HU189637B

HU189637B - Process for production of derivatives of prolin hindering the alteration enzim effect of angiotenzin

Info

Publication number: HU189637B
Application number: HU83163A
Authority: HU
Inventors: John Preston; William R Carling
Original assignee: Imperial Chemical Industries Plc,Gb
Priority date: 1982-01-22
Filing date: 1983-01-19
Publication date: 1986-07-28
Also published as: FI830186A0; IL67705A0; ES8506271A1; IE830056L; AU563149B2; JPS58134075A; NZ203063A; IE54551B1; ES8506272A1; DK23883D0; DK23883A; AU1034183A; GR77061B; EP0084941B1; EP0084941A1; ES525684A0; PT76130A; DE3370159D1; ZA83273B; ATE25850T1

Description

Találmányunk új amid -származékok, közelebbről az angiotenzin átalakító enzim (ACE) működését gátló amid-származékok előállítására vonatkozik.

A 12401 sz. európai szabadalmi bejelentésben (XXXV) általános képletű ACE-Inhibitorokat írtak le. A képletben R jelentése valamely, a szabadalmi bejelentésben meghatározott csoport. Az egyik leírt vegyület kipróbálása előrehaladott klinikai stádiumban van. Az említett MK 421 jelű vegyület a (XXXVI) képletnek felel meg.

A jelen szabadalon szempontjából a technika állásához tartozó 12401. sz. európai szabadalmi bejelentésben megadott általános képletben az R¹szimbólum meghatározása legfontosabb. A 12401 sz. európai szabadalmi bejelentésben alkalmazót! definíció szerint az MK 142 vegyület esetében R¹jelentése 2-fenil-etil-csoport, ami az általánosabb meghatározás szerint olyan alkilcsoportok körébe tartozik, amelyek egyetlen helyettesítőként arilvagy heterarilcsoporttal vannak helyettesítve vagy kétszeresen helyettesítettek, amelyek közül az egyik helyettesítő aril-vagy heteroarilcsoport és a másik helyettesítő amino- vagy acil-amlno-csoport. A 124Q1. sz. európai szabadalmi bejelentésben azonban R* helyén oxocsoporttal vagy származékával helyettesített alkilcsoportot vagy aril- vagy heteroarilcsoporttal és hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot tartalmazó származékokat nem írtak le.

Találmányunk tárgya eljárás (III) általános képletű vegyületek - a képletben R¹ jelentése fenil-, tienil-, furil-, indolil-, metil-indolil-, pirrolil-, metil-pirrolil-, vagy dimetil-pirroJil-csoport,

Árjelentése 1-5 szénatomos alkiléncsoport,

R⁴ jelentése metil- vagy 4-amino-butil-csoport, a CHR⁴ — csoport sztereokémiája az L-alaniének illetve L-lizínének felel meg és a proiilcsoport L. ^konfigurációjú és

R^IU és R^2U jelentése hidroxil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport - az aminocsoporton savakkal képezett addiciós sóik és a karboxilcsoporton bázisokkal képezett addiciós sóik előállítására.

Megjegyezzük, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható (III) általános képletű amidok több aszimmetriás szénatomot .tartalmazhatnak, éspedig a CORIO, COR^2U és R⁴ szubsztitunest hordozó szénatomokat. Találmányunk a (III) általános képletű amidok racém és ACE-gátló hatással rendelkező optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az optikailag aktív formák előállítása és a vegyületek ACE gátló hatásának meghatározása a szakember kötelező tudásához tartozik.

Megjegyezzük, hogy R^r és a többi R szubsztituensnek az előző két bekezdésben és a leírás további részében megadott értelmezése a jelen találmányra és nem a 12 401. sz. európai szabadalmi bejelentés szubsztituens-definiciójára vonatkozik.

A² jelentése előnyösen metilén-, etilén-, 2-metil-etilén-, 2,2-dimetil-etilén-, trimetilén- vagy tetrametilén-cscmort. ._n

Az R^lir és R² helyén lévő alkoxicsoport pl. metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxl vagy tercier butoxlcsoport lehet.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek különösen előnyös képviselői a példákban leirt származékok. Kiemelkedően erős ACE-gátló hatással rendelkeznek az alábbi vegyületek:

N-(l -karboxi-3-/l -inetil-pirrol-2-il/-3-oxo-propil)-L-alanil-L-propil és dietil-észtere, N-(l-etoxikarbonil-3-oxo-3-/pirrol-2-il/-propil)-L-alanil-L-propíl-etilészter,

N-(3-/2,5-dime til-pirrol-3 -il/-1 -etoxikarbonil-3-oxo-propil)-L-alanil-L-propil-etilészter,

N-(3-/l ,5-dimetil-pirrol-2-il/-l-etoxikarbonil-3-oxo-propil)-L-alanil-L-propil-etilészter, N-(l-karboxi-3-/3-jndo]i]/-3-oxo-propil/-L-a]anil-L-prolin és dietil észtere,

N'¹-(1-karboxl-3-/l-metil-pirrol-2-il/-3-oxo-prolil)-L₁ -lizil -L-prolin,

N¹ -(1 -karboxi-3-/3-indolil/-3-oxo-propil)-L-lizil-L-prolin,

N-(l -me toxikarbonil -5 -oxo -5 -fenil-pentíl)-L-aIaníl -L-prolin-metilészter,

N-(l-karboxi-5-oxo-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin és dimetil-észtere és dietil-észtere, N-(l-etoxikarbonil-5-oxo-5-/3-tlenil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-etilészter,

N-(l-etoxikarbonil-5-/2-furil/-5-oxo-pentil)-L-alanll. -L-prolin-etilészter, és

N -(1 -karboxi-5-oxo-5-/2-tienil/-pentil)-L-lizil-L-pro-. lin és sóik.

Az R¹⁰ ésR²⁰ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű amid-származékok sói pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-sók (pl. nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnézium-sók) vagy ammónium-sók, vagy diciklohexil-amin-sók lehetnek.

A (III) általános képletű vegyületek továbbá az -NH- aminocsoportjuk révén savaddiciós sókat (pl. hidrokloridokat vagy trifluor-acetátokat) is képezhetnek.

A (III) általános képletű amid-származékokat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő.

,A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint A² helyén metiléncsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet - a képletben R^r jelentései fent .megadott, X jelentése -CO-,. vagy. jC(0R¹²//0R¹⁴/ képletű csoport (ahol R^lá és R¹⁴ azonos vagy különböző lehet és jelentésük 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy együtt 2/ szénatomos alkiléncsoportot képeznek) és R²² jelentése 1-5 szénatomos alkoxicsoport vagy benziloxi-csoport - valamely (VIII) általános.képletíí vegyülettel reagáltatunk — a képletben R⁴ és R²² jelentése a fentunegadott -, majd - amennyiben X helyén -C/OR¹ j/OR¹ / általános képletű csoportot tartalmazó terméket kapunk a kapott vegyületet savval katalizált hidrolízisnek vetjük alá.

A reakciót inért hígító- vagy oldószerben (pl, diklór-metánban, etilén-dikloridban vagy dimetil-formamidban) előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el.

A kiindulást anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet (ahol R¹ a fenti jelentésű) glioxilsawal vagy észterével reagáltatjuk, majd a kapott terméket szükség esetén észterezzük, vagy valamely (X) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹a fenti jelentésű és Z halogénatom, pl. klór- vagy brómatom) valamely (XI) általános képletű foszfánna! reagáltatunk (a képletben R² , a fenti jelentésű).

A találmányunk tárgyát képező b) eljárás szerint a (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Xllláltalános képletű vegyületet (a képletben R‘, X, A² és R²² jelentése a fent megadott) dehidratáló és reduktív körülmények között valamely (Xllf) általános képjetű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R⁴ és R⁴^ jelentése a fent megadott), majd — amennyiben X helyén -C/OR ^//OR ⁴/ általános képletű csoportot tartalmazó terméket kapunk - a kapott vegyületet savval katalizált hidrolízisnek vetjük alá.

A dehidratáló körülményeket előnyösen molekulaszitával, míg a reduktív körülményeket előnyösen alkálifém-ciano-bór-hidridekkel (pl. nátrium-ciano-bór-hidriddel) vagy hidrogénnel, katalizátor jelenlétében biztosíthatjuk. A reakciót előnyösen alkoholos közegben (pl. etanolban) hajthatjuk végre.

Az utóbbi eljárást különösen előnyösen olyan (III) általános képletű amid-származékok előállítására-.alkalmazhatjuk, amelyekben A² jelentése , n = 2,3 vagy 4.

Ez esetben a kiindulást anyagot oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIV) általános képletű nitrilt (a képletben R¹ és A² jelentése a fent megadott és X jelentése védett karbonilcsoport) a megfelelő ÍXV) általános képletű vegyületté ( a képeiben R^f, X, A² és R²2 jelentése a fent megadott) alakítunk metil-metil-tio-metil-szulfoxiddal és ndtrium-hídriddel, majcLréz(I)kloriddal és réz(I)oxiddal, végül valamely R²2-H általános képletű alkohollal történő reagáltatás útján.

A kiindulási anyagot továbbá egy (XVI) általány képletű Grignard-reagens (a képletben R¹, X, A² és Z jelentése a fent megadott) és dialkil-oxolát reakciójával is előállíthatjuk.

A találmányunk tárgyát képező c) eljárás szerint a (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy tXVII) általános képletű vegyületet (a képletben R¹, X és A² jelentése a fent megadott és Z' jelentése kilépő csoport) bázis jelenlétében valamely (XVIII) általános képle,tű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R⁴ és R²² jelentése a fent megadott), majd a kapott termékben lévő második R²²CO- csoportot hidrolízissel és dekarboxilezéssel eltávolítjuk és - amennyiben X jelentése -C/OR* 3//OR¹ / csoport — a kapott terméket savval katalizált hidro'izisnek vetjük alá.

