ee>. chránící ekupioy pro každou z karboxylových ekupin, hydroxylových ekupin, . eepkaptoslαιpin, zbytků ieldazolu a zbytků gurnoidlnu zbytku R-, který obsahuje kteroucoOi z těchto ekupin jako ctaránicí eubbeituent, jakož i způeoby . odstraňován chránící ekupioy z chráněného eubbeituentu.
V tabulce 1 zorneené eyebol eoOnoalb odstranění chrániči ekupioy uvedenou eetodou.
Syebol .- ” znneexoá, že - tato ctaránicí etapi^ nee&že být uvedenou eetodou odstraněna. Syebol anneená čéetečnou eoOžooslb odstranění nebo rozkladu a tudíž, že uvedené eetyda není přliš vhodné k odstranění této dhránicí ekupioy.
Stánicí ekupioy, které mohou být pobity př poetupu podle předloženého vynálezu oejeou oeezeny jeo na ty, které jeou uvedeny v tabulce - 1. Tak lze například pouužt vdech chránících ekupin, které jeou uvedeny v ohlednuících p^bi^cích:
Shiro Akabori, Takeo Kaneko a Kozo Nrita: . Tanpatasúdteu Kagaku (protein Cki©nmst.ry) 1; Arnino. Acids. Peptidee (Kyooitsu Shuppan, 1960'); Nobuo Izumlya: Peptide Gosei (Peptide Syn thesis) (Maruzen, 1975'); E.SchrOder á K. LuOke: The-Peptides Academie Prese (New York, 1965); E. Wusch: Methoden der Organischen Chemie (Houbon-tfeyi), S^ynthese von peptiden, Georg Thieae Verlag Stuttgart (1974); M. Bodcmszky a M. A. Oodeeti: Peptide Syn thesis, Interscience Publishers (New York, 1976).
Z reakční směsi zbavené Chránících skupin se potom izoluje sloučenina příbuzná'spergualinu obecného vzorce I· Jestliže byly skupiny odstraňovány katalytickou redi^ccí za poožití paládiové černi, pak se izolace provádí například odstraněním katalyzátoru filtrací, zahuštěním . filtrátu za sníženého . tlaku, a čistěním zbytku známým způsobem čiětění za poouití CM-Septadex® (v Na^-cyklu) a ^hactex® LH-20 (srov. T. Takeuchi a další, J. Α^ΙΟ^Η^ 34, 1 619 (19β11). Jestliže- byly’ ctanfaicí skupiny odstraňovány za poožití trfiUotoocOové kyseliny lze tomu izolovat žádanou sloučeninu' zahuštěním reakční směsi za sníženého tlaku, a čištěním zbytku toutéž známou metodou čišténí.
Shora zmíněný způsob čiětění umooňuje získat sloučeninu příbuznou spergusG.inu obecného vzorce I ve formě hydrocchoridu. Výsledný hydroclhorid lze přeměnnt na jiné soli následujícím způsobem: UУ<:etoc^Uorie se rozpustí ve vodě a vodný roztok se nechá procházet silně bazickou iontoměničovou pryslikřřcí. Frakce obalující žádaný . prodlet se (jako aktivní frakce) tUtomažJuUÍ a k těmto sUromáždSnýfa frakcím se za účelem -neutralizace přidá kyselina odpoovídaící žádané s^o.i nebo vodný roztok kyseliny nebo roztok kyseliny v hydofilním organickém rozpouštědle, jako v m^t^l^ia^(^o.u, ethanolu, acetonu, tetrshydrofuranu nebo dLoxanu. Zneuuralizovaný reakční roztok se suěí za sníženého tlaku, nebo - jestliže obsahuje organické rozpouštědle - odstraní se organická rozpouštědlo depilací za sníženého tlaku, a pak se zbytek vysuSÍ vyházením.
Podle jnného způsobu se k hydrochloridu sloučeniny obecného vzorce I přidá za účelem nebrali zace chlorovodíkové kyseliny vodný roztok hydroxidu stříbrného nebo oxidu stříbrného. Nerozpustný chlorid stříbrný - se odstraní filtrací, . načež se k ШГгГЬ přidá žádaná kyselina za vzniku sooi, která se potom suěí vyhazováním.
Prodlet získaný shora zmíněným způsobem může v závislosti na ^akčních podmínkách obsí^l^c^^^c^lb hydrát.
Chráněné sloučeniny příbuzné spergialinu obecného vzorce II, tj. výchozí látky pro postup * podle předloženého vynálezu, jsou novými sloučeninami a lze je syntetizovat následujícím způsobem:
1,5,10-Dic^h·ánnnné115,10-tгiazedekany obecného vzorce VI
H2N(0H2) 4N(0H2) jNH-R4 v němž
R^ a R4 ' maaí shora uvedený význam, se kondoezzuí s N-chráněnými - - nebo - -aminokyselinami obecného vzorce (VI)
▼ němž znamená zbytek alfa- nebo omega-aminokyseliny zbylý po odstranění hydroxylové skupiny z alfa-karboxylové skupiny s tím, že Rg nezahrnuje zbytek alfa-hydroxyglycinu, načež se aminoskupina alfa- nebo omega-aminokyseliny chrání chránící skupinou odlišnou od jedné z těch, které jsou představovány symboly R3 nebo R4, za vzniku 10-(N-chránšný aminogcyl)-1,5-dichráněný-1,5,10-triazadekanů obecného vzorce VII r5-мн(сн2)4k(CHg)3-nh-r4 (VII) v němž
Rp R 4 a R^ mají shora definovaný význam.
Chránící skupina amlnoskupiny v aminokyselině zbytku Rg výsledných sloučenin se odstraňuje obvyklými metodami za vzniku 10-aminoacyl-1,5-dlchráněný-1,5,10-triazadekanů obecného vzorce VIII
13
H-H'-XH(CH2)4N(CH2)3NH-R4 (VIII) v němž *2*. R3 « r 4 mají shora uvedený význam.
Kondenzují-li se výsledné sloučeniny s guanidino (mastnými) kyselinami obecného vzorce IX
Н-ЯС(CH,) _СНСН,ССЬН
II Ί
NH R1 (IX) v němž a m mají shora uvedený význam, pak se získají chráněné spergualinu příbuzně sloučeniny obecného vzorce II.
Kondenzace mezi sloučeninami obecného vzorce VIII а XX se mdže provádět obvyklými metodami používanými к vytvoření peptidických vazeb. Jako příklady těchto metod lze uvést karbodiimidovou metodéu za použití dicyklohexylkarbodiimldu nebo 1-ethyl-8-(3-dimethylamlnopropyl) kar bodl imidu; asidovou metodu za použití hydrazidd; metodu smíšeného anhydridu kysfcllny za použití ethylchlorkarbonátu nebo isobutylchlorkarbonátu; esterovou metádu za použití tyanmethylesteru, viqylesteru, substituovaného a nesubstituovaného fenylesteru, thiofenylesteru nebo hydroxysukclnlmldesteru; metodu O-acylhydroxylamlnových derivátů za použití acetoxlmu nebo cyklohexanonoximu; a metodu N-acylderlvátů za použití kařbodlimidazolů nebo pod.
Jako rozpouštědel pro kondenzaci je možno používat rozpouštědel, která se používají pro vznik peptidických vazeb. Jako příklady těchto rozpouštědel lze uvést ethery, jako dietljylether, tstrahydrofuran a dioxan; estery, jako ethylacetát; ketony, jako aceton nebo methylethylketon; halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid a chloroform; amidy, jako dimethy1formamid a dimethylacetamid a nitrily, jako acetonitril.
1,5-Dichráněné-1,5,10-triazadekany obecného vzorce III, které se používají jako výchozí látky pro shora uvedené reakce, je možno syntetizovat následujícím způsobem:
Monoamlnochráněné deriváty 1,4-butandiaminu obecného vzorce X r6hn(ch2)4nh2 (X) x němž
Rg znamená chránící skupinu aminoskupiny odlišnou od skupiny, která je představována symbolem R4, se kondenzují obvyklými metodami s deriváty 3-halogenpropanaminu s chráněnou aminoskupinou obecného vzorce XI x(ch2)3nhr4 (XI) v němž
H4 znamená chránící skupinu aminoskupiny shodnou s chránící skupinou představovanou symbolem R4 definovaným shora, a
X znamená atom halogenu, za vzniku sloučenin obecného vzorce XII
R6HN(CH2)4NH(CH2)3NHR4 (XII) v němž
R4 a jsou rozdílné a každý představuje chránící skupinu aminoskupiny.
Zbylá imino8kupina je chráněna chránící skupinou aminoskupiny, která je představována symbolem Rp kterou lze odstranit stejnou metodou jako je používána к odstranění skupiny R4, a která je rozdílná od chránící skupiny aminoskupiny představovaná symbolem Rg. Potom se selektivně odstraní chránící skupina aminoskupiny ve významu symbolu Rg za vzniku 1,5-dichráněných-1,5,10-triazadekanů obecného vzorce VI.
1,5-Dichráněné-1,5,1O-triazadekany obecného vzorce VI, v němž jsou chránící skupiny R3 a R4 navzájem shodné, lze syntetizovat následujícím způsobem:
1-(4-aminobutyl)hexahydropyrimidin vzorce XIII
(XIII) se nechá reagovat s N-ethoxykarbonylftalimidem za vzniku 1-(4-ftaliminobutyl)hexahydropyrimidinu vzorce XIV
(XIV)
Výsledná sloučenina -tiazadekanů vzorce XV se hydrolyzuje za kyselých podmínek za vzniku lO-ftalyl-1,5,10ηΛ
Г |l N-CH2CH2CH2CH2-NH~ch2 ch2cm2 -nh2 o
(xv)
Takto vzniklá sloučenina se nechá reagovat s činidlem chránícím aminoskupinu za její přeměny na R-formu, čímž se získají 10-ftalyl-l,5,lft-dichráněné-1,5,10-triazadekany obecného vzorce XVI
(XVI) v němž R3 a fí4 d30U shodné a každý z nich znamená chránící skupiny.
Ftalylová skupina se odstraní z výsledných sloučenin obvyklými metodami za vzniku
1,5-dichráněných-1,5,10-triazadekanů obecného vzorce VI, v němž Rj a jsou shodné.
Skupinami chránícími aminoskupiny mohou být skupiny, které se běžně používají v Širokém rozsahu při syntéze peptldů. Chrániči skupiny aminoskupiny používané jako Rg jsou představovány skupinami, které lze selektivně odstranit, na rozdíl od chránících skupin aminoskupiny R^ a R^, které zůstávají nedotčeny.
Omega-guanidino-mastné kyseliny obecného vzorce IX lze syntetizovat například následujícím způsobem:
Sloučeniny, ve kterých R^ znamená hydroxylovou skupinu а щ znamená číslo 4, se popisují v The Journal of Antibiotics, Vol. 36, str. 1 623 (1981) a lze je získat hydrolýzou spergualinu.
Sloučenina, ve které R|- znamená ecylrxyskupinu ' a m znamená číslo 4, se může získat ecylací týchž sloučenin, které obsahují ve významu symbolu Rj hydroxylovou skupinu, obecně, známými metodami. Sloučeniny, ve kterých R, znamená atom vodíku a a znamená celé číslo od 4 do 6, se pouPení v brisk^i^m patentním spisu 1 153 424 a mohou se získat obvyklými metodami přeměnou aminoskupiny příslušných omeg-anino-mastných kyselin na guanidinrskupinu.
K odštěpování různých chránících skupin se pos^vv)! různé metody, které jsou uvedeny v násseduuící tabulce pod písmeny A ež J. Tyto metody se provádějí, ze následnících podmínek:
A . (Hg/Pd):
štěpící činidlo: vodík v příOc^m^c^fi^s^i p^lidLe rozpouštědlo: nižší alkohol, dimethylfojmamid, octová kyselina teplota: od teploty místnosti do 50 °C tlak: itmosteriiCý tlak až 10 MPa·
B (Ne/NH-):
štěpící činidlo: kovový sodík rozpouštědlo: kapalný amoniak teplota: -30 °C nebo nižší tlak: atmosférický tlak
C dBr/AcOH) ‘ štěpící činidlo: brumovodík rozpouštědlo: octová kyselina teplota: od 0 do 50 °C tlak: atmosférický tlak
O (HC1) štěpící činidlo: chlorovodík rozpouštědlo: etýlacetát, nižší alkohol, octová kyselina teplota: od 0 do teploty místnosti tlak: etmorsérický tlak
E (AcOH) štěpící činidlo: octová kyselina rozpouštědlo: octová kyselina teplota: od 0 °C do teploty veru tlak: )^οοΓ0γ^ΚΫ tlak • ’
F (CFjCOOH) štěpící činidlo: triHooroctová kyselina rozpouštědlo: triHuoroctová kyselina' Vpluta: ud 0 °C do teplrty místnosti tlak: atmosférický tlak
G (NHgNH2)
Štěpící činidlo: hydrazin rozpouštědlo: nižší alkohol teplota: od teploty místnosti do teploty varu tlak: atmozfšrický tlak
H (NaOH)
Štěpící činidlo: hydroxid sodný rozpouštědlo: voda, nižší alkohol teplota: od 0 do 50 °C tlak: atm^e^t^<^i^;Lcký tlak
I (NH4OH)
Štěpící činidlo: amoniak rozpouštědlo: voda, nižší alkohol teplota:_ od 0 do 50 °C tlak: atmoefěrický tlak
J (HF)
ŠHáplcf. činidlo: kapalný fluorovodík rozpouštědlo: kapalný fluorovodík teplota: 20 °C nebo nižší tlak: ' atmoeSěrický tlak
Tabulka 1
CtodáicC. skupiny funkčních skupin ari.nooyysHn a způsob jejich odstřenevání . ,
CtaTbUcí skupina ' A. B C D E F G H I J
CtaTbUcí skupina aninoakupiny:
| CgHgCHgOCCO- | . 4- | 4· | 4- |
| (CH3)3COCO- | - | - | 4- |
| (CgjC- | 4· | + | |
| CH3-<Q>- SOž — | - | ♦ | - |
| HCO | - | - | |
| a“' ^^CO- | - | 4- | - |
| GFgC<O— | - | + | - |
| CH3O CH2OCO~ | 4· | + | * |
| 4- | 4- | 9 | + | |||
| — | — | |||||
| * | 4 | 4· | - | - | - | 4· |
| 4 | 4 | - | - | - | ||
| - | - | - | - | - | - | - |
| 4· | - | - | - | - | - | - |
| 4· | 4· | 4- | ||||
| + | - | - | + | + | + | - |
| + |
Pokračování tabulky 1
| Ctartaicí skupina | A | B | C | D E | F | G | Η | I | J |
| R CH2OCO- | 4· | + | + | + - | . + | - | - | ||
| CH2-CH2 | 4· | + | - | - . - | — | - | |||
| CHOCCO | - | + | - | - | - | + | |||
| CH2-CH2^^ (СдН^сСНОСО- | 4* | + | + | + | + | ||||
| Q-- _ 4 NO2 | + | + | + | ||||||
| (CgCjlC-S. | + | ||||||||
| (CH3)2CHOCCO- | - | - | + | - | - | - | + |
CtaráiUcí skupina karboxylové skupiny:
| nižší alkyl | - 4· | - | + | . * | - | + | + | - | |
| (ch3)3c- | - + | 4· | + | + | + | - | + | - | + |
| C6ÍHCC2 | + + | 4- | + | - | + | - | + | + | |
| CH3O———CHj — | 4- | + | + | + | + | ||||
| N0,—^У~СН,~ | 4- 4« | - | - | - · | - | 4- | |||
| (C6H)2CH | 4- | 4- | 4- | 4· | . 4- | ||||
| (CH3)2CH- | - - | - | - | - | + | 4- | |||
| a:>- | 4· | 4· | 4· |
Cturáncí skupina hydraxylové skupiny
| CHjCO- | - | - | - | - | 4- | + | 4- | - | ||
| CgHjCO- (fenolické) | - | 4- | ||||||||
| (CW | - | - | + | + | + | - | - | 4· | ||
| WH2- | + | + | + | - | - | - | - | ·- | - | 4· |
| CH3-~2^-sor | - | + | - | - | - | - | ||||
| (fenolické) | ||||||||||
| + | + | • | ||||||||
| CcHjCHCOCO | 4· | + | + | + | + |
(fonetické)
Tabulka 1 pokračování
| Chránicí skupina | ▲ в | c | D 2 | Ж | G | H | I J |
| (W3c- | ♦ | + | ♦ | ♦ | |||
| Chránicí skupina aerkaptoakuplny | |||||||
| CgHjCHj- | - + | - | - | - | - | - | - ♦. |
| (W3c- | ♦ | ♦ | ♦ | ||||
| Cgí^CHgOCO- | ♦ | ♦ | - | ·♦ | |||
| (CH3)3C- | - | - | - | - | - | ♦ | |
| (CgHjlgCH- | + | ♦ | - | ♦ | ♦ | ||
| CgH^CO- | - | - | - | ♦ | - | ||
| CHjO-^y-CHz - | • | ♦ |
| CH2 — | ♦ ♦ | - | |||||
| Chránící skupina dusíku inidasolového | seskupení | ||||||
| CgHjCHjOCO- | ♦ ♦ | ♦ - | ♦ | ♦ | |||
| eeHjCH2- | + ♦ | - | - | - | - | ||
| (CgHjPjC- | ♦ | ♦ ♦ | ♦ | - · |
Chránicí akupinaguanidinoskupiny
| MOg- | ♦ + * | — — — | — | • | — | ♦ |
| снз_^Э_8Ог | - ♦ | - | - | - | - | |
| NO2 ~^У~ CH2-° -C° - | + ♦ | ♦ - | ♦ | ♦ | ♦ | |
| (CH3)3COCO- | ♦ + | ♦ | - | ♦ |
Chráněné sloučeniny příbuzné spergialinu obecného vzorce II lze syntetizovat kondenzací soH omega-gguniiinoacylaminokyseein obecného vzorce XVII
HgNCHH (CH2 ) ^CHCHgCO-R-OH (ПИ)
NH R v němž
R, Rg n m měj shora definovaný význam, e kyselinami' e chráněnými 1,5,1 —•trCacadekcmy obecného vzorce ' VI
h2n(hh2 RNCHHg) jNH-R4 (II) v němž
R a R4, maj shora definovaný význam —nega-guaniddnoocylιaeinokyyse.ioy obecného - vzorce XII jsou novými sloučeninami, a je možno je získat kondenzací soU oleegaa-g^anidinocma8toých kyselin obecného vzorce IX s kyselinami s alfa- nebo oeβgaa-cmnolyyellnneiloЬeyného vzorce XVIII h-r2-—-r7 (XIII) v němž
má shora uvedený význam, a znamená chránící skupinu alfa-karboxylové skupiny alfa- nebo kmegac>nminoky8e*c liny, nebo atom vodíku, za vzniku soH omeganдоanidinoacyУaeinoOyyslio obecného vzorce XIX
H2NHKH CHH2 ) mHHHHHCH«Rg-—-R(XIX) v němž m, R , Rg a R? maj shora uvedený význam, s kyselinami, a jestliže R? - znamená chránnc!