A Z¹ helyén levő lecserélhető csoport pl. halogénatom vagy dialkil-amino- vagy trialkll-ammónium-csoport lehet. A reakciót hígító- vagy oldószerben (pl. metanolban, etanolban vagy tetrahidrofuránban) végezhetjük el. Bázisként pl. alkálifém -hidrideket, alkálifém-alkoholátokat vagy alkálifém-karbonátokat alkalmazhatunk, a felhasznált kiindulási anyagtól és oldószertől függően.

Ezt az eljárást különösen előnyösen A² helyén etilén cső portot tartalmazó (III) általános képletű amidok előállítására alkalmazhatjuk. Ez esetben a kiindulási anyagot oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet (ahol R¹ a fenti jelentésű) formaldehiddel és valamely dlalkil-aminnal Mannich-reakciónak vetünk alá, majd a kapott, Z¹ helyén dialkil-amino-csoportot tartalmazó vegyületet kívánt esetben alkilezéssel a megfelelő, Z* helyén trialkil-ammónlum-csaportot tartalmazó vegyületté alakíthatjuk. A Z¹helyén halogénatomot tartalmazó kiindulási anyagokat. a megfelelő halogén-propionil halogenid és R H általános képletű aromás vagy heterociklusos vegyület Friedel-Crafts reakciójával állíthatjuk elő.

Az R¹⁰ és R^zu helyén hidroxilcsoportot tartalmazó amid-származékokat a megfelelő, R*° és/vagy R²⁰ helyén alkoxi csoportot tartalmazó amid-származékok hidrolízisével, vagy a megfelelő, R^1U vagy R² helyén tercier butoxiesoportot tartalmazó amid-származékok savval katalizált hasításával (oL trifluor-ecetsawal), vagy a megfelelő, R^IU és R^2Uhelyén benziloxi-csoportot tartalmazó amid-származékok katalitikus hidrogénezésével állíthatjuk elő (utólagos i) átalakítás).

Az R* vagy R² helyén alkoxi csőportokat tartalmazó amid-származékokat a megfelelő savból (azaz R ^υ vagy R^2U helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületböl) önmagában ismert észterezési reakciókkal állíthatjuk elő. E kis szénatomszámú alkil-észtereket előnyösen a megfelelő sav és diazoalkán, vagy a megfelelő sav és alkanol, vízmentes ásványi sav (pl. hidrogén-klorid vagy kénsav) jelenlétében történő reagáltatása útján állíthatjuk elő (utólagos ii) átalakítási ..

Az X helyén -C/OR¹³//OR / csoportot tartalmazó prolin-származékokat savval katalizált hidrolízissel a megfelelő (III) általános képletű prolinszármazékokká alakítjuk.

A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (III) általános képletű amid-származékok — mint már említettük — ACE-gátló tulajdonságokkal rendelkeznek. Az ACE az Angiotenzin I-t Angiotenzin ΙΙ-é átalakító enzim. A (III) általános képletű amid-származékok ACE-gátló hatását oly módon igazoljuk, hogy e vegyületek meggátolják az Angiotenzin I vagy ahhoz hasonló szintetikus pepiid ACE által történő hasítását (Biochemlstry, 16,5484- 91, /1977/).

Az Angiotensín ΓΙ a vaszkuláris simaizom potens konstriktora és ezért a vérnyomás szabályozásában szerepet játszik. Az Angiotensin I-nek Angiotensín II-é történő átalakulását megakadályozó vegyületek, csökkentik a keringő Angiotensin II szintjét és vérnyomássüllyedést idéznek elő. A (III) általános képletű amid-származékokat ezért melegvérű állatok és ember vérnyomásának csökkentésére alkalmazhatjuk.

A (III) általános képletű amid-származékok a kísérleti állatokon (pl. patkányon) vérnyomáscsökkenést előidéző dózisokban toxikus tüneteket nem okoznak.

A (III) általános képletű amid-származékokat és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inért gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat és/vagy excipienseket tartalmazó készítmények alakjában alkalma zhatjuk.

A gyógyászati készítményeket pl. tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, porkészítmény, spray vagy areoszol alak' jában állíthatjuk elő.

A gyógyászati készítmények a (III) általános képletű amid-szártnazékokon kívül adott esetben egy vagy további, a 0Π) általános képletű vegyületekkel szinergiznnist nem mutató, gyógyászatilag hatásos anyagot is tartalmazhatnak. E további hatóanyag pl. valamely diuretikum (pl. bendrofluazide, chlorothiazJde, hydrochlorothiazide, furosemide, amiloride vagy chlorthalidone) vagy más hipotenzív szer (pl. d-adrenerg blokkoló anyag, mint pl. atenolol vagy propranolol) lehet.

A hatóanyagot orális adagolás esetén előnyösen

10-100 mg hatóanyagtartalmú tabletták vagy kapszulák alakjában készíthetjük ki. Intravénás adagolás esetében előnyösen 0,1—1 súly/tf% hatóanyagtartalmú steril vizes oldatokat állíthatunk elő.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban az alábbi általános módszereket alkalmazzuk:

Kromatográfia

1) Az oszlopkromatografálást szilikagélen (Merck Art. 7734) vagy Sephadexen (Sephadex) végezzük el, feltéve, hogy mást nem közlünk.

2) A „Flash kromatografálást szilikagélen (Merck

Art. 9385) hajtjuk végre.

3) A közepesnyomású folyadék kromatografálást (MPL) Gilson Model 302 szivattyú, Model 111 UV detektor és Kipp + Zouen BD8 többsávú regisztráló felhasználásával végezzük el.

Szerkezet igazolás

Az 0) általános képletű végtermékeket proton mágneses rezonancia spektroszkópia (Varian EM 390, Bruker HX90E vagy JEOL FX 90Q készülék felhasználásával) és tömegspektroszkópia(KRATOS MS 902 elekciós impakt spektrumra vagy vákuum génerátor 1212 elektron impakt/kémlai izonizációs módszer) alapján jellemezzük. A gyors atom bombázásos spektrumokat (FAB) módosított KRATOS MS9 készülékkel vesszük fel.

A spektrumok minden esetben igazolják a feltételezett szerkezetet. A spektrumok részleteit a 12. példában mutatjuk be. Az összes többi esetben hasonlóképpen megfelelő adatokat kapunk.

Izomerek _

Az összes vegyület a -COR^2U csoportot hordozó szénatomon aszimmetria-centrumot tartalmaz. Az -R⁴ és -COR’° szubsztituenseket hordozó szénatomokon rögzített konfigurációjú aszimmetriacentrumok vannak. A kapott vegyületeket a -COR^Z° aszimmetria-centrum vonatkozásában minden esetben izomer-keverék alakjában izoláljuk feltéve, hogy mást nem közlünk. Az izomerek szétválasztása során azt találtuk, hogy mindkét izomer ACE-gátló hatással rendelkezik, az egyik izomer azonban általában aktívabb, mint a másik izomer.

A leírásban szereplő amínosavak L-konfigurációcijúak (kivéve az R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket, melyek esetében az optikailag inaktív glicinről van szó).

1. példa

2,1 g L-alanil-L-prolin-tercier butil-észter és 2,0 g tercier butil -4-oxo-4-fenil-bút-transz-2-enoát 30 ml diklór-etánnal képezett oldalát szobahőmérsékleten órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon történő kromatografálással és 3 : 1 térfogatarányú diklórmetán-etilacetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában N-/1 -tercier butoxikarbonil-3-oxo-3-fenil-propil)-L-alanll-L-prolin-terder butilésztert kapunk. Kitermelés: 0,8 g.

A kiindulási anyagként felhasznált tercier butil-4-oxo4-fenil-but transz-2-enoátot a következőképpen állíthatjuk elő.

g 4-oxo-4-fenil-but-transz-2-én-sav és 0,1 ml tömény kénsav 100 ml diklór-metánnal képezett oldatán szobahőmérsékleten, vízmentes körülmények között, 20 percig izobutilént buborékoltatunk át, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napon át állni hagyjuk és ezután 100 ml telített vizes nátrium-karbonát-oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 1 : 1 térfogatarányú diklór-metán-petroléter (fp.: 40—60°C) eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 5,4 g tercier butil-4-oxo-4-fenil-but-transz-2-enoátot kapunk.

2. példa

Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként etil-4-oxo-4-fenil-but-transz-2-enoátot és L-alaníl-L-prolín-etilészter-hidrokloridot (a hidroklorid semlegesítése céljából 1 mólekvivalens trietil-aminnal együtt) alkalmazunk és oldószerként diklór-metánt használunk. Olaj alakjában N-/l-etoxikarbonil-3-οχο-3-fenil -propil / -L-alanil -L-prolin -etilésztert kapunk. A kitermelés az 1. példához hasonló.

3. példa

A 2. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként az etilészterek helyett a két megfelelő benzilésztert alkalmazzuk. Olaj alakjában N-/1-benziloxikarbonil-3-oxo- 3 -fenil -propil/ -L-alanil -L-prolin-benzil -észtert kapunk. A kitermelést az 1. példához hasonló.

4. példa

1,9 g etil-4-oxo-4-fenil-but-transz-2-enoát, 1,74 g L-alanil-L-prolin és 1,4 ml trietíl-amin 30 ml dimetil-formamiddal képezett oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet 30°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot szilikagélen történő kromatografálással és 9 : 1 térfogatarányú diklórmetán-etanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 0,4 g N-/1-etoxikarbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-L-alanil-L-prolint kapunk.

5. példa

0,65 g az 1. példa szerint előállított N-/1-tercier butoxi-karbonil-3-oxo-3-fenil-propil/-L-alaniI-L-prolin-tercier butilészter és 20 ml trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd a trifluor-ecetsavat vákuumban 35°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékhoz 15 ml diklór-metánt és 15 ml toluolt adunk, majd az elegyet vákuumban 35°C-nál alacsonyabb hőmérsékleten szárazra poroljuk. A maradékot szilikagéi-oszlopon történő kromatografálással és egymásután 9:1,7:3 végül 1 : 1 térfogatarányú diklórmetán metanol elegyckkel végzett eluálással tisztítjuk. Az utolsó oldószer-elegyből eluált termék alakjában 6,3 g N-/1-karboxi-3-oxo-3-fenilpropil/ L-alanil-L-prolin-trifluor-acetát sót kapunk.

6. példa

0,8 g L-alanil-L-propil-tercier butil-észter és 10 ml diklór-metán oldatát 0,58 g tercier butil-4-/ -3-butil-indolil/-4-oxo-but-transz-2-enoát és 20 ml diklór-metán fénytől védett oldatához adjuk. A reakcióelegyet a fény kizárása mellett szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd 10 mire bepároljuk és szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Ezután további 0,75 g L-alanll-L-prolin-tercier butil-észtert adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 ml-re be pároljuk és szobahőmérsékleten, a fény kizárása mellett 2 napon át állni hagyjuk. Az elegyet szilikagéi-oszlopon közepes nyomású folyadék kromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként diklórmetán és metanol kezdetben 100 :1 térfogatarányú, majd 100 : 5 térfogatarányig változó összetételű elegyét alkalmazzuk, fi terméket végül szilikagél oszlopon történő „flash’ kromatografálással és 20 : 1 térfogatarányú diklórmetán-metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Hy módon a N-(3-/3-indolil/-3-oxo-l-tercier .butoxikarboníl-propil)-L-alanil-L-prolin-tercier butil-észter A-izomerjét kapjuk.Kitermelés: 0,6 g.

0,3 g, az előző bekezdés szerint előállított termékhez 3 ml trifluor-ecetsavat adunk 0°Con. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 7 órán át ezen a hőfokon tartjuk és vákuumban szárazrapároljuk, miközben többször toluolt adunk hozzá és vákuumban újradesztilláljuk a trifluor-ecetsav utolsó nyomainak eltávolítása céljából. Olaj alakjában a N-(l-karboxi-3-/3-indolil/-3-oxo-propil)-L-alanil-L-prolin-trifluor-acetát A-izomerjét kapjuk.

A kiindulási anyagként felhasznált tercier butilbutenoátot a következőképpen állíthatjuk elő:

g 3-bróm-acetil-indolt 9,5 g (tercier butoxikarbonil-metilén)-trifenil-foszforán és 120 ml acetonitril forrásban lévő oldatához adunk és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 2,46 g tercier-butil-bróm-acetátot adunk hozzá és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A, maradékot szilikagéloszlopon történő ,dlash”-kromatografálássál és növekvő metanol-tartalmú (1,2, végül 3 térfogati) diklórmetán-metanol elegyekkel végzett eluálással tisztítjuk. A terméket diklór-metánnal keverjük és az elegyet szűrjük. A kapott szilárd tercier butil-4-/3-indolil/-4-oxo-but-transz-2-enotátot (1,6 g) a Indulási anyagként történő felhasználásig fénytől védeni kell.

7. példa

A 6. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a trarsz but-2-enoát és dipeptid etil-észtereit alkalmazzuk (L-alanil-L-prolin-etil-észter-hidroklorid és egy mólekvivalens trietil-amin). Olaj alakjában a N-0 -etoxikarbonil-3-/3-indolil/-3-oxo-propil)-L-alanil-L-prolin-etil-észter A-izomerjét kapjuk. AzAizomer hidroldoridja 169,5-172°C-on olvad.

[α]θ ⁼ “31,8° (c = 5%, etanol).

'Vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél 60-on,60 : 20 : 10 : 35 térfogatarányú toluol/etil-acetát/ammónium-hidroxid, sűrűség 0,88 (etanol elegyben Rp = 0,60 és 50 : 50 térfogatarányú toluol-aceton elegyben Rp =0,26.

P. M. R. deutérezett dimetil-szulfoxidban: δ 9,6 (1H, csúcs), 8,4 (1H, d), 8,15 (1H, dd), 7,5 (1H, dd), 7,1-7,3 (2H, m), 4,0-43 (7H, rn),

3,4-3,8 (4H, m), 1,7-2,3 (4H m), 1,5 (3H, d),

1,1 -1,3 (6H, 2 triplett). ₊

Tömegspektrum: jellemző ion 458 (M+H)⁺ értéknél.

Amennyiben a fenti reakciót a fény kizárása nélkül végezzük el, az A- és B-izomerek keverékét kapjuk.

Az etil-transz-but-2-enoátot a 6. példa utolsó bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként a tercier butoxikarbonil-metilén-vegyület helyett (etoxikarbonil-metilén)-trifenll-foszforánt alkalmazunk. A kapott észtert felhasználásig fénytől szintén védeni kell.

8. példa

A 6. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként L-alanil-L-prolin-tercier butil-észter helyett N -tercier butoxikarbonil-L-lizil-L-prolin-tercier butil-észtert alkalmazunk. Olajok alakjában egymásután az alábbi vegyületeket kapjuk:

Az N^r-(3J3-indolil/-3-oxo-l -tercier butoxikarbonil-propil)-N -tercier butoxikarboníl-L-lizil-L-prolin -tercier butil-észter A-izomerje, a vegyületet szilika· gél-oszlopon végzett közepes nyomású folyadékkromatografálással és kezdetben diklór-metánnal és a végén 40 : 1 térfogatarányú diklór-metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk.

Az N¹ -(1 -karboxi-3-/3-indoUV-3-oxo-propll)-L-lizül-L-prolin-di-trifluoracetát A-izomerje, a vegyületet közepes nyomású folyadékkromatografálással és kezdetben 19 : 1 térfogatarányú diklórmetán-metanol eleggyel, végül 11 : 8 :4 térfogatarányú metanol-diklórmetán-víz eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Az A-izomer hidrokloridja 166—167 °C-on olvad, [α]θ = —10,8° (c = 5, etanol).

P. M. R. deutérezett dimetil-szulfoxidban δ 8,4 (1H, d), 8,1 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,2 (2H, m), 4,2-4,4 (3H, m), 3,6-3,8 (3H, m), 3,45 (1H, m), 2,7 (2H, széles), 1,3-2,3 (10 H, m). Tömegspektrum negatív gyors atom bombázással: fő ion 457 (Μ-l)’ értéknél.

9. példa

A 6. vagy 7. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a megfelelő etil- vagy tercier butil-4-heterociklikus-4-oxo-but-transz-2-enoátot és L-alanil-Lprolin-etil-észter-hidrokloridot és a sósav semlegesítése céljából 1 mólekvivalens trietil-amint alkalmazunk. Az 1. táblázatban felsorolt (XXI) általános képletű vegyületeket kapjuk

189 637 jegyzés.

2-furil	t butil	t-butil
2-furii	iii drogén	hidrogén	1
2-furil	etil	etil
l-nietil-indol-3-il	elil	etil	8
1 -nietil-pirrol-2 il	etil	etil	4, 4a
1 -metil-pirrol-2-il	t-butil	t-butil
I -metil-pírroI-2-il	hidrogén	hidrogén	2
pírról-2-il	etil	etil	5
1,5-di metil-pirrol-2-il	etil	etil	7
2,5-diniéül pirrol-3-il	etil	etil	6
2,5-dimetil-pirrol-3-il	etil	tercier butil
2,5 -di me t il -pi rr ol -3 -il	etil	hidrogén	3

Megjegyzések:

= A terméket trifluor-acetát sója alakjában kapjuk.

= A terméket kovasavgél 60-on történő kromatografalással és 11 : 8 :2 térfogatarányú kloroform-metanol-víz eleggyel (amelyhez 2 térfogat %, 0,91 fajsúlyú vizes ammónium-hidroxid•oldatot adtunk) végzett eluálással tisztítjuk és H6°C-on bomlás közben olvadó üvegszerű szilárd anyag alakjában izoláljuk.

Diasztereomer-ke verek.

Vékonyt étegkromatográfia: kovasavgél 60-on, ll térfogatrész kloroformot, 8 térfogatrész metanolt, 2 térfogatrész vizet (az oldószer-rendszer ebből az elegybc'51 10 térfogatrészt tartalmaz) és

O, 2 térfogatrész ammónium-hidroxidot tartalmazó oldószer-rendszerben Rj = 0,25.

P. M. R. deutérezett dimetil-szulfoxidban 100°C' on;

δ 6,9-7,2 (m), 6,1 (4,0^1,4 (m,)„ 3,82 (s), 3,3 (m,) 1,7-2,1 (m), 1,17-1,5 (m).

(m - multiplett, s = szingulett).

= a terméket kovasavgél 60-on történő kromatografálással és alsó rétegként 1:1.1 térfogatarányú kloroform-metanol-vizes ammónium-hidroxid-oldat elegyet tartalmazó eluálószerrel végzett eluálással tisztítjuk.

- A hidroklorid 138°C-on olvad, [o| = ⁺19,4° (c = 0,5, etanol).

4a = Diasztereoizomer-keverék.

Vékonyrétegkromatográfia kovasavgél 60-on, etil-acetátban, , R_f=0,5.