skupinu, jejím odstraněním ob,^^^1^2lý,mi metodami
Kondenzační reakce mezi kíaegaacgιaniidnoacylnleinolk’?yelinnei obecného vzorce XII . a chráněnými 1,5,1—-traiaadekany obecného vzorce VI se může provádět stejxým způsobem jako kondenzace mezi sloučeninami obecného vzorce IIH a sloučeninami obecného vzorce IX.
Typické příklady chráněných sloučenin příbuzných epe]rg½liou obecného vzorce V jsou -uvedeny v následující čássi:
235341 18
10-[_М- (7-guanidinoheptanoyl) glycyl] -1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5 у 1O-triazadekan
10- [Ж- (7-guanidinoheptanoyl) gly су 1] -dl-1,4-terc · butoxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10- [Ж- (7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl) glycylj -1,5 -dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[ji-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)glycyl] -1,5-di-terc.butoxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[M-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)glycyl]-1,5-di-benzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan 10-[K-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyI)glycylJ-1,5-di-terč.butoxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[l-(7-guanidino-3-propionyloxyhaptanoyl)glycyl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[M-(7-guanidino-3-propionyloxyheptanoyl)glycylJ-1,5-di-berc.butoxykarbonyl-1,5,10-triazadekan lO-tjí-d^guanidino^-butanoylheptanoyDglycylJ-l,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[ll-(7-guanidino-3-butanoyloxyheptanoyl)glycyl]-1,5-di-terč, butoxykarbonyl-1,5,10-triazadekan l0-[K-(9-guanidinononanoyl)glycylJ-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-QH-(9-guanldinononanoyl)glycylJ-1,5-di-terc.butoxykarbonyl-1,5,10-triazadekan lO-[M-(9-guanidino-3-hydroxynonanoylXglycyl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan l0-[H-(9-guanldino-3-hydroxynonanoyl)glycyl2-1,5-di-terc.butoxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[Ж-(7-guanidinoheptanoyl)-L-, D- a DL-aerylJ -1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[k-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-serylJ-l,5-di-terč·butoxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[М-(7-guanidinoheptanoyl)-O-benzyl-L,D- a DL-seryl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[k-(7-guanidinoheptanoyl)-O-terc.butyl-L-,D- a DL-seryl]-1,5-di-terc.butoxykarbonyl-1,5,10-triazadekan lO-[>-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-serylJ-1,5-diben*yloxykarbonyl-1,5,10-triadadekan lO-[)l-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-seryl]-1,5-di-terc.butoxykarbonyl-1,5,
10-triazadekan l0-[M-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-0-benzýl-L-,D- a DL-serylJ-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan l0-[ll-(7-guanidlno-3-hydroxyheptanol)-0-terc.butyl-L-,I>- a DL-eerylJ-1 ,5-di-terč.butoxykarbonyl- 1,5,10-triazadekan
10-[Н-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-serylJ -1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-L-,D- a DL-serylJ-1, 5-di-terc. butoxy kar bony 1-1*5,10-triasadekan
10-[M-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-O-benzyl-L-, D- a DL-aery1] -1,5-dibensyloxykarbonyl-1,5*10-triasadekan
10-^M-(7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-O-terč.butyl-L-,D- a DL-seryl]-1,5-di-terc·butoxykarbony1-1,5,10-triasadekan lO-[N-(7-guanidino-3-propionyloxyheptanoyl)-L-,D- a DJ/-seryl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-tkiazadekan
10-[M-(7-guanidlno-3-propionyloxyheptanoyl)-L-,D- a DL-aeryl]-1,5-di-terc·butoxykarbonyl-1,5*10-triasadekan
10-[M- (7-guanidino-3-propionyloxyheptanoyl) -O-benzyl-L-, D- a DL-seryl] -1,5-dibenzyloxykarbonyl-1*5*10-triasadekan
10-[k-(7-guanidino-3-proplonyloxyheptanoyl)glycyl -O-terč·butyl-L-,D- a DL-seryl] -1,5-di-terc.butoxy karbony 1-1,5,10-triasadekan lO-[N-(7-guanidino-3-butanoyloxyheptanoyl)-L-,D- a DL-seryl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1 ,5,10-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-butanoyloxyheptanoyl)-L-,D- a DL-aery]] -1,5-di-terc· butoxykarbonyl-1,5 * 10-triasadekan
10-[М-(7-guanidino-3-butanoyloxyheptanoyl)-O-bensyl-L-,D- a DL-seryl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5*10-třiasadekan
10-[М-(7-guanidino-3-butanoyloxyheptanoyl)-O-terč.butyl-L-, Ď- a DL-seryl]-!,5-di-terc.buto^ykarbony1-1,5 * 10-triasadekan
10-[М- (9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-seryl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-ttiazadekan
10-[M-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a LD-seryl]-1,5-di-terc·butoxykarbonyl-1,5,10-triazadekkn
10-[jK-(9-guanidinononynoyl)-0-bensyl-L-,D- a DL-seryl] -1,5-dlbenzyloxykarbonyl-1 ,5,10-triasadekan
1O-[M-(9-guanidinononanoyl )-O-terc. butyl-L-, D- a DL-butyl-serylJ-1,5-di-terc.butoxykarbonyl- 1 ,5,10-triasadekan
10-[M-(9-guanidino-3-hydroxynonanoyl)-L-,D- a DL-seryl] -1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5*10-triasadekan
10-[ÍI- (9-guanidino-3-hydroxynonanoyl)-O-benzyl-L-, D— a DL-seryl] -1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5*10-triasadekan
10—[ji— (7-guanidinoheptanoyl) -L- * D- a DL-alanyl] -1,5-dibenzyloxykarbonyl-1*5*10-triasadekan
10-[X-(9-guanidinoheptanoyl)-L-,I>- a DL-alanyl] -1 ,5-dlbensyloxykarbonyl-1 ,5,10-trlaaadekaa
10- Гж- (7-guanidinononanoyl) -č-alanyl] -1,5-dibenay loxykarbonyl-1,5,10-triaiadekan
10-LN-(7-guanidinoheptanoyl)-/?-alanyl] -1,5-di-terc.butoxykarbonyl-1,5,10-trlaaadekan
10-7-guanidino-3-hydroxyhep tanoyl )-£-alanyl] -1,5-dibanayloxykarbonyl-1,5,10-triaaadekan
10- [Ж- (7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl) -//-alanyl] -1,5-di-terč. butoxykarbonyl-1,5,10-triaiadekan
10- Jí-( 7-guanidino-3-ace toxyhep tanoyl )-0-alanyl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-trlaaadekan
10-fa-C7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl)-0-alanylJ -1,5-di-terc.butoxykarbonyl-1,5,10-triaaaděkan
10-[N-(7-guanidino-3-propionyloxyheptanoyl)-//-alanyl] -1,5-dibenayloxy karbony1-1,5,10-triasadekaá
10-[X-(7-guanidino-3-butanoyloxyheptanoyl)-£-alanyl] -1,5 -dlbenayloxykarbony 1-1,5,10-trlaaadekan
1O-[M-(9-guenidlnoaonanoyl)-0-alanyl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5, 10-trlaaadekan
10- [M- (9-guanidinononanoyl) - Д-alanyl ] -1,5-di-terč · butoxykarbony1-1,5,10-trlaaadekaa
10-[ж-(9-guanidino-3-hydroxynonanoyl)-0-alanyl] ·1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-trlaaadekaa
10- [Μ- (9-guanidino-3-hydroxynonanoyl)-//-alanyl -1,5-di-terč · butoxykarbonyl-1,5,10-triaaadekaa
10- [N- (7-guanidinohepianoyl) - У- amino butanoylj-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-trlaaadekaa 10-[X-(7-guenldlno-3-hydroxyheptanoyl)-y-anlnobutanoylJ-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1 ,5,10-triazadekaa
10- [Ж-(7-guanidinoheptaaoyl)-L-,D- a DL-a-aminobutanoyl] -1,5-dibenayloxykarbonyl-1,5,10-triaaadekan
10-[Ж-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-propyl] -1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-trlaaadekaa
10- [Ж- (7-guanidiaoheptanoyl) -L-, D- a DL-vály 1] -1,5-dibanayloxykarbonyl-1,5,10- trlaaadekaa
10-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-isoleudyl] -1,5-dibeúayloxykarbonyl-1,5,10-trlaaadekan
10-[N-(7-guanldinoheptanoyl)-L-,D- a DL-leucyl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-trlaaadekaa 10-[H-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)glycyl]-X«-,Ď- a DL-leucyl -1,5-dlbenayloxykarbonyl— -1,5,10-trlaaadekaa
0-[n-(7-guanldinoheptanoyl)-L-,D- a DL-hoaoaeryl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triaaadékan o-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-homoeeryl]-1,5-di-terc.butoxykarbonyl-1,5,10-trlaaadekan lO-[N-(9-guanidinononanoyl)-L-,D-a DL-homoseryl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazaděkan
1O-LN-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-threonyl] -1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[)l-(7-guanidino-3-hydroxyhep tanoyl )-L-,D- a DL-threonyl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[n-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-threonyl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-lN^-(7-guanidinoheptanoyl)-N^-benzyloxykarbonyl-L-,D- a DL-lyayl] -1,5-dibenzyloxykarbonyl- 1,5,1O-triazadekan
10-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-P-benzyl-L-,D- a DL-aepartyl]-1,5-dibenzyloxykarbomyl-1,5,10-triazadekan
10-[N-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-aspartyl] -1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[ří-( 9-guanidinononanoyl )-L-,D- a DL-aspartyl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-glutamyl] -1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[n-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-glutamyl] -1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[jí-(9-guanidinononanoyl)-L-,D- a DL-glutamyl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-pH-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-asparaginyl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-trirДаdek an
10-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-asparaginyl]-!,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-trlazadekan
10-[ji-( 7-guanidinoheptanoyl )-L-,D- a DL-glutaminyl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-arginyl] -1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-Γ1ίσ-( 7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-arginyl]-1,5-di-terc.butoxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[Na-(7-guanidinoheptanoyl)-№-nitro-L-,D- a DL-arginyl]-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan l0-i_Na-(7-guanidino-3-hydroxyheptanoyl)-L-,D- a DL-arginyl]-1 ,5-dibenzyloxykarbonyl-1 ,5,10-triazadekan
10-[n-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-f enylalanyl] -1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
10-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-L-,D- a DL-fenylalanyl]-1,5-di-terc.butoxykarbonyl-1,5,10-triazadekan
935341 23 i ·,·. β DL-eixylalanylj -1 ^S-dibenzyloxykarbonyl·-! ,5 ‘ »<- třl^Bdekan
HJ~ Í$-47—)gi&nidino~.3eacet03yheptanoyl)-I-'/->· a XjL-ixWiliihylJ-1 ,5-dibenzyloxykaťbonyl-1 ,5,1 o- tri azadekan iO- иа>ё«1попоп!тоу1 )~L=-?D-- a D^-fHnlslaayl] ~í ,5, lO-tria&aelekníA , i O-· (7—giteidinohaptnftoyl)-]»-,B- a DL-tyiřOsyl] i ,5-dibeni70o-yykstrbonyl-1 ,5,10-ί£ίβ^4ρΗηη
T-^gQaAdiáwheptrarioyl^íť^enz.ltfs.^tór^ínyl-L- .4- a D-dst idy1 -1 »5-4.116^.1-011 ksríwyl·· 1 ,5 , 1 0^4)(40^4½¼^
10™lM~n-guanidinoheptenoyl)«’.£·’.,D- a Db»~yitofyl]-1 jS-dibenziloxlterbůrnl··’! ,5 í Ю-tri.ěs,·dek»» · 10-LN“( T-goMdlnohepteno1!)· ~Ií-,> a DlL-yiteiiKy.J-l jX-dibenzyXoxykarboř^1!-·1 ,5, «0~tr:uzÁf.ak»» > 0- i H~ (V^gianldinohaptRnoyl) -S-p-oe thoxybenzyl-L-, D- a DL-cyt teinyl j- i , 5-dibenzylox^^Otwborail -1 ,5,1 O-traazadeken ů-| .^ίν-^υ&ηίάΙηοΗβρίβηοΐ'Ι)·-!)“,D) a. DL— hooooyiteiHllH ,5-dibeni;iloiy karbony!- 1 ,5, I O-trá.aaiiděkan lO-[ed’(7-guanidinoheptanoyl)-S-beniylLL-'*tB- a BL-hornocyitelnyl] -1 ^-dtoenzylox^a^ojvl-1 ,5,iO--triazadekan ]0^^—O”giuantoinoheptaoiil)*L-,IL- a DL-«othiony1]-1 jS-dibenzyloxykarbooylil ,5,1O-triatadekan
10-)iM(77~újtnidlnoheptt^oyl)-L-sI>“ β DL0oaatlhy1ierr^1.]-1 .S-diběnziLóxykarboxiy 1-1 ,5,10-*гг .огнйект 10-fN-^-^anidino^-lfdooi.fheptimoyO-L-tB- a-DL-G-rnothy.iteylj-l ^“ditenzyioxykei^oin1.·-1,5,1O-trizaidlekao
10-fN-O^guanidinononiuioyD-L“,^- a С1|-~0~теи^г.18егу11-1 t5-dibenzyloxykaabonyl;-1 ,5,Ю -triaaadekan
10-4Ml7~guun0dimyieptetfioyl)“L-,D- a DL-S-rnethylcyiteiiol]-1 ^-dtoeozyloxykarboo01-’1,5,10-triazadekao
10-[M(7-giuaiOdinoiooyonoy1)-L-,D- a DL-S-rnethylcyiteioil] -1 ^-di-ierc.UuOcnirkabOorol-l ,5,10-trazaadekao
-p tloiičpolonHí pódii vyoálizu byly tbováděoy pokusy za úěilem zjifieěoí jpjlch teaOHIti vp vodoých roztocích, jijich iohiOičoí úěiooost oa růst Baadlus tUotejit, jijlch iohibičoí io vitro oa tr°oifibaci buněk leukémii L 1210 a oa jijich • ύ^Ι^ο^α io vivo oa prodloužení doby života a · jijich .toxicity pro mH» Jež byly tb^aottC^sol^c^v^á^oy tytéž buňky· V oéslidující tabulci 2 jtou uvpdpoy tloučioioy pódii vyH^izu, používaoé při těchto tittich.