Tömegspektrum: jellemző ionok 422 (M+H)⁺376 (M-CJLO),

348 (mM-rOÖC₂H₅), 108/

C=O

P, M. R. dcuterokloroformban:

7,0 (1H, dd), 6,8 (1H, m), 6,14 (1H, dd), 4,44.6 (1H. m), 3,9-4,3 (4H, m), 3.93 (311, s), 3,43.8 (4H.in), 3,1-3,3 (2H, m), 1,8-2,1 (4H, m), 1,1-1,4 (9H,m).

(dd»kettős dublett).

* Diasztereoizomer keverék.

Vékonyrétegkromatográfia kovasavgél 60-on, etil-acetátban, Rp =0,4.

Tömegspektrum: jellemző ionok 408 (M+J)*, 362 (M-OC₉H_S), —

334 (Nr-COOC₂H₅), 237,94) J^C=O

H

P. M. R. deuterkloroformban:

9,6 (1H, széles), 7,05 (1H, m), 6,9 (1H, m),

6,25 (1H, m), 4,4-4,6 (1H, m), 4,0-4,34 (4H, m), 3,3 -3,9 (4H, m), 3,1-33 (2H, m), 1,83,3(4H,m), 1,1-1,4 (9H,m).

- Diasztereoizomer-ke verek.

Vékonyrétegkromatográfia: kovasavgélen, etil-acetátban, Rp = 0,3.

Tömegspektrum: jellemző ionok 436 (M41)⁺, 435 (MJ, 390 (M OC.HJ, 362 (M-COOC,H,), P. M. R. deuterokloroformban: ³ δ 8,2-84 (1H, széles), 6,1 (lH,s), 1,3-4,5 (1H, m), 3,9-4,2 (4H, m), 34-3,8 (4H, m), 2,93,2 (2H, m), 2,4 (3H, s), 1,9-2,2 (7H, m), 1,1-1,3 (9H,m).

= Diasztereoizomer-keverék.

Vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél 60-on, etil-acetátban, Rp =0,5.

Tümegspektrum: jellemző ionok 436 (M+H)',

435 (M ), 390 (M-OCLHA 362 (M COOCJL), 265,221. ^{3 23}

P. M. R. dueterokloroformban: δ 7,5 (1H, m), 6,85 (111, d), 5,9 (1H, d),4,34,55 (1H, m), 4,0-4,3 (4H, m), 3,8 (3H, s),

3,4-3,8 (411, m), 3,05-3,3 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,85 -2,1 (4H, m), 1,1 -1,35 (9H, m).

= Vékonyrétegkromatográfia: Rp = 05 (metanol és metilén-klorid 5 : 95 arányú elegyében). Tömegspektrum Tömegszám Ion

471 M* (DMSOd₆-ban, 100°C-on)

Eltolódás (δ)

8,25

8,15

7,7

7,5

7,2

4,4-3,0

1,6-2,3

1,0-14

Csúcs típusa

S

M

H-atomok típusa

A kiindulási anyagként felhasznált butenoát-származékokat a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő halogén-acetil-heterociklusból kiindulva vagy a megfelelő buténsavból karbodiimid jelenlétében történő észterezéssel vagy - tercier butil-észterek esetében — az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon izobutilénes reagáltatással állítjuk elő. A buténsav-származékokat a megfelelő acetil-heterociklusos és glioxilsav reakciójával vagy az alábbiakban ismertetésre kerülő eljárásokkal állíthatjuk elő.

Etil 4-/1-inetil-indol-3-il/4-oxo-but-transz-2-enoát A cím szerinti vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy 0,66 g megfelelő 3-indolil-észter, 0,45 g metil-jodid és 0,8 g kálium-karbonát acetonnal képezett elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 24 órán át a fény kizárása mellett forraljuk, majd a terméket szilikagél-oszlopon történő kromatog-61 rafálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk.

A különböző plrrolil -származékokat a 6. példában ismertetett eljárással analóg módon klór-acetil-pirrol és foszforán reakciójával állítjuk elő. A klór-acetil-pirrol közbenső termékeket a következőképpen állítjuk elő:

16.2 g N-metil-plrrol és 21,1 g klór-acetonltril 100 ml dietil-éterrel kepezett oldatát 0°C-on hidrogén-klorid gázzal telítjük, majd szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk és szűrjük. A szilárd terméket 100 ml víz és 100 ml dietil-éter között megosztjuk és az éteres réteget szárítás után szárazra pároljuk. A terméket petroléterből (fp.: 60-80 °C) kristályosítjuk. A kapott 2-/klór-acetil/-l-metil pírról 46-47°C-on olvad. Kitermelés: 18 g.

Hasonlóképpen 2-/klór-acetil/-pirrolt (op.: 116— 119°C1 és 2-/klór-acetil/-l ,5-dimetil-pirrolt (op.:

59- 62ⁿC) állítunk elő.

11.3 g klór-acelil-kloridot 9.5 g 2,5-dimetilpirrol, 7,9 g piridin és 200 ml toluol oldatához csepegtetünk keverés közben nitrogén-atmoszférában, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk és 200 ml jegesvízbe öntjük. Az elegyet szüljük és a szilárd anyagot négyszer 200 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A kapott 3-/klór-acetil/-2,5-dinietil-pirrol 149—150°C-on olvad. Kitermelés: 3,1 g.

10. példa

A 6. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként N -tercier butoxikarbonil-L-li/il-L-prolin-tercier butil-észtert és tercier-butil4-/l-metil-pirrol-2-il/4-oxo-but-transz-2-enoátot alkalmazunk. Olaj alakjában egymásután az alábbi vegyületeket kapjuk: N¹ -(3-/1 -metil pirrol-2-il/-3-oxo-l -tercier-butoxikarbonil-propil)-N-tercier butoxikarbonil-L-lizil-L-prolin-tercier butil-észter, a vegyületet kovasavgél

60- on történő kromatografálással és dietil-éteres eluálással tisztítjuk,

N^J -(1 -karboxi-3-/l -metiI-pirrol-2-il/-3-oxo-propil)-L4izil-L-prolin-di-trifluoracetát, a vegyületet dietiléteres kezeléssel és szűréssel tisztítjuk, ez a vegyület szilárd anyag. Diasztereoizomer keverék. Op.: 116^ÖC.

11. példa g etil-6,6-etiIéndioxo-2-oxo-672-tienil/-hexanotátot és 2,5 g L-alanil-L-proIin-tercier butil-észtert 15 g frissen aktivált 4 Angtsrőmös molekulaszita és 35 ml etanol szuszpenziójához adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután

1,25 ml ecetsavat, majd egy óra alatt részletekben 0,625 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá Az elegyet szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük, majd szűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szililagél-oszlopon történő ,/lash” kromatografálással és 50 : 1 térfogatarányú diklórmetán-metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában N-(l-etoxikarbonil-5,5etiléndioxÍ-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-tercier butil -észtert kapunk. Kitermelés: 2,1 g.

A kiindulási anyagként felhasznált etil-hexanoát

-származékot a következőképpen állítjtk elő:

6.4 g nátiium-cianid és 25 ml dimetil-szulfoxid oldatát 100°Con melegítjük, majd 29,1 g 2-/3-klór propi!/-2-/2-tienil/-l 3-dioxolánt (ismert vegyület, 2-/4 klór-butiril/-tiofén, etán-diol és p-toluol· -szulfonsav toluolos oldatban történő reagáltatásával állítjuk elő) adunk hozzá és az elegyet 100^öC-on melegítjük, majd lehűtjük és 300 ml vízbe öntjük. Az elegyet háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk és az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pái óljuk.

5.6 g nátrium-hidrid (50%-os olajos diszperzió, amelyről az olajat petroléteres (fp.: 60—80°C) mosással eltávolítottuk) és 80 ml tetrahidrofurán szuszjrenziójához keverés közben lassan 9,85 ml metil -metiltio-metil szulfoxidot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután 21 g az előző bekezdés szerint előállított 2-/3-ciano-propil/-2-/2-tieniI/-l ,3-dioxolán és 20 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet 60°C-on 16 órán át keverjük, majd lehűtjük. Az elegyhez 4 ml vizet csepegtetünk, majd 500 ml diklór-metánnal hígítjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot közepesnyomású folyadékkroniatográfiával (szilikagél-oszlopon) és 50 : 1 térfogatarányú diklór-metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kapott termék az l-(4,4-etiléndioxi-4-/2-tienil/-buti1)-2-/metil-szulfinil/-2-metil-tío-etén-a min. Kitermelés: 16,5 g.

3.6 g réz(II)klorld-dihidrátot és 6,7 g réz(II)-oxidót keverés közben 14,5 g, az előző bekezdés szerint előállított amin és 150 ml dildór-metán oldatához adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután további 1,8 g réz-(n)klorid-dihídrátot és 3,3 g réz(II)oxidot adunk hozzá, az elegyet további 24 órán át keverjük, szűrjük, majd a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő ,Jlash” kromatografálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk. A kapott termék az S-metil-6,6-etiléndloxi-2 -ΟΧΟ-6-/2 -tienil/-tio-hexanoát. Kitermelés:

9,7 g.

g nátrium-hidrogén-karbonátot és 3,6 g réz-(H)-klorld-dihidrátot egymásután keverés közben

6,2 g, az előző bekezdés szerint előállított tiohexanoát és 300 ml etanol oldatához adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd vákuumban szárazrapároljuk. A maradékhoz 300 ml diklór-metánt adunk, szűrősegédanyagon átszűijük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő „flash” kromatografálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 4,5 g eitl-6,6-etiléndioxid-2-oxo-6-/2-tienil/-hexanoátot kapunk.