Tabulka 2
H ,NCNH (CH,) CHCH,CO~R ,-NH (CH, ) . NH (CH,) JiH,
2., 2 2 2 4 22 2
NH R1
| Sloučenina číslo | m | R2 | (Zbytek aminokyseliny) | ||
| 1 | 4 | H | -HH-CH2-CO- | (L) | íglycyD |
| 2 | 4 | H | CH,OH 1 -NH-CH-CO- | CL) | (L-seryl) |
| 3 | 4 | (S) OH | сн2он -NH-CH-CO | (L) | (L-seryl) |
| 4 | 4 | H | CH,OH 1 -NH-CH-CO | (D) | (D-seryl) |
| 5 | 4 | H | CH, 1 3 1 -NH-CH-CO- | (L) | (L-alanyl) |
| 6 | 4 | H | -NH-CH2CH2-CO | ( -alanyl) | |
| 7 | 4 | H | -NH-CH2CH2CH2-CO- | ( -aminobutanoyl) | |
| 8 | 4 | H | (L) | (L-propyl) | |
| 9 | 4 | H | CH2CH(CH3)2 -NH-CH-CO- | (L) | (L-leucyl) |
| 10 | 4 | H | CH2COOH 1 -NH-CH-CO- | (L) | (aspartyl) |
| 1 1 | 4 | H | CH,CH,COOH I -NH-CH-CO- | (L) | (L-glutamyl) |
| 12 13 | 4 4 | H H | NH I CH2CH2CH2NH-C-NH2 (L) -NH-CH-CO- (L) | (L-arginyl) (L-fenylalanyl) | |
| 14 | 4 | H | (L) | (L-histidyl) |
CHOH
| 15 | 4 | H | -NH-CH-CO- | (L) | (L-threonyl) |
| 16 | 4 | (S)-OCOCH3 | -KH-CH2-CO- | (glycyl) |
Tabulka 2 pokračování
Sloučenina číslo R1 S2 (Zbytek amino stopiny)
| 16 | 4 | (s)-coch3 | -NH-CHr-CO- CH-OH | d | (giycyD | |
| 17 | 6 | H | 1 -NH-CH-CO- CHrCHrOH | (L) | (L-smryl) |
| 18 | 4 | H | -NH-CH-CO- | (DL) | (DL-homooseyi) |
1. Stálost sloučenin vyráběných podle vynálezu ve formě vodných roztoků (1) ZkuSební metoda
Každá ze sloučenin podle vynálezu se rozpustí ve vodě na roztok o koncentraci 0,5 % (hmotno8t/hmotno3t). Vodný roztok se udržuje při teplotě 40+1 °C a v určitých časovývh intervalech se odcebrají vzorky· Každý vzorek se analyzuje kapalinovou chontooraafí s vysokou rozlišovací schopnc^sí a měří se plocha píku sloučeniny při každém časovém intervalu odebírání vzorků, načež se vypočte ' poměr plochy píku po stanovené době odebrání vzorku a plochy píku tdpptVdajjcí době prvního odebrání vzorku· Vypočtených výsledků se použije ke stanovení obsahu (%) sloučeniny podle vynálezu ve vodném roztoku po stanoveném časovém intervalu, přičemž počáteční obsah sloučeniny činí 100 - %· (2) Výsledky testu
Výsledky shora uvedeného testu jsou uvedeny v tabulce 3·
Tab u lka 3
Zbytkový obsah (%) sloučeniny podle vynálezu ve vodném roztoku
| Sloučenina číslo | 0 | Doba odebrání vzorku | |||||
| 12 | 24 | 48 | 72 | 120 | 168 | ||
| 1 | 100 | 99,7 | 100 | 99,7 | 99,7 | 99,8 | 99,9 |
| 2 | 100 | 100 | 100 | 99,8 | 100 | 99,7 | 99,8 |
| 3 | 100 | 99,3 | 99,5 | 1 CO | 99,6 | 99,7 | 100 |
| 4 | 100 | 101 | 100 | 100 | 99,7 | 99,6 | 100 |
| 5 | 100 | 99,8 | 99,8 | 100 | 99,6 | 99,0 | 99,9 |
| 6 | 100 | 100 | 100 | 99,6 | 99,6 | 99,9 | 100 |
| 7 | 100 | 99,9 | 100 | 99,8 | 99,9 | 100 | 99,8 |
| 8 | 100 | 100 | 100 | 99,6 | 99,8 | 99,8 | 100 |
| 9 | 100 | 99,7 | 99,9 | 99,8 | 100 | 100 | 99,9 |
| 10 | 100 | 99,9 | 99,4 | 99,8 | 100 | 99,8 | 99,9 |
| 1 1 | 100 | 99,5 | 99,7 | 101 | 99,5 | 100 | 99,3 |
| 12 | 100 | 100 | 99,4 | 99,7 | 99,9 | 100 | 99,7 |
| 13 | 100 | 99,8 | 99,5 | 99,9 | 100 | 101 | 100 |
| 14 | 100 | 99,1 | 99,0 | 99,6 | 99,5 | 99,9 | 99,6 |
Tabulka 3 pokračování
Sloučenina
| číslo | 0 | 12 | 24 | 48 | 72 | 120 | 168 |
| 15 | 100 | 99,2 | 99,6 | 99,1 | 100,2 | 99,6 | 100,1 |
| 16 | 100 | 99,9 | 99,5 | 99,6 | 99,2 | 99,6 | 99,6 |
| 17 | 100 | 99,6 | 100,2 | 99,8 | 99,7 | 100 | 99,3 |
| 18 | 100 | 100 | 99,5 | 99,7 | 99,3 | 99,7 | 99,5 |
| speriguJin | 100 | 94,6 | 90,8 | 84,6 | 78,5 | 69,9 | 65,1 |
Ž· Účinnost sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na inhitici růstu Bacillus subbilis (1) Zkušební metoda
Každá ze sloučenin vyráběných postupem podle tohoto vynálezu se rozpustí v agarovém živném prostředí na konečné koncentrace 100, 50, ' 25, 12,5, 6,25, 3,13a 1,56jug/m pro přípravu agarových desek pro provedení testu· Kmen Ba^Hus suuttlis KJI.219 se upraví na obsah 1x10® životiwcchopných bwělkto. v kxHtivaČní suspenzi a pomooí očkovacího očka se tato suspenze aplikuje na agarové desky· Agarové desky se inkubuuí 20 hodin při teplotě 37 °I za stojný^ podmínek a sleduje se boření kolonii bkH^Lus su^ilis· Xejni^í z konecentací, při kterých se ještě netvoří žádné kolonie se oz]nθ¢ubjí jako minimáání inhLtiční koncentrace (MII) (2) Výsledky testu
V tabulce 4 jsou uvedeny inhitiční účinky typických příkladů sloučenna vyráběných podle tohoto vynálezu na růst Bat^Hus s^utiliis. Hodnota tohoto účinku je vyjádřena údajem MU·
Tabulka 4
Inhitiční účinek sloučenin podle vynálezu na růst BacHlus s^^lis
Sloučenina (příklad číslo) mii ( /ug/m )
6,25
12,5
6,25
12,5
25,0
25,0
25,0 >100 >100 >100 >100
12,5 >100
50,0
100
200
6,25
100
3. In&Lbiční účinek sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na proliferaci buněk mrš! leukémie L1210 in vitro (1) Způsob provedení testu
Buňky leukémie LL 210 (1x11r/0,2 П.) se intraperiooneálně transplantují samičkám mrěí IBV2. 0 čtyři drnr pozdděi sa odebere ascitická tekutina a odstředí se za účelem získání prolffrovvtfýah buněk L1210. Nashromážděné buňky L210 se přidají k prostředí WHI1640, které obsOiuje sérum plodu skatu a 2-aerkaptoethian)o, přičemž se získá suspenze buněk L1210, která mě konečnou konconnraci 5x10* bimělc/0,9 ni. Každá ze sloučeni? vyrobených postupem podle Vynálezu se rozpustí v uvedeném kultivacím piroaXiředil· Získaaí se roztoky s konečnými koncentrace! v rozmezí od 0,062 do 100 0,9 mL suspenze buněk L210 a 0,1 mL testovanriho roztoku se srtsí v Petriho miskách a směs se* inkubuje 48 hodin pH 37 °C v inkubátoru pod atmosférou oxidu Wh.ičitého· Počet buněk L1210 se sjiětuje před a po inkubaci a stanoví se ta koncentrace sloučeniny, která inhibuje proliferaci buněk L1210 na 50 % hodnoty proliferace konzoly (Щ-θ).
(2) Výsledky testu
V tabulce 5 je uveden inhibiční účinek typických příkladů sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na proHferaci buněk mrěí leukémie L1210. Výše účinku je vyjádřena hodnotou ICjq·
Tabulka 5
| InMbiční účinek. sloučenin podle ' vynálezu na prooiferaci buněk m^í. leukémie L1 210 in vitro | |
| Sloučenina (příklad číslo) | IC50 ( /“«/“ > |
| 1 | 1,7 |
| 2 | 4,5 |
| 3 | 0,95 |
| 4 | 3,6 |
| 5 | 37 |
| 6 | 0,84 |
| 7 | 1,9 |
| 9 | 70 |
| 10 | 130 |
| 12 | ’,5 |
| 13 | 2,8 |
| 14 | 51 |
| 15 | 180 |
| 17 | H,3 |
| 18 | 150 |
| apergialin | 4,6 |
4 Účinek sloučenin vyráběných postupem podle vynálezu na prodloužení doby života při mrěí leukémi Li 210 a todcita sloučenin podle vynálezu (1) Provedení testu
Buňky leukémie L1210 (lxlO^/0,2 ml) se intraperitoneálně transplantují samcčm CDF a SLC (ómší/skupina). Každý ze sloučenin vyrobených postupem podle vynalezu se zředí fyziologicým solrým roztokem na různé koncentrace· K^íždý roztok se aplikuje v dávce 0,1 ml/10 g tělesné hmoonnosi jedenkrát denně po dobu 9 dnů, počínaje - dnem po dni transplantace· KooOrolní skupině nebyla aplikována žádná sloučenina·
MySi se pozorují po dobu 60 dnů, počínaje dnem po dni transplantace buněk L1210, a sleduje se kolik dní každá z mši přežívá· Počítá - se průměrný počet dnů, které přežila skupina, jíž byla aplikována sloučenina podle vynálezu· Získaný výsledek se dělí průměrným počtem dnů, které přežila kontrolní skupina, a získaný poddl se násobí číslem 100, přičemž se získá hodnota přírůstku časového intervalu přežití (T/C (%)· Hodnota T/C 125 nebo více se považuje - za dobrý účinek·
Zrněna v tělesné hmotnost, tj· oěěínkl toxicity sloučeniny vyráběné postupem podle vynálezu, se vyjadřuje rozdílem mezi změnou tělesné ЬтоЬюШ u skupiny, která byla aplikována sloučenina podle vynálezu, a změnou tělesné hmotnos! u kontrolní skupiny, které byl aplikován fyziologický solný roztok - a která nepoddtoupila transplantaci· . (2) Výsledky testu . V tabáce 6 jsou uvedeny výsledky účinnooti typických příkladů sloučenin podle tohoto vynálezu na prodloužení doby přežžtí při m^í leukémii L1210, a jejich toxicita· Účinek na dobu přeežtí je vyjádřen - hodnotou T/C a toxicita je vyjádřena změnou v tělesné ^οο^ο^Ι·
Tabulka 6
Účinek sloučenin podle vynálezu na prodloužení, doby přeežtí při mší leukémii L1210 a
| jejich toxicita | |||
| Sloučenina (příklad číslo) | Dávka (mg/kg/dden) | T/C (%) | , Změna tělesné (g) |
| kontrola | 0,00 | 100 | 1,8 |
| 1 | 50,00 | 12,9 | - |
| 25,00 | >279 | -1,6 | |
| 12,50 | >528 | +0,2 | |
| 6,25 | >769 | +0,9 | |
| 3,13 | >667 | +0,8 | |
| 1,56 | >338 | + 1,0 | |
| 0,78 | >250 | +2,7 | |
| 0,39 | 126 | + 1,8 | |
| 2 | 50,00 | 12,8 | - |
| 25,00 | 100 | - | |
| 12,50 | >612 | -0,2 | |
| 6,25 | >705 | + 1,0 | |
| 3,13 | >769 | +0,6 | |
| 1,56 | >769 | *1,3 | |
| 0,78 | >346 | + 1·5 | |
| 0,39 | 124 | +2,7 | |
| spergualin | 50,00 | >342 | +0,2 |
| 25,00 | >524 | +1,1 | |
| 12,50 | >700 | +0,8 | |
| 6,25 | >769 | +0,9 | |
| 3,13 | >665 | ✓ + 1,2 |
| Tabulka 6 pokračování | |||
| Sloučenina (příklad číslo) | Dávka (mi/kj/den), | T/C («) | Změna tělesné hmo0ntoti (g) |
| spergualin | 1,56 | >224 | +2,5 |
| 0,78 | 129 | +0,8 |
Ze shora uvedených experimentálních příkladů je zřejmé, že sloučeniny vyráběné postupem podle tohoto vynálezu - mm jí dobré - biologické - - účinky, vysokou stabilitu - á-jsou tudíž upotřebitelné jako farmaaeutika, například jako protinádorová léčiva. Ze sloučenin. obecného vzorce I jsou pro svou lepší účinnost.výhodné ty sloučeniny, ve kterých g znamená číslo 4 až 6, Rj znamená atom vodíku nebo hydroxylóvou skupinu,- a zbytek aminokyseliny - ve významu symbolu R 2 je představován glycylovou skupinou, serylovou skupinou, beta-alanylovou skupinou, gjma-amintOutanoylovou skupinou, arginylovou skupinou nebo fenylalanylovou skupinou.
Postup, který je předmětem vynálezu, podrobuji objasňují následující příklady. Hodnota R*> uváděná v příkladech se stanovuje chroιaajoggrjfí na tenké vrstvě prováděné tak, že se roztok žádaného produktu nanese na desku s tenkou vrstvou silikagelu (tloušťka 0,25 mm, 60 F254 MercM) v určitém místě (tzv. start), deska se vyvine uvedeným rozpouutědlovým systémem do vzdálenooti zhruba 8 cm, a vydělením vzdálenooti od startu do středu skvrny odpooVídajcí žádanému produktu vzdálenooti od startu - do předního okraje zóny vy' víjení (tzv. čelo rozooujtědda). Žádaný produkt se detekuje za pouužtí ultrafiaoového světlo (2537»10“'θ ninhydrinu a Sakuguchiho činidla.
Příklad!
i
10-[N-(7-gjaniditoheeOantyl))lycyl]-1,5,1O-triazadekan-trihydrocЫ.orid
20,8 g (asi 24 mami) 10-[N-(7-guanidinohee0antyl)glyccl]-1,5-diietzyloxykariOltrl-1,5,10-trazzddekanhydrochloridu, který je .olejovítého charakteru, - se rozpustí ve si^ěi 300 . ml methanolu a 10 ml octové kyseliny. K získanému roztoku se potom - přidá 0,50 g paladiové - černi a směs se katalyticky redukuje 3 hodiny při teplotě míítnooti a při atmosférickém tlaku. Po ukončení reakce ee katalyzátor odstraní filtrací afiltrát se zahutí za sníženého tlaku. Získá se 19,5 g olejovité látky. Olejovitá látka - se rozpustí v 70 ml ^stilova^ vody a rozto1 se nechá proctaázet sloupcem CKSephadexu^ C*25 (Na* - cyklu) o obsahu 1 500 m.. Graadentová eluce se provádí mezi 7 500 ml destUove^ vody a 7 500 ml vodného 1M roztoku chloridu sodného. Frakce obsahu ujci, účinnou lát^u se shromáždí, a poté se zahnutí k suchu za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá a nerozpustný chlorid sodný se odstraní filtrací. Tento čisticí postup se provede ještě jednou. Za účelem odstranění malého mn^ž^í chloridu sodného, které zůstává neodstraněno, se získaná olejovitá látka rozpučí v 50 ml methanolu a roztok se filtruje přes sloupec p
(400 ml) Sephadexu LH-20. Sloupec se vymývá metUanpleé a frakce ^β^ν^Ιοί účinnou látku se shromažd^í - a potom se zahuutí za sníženého tlaku, přičemž se zísiá 5,30 g olejovité látky. Olejovitá látka se rozpětí ve 20 ml destilované vody a nerozpustný poddl se odstraní filtrací. Filtrát se vysuší vymrazením, přičemž se zísiá 5,20 g požadovaného produktu (výtěžek: 45,1 %.
Teplota tání: 163 - až 165 °C
NMR spektrum /perdeuterovaný dimetthlsulfoxid):
= 0,9 až 1,8 (široký, 12H),
1.8 až 2,4 (široký, 4H)
2,6 až 3,3 (široký, 10H),
3,63 (d, 2H, J = 5 Hz)
6.9 až 9,2 (široký, 12H)
IČ spektrum (technika KBr):
(dn_1); 3 41(° 3 3^ 3 150„ 2 930, 1 64(0 1 520, 1 470, 1 41(^ 1 16(^ 965
Cřwommaogrrfie na tenké vrstvě:
rozpouštědlový systém: směs n-propanolu, pyridinu, vody a octové kyseliny v poměru 6:4:3:2 (objem/objem)
Rf = 0,4
Hmonnosní spektrum (desorpce polem):
m/z 372 (M+1)
Příklad 2
10- N-(7-ruanidinoohetaaoyly-L-sseyl]-1,5,10-tгitztatktn-tгiUydrocUlorií 2,50 r (3,14 mno°.) 10-[Ns(7sruan0dinohhetaaooll-0-‘bbnoyl-L-serylls15--dibenzyloxys karbbonl-1,5,1OS( riazadekan-shyiroc*h.oridu se rozpuutí ve směsi 30 ml methanolu a 1 mL octové kyseliny, Potom se k roztoku přidá 0,1 g paládiové'černi a směs se katalyticky redukuje 5 hodin při atmosférickém t,laku za zahřívání na 50 °C. po reakci se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se zahuutí za sníženého tlaku. Získá se 1,7'g olejovité . látky.
Olejovitá látka se rozpuutí v 6 ml destilované vody a roztok se chromatografuje na sloupci (300 m.) CM-Sephadexu® C-25 (v Na+ - c^]^k^-u). Sloupec se podrobí rrtdieotovs el-uci. mezi 200 ml destilované vody a 200 ml vodného.roztoku 1,5 M chloridu sodného.
Frakce obsah^jci účinnou látku se shromažďují a vysuší se za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá methanol a nerozpustný chlorid sodný se odstraní filtraci. Tento čisticí postup se opakuje ještě jednou. K odstraněni malého m^^ství chloridu sodného, které zůstalo neodstraněno, se výsledný olejovitý produkt rozpuutí v 5 ml methanolu, a p roztok se filtruje přes sloupec (100 й.) Sephadexu LH-20. Sloupec' se vymývá methanolem, frakce obsahuuící požadovaný prodlet se uhгomažďuUÍ a potom se zahnuti za sníženého tlaku. Výsledná olejovitá látka se rozpustí v 5 ml destilované vody a nerozpustný podíl se odstraní filtraci. Zbytek se vysuší vymrazenim a získá se 0,43 g žádaného prodxktu. Výtěžek 45,1 %.
NMR spektrum (ptrdtuttrováoý íimettul-sulfoxií) = 0,1 až 1,8 (široký signál,
1,8 až 2,4 (široký signál,
2,5 až 3,4 (široký signál,
3,57 (d, 2H, J = · 5 Hz),
12H),
4H,
10H),
23534H
4,18 · (m, 1H),
5,5 až 6,ϊ> (široký signni, 1 H),
6,7 až 9,5 (široký signál, 12);
IČ spektrum (technika K3r): , (cm1): 3 350, 2 940, H 640, H 535, H 465, H 375, H H 060, 965; chrornaaogrrfie na tenké vrstvě:
rozpouštědlový systém: směs n-propanolu, pyridinu, octové kyseliny a vody v · poměru 6:4:3:2 (objem/objgm) Rf e [«jp7 = ^5,2° (c « H,0, H2°) .
Hnotnnotní spektrum:
(desorpce polem) m/z 402 (M+1).
Slouěniny obecného vzorce í, které jsou uvedeny v následující tahU.ce, byly získány odpovídajícím způsobem jako se popisuje v příkladu H nebo 2 za použití sloučenin obecného vzorce II jako výchozích látek:
Ta 1b ulka
Příklad 3
Sloučenina vzorce II
Sloučenina vzorce I
H 0-[N- ((S)-7-Éuanidino-3-hydroxyheptannyD-O-bennyl-L-seryl] -H ^-dibenzylojyrhydrochlorid
NMR spektrum (perdeuterovaný dimee>hn.siuLfoxid) ň = 0,9 ai 0,0 (široký signál, H2H)
2,H ai 2,4 (d, · 2H, · J = 6 Hz)
2.6 ai 3,5 (široký signál, H0H) 3,60 (d, 2H, J = 5 Hz)
3,8 ai 4,7·(široký signál, 2H)
4,48 (s, 2H)
4,5 ai 5,5 (široký signál, Ш), 5,0H (s, 2H), ’
5,05 (s, 2H),
6.7 ai 8,3 (široký signál,· 8H),
7,27 · (s, 5H),
7,30 (s, H0H)
Ю0 [n- ((S) -7-guanidino-3-hydroxyheptannyD-L-seryl] -1,5,10-0riazadekan· -trilyrdrochlorid
NMR spektrum (perdeuterovaný dimee0hl.81ULfoxid) δ= H,0 ai H,8 (široký signál, H0H), H.8 ai 2,4 (široký signál, 4H)
2.6 ai 3,5 (široký signál, H0H), 3,60 (d, 2H, J = 5 Hz),
3.7 ai 4,3 (široký signál, 2H), 4,3 ai · 5,5 (široký signál, 2H),
6,9 ai 9,H (široký signál, H2H),
IČ spektrum (technika ЮЗг):
(cm“’): 3 365, 2 945, H 650, H 540,
H 460, H H70, H 060, 965 '1* а < к :·.ϊ f..ηι · ;< Í
Yaoícc X/.
шт X ‘^й<л 'A-^.utii’íiclUy ’^UÍ7 : Ху&оИ.юз?· ϊ :лйг·· -J. i ч v ‘ >·ι6\5 ;М. <л; r ?;yi 'λ,^ < -J' ^>πκν.^i66Χί?ι?;ν tát* s •_адЙ<: ^wMvh) ^НйЬууц -^0¾ ':· 6č4: j >
Г)M
Мб=« »-!4;7С )&;
spgkt^vw' >' <Μ<Π .? >:· j χ . й j ί6·4 %· \'7· !· · ml·- Д \’,i <.- \бжФ‘3?\ул·-· . ;· , XXVOChXaL· t<
i0-1JX- (^wl)*-'U-ců^.ylj -ú ,5?10--X?í y^d^aši·-· Λλ<ύν- © chX:) v :’Λ·.
jMUK 3pwkX¥Uijs ó
| (paroevterow^ 01:г«4Ъ:<1 s^Woxí <l) | (pa.’/«U;v;tsvr»vexxý d:iia«ti.«i.s>sílfoxid) |
| 4 ” ¢,9 až 2,0 (Siroty ;3J.g«;álv 14H) | ň··' M až S,9 (Siroty aieaál, 12H) |
| 2,0 *& 2,4 (d; 2И), | í,8 a« 2,4 (Siroty algnál, 4H), |
| 2,7 aí )5 (Siroty 51gasU., 40H), | 2,6 aá j,4 (Siroty «ig»ňl·, 10H) |
| 3,5в (а, 2H, J « 5 Bss), | 3,58 U, 2H, J · 5 Ha), |
| %,2 až ty8 Uíroký eignSl, ΠΙ); | 4,13 (ж, JH), |
| 4,47 (·ά, 2Ю. | 5·,0 Λ 9,8 (Siroty signál, 1H), |
| 4,5 »« 5,5 (Siroty згда.йл., !H), | $,7 až 9,4 (Siroty signál, 12K) |
i s
>
S3gnél} signál 5
BH)S
8П),
IČ spektrum (technika KBr):
(cm1) = 3 350, 2 940, 1 640, 1 535, 1 460, 1 360, 1 160, 1 060;
chromatografie na tenké vrstvě:
chromatografie na tenké vrstvě:
rozpouětědlový systém;
směs chloroformu, methanolu a octové kyseliny v poměru 9:1:0,5 (objem/objem)
Rf « 0,2 rozpouětědlový systém:
směs n-butanolu, pyridinu, vody a octové kyseliny v poměru 6:4:3:2 (objem/objem)
Rf ® 0,4 [a]26 . +,5>3o (c я lj0) j^q)
Л
Tabulka pokračování hmotnostní spektrum (desorpcepolem):
mz 3 402 (Μ + 1)
Sloučenina vzorce II
Sloučenina vzorce I
Příklad 5
| Sloučenina vzorce 'II | Sloučenina vzorce I |
| 10-[ N- (7-guanidinoheptaioyy)-L-alenylJ -1,5-dibenzylУxykaaboonl-1,5,10-taiazadekan-hydroclhlorid | 10-[N-(7-glanidinoieptanoyl-L-alanyl] -1,5,1 O-triazadekan-trihydroclhlorid |
| NMR spektrum (pe^^^rovaný dimethli^tui^i^n^i^c^): | NMR spektrim (pe^ente™vaný dioettilιuUfoxid): |
| />= 0,9 až 2,0 (široký | signál, | 17H), | <a 0,9 až 1,8 (Široký signál, | 15H), · |
| 2,0 až 2,3 (d, 2H), | 1,8 ež 2,4 (Široký ' signál, | 4H), | ||
| 2,3 až 3,5 (široký | signál, | 10H), | 2,6 až 3,4 (Široký signál, | 10H), |
| . 4,0 až 4,5 (široký | signál, | 1H), | 3,9 až 4,5 (Široký signál, | 1H), |
| 4,99 (s, 2H), | 5,9 až 8,2 (Široký signál, | 12H); | ||
| 5,03 (s, 2H), | ||||
| 6,3 až 8,7 (široký | signál, | 8H) | IČ spektrum (technika KBr) | |
| 7.3 (s, 10H); | (св1) « 3 380, . 2 940, 1 640, | |||
| 1 540, 1 370, 1 160, 965; | ||||
| cirylaatoyrrfit na tenké | vrstvě: | cirymatoyraeie na tenké vrstvě: | ||
| rozpouštědlový systém: | rozpouštědlový systém: | |||
| směs n-propanolu, pyridinu, | směs n-propanolu, ' pyridinu, | |||
| vody a octové k^e^iny v | r poměru | vody a octové křiviny v poměru | ||
| 6:4:3=2: (objem/objem) | 6:4:3:2 (objem/objem) | |||
| Rf = 0,8 | Rf « 0,4 |
Hj7 3 -21,6° (c 3 í,2, ttjO) haoonnotní . spektrum (desorpce polem): m^z 386 (Μ + 1)
Příklad 6
y.