12. példa

0,7 g, a 11. példa szerint előállított N-(l-etoxlkarbonil-5,5-etiléndioxi-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-tercier butil-észter és 10 ml etanol, hidrogén-kloriddal előzetesen telített oldatát szobahőmérsékleten 4 napon át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 20 ml vizes n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extrak-71 tumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő ,,flash” kromatografálásnak és 3 : 2 térfogatarányú dlklórmetán-etuacetát elegy8tel végzett eluálásnak vetjük alá. Egymásután a -(1 -etoxikarbonil-5 -oxo-5 -/2 -tienll/-pentll)-L-alanil-L-nrolin-etil-észter kevésbé poláros A-izomerjét, maja polárosabb B-izomerjét kapjuk. Az elkülönített Izomerek szerkezetét proton mágneses rezonancia és tömeg spektroszkópia segítségével igazoljuk. A kapott eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze:

Proton mágneses rezonancia spektrum (hexa-deutero-dimetíl-szulfoxidban, 100°C-on)

	(XXII) képlet
Eltolódás (5)	Csúcs típusa	H atomok száma	Specifikus H atomok
7,80-7,98	m	2H	1,3
7,20	d. vagy	1H	2
3,90-4,40	u. m	6H	7 (vagy 8), 13, 14,16
3,30-3,70	m	3H	8 (vagy 7), 10
2,95	m	2H	4
1,50-2,10	m	8H	.5,6,11,12
1,05-1,35	m	. 9H	9,15,17

Tömegspektrum

Tömegszám	Ion
453	(M*H)⁺
434	M —11-0
407 379 282	M - OC_oH, M - COÓC4L (XXIII) képet³

Az A-izomer proton mágneses rezonancia és tömegspektrumának adatai azonosak a B-izomer megfelelő .értékeivel. A B-izomer hidrokloridja 130132^uC-on olvad- [a]p ³ —52,8° (c = 0,5 etanol)

13. példa

2,5 ml vizes n nátrium-hidroxid-oldatot 1,2 g a 11. példa szerint előállított N-(l-etoxikarbonil-5,5-etiléndioxi-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-tercier-butil-észter és 7,5 ml etanol oldatához adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd az etanolt vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 10 ml vizet adunk, az oldatot diklór-metánnal mossuk, majd vizes 2 n sósavval pH = 5-re savanyítjuk és szűrjük. Szilárd anyag alakjában N-(l-karboxi-5,5-etiléndioxi-5-/2-tienií/-pentil)-L-alani]-L-prolin-tercier butil-észtert (A-izomer) kapunk.

A vizes szürletet ötször 10 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített iszürleteket vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Olaj alakjában 0,6 g N-(l-karboxi-5,5-etidioxi-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-tercier butil-észtert (B-izomer) kapunk.

14. példa

0,53 g, a 13. példa szerint előállított N-(l-karbox i 5,5 -etiléndioxi -5 -/2 -tienilf-pentil)-L-alani] -L-prolin tercier butil-észter és 2,5 ml 90%-os trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljul és a toluolt többször hozzáadva a trifluor-ecetsav nyomait vákuumban eltávolítjuk. Az N-(l-karboxl-5 -oxo-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin trifluor-acetát sóját (A-izomer) kapjuk.

A megfelelő B-izomert a fenti eljárással analóg módon, az etiléndioxi-terder butif-észterből (Bizomer) állítjuk elő.

15. példa

Diazometán dietil-éteres oldatát fölös mennyiségben 0,1 g, a 20. példa szerint előállított N-(l-karboxi-5 -oxo-5 -/2-tienil/-pentil)-L-alanll-L-prolin-tri fluoracetát-só (A-izomer) és 50 ml diklór-metán oldatához adunk. Az észterezési reakció befejeződését az jelzi, hogy a reakcióelegy sárga színe tartósan megmarad. A diazometán fölöslegét ecetsav hozzáadásával megbontjuk. Ezután telített dietiléteres sósavat adunk hozzá és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A kapott termék az N-(l-metoxikarbonil-5-oxo-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-metilészter-hidroklorid (A-izomer).

A megfelelő dimetilésztert (B-izomer) a fenti eljárással analóg módon a megfelelő díkarbonsav trifluor-acetát-sóból (B-izomer) álltjuk elő.

Vékonyrétegkromatográfia

A-izomer

Rf = 0,3 n-butanol/ecetsav/vlz (66 :12.26)

0,2 etil-acetát/metilén-klorid (75 :25)

B-izomer

Rf = 0,25 n-butanol/ecetsav/víz (66 :12 : 26)

0,16 etil-acetát/metilén-klorid (75 : 25)

Tömegspektrum (mindkét izomer)

Tömegszám Ion

425 (M+HT

406 M-H²0

393 M-0CH₃

16. példa

All. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a megfelelő 6,6-etilén-dioxi-vegyület helyett etil-6,6-/2,2-dimetil-trimetilén-l ,3-dioxi/-2-oxo-ó-/2-tienil/ hexanoátot alkalmazunk. A kapott termék az N-(5,5-/2,2-dimetil-trimetilén-l ,3-dioxi/-l -etoxikarbonll-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-tercieT butil-észter.

A 13. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként az előző bekezdés szerint előállított vegyületet alkalmazzuk. Az N-(l-karboxi-5,5-/22-dimetil-trimetilén-1,3-dioxi/-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-proUn-tercier butil-észter szilárd A-izomerjét és olajos B-izomerjét kapjuk.

A 14. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a fentiek szerint előállított szilárd A-izomert alkalmazzuk. Az N-(l-karboxi-5-oxo-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-trifiuor-acetát sót (A-izomer) kapjuk, amely a 14. példa szerint előállított vegyülettel azonos.

A kiindulási anyagként felhasznált 6,6-/2,2-81

-dimetU-trimetilén -1,3-dioxi/-2-oxo-672-tienil/-bexanoátot a következőképpen állíthatjuk elő.

g 2-/4-klór-butiril/-tiofén, 250 g 2,2-dimetiI-propán-1,3-diol, 10 g p-toluol-szulfonsav és 1200 ml benzol elegyét Dean-Stark féle vízelválasztó alatt, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 40 órán át forraljuk, majd jégfürdőn lehűtjük és a diói fölöslegét szűréssel eltávolítjuk. Ezután 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, az elegyet rázatjuk és a benzolos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 1 :1 arányú hexán-diklórmetán eleggyel eluáljuk.

Grignard-reagenst készítünk oly módon, hogy

7,25 g, az előzőek szerint előállított 2-(4-klór-1,1 -/2,2-dimetil-trimetilén-l ,3-dioxi/-butil)-tiofén 10 ml tetrahidrufuránnal képezett oldatához argon-atmoszférában 64 g magnézium-forgácsot adunk 30 perc alatt, majd az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A Grignard-reagens készítése önmagában ismert módon történik. Ezután további 30 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá és a Grignard-reagenst 30 perc alatt keverés közben 20,6 g dietil -oxalát és 40 ml tetrahidrofurán —5°C-on tartott oldatához csepegtetjük argon-atmoszférában. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni 16 óra alatt, majd telített vizes ammónium-klorid-oldattal kezeljük és szűrjük. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 3 : 1 térfogatarányú diklórmetán-hexán eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kapott termék 3,55 g etil-6,6-/2,2-dimetil-trimetilén-l ,3-dioxi/-2-oxo-6-/2-tieniV-hexanoát,

17. példa

All. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a megfelelő 6,6-etiléndioxi-vegyület helyett etil-2,6-dioxo-6-/2-tienil/-hexanoátot alkalmazunk.

A terméket a 11. példában leírt ,Jlash kromatográfiás módszerrel, 9 : 1 térfogatarányú diklórmetán-etilacetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában N-(l-etoxikarbonil-5-oxi-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-teTcier butíl-észtert kapunk.

A 14. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként az előző bekezdés szerint előállított vegyületet alkalmazzuk. A terméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 3 : 9 térfogatarányú diklórmetán-etanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. A kapott termék az N-(l-etoxikarbonil-5-oxo-5-/2-tienil/-pentil)-L-alanil-L-prolin-trifluor-acetát.

A kiindulási anyagként felhasznált etil-2,6-dioxo-6-/2-tienil/-hexanoátot oly módon állítjuk elő, hogy etil-6,6-/2,2-dimetil-trimetilén-l ,3-dioxi/-2-oxo-6-/2-tienil/-hexanoát etil-acetátos oldatát vizes 2 n sósavval rázzuk, majd a rétegeket elválasztjuk, az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk.

18. példa

1,67 g etiI-6,6-/2,2-dlmetil-trimetflén-l,3-dioxo/-2-oxo-6-fenil-hexanoátot (ezt a vegyületet 4-klór-butiferon és 2,2-dimetil-propán-l ,3-diol reakciójával, majd all. példában leírt további reakciókkal állítjuk elő) keverés közben 10 ml etanol és L-alanil-L-prolin-trifluor-acetát (ezt a vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy 0,562 g N-tercier butoxikarbonil-L-alanil-L-prolin és trifiuor-ecetsav oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten argon-atmoszférában keverjük, majd vákuumban szárazrapároljuk, a 14. példa szerint, oldószerként toluolt alkalmazva), elegyéhez adunk, majd 3,4 g4 Angstrőmös molekulaszitát adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután 6 óra alatt 0,192 g nátrium-ciano-bór-hidrid és 6 ml etanol oldatát adjuk hozzá, az elegyet szobahőmérsékleten 10 órán át keverjük, majd szűrősegédanyagon átszűrjük és a szürletet vákuumban szárazrapároljuk. A maradékot telített vizes nátrium-karbonát-oldat és dietil éter között megosztjuk, a vizes réteget elválasztjuk, 1 mólos vizes citromsav-oldattal pH 3 értékre savanyítjuk és diklőr-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnéziumrszulfát felett szárítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografiujuk és 9 : 1 térfogatarányú diklórmetán-metanol eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában N-(l-etoxlkarbonil-5,5-/2,2-dimetil-trimetilén-1,3-dioxi/-5-fenil-pentil)-L-alanil-L-prolint kapunk.

0,25 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 20 ml etanul oldatához 20 ml vizes n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az elegyhez 20 ml 1 mólos vizes citromsav-oldatot adunk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanollal rázatjuk, az elegyet szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 10 : 8 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk. A kapott termék az N-(l -karboxi-5-/2,2-dimeti1-trimetilén-l ,3-dioxi/-5 -fenil -pentil)-L-alanil -L-prolin.

0,02 g, az előző bekezdés szerint előállított karbonsav és 10 ml metanol oldatához fölös mennyiségű dietil-éteres diazometán-oldatot adunk és a reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez fölös mennyiségű ecetsavat, majd dietiléteres sósavat adunk és az elegyet vákuumban szárazrapároljuk, a 14. példában leírt módon, toluolt alkalmazva. A kapott termék az N-(1 -metoxikarbonil-5,5-/2,2-dimetil-trimetilén-l ,3-dioxi-/5-fenil-pentil)-L-alanil-L-prolin-metilészter.

19. példa

A 11—16. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a megfelelő etil-<o-aril-cjoj-dioxi-2-oxo-alkanoátot és L-alanil-L-prolin-származékot alkalmazzuk. A 2. és 3, táblázatban felsorolt vegyületeket állítjuk elő.

Az X oszlopban

X¹ jelentése a (XXIV) képietű csoport.

189 637

2. táblázat (XXVI) általános^épletű X R R

ületek
Hi-	Meg-
vat-	jegy·
kozási pél· da	zés

fenil fenil etil

-X¹- H

fenil -CO-	H
fenil -CQ-	metil
fenil -X¹-	etil
fenil -CQ-	etil
2-furil -Xi-	etil
2-furil -X¹-	H
2-furi! -CQ-	etil
3-tienil-X-	etil
3-tienil -CO-	H
3-tienil -CO-	etil

t-butil	11.
t-butil	13.
H	14.	1
metil	16.	2,9
H	11.	3
H	14.	1
t-butil	11.
t-butil	13.	6,11
etil	16.	4,8
t-butil	11.
H	14.	1.7 .
etil	16.	4,8,10

3.táblázat (XXVII) általános képletű vegyületek d27 _di/ Hivatko-

zási nélda
-*7 -X -	etil	t-butil	17-
H	t-butil	19.
-co-	H	H	20. 1
-co-	metil	metil	21. · 2

Megjegyzések

1. A terméket trifluor-acetát sója alakjában izoláljuk.

2. A diazometános reakciót metanolos oldatban végezzük el.

3. Kiindulási anyagként L-alanil-L-prolint alkalma' zunk.

4. A kiindulási dioxi, etilészter, tercier butilészter vegyületet trifluor-ecetsawal reagáltatjuk.

5. A kiindulási anyagot a 16. példában leírtak szerint állítjuk elő (1. alább).

6. Az etilésztert metanolos oldatban hidrolizáljuk.

7. A terméket Sephadex LH 20 oszlopon történő kromatografálással és metanolos eluálással tisztítjuk.

8. A prolin-etilésztert diazoetánnal metanolos oldatban képezzük.

9. Vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél 60-on, : 2 térfogatarányú etil-acetát/metilén-klorid elegyben Rp =0,3.

P. M. R. deutérezett dimetil-szulfoxidban: δ 7,84-8,06 (2H, m), 7,24-7,65 (3H, m), 3,9-4,42 (8H, m), 3,3-3,71 (3H, m), 2,96 (2H, m), 1,5-2,1 (8H, m), 1,05-1,1 (3H, d),

10. Vékonyrétegkromatográfia Merck 5715 lemezen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát/toluol elegyben, Rp = 0,45 és 0,64 (két diasztereoizomer). Tömegspektrum: jellemző ionok 453 (M+H), 434 (M-H-O), 407 (M-C-HLO), 389 (434C_oH_cO), 379 (M-COOC.HΛ &1 (434C00C_?H,), 282,264,236(111 és 70.

P. Μ. R. deutérezett dimetil-szulfoxidban 100°Con: 1,65 (1H, m), 2,50 (2H, m), 5,7 (1H, m), 5,95 (4H, két kvartett), 7,0 (3H, s), 9,9 (6H,m)

11. Vékonyrétegkromatográfia: Merck 5715 lemezen, etil-acetátban Rp = 0,34 és 0,42 (két diasztereoizomer).

Tömegspektrum: jellemző ionok *437 (M+H),

419 (M+H-H₇0), 391 (Μ-Ο,Η-Ο), 363 (M-COOC₂H₅) « 266. ^{z 3}

Infravörös⁵ spektrum (vékony film): jellemző abszorpció 3500 (széles, gyenge), 3300 (gyenge), 3100 (gyenge), 3000-2800 (közepes), 1730 (erős), 1665 (erős), 1640 (erős), 1560 cm'¹(közepes).

A kiindulási anyagok előállítása

A kiindulási anyagként felhasznált etil-2-οχο-alkanoátokat all. vagy 16. példában ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő ω-klór-alkanoil-aríl-vegyület (amelyet egy aromás vegyület és ω-klór-alkanoíl-klorid alumínium-klorid jelenlétében végzett Friedel-Crafts reakciójával állítunk elő) és diói reakciójával, majd all. példában ismerteit reakció-sorozattal, vagy a 16, példa szerint állítjuk elő,

A Friedel-Crafts reakciót az alábbiakban, a 4-klór-1 -(2-furil)-bután-l -on előállítása kapcsán mutatjuk be.

28,2 g 4-klór-butiril-kJoridot keverés közben 26,6 g alumínium-klorid és 250 ml szén-diszulfid szuszpenziójához adunk nitrogén-atmoszférában, az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük és 0°C-ra hűtjük. Ezután 3Ö perc alatt 13,6 g furán és 50 ml szén-diszulfid oldatát adjuk hűtés és keverés közben hozzá, majd 250 ml jéghideg vizet adunk hozzá. A folyadékot dekantálással eltávolítjuk és a szilárd anyagot 100 ml jéghideg vízzel és 100 ml dietil-éterrel erőteljesen keverjük.

Az elegyet szűrjük és a szilárd maradékot 2x100 ml dietil-éterrel extrahálj uk. A két, két fázisból álló oldatot elválasztjuk és az egyesített vizes rétegeket 2x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves oldatokat és extraktumokat egyesítjük 2x50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot rövid pályán 0,5 Hgmm nyomáson 95°C-on fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk. Ily módon 4-klór-l -/2-furil/-bután-’ -ont kapunk.

A Friedel-Crafts Teakciót továbbá ω-ciano-alkanoil-kloridok felhasználásával is elvégezhetjük, majd a kapott ω-ciano-alkanoil-aril-vegyületet a megfelelő diollal reagáltatjuk és Ily módon a 11. példa 2. bekezdésében leírt cianidos lépést elkerüljék.

A ω-ciano-alkanoil-aril-vegyületet a 4-ciano-1 -/3-tienil/-bután-l-on készítése kapcsán bemutatott alábbi eljárással is előállíthatjuk.

8,96 g tiofén-3-karboxaldehidet 5 perc alatt keverés közben 7,92 g trimetil-szilil-cianid és 0,001 g cink-jodid elegy éhez adunk szobahőmérsékleten jégfürdőn való hűtés közben és az elegyet szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük, majd rövid pályán 0,1 Hgmm-en 100°C-os fürdőhőmérsékleten ledesztilláljuk.

14,0 g ily módon kapott 2-/3-tienil/-2-trlmetilszililoxi-acetonitrií 12 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát keverés közben litium-diizopropil-amid (ezt a vegyületet 0°C-on 200 ml tetrahidrofuránban 6,7 g diizopropil-amin és n-butil-litium (43,4 ml 1,55 mólos hexános oldat) reakciójával állítjuk elő) és 200 ml tetrahidrofurán 78°C10

-101

189 637 ra hűtött oldatához adunk nitrogén-atmoszférában és az elegyet ezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük. Ezután 9,8 g 4-bróm-butironitrilt adunk hozzá és az elegyet 1 órán át -78°C-on, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 75 ml n vizes sósavat adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjók, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist 2x100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist és extraktumokat 50 ml vizes n nátrium-hidroxid-oldattal 18 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő ,/lash” kromatografálással és 19 : 1 arányú toluoletilacetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 4-ciano-l-/3-tienil/-bután-l-ont kapunk.

Néhány szilárd anyag alakjában kapott új közbenső terméket olvadásponttal jellememzünk. 4-ciano-l-fenil-bután-l-on 38—40°C,

4-ciano-l -/2-furil/-bután-l -on 25—27°C,

5.5- etíléndioxi -5-fenil -pentánomtól 47—48,5°C, etil-6,6-etiléndioxi-2-oxo-6-/3-tienil/-hexanoát 51—52°C.

5.5- etiléndioxi-5-/3-tienil/-pentanonitril 34-36°C.

20. példa

A 11. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy L-alanil-L-prolin-tercier butil-észter helyett a megfelelő dipeptidszármazékokat alkalmazzuk. A 4. és 5. táblázatban felsorolt (XXIX) általános képletű vegyületeket kapjuk. Az X oszlopban levő X¹ és X² jelentése a 19. példában megadott. Az R⁴ oszlopon levő BOC jelentése tercier butoxikarbonil-csoport.