Sloučenina vzorce II Sloučenina vzorce I
10- [N- (7-guanidinoheptwioyl) - β-alanyí] -1,5-dibenzyloxykarbonnl-1,5,10-triazadekan-hydroobhorid
NMR spektihm (perdeuterovaný dioetlhys^uifoxud):
10-[N-(7-guenidinyieptωnoyl)-β-alGΛll] -1,5,10-triazadekan-trihydrochlorid
NMR spektrum (p^d^teiovaný dioetžhl8uUfoxid):
Příklad 6 pokračování
| Sloučenina vzorce 11 | Sloučenina vzorce I |
| δ = 1,0 až 2,1 (Široký eigníl, 14H), | δ=. 1,0 až 1,8 (Široký eigníl, 12H), |
| 2,0 až 2,5 (d, 4), | 1,9 až 2,5 (Široký eigníl, 6H), |
| 2,6 až 3,1 (Široký eigníl, 12H), | 2,6 až 3,5 - (Široký eignél, 12H), |
| 4,99 (e, 2H), | 7,0 až 9,3 (Široký eigníl, 12H); |
| 6,7 až 8,3 (Široký eignél, 8H), | |
| 7,3 (e, 10H); | |
| IČ epektrírn (technika K3r): (ce’) = 3 350 , 2- 935, 1 635, 1 545, 1 460, 1 365, 1 165, 965; | |
| Уhroшeitogatie na tenké vretvě: | y)hro]eantygrtie oa tenké vretvě: |
| rozpouětědlový eyetée: | rozpouštědlový eyetée: |
| erněe chloroforeu, eethanylu, 29% ^ποοΟο^^ | erněe c)h.oroforau, eethanylu a 29% |
| vody v poeěru 2:2:1 (objee/objee) | vodného naoon.nku v poeěru . 2:2:1 (ybjee/objee) |
| Rf ’ 0,8 | R? « 0,6 hnoOnooetní epektrue (dpeyrtyp polee): . 386 (M + 1). |
| Příklad 7 | |
| Sloučenina vzorce II | Sloučenina vzorce I |
| 10-[n-(7—ultlo0.dinohettnooyl | 10- [N- (7-gunn0dinohett nnyyl-gcaa- |
| butnnoyy]-115-dibeozyloxykarbOУnl-1,5,10- | -^п^10ооь1^<1ппо;^:1.] -1,5,10-0^^^^0- |
| -toiziddekin~hydrocChLorid | -trntydrochlorid |
| NMR epektrue | NMR epektrurn . |
| (pβrdputpróvéný dieeeihУstUfУXLd): | (terdputerovéoý dleetthlleufoxid): |
| «= 0,9 až 2,0 (Široký eigMU·, 16H), | 6> 0,9 až 1,8 . (Široký eigMU, 14H), |
| 2,0 až 2,5 (d, 4H), | 1,8 až 2,4 (Široký eigoál, 6)]), |
| 2,7 až 3,7 (Široký eignoé-, I2H), | 2,6 až 3,4 (Široký eigMU, 12H), |
| 4,99 (e, 2H), | 6,7 až 9,2 (Široký eignU, 12); |
| 5,03 (e, 2), | |
| 6,5 až 8,5 (Široký eigiMé, 8H) | |
| 7,30 (e, 10H); | IČ epektiurn (technika . КВгГ: (ca’) 3 35(^ 2 1 64(^ |
| 1 .550, 1 460, 1 360 | |
| chroшaityranle na tenké vretvě: | yhryantyrrtip oa tenké vretvě: |
| rozpouštědlový eyetée: | ^ozpou^těd^ový eyetée: |
Příklad 7 pokračování
| Sloučenina vzorce II | Sloučenina vzorce I |
| káiá n-butanolu, vody a octové kyseliny v poměru 4:1:1 (objem/objem) * 0,6 | směs n-propanolu, pyridinu, vody a octové kyseliny v poměru 6:4:3:2 (objem/objem) Rf - 0,4 hmotnostní spektrum: (desorpce polem): m/z 400 (M + 1). |
| Iři к 1 ad 8 |
Sloučenina vzorce II Sloučenina vzorce I
10-[K-(7-guanidinoheptanoyl)-b-píopylj^l, J-dibenzýloxykarbonyl-1»5,1O-trlasadekan-hydro chlorid яма spektrum (pordouterováný dimothyl sulfoxid):
δ · 0,9 ad 2,4 (široký signál, 20H),
2,7 ai 3,7 Cd, 12H), 4,0 ai 4,4 (široký signál, 1H), 5,00 (a, 2H), 5,04 (s, 2H),
6,5 ai 7,9 (široký signál,7И), 7,33 (s, 10H)|
10-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-I*, propyl]-1,5,1O-triasadekan-trihydro chlorid
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethyl sulfoxid):
δ· 1,0 ai 2,4 (široký signál, 20H),
2,5 ai 3,9 (široký signál, 12H), 4,0 si 4,5 (široký signál, 1H),
6,7 ai 9,3 (široký signál, 11H);
ohromatograflo aa tenká vrstvit rospouitidlový systém: smis n-butanolu, octová kyseliny a vody v pomiru 4:1:1 (objem/objem) «f 0,3 spektrum (technika KBr): (c·’) «3 400, 2 940, 1 640, 1 450, 1 160, 965, chromatografie na tenké vrstvě: rospouitidlový systém: smis n-propanolu, pyridinu, vody a octové kyseliny v poměru 6:4:3:2 (objom/objem)
Rf-0,3
Mp7 » -42,3° (e « 1,3, H20) haotnoatní apaktrwi (deeorpce póla·)i «/« 412 (M ♦ 1)
Příklad 9
| Sloučenina vzorce II | Sloučenina vzorce I |
| 10- N-L(7-guanidinoheptanoyl-L·- | 10-[N-(7-guanidinohept anoy 1-L- |
| -leucyl]-!,5-dibenzyloxykarbonyl- | -leucyll-1,5,10-triazadeken-trihydro- |
| -1,5,10-triazadekan-hydrochlorid | chlórid |
| ЮЙ? spektru· | NMK apektrum |
| (perdeuterovaný dinethylsulfoxid): | (perdeuterovaný dimethyl sul f oxid): |
| S = 0,6 až 1,0 (ěixoký signál, 6H), | δ = 0,5 až 1,0 (Široký signál, 6H), |
| 1,1 až 1,9 (d, 16H), | 1,0 až 1,9 (Široký signál, 15H), |
| 1,9 až 2,4 (Sírový signál, 3H), | 1,9 až 2,3 (Široký signál, 4H), |
| 2,7 až 3,5 (Široký signál, ЮН), | 2,6 až 3,5 (Široký signál, ЮН), |
| 3,8 až 4,6 (а, 1H), | 3,9 až 4,5 (Široký signál, 1H), |
| 5,06 (s, 2H), | 6,8 až 9,1 (Široký signál, 12H); |
| 5,10 (s, 28), 6,8 až 8,3 (Široký signál, 8H), | |
| 7,33 (a, 1OH)J | iC SDSktrua (technika KBr): (ca-1) « 3 400, 2 945, 1 645, 1 535, |
| 1 465, 1 370, 1 165, 970. | |
| ehromatografie na tenké vrstvě: | chromát ografie na tenké vrstvě: |
| rospouětědlový systém: | rozpouětědlový systén: |
| sněs n-butanolu, octové kyseliny a vody | sněs n-propanolu, pyridinu, vody |
| v poměru 4:1:1 (objen/objem) | a octové kyseliny v poměru 6:4:3:2 (objen/objem) |
| Rf » 0,5 | Rf » 0,4 [Λ]ξ7 « -20,5® (o « 1,4, H2O) hmotnostní spektru· (desorpce polen): n/z 428 (M + 1). |
| Příklad 10 | |
| Sloučenina vzorce II | Sloučenina vzorce I |
| 10- [ H- (7-guanidinohept anoy 1) -0- benzy 1- | 10—[ N- (7-guanidinoheptanoyl)-L- |
| -L-aspartyl ]-1,5-dibenzyloxykarbonyl- | -spartylj-l,5,10-triazadskan-trihydro- |
| -1,5,1O-triazadeksn-hydrochlorid | ehlorid |
| NMR spektrum | HMR spektrun |
| (perdeutегоváný dinethylsulfoxid): | (perdeuterovaný dimthylsulfoxid): |
| ό « 1,0 až 2,5 (Široký signál, 14H), | δ» 0,9 až 1,8 (Široký signál, 12H), |
| 1,9 až 2,4 (d, 2H), | 1,8 až 2,6 (Široký signál, 6H), |
| 2,4 až 3,7 (Široký signál, 12H), | 2,7 až 3,5 (Široký signál, ЮН), |
| 4,3 až 4,9 (Široký signál, 1H), | 4,1 až 4,7 (Široký signál, 1H), |
| 5,00 (s, 2H), | 6,9 až 8,7 (Široký signál, 13H), |
Příklad 10 pokračování
| Sloučenina vzorce II | Sloučenina vzorce I |
| 5,05 (s, 4H), 5,2 až 6,4 (široký signál, 3H) S= 6,7 až 8,0 široký . si^á^ 5H , 7,33 (s, 15H); | IČ spektrum (technika Kr): (cm’) = 3 320, 2 935, 1 640, 1 550, 1 »70, 1 390, 1 310, 1 170, 965 |
| chromatograaie na tenké vrstvě: | chromatogrrfie na tenké vrstvě: |
| rozpouštědlový systém: | rozpouštědlový systém: |
| směs n-butanolu, vody a octové tyseliny v poměru 4:4:1 (objem/objem) | směs n-butanolu, pyridinu, vody a octové kyseliny v poměru 6:4:3:2 (objem/objem): |
| Rf “ o*4 | Rf s 0,4 W£7 « -10,3° (c « 1,5, H^O) hmotnootni spektrum (desorpce polea): mb 430 (M + 1). |
Příklad 11
| Sloučenina vzorce II | Sloučenina vzorce I |
| 10-[N-(7-rutnidingheptanogl )-L-rSuttmiϊnrlI“ -1,5-dibenzylgχyktrboInl-1,5 10-tritztdekan-hyddochlorid | 10-[N-(7-rutnidingheptflOgl)-L-rSuttairnll“1,5,10-triazadekan-tri^yгdrgchlgrid |
| NMR spektr im (perdeuterovaný dime^^ls^^:^): | NMR spektrim (perdeuterovaný dimettylsiUftxiil): |
| δ » 0,9 až 2,4 (Široký si^á^ 20H), 2,6 až 3,8 (d, 10H), 3,9 až 4,3 (široký signál, 1H), 4,99 (s, 2), 5,04 (s, 2H), 6,5 až 8,3 (široký signál, 10H) 7,34 (s, 10H) | β = 0,8 až 1,8 (široký’ si.r^<^l, 14H), 1,8 až 2,4 (široký. signál, 6H), 2,6 až 3,8 (široký signál, 12H), 4,0 až 4,3 (m, ' 1H), . 6,5 až 9,2 (Široký signál, 12H); IČ spektrum (technika Kr): (cm”’) = 3 400, 2 940, 1 655, ' .1 540, 1 455, 1 160, 965; |
| chгgmetogrrfie . na tenké' vrstvě: | chroms^og^te na tenké vrstvě: |
| rozpouštědlový systém: | rozpouštědlový systém: |
| směs chloroformu, methanolu a octové kyseliny v poměru 8:2:0,5 (objem/ objem) | směs n-propanolu,. pyridinu, vody a octové kyseliny v poměru 6:4:3:2 (objem/objem) |
| Rf = 0,1 | Rf 0,4 · |
Příklad 11 pokračování
| Sloučenina vzorce II | Sloučenina vzorce I | |
| Wd3 ' ’2° (c -- - 1 V1 haoOnottní spektrum (desorpce polem): 443 (Μ + 1) |
Příklad 12
Sloučenina vzorce II
Sloučenina vzorce I
10-[N-(7-rutoidiooheptMloyl)-NG-oitat-1/-^^1^13-1,5-dietnzyloxyktrbtrnI“ -1,51^“ tatztadtkho-hydatciUtaid
NMR spektrum (ptadtuttaovaoý dm^tth^Il^iulfo^iLd):
£ s L,o až 1,9 (široký si^ni, 18H),
1,9 až 2,5 (šiaoký sirnál, 2H,
2,7 až 3,8 (široký sirnál, 12H), 4,1 až 4,5 (široký signál, 1H), 5,01 (s, 2),
5,04 (s, 2H)
6,08 až 8,4 (široký sirnál, 1FH) 7,30 (s, 10H);
10-[N-(7-guanLdioohtpttnoyl)-L-jaginry ] -1,5,10-trjztadtkto-tгilydrtcteLtrid
NMR spektrum perdeuteaovaoý diшettyl8uU.ftxid);
$ » 1,0 až 1,9 (široký . ^ffníá, 16H),
1,9 až 2,3 (široký sirnál, 4H),
2,7 - až 3,8 (široký sirnál, 12H), 4,0 až 4,5 (široký . sirnáá, 1H),
6,5 až 9,2 (široký sirnáá, 17H);
ctartmatogrrfie na tenké vrstvě:
rozpouštědlový systém:
směs n-propanolu, pyridinu, vody a octové kyseliny v poměru 6:4:3:2 (objem/objem)
Rf · 0,8
IČ spektrum (technika KBr):
(ca”1) « 3 330, 2 930, 1 640, 1 530, 1 460, 1 365, -1 250, 1 160, 1 - 100.
ctoromatogrraie na tenké vrstvě:
rozpouštědlový systém:
směs o-p.atpaoolu, - pyaidinu, vody a octové kyseliny v poměru 6:4:3:2 (objem/objem)
Rf 0,2 W23 - -7,2° (c - 1,2,И^0) baoonooun spektrum (^sorpce шЪ 471 (H +1).
Příklad 13
| Sloučenina.vzárce II | SlouSeinina vzorce I |
| 10-[ N- (7-guu^idinohi^]^p^ia^oo^l) -^Ь-f^ | 10-[ N- (7-gblceidieohjptcnoyl) -L-f enrl- |
| alanylJ-1,5-dtjnn^yloxykacbtцnl-1,5,10- | danll-1,5,1 0-irCa^adjkcn-iгihydгo- |
| - trCacadιkcce-hydгocCUoгid | ' cihLorid |
| NMR spektrum | NMR spektrum |
| (perdeuterovaný diaa ethyie v^foxid) | (perdeuterovaný dineeJh^lL^suLfo^id): |
| δ > 0,9 jž 2,4 (Široký i^gná^ | δ = 0,9 až 1,8 (Široký signál, |
| 2,7 až 3,7 (Široký signál,' 10H), | 1,9 až . 2,3 (Široký signál, 4H), |
| 3,5 (s, 2H), | 2,7 až 3,8 (Široký signál, 12H), |
| 4,3 až 4,7 (Široký signál, 1H), | 4,2 až 4,7 (Široký signál, 1H), |
| 4,98 (s, 2H), | 6,9 až 9,3 (široký signál, 12H), |
| 5,02 (s, 2H), | 7,22 (s, 5H); |
| 6,9 až 8,3 (Široký signál, 8H), 7,17 (s, 5H), 7,30 (s, 18H); | IČ spektrum (technika KB·): (cm’) » 3 320, 2 930, 1 645, 1 530, 1 455, 1 370, 965, 700; |
| chrolmcogrrtie na tenká vratká: ' | ctaronaCtgraaij na tenké vrstvě: |
| rozpouštSdlový systém: | rozpouětědlový systém: |
| smšs.n-butanolu, vody a Octová kyseliny | směs n-propamolu, pyridinu, vody a |
| v poaáru 4:1:1 (objem/objem) | octové kyseliny v poměru 6:4:3:2 |
| (objem/objem) | |
| Rf · 0,5 | Rf = 0,4 |
| [ol]27 = -6,7° (c a 1^ H2O) | |
| hrnotnnstní spektrum (desorpce polem): | |
| ш/z'462 (Μ + 1). |
| PíkLad 14 | |
| Sloufieinna vzorce II | Sloučenina vzorce 1 |
| 10-[N- (T-^anidinotoj^anoy^ -Nim-benzyloxy kcbonnl--L-hstid!1-1, 5-dib jezlloxlkcrtotnl-1,5,10-triazad jkcn-hldrocCйLorid | 10-[N-(7-gbanidieohjptanoyl)-L-histidyl 1-1,5,10-trCazadjkcn-tri^ydrocULorid |
| NMR spektrum (perdeuterovaný dime jihl8ub.foxid): | NMR spektrum (pjrdjbtjrovcný |
Příklad 14 pokračování
Sloučenina vzorce II
Sloučenina vzorce I δ * 0,9 až 2,0 (široký signál, 14H), 2,0 až 3,5 (d, 14H)
4,0 až 4,5 (široký signál, 1H),
4,99 (s, 2H),
5,03 (в, 2H),
5,10 (β, 2H),
6,7 až 8,0 (široký signál, 2H), 7,31 (s, 15H);
$= 0,9 až 1,6 (široký signál, 12H),
1.6 až 2,3 (široký signál, 4H),
2.7 až 3,5 (široký signál, 12H),
4.3 až 4,9 (široký signál, 1H),
6.3 až 9,0 (široký signál, 17H);
chromatografie na tenké vrstvě:
rozpouštědlový systém:
βφδβ n-butanolu, vody a octové kyseliny v poměru 4:1:1 (objem/objem)
Rf “ 0,4
IČ spektrum (technika KBr):
(cm’ ) = 3 370, 2 940, 1 650, 1 540,
460, 1 370, 1 165, 1 080 chromatografie na tenké vrstvě: rozpouštědlový systém:
směs n-propanolu, pyridinu, vody a octové kyseliny v poměru 6:4:3:2 (objem/objem)
Rf ’ 0,3
Hj7 “ -2,8° (c » 1,2, H2O) hmotnostní spektrum (desorpce polem):
m/z 452 (M + 1)
Příklad 15
Sloučenina vzorce II
Sloučenina vzorce I
10-[N-(7-guanidinoheptanoyl)-0-benzyl-Ь-theonyl ]-l,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan-hydrochlorid
HMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid)
10-fN-(7-guanidinoheptanoyl)-L-threonyl]-!,5,10-triazadekan-trihydrochlorid
NMR spektrum (perdeuterovaný dinethylsulfoxid):
| s | 0,6 | až 2,4 | (široký | signál, | 19H), | δ »1,05 | i (d, 3H, J 6 | Hz) | |||
| 2,6 | až 3,5 | (široký | signál, | 10H), | Ο,β | až | 1,9 | (široký | signál, | 12H), | |
| 3,5 | až 4,3 | (široký | signál, | 2H), | 1,9 | až | 2,4 | (Široký | signál, | 4H), | |
| 4,3 | až 4,6 | (široký | signál, | 2H), | 2,6 | až | 4,3 | (široký | signál, | 15H), | |
| 4,6 | až 5,2 | (široký | signál, | 3H), | 6,5 | až | 9,5 | (široký | signál, | 10H); | |
| 4,98 (β, 2H), | |||||||||||
| 5,02 (а, 2H) | |||||||||||
| δ | * 6,5 | až 6,0 | (široký | signál, | 5H), |
7.2 (в, 5H),
7.3 (β, 10H)
Příklad 15 pokračování
| Sloučenina vzorce II | Sloučenina vzorce I | |
| IČ spektrum (technika KBr): (cm“*) « 3 330, 2 940, 1 650, 1 530, 1 465, 1 380, 1 160, 1 110, 930 | ||
| chromatografie na tenké vratvé: | chromatografie na tenké vrstvě: | |
| rozpouétědlový systém: smés n-butanolu, vody a octové kyseliny v poměru 4·4;1 (objem/objem) | rozpouétědlový systém: směs n-butanolu, pyridinu, vody a octové kyseliny v poměru 6:4:3:2 (objem/objem) | |
| Rf « 0,7 | Rf « 0,2 И®2 ж -13,t® (c - 1,1, HjO) | |
| hnotnoatní apektrun (desorpce polea): a/t 416 (M ♦ 1). | ||
| Příklad 16 | ♦ | |
| Sloučenina vzorce II | Sloučenina vzorce I | |
| 1O-fN-((S)-7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl )glycyll-1,5-dibenzyloxykarbony1-1,5,1O-triazadekan-hydrochlorid | 10-[К-((S)-7-guanidino-3-acetoxyheptanoyl )glycyl]-1,5,10-triazadeken-trihydrochlorid | |
| NMR spektrum (perdeuterováný dimethylsulfoxid): | NMR spektrum (perdeutегоváný dinethylsulfoxid): | |
| δ « 0,9 až 1,9 (éiroký signál, 2,0 (а, 3H), 2.2 až 2,7 (éiroký signál, 2.7 až 3,8 (éiroký signál, 4,9 až 5,3 (éiroký signál, 4,98 až 5,02 (a, s 4H) 5.7 až 9,0 (éiroký signál, 7.3 (s, 10H); | 12H), 2H), 12H), 1H), 8H), | δ > 1,0 ai 1,8 (Široký signál, 10H), 1.8 ai 2,2 (Široký signál, 2H), 2,0 (s, 3H), 2,2 aS 2,7 (Široký signál, 2H), 2.7 aS 3,5 (Široký signál, 10H), 3,65 (Široký signál, 2H, J «5 Ha), 4.9 ai 5,3 (Široký signál, 1H), 5.7 ai 9,6 (iiroký signál, 12Hi' |
| IČ spektrum (technika KBr): (ca’) 3 390, 2 950, 1 720, 1 650, 1 545, 1 455, 1 380, 1 250, 1 170, 1 030j | ||
| chromatografie na tenké vrstvě: | chromatografie na tenké vrstvě: | |
| rozpouétědlový systém: | rozpouétědlový systém: |
| Příklad 16 pokračování | |
| Sloučenina vnorce II | Sloučenina vzorce I . |
| směs n-butanolu, vody a octové kyseliny | směs n-propa^lu, pyridinu, vody |
| v poměru '4:1:1 (objem/objea) | a octové kyseliny v poměru 6:4:3:2 (objem/objem) |
| Rf = 0,8 | Rf = 0,27 [«C]2°>6 = -1,4° (c = 1,14, H20) ЫоШо^п! spektrum (desorpce polem): m/n 417 (M + 1) |
| Příklad 17 | |
| Sloučenina vzorce II | Sloučenina vnorce I |
| 10-[N- (9-guanidinohep taaoyll-O-benzyli- | 10- [N- (9-guanodiooheptaaoyl ^L-se^l]- |
| -L-seryl]-1,-beenzyloy/karbonyl-1,5,10- | -1,5,1O-tritntdékan-trieydrlclhLorid |
| -trianadeksn-hldrochlorid | |
| NMR spektr im | NMR spektrum ' |
| (perdeuterovaný dimetthlsulfooid): | (perdeuterovaný diaethylsulfooid): |
| 5 = 1,0 až 2,0 (širc>ký signál ^H), | § = 1,0 až 1,8 (široký signál, 16H), |
| 2,0 až 2,4 (široký signál, 2H), | 1,8 až 2,4 (široký sigról, 4H), |
| 2,7 až 3,5 (Široký signál, 10H), | 2,6 až 3,5 (široký signál, 11H), |
| 3,58 (d, 2H, J 3 ó Hz), | 3,55 (d, 2H, J = 5 Hz), |
| 4,2 až 4,8 (široký signál, 1H), | 4,0 až 4,3 (široký signál, ' 1H), |
| 4,47 (s, 2H), | 7,0 až 9,6 (široký signál, 12H)'; |
| 5,01 (s, 2H), 5,05 (s, ' 2H), 5 » 6,9 až 8,3 (široký sig^^ 8H), | |
| 7,29 (s, 5H), | |
| 7,33 (s, 10H); | |
| X | IČ spektrum (technika ЮЗг): (ca-') = 3 350, 2 940, 1 655, 1 540, 1 470, 1 160, 1 060 |
| chro^att^o^ge^í^ie na tenké vrstvě: | ; cerlmatolg·afie na tenké vrstvě: |
| rlypouětδdlový systém: | rlnpouštědlový systém: . |
| směs chloroformu, methanolu, octové | směs n-propan^u, pyridinu, vody a |
| kyseliny v poměru 9:1:0,3 (objea/objem) | octové kyseliny v poměru 6:4:3:2 |
| (objem/objem) | |
| Rf = 0,2 | Rf = O,6 Wj5 - -5,0° (c = 0^ Λ,Ο) |
| - | hIдolnoltní spektrum (desorpce polem): a/y 430 (M + 1). |
Příklad 18
1,04 g (asi 1,5 mmol) 10-fN-(7-guanidinoheptanoyl)-DL-homoaeryl]-1,5-di-terc.butoxykarbonyl-1,5,1O-triazadekan-acetétu se rozpustí za chlazení ve 3 ml trifluoroctové kyseliny. Potom se roztok míchá 5 hodin při teplotě místnosti к odstranění terc.butoxykarbonylové skupiny. Po reakci se trifluoroctová kyselina oddeatiluje za sníženého tlaku za zahuštění reakčního roztoku. Ke zbytku ae přidá 10 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 0,97 g olejovité látky. Olejovitá látka se rozpustí v 10 ml destilované vody a získaný roztok se chromatografuje na sloupci (230 ml) CM-Sephadexu^ C-25 (v Na*-cyklu). Sloupec ae vymývá za použití gradientově eluce mezi 1 200 ml destilovaná vody a 1 200 ml 0,9M vodného roztoku chloridu sodného. Frakce obsahující žádanou látku ae shromažďují a vysuší ae za sníženého tlaku. К vysušenému produktu ae přidá methanol a nerozpustný chlorid sodný se odstraní filtrací. Tento čistící stupeň ae opakuje ještě jednou. К odstranění malého množství chloridu sodného, které zůstalo neodstraněno se získané olejovitá látka rozpustí v 5 ml methanolu a roztok se filtruje přes sloupec (100 ml) SephadexuR LH-20. Sloupec se vymývá methanolem a frakce obsahující účinnou sloučeninu ae shromažďují a zahustí se za sníženého tlaku. Zíáké ее 6,38 g olejovité látky. Tato olejovitá látka ee rozpustí ve 4 ml destilované vody a nerozpustný zbytek ae odstraní filtrací. Filtrát se vysuěí vymrazením a získá ae 0,37 g žádané sloučeniny ve výtěžku 45 %.
NMR spektrum (perdeuterovaný dinethyleulfoxid);
í a 0,6 až 2,0
2,0 až 2,3
2,6 až 4,0
4,0 až 4,7
6,0 až 9,5 (široký eignél, (široký signál, (široký signál, (široký signál, (široký signál,
14H), 4H),
15Ю, 1H), 10H)
IČ spektrum (technika KBr):
rte·1) « 3 380, 2 940, 1 650, 1 530, 1 470, 1 380, 1 165, 1 055, 965
Chromatografie na tenké vrstvě;
(rozpouštědlový systém: směs n-propanolu, pyridinu, vody a octové kyseliny v poměru 6:4:3:2 (objem/objem)):
Rf - 0,4
Hmotnostní spektrum (desorpce polem) m/z 416 (M + 1)
Srovnávací příklad í (1) 10-(N,N-ftalylglycyl)-1,5-dibenzyloxykarbonyl-l,5,10-triazadekan
1,24 g (30,0 mmol) 1,5-dibenzyloxykprbonyl-1,5,10-triazadekanu se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu а к tomuto roztoku se za chlazení ledem přidá 4,90 ml (35,0 mmol) triethylaminu. Ke směsi se dále přidá 10,6 g (35,0 mmol) esteru ftalylglycinu s N-hydroxysukcinimidem a směs se nechá reagovat přes noc při teplotě místnosti.
Reakční směs se vysuší za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 1 200 ml ethylacetátu· Ethylacetátový roztok se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 0,5N roztokem chlorovodíkové kyseliny a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí· Ethylacetátová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a potom se vysoušedlo odstraní filtrací· Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá ethylacetát a ethylether, přičemž produkt vykrystaluje· Krystaly se oddálí filtrací a vysuší se· Získá se 14,6 g žádaného produktu (výtěžek 81,0 %)·
Teplota tání 102 až 104 °C
NMR spektru· (perdeuterovaný dimethylsulfoxid):
6» 1,0 až 2,2 (široký signál, 6H),
2.7 až 3,6 (široký signál, 8H),
4,20 (s, 2H), 5,01 (β, 2H), 5,03 <s, 2H),
6.8 až 8,4 (široký signál, 2H),
7,30 (2, 10H),·
7,84 (в, 4H),
Chronatografie na tenké vrstvě: (rozpouštědlový systém::směs chloroformu, methanolu a octové kyseliny v poměru 95:5:3 (objem/objem)):
Bf-0,4
Výchozí látka, tj· 1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan, se připravuje následujícím způsobem:
55,0 g (350 mmol) 1-(4-aminobutyl)hexahydropyrimidinu a 92,0 g (420 mmol) ethoxykarbonylftalimidu se rozpustí v 580 ml dimethylsulfoxidu. К roztoku se přidá 42,0 g (700 mmol) ledové kyseliny octové a směs se nechá reagovat za mídhání přes noc při teplotě místnosti· Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku za.použití vakuové vývěvy·
Zbytek sé rozpustí ve 200 ml destilované vody a roztok se upraví na pH 1,0 přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny a poté se roztok zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje z ethanolu, přičemž se získá 46,9 g 10-ftalyl-1,5,10-trlazadekandihydrochloridu ve formě světle žluté látky· Výtěžek 38,5 %·
Teplota tání 244 až 246 °C
ШВ Bpektrum (deuterováné voda):
« 1,5 až 2,0 (široký signál, 4H), 2,0 až 2,5 (m, 2H),
2,9 až 3,5 (Široký signál, 6H),
3,5 až 3,9 (široký signál, 2H),
7,76 (s, 2H)
27,9 g (80,0 mol) výsledného 1O-ftalyl-1,5,10-triazadekan-dihydrochloridu se rozpustí ve 300 *1 chloroformu· К roztoku во přidá 43,9 g (160 mmol) benzyl-S-4,6-dimothylpyrimidin-2-yithiolkarbonátu a 17,8 g (17,6 mmol) triethylaminu a smis se nechá za míchání reagovat 6 hodin při teplot* místnosti. Reakční smšs se promyje Ш roztokem chlorovodíkové kyseliny a potom vodným roztokem chloridu sodného v uvedeném pořadí a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým· Vysušený produkt se zahustí za sníženého tlaku, přičemž se získá
43,1 g tO-ftályl-1,5-dibenzyloxykarbonyl-l ,5,10-triazadekanu ve form* svitlo žluté olejoví té látky (kvantitativní výtěžek).
NMR spektrum (deuterovaný chloroform):
δ a 1,3 až 2,1 (široký signál, 6H),
1.9 až 3,9 (m, 6H),
5.10 (β, 4H),
7,30 až
7,33 (s, s, ЮН),
7,73 (m· 4H)
31,3 g (57,6 mmol) získaného 10-ftalyl-1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekanu se rozpustí v 600 ml othanolu· К roztoku se přidá 18,2 g (291 mol) 80% hydrazinhydrátu a směs se zahřívá к varu pod zpštným chladičem přes noc· Krystaly, které se vyloučí se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku· Zbytek se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu a roztok se extrahuje zředěnou chlorovodíkovou kyselinou, přičemž se požadovaný produkt převode do vodné vrstvy· Vodná vrstva se promyje ethylacetátem a poté se přidáním uhličitanu sodného upraví vodný roztok na pH 10· Olejovítý produkt se oddělí a extrahuje se 500 al ethylacetátu, ethyl асе tátové vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného· Promytá vrstva se vysuší bezvodým sířeném sodným a zahustí se za sníženého tlaku· Získá se 20,1 1,5-dibenzyloxykarbony1-1,5,10-triazadokanu o výtěžku 84,8 %·
NMR spektrum (deuterovaný chloroform):
δ « 1,0 až 2,3 (široký signál, ΘΗ),
2,3 až 2,9 (široký signál, 2H),
2,9 až 3,5 (а, 6H),
5,05 (s, 2H),
5,07 (s, 2H),
5,1 až 6,1 (žiroký signál, 1H),
7,30 (s, ЮН), (2) l0-glycyl-1,5-dibenzyloxy karbony 1-1,5,10-triasadekan
370 ml othanolu a 6,0 g (120 mol) hydrazinhydrátu se přidá к 14,4 g (24,0 mmol) 10-(N,N-ftalylglycyl)-l, 5-dibenzyloxy karbony 1-1,5,10-triazadekanu, a směs se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem· Po reakci se nerozpustný produkt oddělí filtrací a filtrát se zehustí za sníženého tlaku· Výsledný olejovitý produkt se rozpustí ve 300 ml ethylacetátu a roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogonuhličitsnu sodného a destilovanou vodou v uvedeném pořadí· Ethylacotátová vrstva se vysuší bezvotfm sířeném sodným a vysoušedlo se odstraní filtrací, přičemž se získá 12,5 g požadované látky ve formě oleje v kvantitativním výtěžku·
NMR spektrum (deuterovaný chloroform):
δ« 0,8 až 2,1 (široký signa, 6H),
2,6 až 3,5 (široký slgnáá, ЮН),
5,0 až 6,1 (široký signa, 2H),
5,06 (s, 2H),
5,10 (s, 2D,
7,33(β, 10H),
CtaOmiioogafie na tenké vrstvi (rozprlětéUlový systém: směs chloroformu, methanolu a octové kyseliny v poměru 95:5:3 (obje^objern)):
Bf « 0,1 (3) 10-.][N-(7-guшliULnrhee0taoul ))^^ί]-1,5-dibenzylrxyCa?boInl-1 > 5,10-triziUdβkan-hyUrr- choriU
12,5 g (esi 2-4 мюО) 10-glycyl-155ddieMizyloxykerbonl-1,5,10-tdiziudekeou se rozpusStC ve 20 m tetnhjydrriurinu· K tomuto - roztoku se přivdá 4,00 i (29,0 mmU) triethylaminu za chlazení ledem· K získané směsi se dále přidá roztok 1,3 g (esi 30 mmU) esteru. 7-gueoiUinohept)mová kyseliny ve formě hydro Chord Uu s N-hydro:xytukidndmdd<m v 50 Ol ULμοΙ^ΙΓο)!))^ a reakční směs ee nechá reagovat přes noc při. teplotě msltioosi·
Rertění směs se poté zehuusí za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se rozpust v 700 íL eth^^lic^1^<^^tu· Rnztok se promyje 0,5N roztokem chlorovodíkové kyseHny, který je nasycen chloridem sodným, a potom se pro) je nasycený) - vodným roztokem chord Uu sodného· Olejovdté látka se během promýváií vyeráží a poté se znovu rozpuusí přdutóním ' odého mnossví ethanolu· Poté ee ethylecetátová vrstva vysuší bezvoUýi síranem sodným , a sířen sodný se odstření filtrací· Fltrát se zi^i^^s^tí ze sníženého tlaku a získá se 20,8 g (СпюОЛ^уо! výtěžek) žádaného produktu ve formě olejovdté látky.