4. táblázat (XXIX) általános képletű vegyületek

A ve- X gyület száma,	_r27	R⁴ R⁵- R^!7Meg- jegyzés	40
1. -X²-	etil	-/CH₇/,NH/- -/CH,/_a t-bu- 1. -/BOCr ^{2 J} til
2. -X²-	H	./CH₇/_dNH- -/CH,-/, t-bu- 2. -/BOC/ til
3. -CO- L	H	-/CH₂/₄NH₂ -/CH₂/₃ H 3.	45

Megjegyzések ,

1. Kiindulási anyagként N -tercier butoxikarbonil-L-lizil-L-prolin-tercier butil-észtert alkalmazunk.

2. Az 1 sz. vegyületet a 13. példában leírt eljárással hidrolizáljuk. cq

3. A 2. sz. vegyületet a 14. példában leírt módon hidrolizáljuk és a terméket di-trifluoracetátja alakjában izoláljuk.

Vékonyrétegkromatográfia: kovasavgél 60-on,

II : 8 : 2 térfogatarányú metilén-klorid/metanol/ víz elegyben Rr;= 0,28. 55

P M. R. deutéíezett dimetil-szulfoxidban:

7,8-8,0 (2H, m), 7,2 (IH, dd), 4,2-4,4 (3H, :n), 3,3-3,7 (2H, m), 3,0 (2H, m), 2,7 (2H, széles), 1,3-2.3 (l4H,m).

Tömegspektrum: negatív gyors atom bombázásnál: fő ion 452 (M-H)'. 60

A ve- X gy ület

5. táblázat (XXX^talános képletű vegyetek jegyzés száma

4.	-X¹- etil	BOC	t-butil	1,4
5.	-CO- etil	H	etil	5.
6.	-X¹- H	BOC	t-butil	6,
7.	-CO- H	H	H	7.
8.	-CO- etil	H	H	8.

Megjegyzések

4. A terméket szilikagélen történő kromatografálással és 5 : 3 térfogatarányú toluol-etilacetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Az izomerek bizonyos mértékű szétválasztását is elvégeztük.

5. A 4. sz. vegyületet a 12. példában leírt módon etanolos sósavval reagáltatjuk. A terméket szilikagélen történő kromatografálással és 16 : 4 : 0,1 térfogatarányú kloroform-metanol-trietilamin eleggyel végzett eluálással tisztítjuk.

6. Az 5, sz. vegyületet a 13. példában leírt módon hidrolizáljuk.

7. A 6. sz. vegyületet a 14. példában leírt módon hidrolizáljuk. A terméket a trifluor-acetát só Sephadex oszlopon történő kromatografálásával és metanolos eluálásával tisztítjuk.

8. A 4. sz. vegyületet a 14. példa szerinti eljárással hidrolizáljuk. A terméket a 7. megjegyzésben leírtak szerint tisztítjuk.

21. példa

A 11. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként etil-5,5-etiléndioxi-2-oxo-5-fenil-pentaonátot és L-alanil-L-prolint alkalmazunk. Olaj alakjában N-(l-etoxikarbonil4.4-etiléndioxi4-fenil-butil/-L-alanil-L-prolint kapunk.

0,448 g , az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 2 ml diklór-metán oldatához keverés közben 0,25 ml trifluor-ecetsavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a 20. példában leírt módon toluol felhasználásával szárazra pároljuk. A maradékot preparativ lemez-kromatografálással szilikagélen, 3 : 1 térfogatarányú diklórmetán-metanol eleggyel történő eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 0,182 g N-/1 -etoxi-karbonil4-oxo4-fenil-butil/-L-alanil-L-prolin-trifluoracetátot kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált etil-pentanoátot az ismert 2-/2-ciano-etil/-2-fenil-l ,3-dioxolánból kiindulva, all. példa első három bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő.

22. példa

A 21. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként a szabad dipeptid helyett L-alanil-L-proIin-tercier butil-észtert alkalmazunk. Olaj alakjában N-/1-etoxikarbonil4,4-etiléndioxi4-fenil-butil/-L-alanil-L-prolin-tercier butil-észtert kapunk.

1,1 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 5 ml etanol oldatához keverés közben 2,4 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük,

-111 majd 10 ml vízzel hígítjuk és azetanolt vákuumban ledesztílláljuk. A maradékot vizes n sósavval pH

6-ra savanyítjuk és az elegyet diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Olaj alakjában 0,83 g N-/l-karboxi4,4-etiléndioxi4-fenil-butil/-L-a!aníl -L-prolin-terder butilésztert kapunk.

A 14. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként az előző bekezdés szerint előállított vegyületet alkalmazzuk. Ily módon N-/l-karboxi4-oxi4-fenll-bu til/-L-alani! -L-prolin t ka púnk.

0,2 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület 5 ml metanollal képezett oldatát keverés közben 1,0 ml tionil -klorid és 5 ml metanol 0°C-on tartott oldatához adjuk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük és a 14. példában leírt módon, toluol felhasználásával, a tionil-klórid utolsó nyomainak eltávolítása céljából szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és előbb 49 : 1, majd 9 : 1 térfogatarányú diklórmetán-metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában N-/1-metoxikarbonil4-oxo4-fenil-butil/-L-alanil-L-pro!in-metilésztert kapunk.

23. példa

a) 6,2 ml vizes n nátrium-hidroxid-oldatot 3,0 g, a 22. példa szerint előállított N-(l,l-dimetoxikarbonil 4-oxo 4-/2-tienil/-butil)-L-alanil-L-prolin-tercier butilészter, 3 ml metanol és 1,5 ml víz oldatához adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, a vizes réteget elválasztjuk, vizes n sósavval pH = 5 értékre savanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Olaj alakjában N-l-metoxikarbonil4-oxo4-/2-tienil/-butil-L-alanil-L-prolin-tercier butilésztert kapunk.

2,0 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület és 30 ml trifluor-ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 9 : 2 térfogatarányú diklórmetán-etanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában N-(l-metoxíkarbonil4-oxo4-/2-tienil/-butÍl)-L-alanil-L-prolin-trifluor-acetátot kapunk.

b) Vékonyrétegkromatográfia

Rp=0,6 metilén-kiorid/metanol (4:1)

Tömegspektrum

Tömegszám Ion

397 (M+H)

111 // ~\\ C=O

NMR DMSOd_ó-ban

Eltolódás (δ) Csúcs típusa H-atomok típusa

7,8-8,1 m 2

7,2 d-d 1

14-1,6 m 9

1,0-2,6 m

2,7-4,4 m 11

A c) és d) bekezdésben a kiindulási anyagok előállítását ismertetjük:

c) 6,6 ml dimetil-bróm-malonátot keverés közben

22,9 g L-alanil-L-prolin-tercier butilészter és 40 ml diklór-metán 0°C-ra hűtött oldatához adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, ezen a hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd 150 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot egymásután kétszer 150 ml 0,5 n vizes citromsav-oldattal, 200 mi vízzel és 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 4 : 1 térfogatarányú diklórmetán-etilacetát eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 7,8 g N-/dimetioxikarbonil-metil/-L-alanil-L-prolin-tercler butilésztert kapunk.

d) 2,0 g N-/dimetoxikarbonil-metil/-L-alanil-L-prolin-tercier butilészter, 1,8 g 3-dimetilamino-l-/2r -tienil/-propan-l-on-hidroklorid 2,0 g kálium-karbonát és 15 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metánnal elkeverjük, az elegyet szűrösegédanyagon átszűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 19 : 1 térfogatarányú diklórmetán-etilacetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában N<1,1 -dimetoxi-karbonil4-oxo-/2-tienil/ butil)-L-alanil-L-prolin-tercier butilésztert kapunk.

24. példa

4,7 ml n vizes nátrium-hidroxid-oldatot 2,0 g, a 23. példa szerint előállított N-(l-metoxikarbonil4-oxo4-/2-tienil/ butil)-L-alanil-L-prolin-tercier butilészternek 3 ml metanol és 1,5 ml víz elegyével képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, a vizes réteget elválasztjuk, vizes n sósavval pH = 5-re savanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, Olaj alakjában N-(l-karboxi 4-oxo 4-/2-tieni]/-butil)-L-alanil-L-prolin-tercier butilésztert kapunk.

A fenti vegyületet a 23. példa utolsó bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon trifluor-ecetsavval kezeljük. Olaj alakjában 0,22 g N-(l-karboxi4-oxo4-/2-tieniV-butil)-L-a!anil-L-prolin-trifluoracetátot kapunk.

25. példa

0,144 g nátrium-hidridet 1,44 g N-/di-tercier butoxikarbonil-metil/-L-alanil-L-prolin-terder butilészter és 40 ml tetrahidrofurán oldatához adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd 1,0 g N-(3-/3-indolil/-3-indolil/-3-oxo-propil)-triinetil-ammónium-jodidot adunk hozzá. A reak12

-121

189,637 cióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 0,5 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 99 : 1 térfogatarányú diklórmetán-metanol eleggyel eluáljuk. A kapott termék az N(4-/3-indolil/4-oxo-l,l-di-tercier butoxikarbonil-butil)-L-alanil-L-prolin-tercier butil-észter.

A fenti vegyületet a 23. példában leirt módon trifluor-ecetsawal kezeljük és olaj alakjában 0,58 g N-(l -karboxi4-/3-indolil/4-oxo-butil)-L-alanil-L-prolint kapunk.