NMR spektrum - . (tolerovaný chloroform):
δ» 0,8 až 1,9 (široký signa, 14H),
1,9 až 2,4 (široký signa, 2H),
2,7 až 3,5 (široký signa, 10H),
3,5 až 4,0 (široký signál, 2H), 5,04 (β, 4D,
6,2 až 8,0 (široký signa, 8),
7,27 (s, 10H)
Ch?omoetogaefLe na tenké vrstvě: (rozpruštéUlový systém: směs n-butanolu, octově kyseliny a vody v poměru 4:1:1 (objem/obje)):
Rf - 0,3 ^^ο^ο^ύ esteru 7-guaoiUinoheptioové kyseliny a N-hyUroxyeukedntaidem používaný shora se připraví následujícím způsobem:
50,0 g (0,344 mol) 7-»aminuheptanuvá kyseliny a 63,5 g (0,514 moo) motali scmočoviny se rozpustí ve 250 i 50% vodného methanolu (objem/objem)· K roztoku se přikope roztok
34,3 g (0,858 moo) ýdrodUu sodného ve 400 i νοφτ· .Po přikepfaí se mis zChívá přes noc k varu pod zpětný) chladičem· Ředění směs - se potom zeltaiusí za sníženého tlaku asi na polovinu původního objemu, načež se za chlazení zahuštěného roztoku vyloučí bílá 'krystaly· Kry stély se oddděí filtrací a vysuší se· Získá se 42,6 g 7-доaoidnnohepeмso.yá kyseliny (výtěžek 66,1 %)· . 235341 45
KMB spektru (deuterováná voda * douterovaný dhLorovottk):
δ» 1,0 až 2,0 (Široký sicMl., 8H),
2,2 až 2,6 (a, 2H),
3,0 až 3,3 (a, 2H),
CuronatogcrOfLe ha tenké vrstvi: (rozpouětědlový systén: oněs chloroformu, methónolu a 17% vodného amoniaku v poměru 2:2:1) f - 0,5
9-cuαn1dinononαnová kyselina se připraví analociolýta spůmobem z ^ominonononové kyseliny. 9
NMR spektrum (deuterovaný &matihyLsUfoxLd + deuterovaný dULorovocdk):
S- 0,9 ' nž 1,9 (Široký sicn&, 12H),
2,0 až 2,4 (a, 2H),
2,9 až 3,4 (a, 2H) . Ch‘oman<>ocanit na tenké vrotvě: (rozpouětědlový erstén: směs n-proponolu, vody a 29* vodné ho nmndnku v poměru 10:3:0,15 (objem/objem)):
R .-O,6
13,7 g ((0 шо1) 7-íCluniL&noheetniovV kyaseiLn zZs^u^é v ppsecházeeXcím ssuppn as rozpussí v IN roztoku chlorovodíkové kyseliny a roztok se zahustí za sníženého tlaku oddc^Hová^í· vody a dostateční se vyouěě, čímž se získá 2,24 c (10 nxool) 7-cuonidinoheptanové tyseliny ve f^omě hydroclú.oridu· Tento product se rozpussí v 10 ri absolutního dimothyioonMmidu a k roztoku se přidá 2,06 c (10 mmo) dLhyklohtxylkarbodiimidu a 1,00 c (12 oool) N»hydroxysuocinimidu v uvedeném pořadí za míchání a za hhLazeuí leden. Bednění směs se míchá 30 ainut při teplotě 0- °C, poté se teplota nechá vystoupit na teplotu ' a dm že se nechá reocovat za ridhfaí přes noc. Vyloučená dicyOlohexylmočovino se odstraní filtrací a filtrát n* - zohuusí sa sníženého tlaku.
Přidáni* 10 П eth^íLacetát^u ke zbytku se vyloučí dihyklohtxylоočovina, která se odděěí filtrací, načež se - filtrát zohistí za sníženého tlaku. Poté se k zíiOamiému oleji přidá iotroltthtr a saěs se míchá a poté ae rozddlí dekannaoc. Tento pronývací postup ae někoOUkrát opdoije- a prostý olejovitý produkt ae zahustí za sníženého tlaku. Zbytek rozpouštěla - se odstroní z* pmUití vakuové vývěvy, přičemž ae získá 3,65 c (ОутШоЦтс! výtěžek) hydrocaoridu esteru 7-cuani'dinoheptonové kyseliny a N-hydroxytuOhinimideо ve formě surového produktu.
NMR spektrum (p^d^teiovaný ^οο^^ΙιοΑ^:^) :
ь- 1,1 nž 2,0 (Urolf oicnO., 8H),
2,67 (t, 2H, J - 6,0 Не/,
2,85 (o, -4H),
3,1 (o, 2H),
7,3,
8,0 (ěiroOý sicntí.,- Široký sicná!, 5H) ěevtrncrofio, n. p., ’ MOST
Cena 2,40 Kčs
Srovnávací příklad 2 (1) 10-(N-t®rc.butoxykarbornl“0“benzyy“L-seryl)~1,5-diben2yloxykiM?bonyli-1,5, Ю-triaza-. dekan
4,76 g (H^ami) 1,5-dibbnznlo:oXakaobon-1 -UO-triazaddkkaneerozpuatí v 50rnl ethylacetátu a k roztoku se za chLazení ledem přidá 1,04 g . (10,3 miiO) trietlyiaiinuo Dále se k oeakční směsi přidá 5,87 g (asi 15 miiO) esteru ^-^0^^103^^^0^0-0)^1^0-L-seoinu s N-hydooxysukcinimidei a oeakění aiěs se nechá reagovat přes. noc při teplotě lištnoott. K oeakčni siěsi se potoi přidá 50 1L et^lacetátu a výsledný ethyl-ac^átový ooztok se poo^je 5% vodným ooztokei h0<drogeiшUličitsnu sodného, 0,1N ooztokei chLooovodíkové kyseliny a nasyceným vodnýi ooztokei chloridu sodného v uvedenéi pořatdí· Ethylacetátová vostva se vysuSÍ bezvodýi sírmeei sodným a vysoušedlo se odstraní filtrací· ZahuStěníi filtátu za sníženého tlaku se získá 8,34 g (kvrntttativní výtěžek) požadovaného pooduttu·
NMR spektoui (deuteo^ovaný chLooofooi):
6» 0,8 až 2,2 (Široký signíá, 6H),
1,46 (s, 9H),
2.7 až 3,5 (široký signál, 8H),
3,66 (i, 2), .
3,9 až 4,4 (Široký signál, 1H),
4.50 (s, 2H),
5.11 (,, 4),
5.1 až 5,4 (široký signáá, 2),
6.1 až 6,8 (široký signál, 1H),
7,33 (s, 15H)
Choomitoogoaie na tenké vostvě: (oozpouětědlový systéi: siěa chlorofoiu a iethanolu 9:1 (objei^objei)):
= 0,8 (2) 10-(0)bθnzy0-L)Sirol)-1,)d(Keenoy0ookktLrbono1“1,5,10-trtatadektn
8,00 g (11,5 rnroo) 10-(10-tirc.buOoχykιt0b)oyl-C0-bizyl-LL-iey0L))1,5-dibeΩzyloxyktobon0-“1 ,5,10-0rtstdikkбnu se oozpustí při dáníi 8,0 il toiLUooooctové kyseliny a ooztok se nechá feagovat 3 hodiny při teplotě iístnooU, Reákční siěs se zahussí za sníženého .tlaku a zbylý olej se oozpussí ve 200 i. ith0Ltcetátu· Roztok se poo^je 5% ooztokei hydoogenU&ičitanu sodného a destilovanou vodou v uvedenéi pořadí a ethylacetátová vostva se vysUŠí bezvodýi sírinei . sodnýi· Síoan sodný se odstraní filtrací, filtiát - se za sníženého tlaku a získá se 6,82 g (kv8tt0tttivní výtěžek) požadovaného poodUktu ve fooiě olejovité látky,
NMR spektou® (deuteoovainý chlorofooi):
δ » 1,2 až 2,0 (široký signál, 6),
1,74 (s, 2H),
2.8 až 3,5 (široký signál, 8),
3,64 (i, 3),
4.51 (s, 2H),
5.12 (s, 4H),
4,6 . až 6,0 (široký signéá., 2H),
7,33 (s, 15))
Ch*omotolraain na tenké vrstvě: (rozpouš tělový systém: směs ohLoroforau a methanolu v poměru 9:1 (obje^objem)):
Rf « 0,5 (3) 10-[N-(7-ÉžlaoidiothepP)alOOl)--OЬentyZ-L-8snrl]-- ,5-di bentylooykaabolцn-1,5,10-triazadekian»]hy(b»oolU.orid
3,56 r (6,03 mooo) L0-(O-btozyl-L-stayl-1,-aLbneezyOo:qrkjrbtnyl-1,511 O-triодaeean)u se rozpussí ve 30 ol tetrιhyaatfUatou· Za cM-azení roztoku ledem ae přidá 0,61 r - (6,03 - шоо!) trtet^yrtmiož· Ke smOsi ae déle přidá roztok 6,14 r (aai 7 mool) taiLŽootacttát esteru V-ruanidinoheptanové kyseliny s ^ο^γο^^^ο, - který je rozpuštěn v 10 OL tttajtoyartfUránu. Reiacční sněs se nechá aeagtvat přes noc při teplotě oÍ8tnotSt· Potom se reakční sněs zahuusí za sníženého tlaku a zbylý' olej ae rozpussí ve 150 OL e R>ztoa se promuje 10% vodným roztokem uhlčitanu sodného, - 0,5N roztokem chlorovodíkové kyseliny a nasyceným vodným roztokem dM.tridž sodného v uvedeném pořa(d· Běhen pnmýnání ae tltjtvitý produkt částečně přeměňuje na sraitoiou, která se rozpussí přidáním malého množní ethan olu. Potem se tthyltcttátová vrstva vysuší bezvodým síranem sodným a vyaluše(D.l - ae odstraní tdfilaoovánío· Zahuštěním fiirrátu za sníženého tlaku se získá 4,77 r (kvantitativní výtěžek) požadovaného produktu ve í^ormě И^от^ё látky·
NMR spektrum - (perdtuteaovaoý ^06^1811^^):
S=> 1,0 až 2,0 (široký sirnál, 14H),
2,0 až 2,4 (široký sirnál, 2),
2.7 až 3,5 (široký sirnál, 10H),
3,58 Cd, 2H, 1 » 5 Hz),
4,2 až 4,8 (široký sirnál, 1H),
4,47 (β, 2),
5,01 (s, 2H),
5,04 (s, 2H,
6.8 až 8,3 - (široký sirnál, 8),
7,27 (s, 5),
7,30 (s, 10H)
Clh·OIaoaooгrait na tenké vrstvě: (rozpoltédlový systém: směs chLoroformu,- oethunolu a octové kyseliny v poměru 9:1:0,3 (objem^objen)):
Rf - 0,2
Postup, který je popsán ve srovnávacím příkladu 1 nebo 2 se provádí a tío rozdílen, že se jako N-chráněných toinoty8snio lbecnáh<ovzorcn IV porá^e N-terc.U)0o]QrkjarblOy0-0-btnsУ·“D-stгiož, N-terc.bžtoχyktrboInlL-L“tltoiož, N-ttrc.bžte^;yktbotol-beta-tLtniou-, N-ttrc.butoxykaabloyl-aooa-aoitlшáθelné ^seHny, N-ttac·butoxykta boln’lo-L·proliou, N-terc.butoxykaaboιn,lL-L-ltuciOž, bett-btnsyltsteru, N-ttrc·buOo:qrkjab)ooyl-Ьaapparедová kysětiny, N-ttac,buto:χykarbololL-L·-rlutanidy, N-ttrc,butoзφkaarbltlyL-N-nitra0-L-arrio)tu, N-torc. bžttχykωabotnl-L-ftnyltltoiož, N-but02χkaaaoool-llMll-benoslotykaaaolyl-LL-h8tiaiou a N-ttrc.auttxykaraotol-Oaenoyl---thιrtioliou· Získaaí se o^K^p^ovd^dajíc^ 10- N-(7-ruanidinoheptanoyl)-Rr- -1,5-aibtozyltχyka‘batnl-1,5,10-taiaz0n-^yaatchLtriay obecného vzorce XI·
Srovnávací příklad 3 (š)-7-gUiOidino-3·taceУy0xyyheptaoovZ kyselina
3,55 g (14,7 mnol) (S^T-guianidino-^-acelyOoxphepternové kyseliny se rozpustí ve
100 ml ledové kyseliny octové a do roztoku se zavádí plynný chlorovodík až do nasycení při teplotě nižší než je teplota oístnooSi. Reakční směs se potom míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Shora uvedený postup se provádí dvakrát a zbytek se vysuší, přičemž se získé požadovaný produkt v kvalitativním výtěžku.
NMR spektrum (perdeuterovaný dioeethOsulfooid):
δ= 1,0 až 1,9 (široký signál, 6H),
2,0 (s, 3H),
2,4 až 2,8 (široký signál, 2H),
2.9 až 3,4 (široký signál, 2H),
4.9 až 5,3 (široký signál, 1H),
6,6 až 9,3 (široký signál, 6HX
Clhoinotoogrfie na tenké vrstvě: (destičky z oxidu hlinitého, rozpouštědlový systém:' směs n-butanolu, pyridinu, vody a octové kyseliny v poměru 6:4:3:1 (obje^objem):
Rf = 0,5
Srovnávací příklad 4 (1) 10-(N-benzylooykarbbOol-DЬ-homo8oryrl-115-di“ter c. butODyrkarbony 1-1,5,10-triazadekan
3,76 g ( (6,0,001) N-bbnzylooolaгbbzooOy-Dhomo8oren-laitooш v s rooppsus ve 20 mO tetrahydrofuгinu. Získaný roztok se přidé k roztoku 2,07 g (6,00 mmo) 1,5-di-terc.butooykarbony1-1,5,10-triazadekanu v 5 O tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá reagovat 3 dny při teplotě oíítn(>oti.
směs se potom zabudli za sníženého tlaku odpařením rozpouštědla. Zbylý olej se chromaioog*aiflje na 400 g sloupce silika^e^ za pouuití - smOsi chloroformu a mothaiolu (20:1, objeo/objem) jako elučního činidla. Frakce obsah^jcí žádaný produkt se zahnutí za sníženého tlaku, přičemž se získé 1,38 g žádaného produktu (výtěžek 37,8 %,
NMR spektrum (deuterovaný chloroform):
δ = 1,0 až 2,3 (široký signál, 8),
1,47 (s, 18H),
2.8 až 3,5 (široký signál, 8H),
3.5 až 4,0 (široký signál, 3H), /
4,1 až 4,6 (o, 1H),
4»7 až 5,4 (široký signál, 1H),
5.9 (s, 2),
5.8 až 6,3 (široký signál, 1И),
6.6 až 7,1 (široký signál, 1H),
7,31 (s, 5И)
C^π·oIIloioogriie na tenké vrstvě: (rozpouštáhlový systém. - směs chloroforau a mothanolu- v poměru v poměru 20:1 (objeo/objem)):
Rf = 0,2 (2) lO-(DL-homoeeryl)-1,5-di-terč·butoxykarbony1-1,5,10-triazadekan. *
1,35 g (2,22 mmol) l0-(N-benzyloxykarbonyl-DL-homoseryl)-1,5-di-terc.butoxykarbony1-1,5,1O-triazadekanu se rozpustí ve 20 ml methanolu· К roztoku se přidá 0,1 g paladiové černi a provádí se katalytická redukce 8 hodin při teplotě místnosti za atmosferického tlaku· Po reakci se katalyzátor odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku oddestilovánín rozpouštědla· Ve formě zbylého oleje se získá 0,91 g (výtěžek 86,4 %) požadovaného produktu·
NMR spektrum (deuterovaný chloroform):
δ* 1,1 až 2,2 (široký signál, 10H),
1<47 (s, 10H),
2,8 až 3,5 (široký signál, 9H),
3.5 až 4,0 (m, 3H),
4.6 až 5,6 (široký signál, 1H),
7,4 až 7,9 (široký signál, 1H)
Chromatografie na tenké vrstvě: (rozpouštědlový systém: směs chloroformu a methanolu v poměru 9:1 (objem/objea)):
Rf«0,1 (3) lO-[ří-(7-guanidinoheptenoyl)-DL-homo8erylJ-1,5-di-terc.butoxykarbonyl-1,5,10-triazadekan-acetát
0,88 g (1,85 mmol) l0-(DL-homoseryl)-l,5-di-terc.butoxykarbony1-1,5,10-triazadekanu se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu а к roztoku se za chlazení ledem přidá 0,30 g (2,96 mmol) triethylaminu· Dále se ke směsi přidá roztok 1,19 g (asi 3 mmol) hydrochloridu esteru 7-guanidinoheptanové Kyseliny s N-hydroxysulcinimidem v 8 ml dimethylformamidu a reakční směs se nechá reagovat přes noc při teplotě místnosti. Poté se reakční směs zahustí za sníženého tlaku· Zbylý olej se rozpustí v 50 ml 2% vodného roztoku fosforečné kyseliny a roztok se promyje ethylacetátem· К vodné vrstvě se přidá uhličitan sodný až к dosažení hodnoty pH asi 10,5· Poté se vodná vrstva dvakrát extrahuje 50 ml ethylacetátu а к ethylacetátové vrstvě se přidá octová kyseliny až do neutrální reakce· Zahuštěním směsi za sníženého tlaku se získá ve formě olejovíté látky 1,08 g (výtěžek 86,4 %) požadovaného produktu·
NMR spektrum (perdeuterovaný dinethylsulfoxid):
δ« 0,9 až 2,0 (široký signál, 16H),
1,43 (s, 18H), 1>84 (s, 3H), 2,0 až 2,4 (široký signál, 2H),
2,7 až 3,7 (široký signál, 11H), 3,37 (t. 2H),
4,1 až 4,6 (široký signál, 1H),
6,3 až 8,4 (široký signál, 8H).
Chromatografie na tenké vrstvě: (rozpouštědlový systém: směs chloroformu, methanolu.a octové kyseliny v poměru 8:2:0,5 (objem/objem)):
Rf ««0,3
4.
Severografia, n. p., MOST
Cena 2,40 Kčs
Srovnávací příklad 5 l0-lN-(S)-7-gianidino-3-acetoxyheptanoyl)glycylJ -1,5-dibenzyloxykarbonyl-1,5,10-triazadekan-hřdrocM.orid
Roztok 1,28 g (3,1 швоП) 1,5-dibeyzyl.nxykarboryl-1,5,lO-trizzadetanu ve 20 yl tetrahydrofuranu a 0,5 g triehřyiaaoiyu se přidá k roztoku (3,1 oooo) esteru N-n-guanidlyo-3-acetnxyheptιa!У>nllglyciУ-hydrochloridu s N-hydroxysukciyioideo, který je rozpuštěn v 50 Ol dioethylforoaoidu. ReiOcSní soěs se nechá reagovat přes noc při teplotě οίβ^ο^ί* foton se reakční soěs zahustí za sníženého tlaku. Zbylý olej Se rozpustí ve 100 ol ethylacetátu. Roztok se proorje 0,5N roztokeo chlorovodíkové kystí-iny a nasycenýo vodnýo roztokeo clhLoridu sodného v ' uvedenéo poiřadd, přičeož k rozpuštění sraženiny vzniklé z olejov^é látky se přidá oalé onosiví ethanolu. Ethylacetátová vrstva se vysuSí bezvodýT sírineeo hořečnatýT a poté se vysnuftedln odfiltruje. Filtrát se zahnasí za sníženého tlaku, přičeož se ve foroš olejovité látky získá' 1,91 g (výtěžek 83,9' *)- požadované sloučeniny.
Srovnávací příklad 6
L0-{N--(9gSl¢nidinoУonanУnll)-Obbnzyl-L-seryll[-1,5-benzlloxykarboτyl-,l ,5,10-trizzadeCaУ-hydroclh.orid
4,71 g (7,98 oooo) 1.0- (O-beezyl---8terlL-L J5bbeУZllnxlCarbonyl-,l ,5,10-triezadeCaУ“ -hydrocihLoridu se rozpucH ve 30 ol dioethylforoaoidu a k-toouto roztoku se za chLazeyí ledeo přidá 1,30 g (12,8 oooo) tri chylíoinu. Dále se ke směsi přidá dioetUllnoraEOidnvý roztok obseOm jící asi 12 oooo esteru 9-^£uani^din^<^i^(^n^6^nové kyseliny s N-hydroxrsukcinioideo. Soěs se nechá reagovat přes noc. Potoo se reakční soěs za sníženého tisku a olejov^ý zbytek se rozpustí v 500 oi . ethylacetátu. Roztok se pronje 5% roztokeo hldrogenyhUičitanu sodného, nasycerýta vodnýo roztokeo clhLoridu sodného, 0,2N roztokeo chlorovodíkové kyseliny a nasycenýo vodnýo roztokeo chloridu sodného v uvedenéo pořadí, přičeož se v oaléo rornoesví přidává ethanol k odstranění sraženiny vzniklé z olejov^é látky. Ethylacetátová vrstva se zahubsí sa sníženého tisku a ve forotě olejov^é látky se síská 6,02 g (výtěžek 95,7 %) požadovaného produktu.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1, Způsob výroby 1,5,10-triazaekksnů -guыУldiyoalkanoyΓXEOiУO]qr8eeiУl obecného substituovaných v poloze'10 zbytkeo N-(ooegavzorce I ^NCMHtC^^CHC^CO^-NHCC^^NHCC^^N^NH R, (I), v něožR, znamená atoo vodíku, hydtn:χllovou skupinu nebo alifatickou acyloχltkupiyu s 1 až10 atooy uhlíku,R2 znaoená skupinu obecného vsorce IVX .1-MH-CH-tCHPn-CO- (IV), ve kterémX znamená atom vodíku nebo přímou nebo rozvétvenou alkylovou skupinu s t až 6 atomy uhlíku, přičemž uvedená alkylová skupina je popřípadě substituována'hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až ' 6 atomy uhLíku v alkoxylové části, fenylovou skupinou, guroidinoskupinou nebo iaidazolylovou skupinou, a n znamená celé číslo od 0 do 2, nebo Rg znamená skupinu obecného vzorce VA-N-CH-CO-(V), ve kterémX znamená alkylsnovou skupinu se 3 atomy tih.íku, která je popřípadě substituována’ hydroxylovou skupinou, m znamená celé číslo od 4 do 6, jakož i jejich fyziologicky upoořebitelných soH, vyznnčující se tím, že se odstraní clhrárncí skupiny z chráněných sloučenin' příbuzných sperguaLÍnu obecného vzorce II ,íHjNCNH (CH2) ^HCHhCCORRl-NH (CH2)4N(CH2) jNH-R4,Τ I . '(II),NHR,V němžRj má shora uvedený význam,Rg . má význam symbolu Rg, přičemž příoomný zbytek ' arninooyyeeiny je popřípadě chráněn, obeahhjj-li jako subssituen.t funkční skupinu,R3 z R4 jaou stejné nebo různé a každý z nich znamená clhrínicí skupinu aminoUnipiinr, a m má shora definovaný význam, a získané sloučeniny se popřípadě převedou na své fyziologicky upotřebitelné soli.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznaačujcí se tím, že jako ' výchozí látka pouuije tdpooídаčjcí sloučenina obecného vzorce II, za vzniku sloučen^ obecného vzorce I, v němž , R, a m oočí významy uvedené' v bodě 1 a Rg znamená zbytek aImnotyyslin glycinu, slaninu, alfa-tmino-. máselné kyseliny, prolinu, leucinu, šeřinu, homoosrinu, thra^tnu, asparagové kyseliny, glutmové kyseliny, glutaminu, argininu, fenylamlnu, hlstidinu nebo gama-hmLntróselné kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57151698A JPS5942356A (ja) | 1982-09-02 | 1982-09-02 | スパガリン関連化合物およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS235341B2 true CS235341B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=15524303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS836397A CS235341B2 (en) | 1982-09-02 | 1983-09-02 | Method of 1,5,10-triazadecanes production substituted in 1%position by means of (omega-quanidinelakanoyl) amino acid's residue |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4529549A (cs) |
| EP (1) | EP0105193B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5942356A (cs) |
| KR (1) | KR900008137B1 (cs) |
| AR (1) | AR241650A1 (cs) |
| AT (1) | ATE36701T1 (cs) |
| AU (1) | AU560073B2 (cs) |
| CA (1) | CA1199641A (cs) |
| CS (1) | CS235341B2 (cs) |
| DE (1) | DE3377795D1 (cs) |
| DK (1) | DK160089C (cs) |
| ES (1) | ES8506267A1 (cs) |
| HU (1) | HU190730B (cs) |
| MX (1) | MX8257A (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5862152A (ja) * | 1981-10-08 | 1983-04-13 | Microbial Chem Res Found | Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 |
| JPS61129119A (ja) * | 1984-11-13 | 1986-06-17 | Microbial Chem Res Found | 新規免疫抑制剤 |
| JPS61165322A (ja) * | 1985-01-14 | 1986-07-26 | Microbial Chem Res Found | スパガリン類の注射用凍結乾燥製剤 |
| JPH075538B2 (ja) * | 1985-08-27 | 1995-01-25 | 財団法人微生物化学研究会 | フエニレン基を有するスパガリン関連ニトリル化合物及びその製造法 |
| ATE64378T1 (de) * | 1986-04-04 | 1991-06-15 | Microbial Chem Res Found | Spergualinaehnliche verbindungen und ihr herstellungsverfahren. |
| AU584502B2 (en) * | 1987-03-30 | 1989-05-25 | Shosuke Okamoto | Phenylalanine derivatives and proteinase inhibitor |
| JPH0794424B2 (ja) * | 1987-09-30 | 1995-10-11 | 財団法人微生物化学研究会 | 新スパガリン関連化合物およびその製造法 |
| US5061787A (en) * | 1988-06-24 | 1991-10-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel spergualin-related compounds and compositions |
| JPH0776204B2 (ja) * | 1988-07-01 | 1995-08-16 | 寳酒造株式会社 | スパガリン類の精製法 |
| US4879313A (en) * | 1988-07-20 | 1989-11-07 | Mosanto Company | Novel platelet-aggregation inhibitors |
| DE69104291T2 (de) * | 1990-07-20 | 1995-05-18 | Takara Shuzo Co | Spergulinähnliche Verbindungen und ihre Verwendung. |
| WO1994004140A1 (en) * | 1992-08-19 | 1994-03-03 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Antiprotozoan drug |
| FR2698628B1 (fr) * | 1992-12-02 | 1995-02-17 | Fournier Ind & Sante | Analogues de 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| FR2716452B1 (fr) * | 1994-02-24 | 1996-05-10 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| FR2716451B1 (fr) * | 1994-02-24 | 1996-04-26 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| FR2730488B1 (fr) * | 1995-02-10 | 1997-04-30 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation |
| US5883132A (en) * | 1995-02-10 | 1999-03-16 | Fournier Industrie Et Sante | 15-deoxyspergualin analogs, their use in therapeutics and their method of preparation |
| FR2737891B1 (fr) * | 1995-08-17 | 1997-10-24 | Fournier Ind & Sante | Analogues chiraux de la 15-deoxyspergualine, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| FR2734263B1 (fr) * | 1995-05-17 | 1997-06-20 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| US20020142000A1 (en) * | 1999-01-15 | 2002-10-03 | Digan Mary Ellen | Anti-CD3 immunotoxins and therapeutic uses therefor |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3737443A (en) * | 1969-04-02 | 1973-06-05 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Omega-guanidino acid amide derivatives and manufacturing the same |
| JPS507057B1 (cs) * | 1970-10-28 | 1975-03-20 | ||
| US3937805A (en) * | 1971-11-10 | 1976-02-10 | Colgate-Palmolive Company | Method of making dentifrice compositions containing insolubilized salts of 1,6-di-(p-chlorophenyl biguanido) hexane |
| JPS5748957A (en) * | 1980-09-08 | 1982-03-20 | Microbial Chem Res Found | Novel antibiotic bmg 162-af2, its preparation and carcinostatic agent comprising it as active ingredient |
| CH648289A5 (de) * | 1981-05-11 | 1985-03-15 | Microbial Chem Res Found | N-(4-(3-aminopropyl)-aminobutyl)-2,2-dihydroxyaethanamid und verfahren zu seiner synthese. |
-
1982
- 1982-09-02 JP JP57151698A patent/JPS5942356A/ja active Granted
-
1983
- 1983-08-17 AU AU18074/83A patent/AU560073B2/en not_active Ceased
- 1983-08-18 US US06/524,354 patent/US4529549A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-08-30 KR KR1019830004071A patent/KR900008137B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-08-31 EP EP83108567A patent/EP0105193B1/en not_active Expired
- 1983-08-31 ES ES525278A patent/ES8506267A1/es not_active Expired
- 1983-08-31 AR AR83294077A patent/AR241650A1/es active
- 1983-08-31 DE DE8383108567T patent/DE3377795D1/de not_active Expired
- 1983-08-31 AT AT83108567T patent/ATE36701T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-01 HU HU833047A patent/HU190730B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-01 DK DK398583A patent/DK160089C/da active
- 1983-09-01 CA CA000435865A patent/CA1199641A/en not_active Expired
- 1983-09-02 CS CS836397A patent/CS235341B2/cs unknown
- 1983-09-02 MX MX825783A patent/MX8257A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1199641A (en) | 1986-01-21 |
| DK160089C (da) | 1991-06-24 |
| KR900008137B1 (ko) | 1990-10-31 |
| HU190730B (en) | 1986-10-28 |
| ES525278A0 (es) | 1985-07-01 |
| JPH0149256B2 (cs) | 1989-10-24 |
| KR840006332A (ko) | 1984-11-29 |
| JPS5942356A (ja) | 1984-03-08 |
| EP0105193A3 (en) | 1985-04-03 |
| DK160089B (da) | 1991-01-28 |
| AR241650A1 (es) | 1992-10-30 |
| EP0105193B1 (en) | 1988-08-24 |
| AU1807483A (en) | 1984-03-08 |
| MX8257A (es) | 1994-01-31 |
| US4529549A (en) | 1985-07-16 |
| AU560073B2 (en) | 1987-03-26 |
| EP0105193A2 (en) | 1984-04-11 |
| ES8506267A1 (es) | 1985-07-01 |
| DK398583A (da) | 1984-03-03 |
| DE3377795D1 (en) | 1988-09-29 |
| DK398583D0 (da) | 1983-09-01 |
| ATE36701T1 (de) | 1988-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS235341B2 (en) | Method of 1,5,10-triazadecanes production substituted in 1%position by means of (omega-quanidinelakanoyl) amino acid's residue | |
| SK63194A3 (en) | Peptide derivatives | |
| EP0312502B1 (en) | Dipeptides useful as plant growth regulators | |
| US3875207A (en) | Process for the temporary protection of amino groups in peptide syntheses | |
| US5117031A (en) | Active esters used for production of esters or amides and process for producing esters or amides | |
| EP0153720B1 (en) | Spergualin-related compounds having a phenylene group, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0241797B1 (en) | Novel spergualin-related compounds and process for producing the same | |
| EP0394194A1 (de) | Geschützte Aminosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| SE452318B (sv) | Aminosyror till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av bestatiner | |
| AU2018317611B2 (en) | Non-natural amatoxin-type antibody conjugate | |
| IE42785B1 (en) | L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanine peptides | |
| EP0295316A2 (en) | Antitumor amino acid and peptide derivatives of 1,4-bis[ (aminoalkyl and hydroxyaminoalkyl)- amino]-5,8 dihydroxyanthraquinones | |
| HU200985B (en) | Process for production of active esthers of carbonic acid | |
| EP0309971A2 (en) | New spergualin-related compound and pharmaceutical composition | |
| US5061787A (en) | Novel spergualin-related compounds and compositions | |
| EP0055846B1 (en) | New peptide, process for preparation thereof and pharmaceutical composition containing it | |
| US5216125A (en) | Active ester used for production of acylated amino acids | |
| JPH078855B2 (ja) | スルホニウム化合物 | |
| JP2004083427A (ja) | 環状ヘキサペプチド及びプロテアソーム阻害剤 | |
| JPH0578394A (ja) | フコースで標識した細胞増殖抑制物質 | |
| EP0050856B1 (en) | New peptide, process for its preparation and pharmaceutical composition containing it | |
| US6767992B1 (en) | Method for producing L-prolyl-L-M-sarcolysyl-L-p-fluorophenylalanine and derivatives thereof | |
| US5849797A (en) | D-β-lysylmethanediamine derivatives and preparation thereof | |
| US5863937A (en) | Pharmaceutical compositions | |
| EP0053388A1 (en) | New peptide, process for preparation thereof and use thereof |