A kiindulási anyagként felhasznált N-Jdi-tercier butoxikarboníl-metiI/-L-alanil-L-prolin-tercier butil-észtert a következőképpen állítjuk elő:

15,9 g di-tercier butil-bróm-malonátot keverés közben 26 g L-alanil-L-prolin-tercier butilészter és 30 ml toluol oldatához adunk 0°C-on való hűtés közben, majd az elegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és 14 órán át ezen ’a hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 300 ml dietil-étert adunk, a reagálatlan L-alanil-L-prolin-tercier butilésztert hidrobromidja alakjában kiszűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 400 ml etil-acetátban oldjuk és az elegyet egymásután kétszer 100 ml vizes 0,5 n citromsavval, egyszer 100 ml vízzel és egyszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal piossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással és 9 : 1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 9,3 g N-/di-tercier butoxikarbonil-metil/-L-alanil-L-prolin-tercier butil-észtert kapunk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (III) általános képletű, az angiontenzin átalakító enzim működését gátló hatású prolinszármazékok (a.képletben

R¹ jelentése fenil-, tienil-, furil-, indolil-, metil-indolil-, pirrolil-, metil-pirrolil- vagy dimetil-pirroJil-csoport,

Árjelentése 1-5 szénatomós alkiléncsoport,

R jelentése metil- vagy 4-amino-butil-csoport, a CHR⁴- csoport sztereokémiája az L-alaninének illetve L-lizinének felel meg és a prolilcsoport .L-konfiflurációjú és

R¹ és R²⁰ azonos vagy különböző és jelentése hidroxil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport) és az aminocsoporton savakkal képezett addiciós sóik és a karboxilcsoporton bázisokkal képezett addiciós sóik előállítására, azzal jellemezve,, hogy,

a) A helyén metiléncsoportot tartalmazó Cili) általános, képletű .vegyületek. előállítása esetén (ahol R¹, R , R^1U és R^2U jelentése a fent megadott), valamely (VII) általános képletű vegyületet (a képletben R* jelentése a fent, ..

megadott, X jelentése -Ca,vagy -CI0R^í5//0R¹⁴képletű csoport - ahol R^JJ és R^J4 azonos vagy különböző lehet és jelentésük 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy együtt2.-5 szénatomos alkiléncsoportot képeznek - R²² jelentése 1-5 szénato10 mos alkoxicsoport vagy benziloxi csoport) valamely (VIII) általános tópletŰJ^gyülettel reagáltatunk (a képletben R⁴ és R²² jelentése a fent megadott), majd - amennyiben X helyén -C-ÍOR^JJ//OR¹⁴/ általános képletű csoportot tartalmazó terméket kapunk - a kapott vegyületet savval katalizált hidrolízisnek vetjük alá, vagy

b) valamely (XH) általános képletű vegyületet (a képletben R¹, X, A² és R²² jelentése a fent megadott) dehidratáló és reduktív körülmények között valamely (ΧΙΠ) általános kéuletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben IC és R² jelentése a fent megadott), majd — amennyiben X helyén -C/OR^{1 J}//0R¹⁴/ általános képletű csoportot tartalmazó terméket kapunk - a kapott vegyületet savval katalizált hidrolízisnek vetjük alá, vagy

c) (XVII) általános képletű vegyületet (a képletben R¹, X és A² jelentése a fent megadott és Z¹ jelentése kilépőcsoport) bázis jelenlétében valamely (XVIII) általános képjetű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R⁴ és R²² jelentése a fenti megadott), majd a kapott termékben lévő második R²²CO-csoportot hidrolízissel és dekarboxilezésseL eltávolítjuk és - amennyiben X jelentése -C/0R^l3//0R¹⁴/ csoport — a kapott terméket savval katalizált hidrolízisnek vetjük alá, majd kívánt esetben egy ily módon kapott (III) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

(i) egy R^1U és R^2U helyén 1-5 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (ΠΙ) általános képletű vegyületet (a képletben R¹ ’ A² és R⁴ jelentése a fent megadott) hidrolízissel, vagy egy R^lu és R^2U helyén tercier butoxicsoportot tartalmazó (I|I) általános képletű vegyületet (a képletben R¹ ’ A² és R⁴ jelentése a fent megadott) savval katalizált hasítással, vagy egy és R^2Lrhelyén benziloxi-csoportot tartalmazó (IH) általános képletű vegyületet (a képletben R¹ A² és R⁴jelentése a fent megadott) katahtikus hidrogénezéssel a megfelelő, R^J es R²⁰ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (Hí) általános Jjépletű vegyületté alakítunk (ahol R¹’ A², és R jelentése a fent megadott) vagy (ii) egy R^lu és R²^ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó 011) általános képletű vegyületet (a képletben R^1, A² és R⁴ jelentése a fent megadott) észterezéssel a megfelelő, R^J0 és R^2U helyén 1 -5 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületté alakítunk (a képletben R^1, A² és R⁴ jelentése a fent megadott) vagy (iii) egy diasztereoizomer keverékét szokásos kristályosításos vagy kromatográfiás módszerekkel az egyes izomerekre szétválasztunk, és/vagy (ív) egy (III) általános képletű vegyületet az aminocsoporton savval képezett addiciós sójává vagy a karboxilcsoporton bázissal képezett addiciós sóvájá alakítunk.
2. Eljárás az angiotenzin átalakító enzim működését gátló, magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. Igénypontszerinti eljárással előállított (llf) általános képletű. vegyületet (a képletben R , A², R , R^IW és

-131

189.637 ^J jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy aminocsoporton savval képezett aadiciós sóját y a karboxilcsoporton bázissal képezett addis sóját és kívánt esetben a (ΠΙ) általános képletű vegyülettel gzinergeflkus kölcsönhatásba nem lépő

Ο-5 fi » diuretikumot vagy beta-adrenerg blokkoló hatású vegyületet Inért szilárd vagy folyékony gyógyászati

5 hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.

7 db rajz

Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v.

KÓDEX

-14189.637

Nemzetközi osztályjelzet: C 07 K 5/06

R-A-X-A²- CR-NR-CH R-CO-NR-CR® R*® ' -Q-R*°

Q²R²⁰
3 4 5 6 16 I |0

NR-CHR -CO-NR-CR R -Q-R (I) (II.) < _Λ 2 k 5 6 (0 r-x-a-ch-nhchr~conr-chr-cor

COR (III) ⁴ 4 _____5 .. _6 (O

R-COCHpCHNHCHR- CONR - CHR - COR

COR (ív)

R-CO-(CH_a)-CH-NH-CHR-CONR-CHR-COR⁴°

COR²⁰ ζ _V )

-15189.637

Nemzetközi osztályjeízet: C 07 K 5/06 (VI)
4 5 6 40

NHCHR-CONR-CHR-COR

14 ^a ÍZ

R-A-X-CH=CR-CO-R (VII)

3 A 5 6 (S ( (0

HNR-CHR-CO-NR-CR R-Q-R ( vili)

R-COCH

R-COCHgZ (IX) (X)

2.2 z \ 4 4 2 22

R COCH=P (C₆H_s)₃ R-A-X-A-CO-COR (XI) (Xil)

-16189.637

Nemzetközi osztályjelzet: C 07 K 5/06 (XIII)

A 5 6 te < to

H₂N-CHR-CC>-NR-CR R-Q-R ( t í R-X-A- CN < < 2 22 R-X-A-COCOR (XIV) <XV) < <· 2 <1 2 < R-X-A-Mcp-Z R-A-X-A-Z (XVI) (XVII)

Z 22 \ 3 4 5 6 16 t 10 (r CO) CH-NR-CHR-NR-CR R-Q-R £7 COOR COOR CH₅ ι i J | J

A AVcOCH., chnh chcon <7 (XVIIl) (XIX)

-17189.637

Nemzetközi osztályjelzet: C 07 K 5/06

COOH CH_S coch_£chnh CHCON

COOH (xx)

COOR CHj

R^COCHgCHNH CHCON

Ή

COOR (XXI)

S> ® z~x z~x z~x z~x CHj ___® ® ® ® I ³

IÖ) (II φ<^ _>>-‘C0CH₂CH₂CH₂CHNHCHC0N(g)

Ϊ) j--1®

COOCH_aCHj COOCH_aCH₃íe) (ív) (S) (is

M-CON

COOC₂H_S

0—CH, 1 c—o ( X XIII)

OCHi-c(CH.)

OCH (XXIV) (xxii) (XXV)

-18189.6Í7

Nemzetközi osztályjelzet: C 07 K 5/06

COOR

R-X-(CH_aVCH-NHCH-CON

CHj ι <7

COOR

COOR CH₅ (xxvi)

----. I J <^Vx-(CH_a)_A-CH - NHCA-CO N

COOR CH₅ r „

COOR (XXVIl)

X-CCH^-CH—NHCH-CON

COOR í! \'

V

COOR (XXVIII) x~(ch₂)₃chnhchr CONRCHR COOR (xxix)

COOR (CH_£)₄NHR

X-(CH.,)₃CH-NH-CH— CON (xxx) ? 47

COOR

-19189.637

Nemzetközi osztályjelzet: C 07 K 5/06

COOR , \ · A 5 6

X-C^CHa)3^CHNHCHR CONR CHR C00CW₅

COOR (XXXI) i 4 /

RCOCH_aCH_a CMHCHR CON <7

COOR²⁷ COOR ( XXXll)

COOR rcoch₂ch₂chnhchr CON

COOR <7

COOCH (XXXlIl) < I 4

R C0CH₂CH_aCH NHCHR CON

COOCH (xxxív) (2 3 4 5 7 6

RCOCR R NHCHR CONR CR R COR (xxxv)

-20189,637

Nemzetközi osztályjelzet: C 07 K 5/06

CH

I ‘ ^c ₆ W 5 cw C H CH -NH-CH-CO-N

COOC_aH_s

I

COOH ^OR \ /

C / \ 44 (xxxvi)

SR

OR

45 3

-C = CR — AOCOR (5 3 — C = CR — A (A) ( &) (c ) (0)