HU189138B - Process for preparing hardly soluble salts of amino-glycoside antibiotics - Google Patents

Process for preparing hardly soluble salts of amino-glycoside antibiotics Download PDF

Info

Publication number
HU189138B
HU189138B HU82499A HU149982A HU189138B HU 189138 B HU189138 B HU 189138B HU 82499 A HU82499 A HU 82499A HU 149982 A HU149982 A HU 149982A HU 189138 B HU189138 B HU 189138B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
phosphate
hesperidine
gentamicin
antibiotic
salts
Prior art date
Application number
HU82499A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Wahling
Elvira Dingeldein
Richard Kirschlechner
Dieter Orth
Werner Fogalski
Original Assignee
Merck Patent Gesellschaft,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gesellschaft,De filed Critical Merck Patent Gesellschaft,De
Publication of HU189138B publication Critical patent/HU189138B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás amino-glikozid-antibiotikumok nehezen oldódó sóinak előállítására.
Az amino-glikozid-antibiotikumokat, pl. a gentamicint vagy tobramicint általában a vízben könynyen oldódó szulfát sóik alakjában alkalmazzák. E sókból az antibiotikum gyorsan felszabadul és a testben szétoszlik. E viselkedés bizonyos esetekben hátrányos, így pl. olyankor amikor egy lokális, elhatárolt fertőzést kell leküzdeni. Ilyen esetekben nehezebben oldódó sókra van szükség, amelyekből az antibiotikum lassabban válik szabaddá, s ezért e sók képesek bizonyos késleltetett hatást kifejteni.
Az irodalomból ismert néhány nehezen oldódó amino-glikozid-antibiotikum só. Ilyenek például a
091 572. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett nehezen oldódó gentamicin-sók (pl. a legalább 8 szénatomot tartalmazó zsírsavakkal, így laurinsavval, sztearinsavval, palmitinsavval vagy olajsavval, aralkán-savakkal, így fenil-vajsawal, aril-karbonsavakkal, így naftalin1-karbonsavval, kénsavakkal és szulfonsavakkal, így lauril-kénsavval és dodecil-benzol-szulfonsavval alkotott sók).
Bebizonyosodott, hogy e savak alkalmazásakor bizonyos hátrányok mutatkoznak. Ezek között említjük viasszerií, kifejezetten hidrofób tulajdonságukat, ami megnehezíti galénuszi feldolgozásukat.
A találmány szerinti eljárás célja, hogy olyan antibiotikum-sókat állítsunk elő, amelyek nehezen oldódnak, és nem, vagy csak csekély mértékben mutatják az ismert antibiotikum-sók hátrányos sajátságait. A feladatot új sók előállításával oldottuk meg.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy az antibiotikumok lassúbb felszabadulása érhető el, ha a megnevezett szulfátok, vagy más könnyen oldódó sók helyett az antibiotikumok nehezen oldódó flavanoid-foszfátjait, főként a heszperidinfoszfátjait alkalmazzuk.
E felismerés alapján a feladatot a találmány értelmében olyan eljárás segítségével oldottuk meg, amelynek során az amino-glikozid-antibiotikumok flavanoid-foszfátjait, főként heszperidin-foszfátjait állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított sók anion-komponenseiként alkalmasak a hidroxi-flavanoidok, pl. hidroxi-flavánok, -flavénok, -flavanonok, -flavonok vagy -flavilium-sók savanyú foszforsav észterei. Előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított flavanon- és flavon-származékok.
A hidroxi-flavanoidok tartalmazhatnak egy vagy több, így 1,2,3,4,5,6 vagy 7, előnyösen 1,2,3 vagy hidroxilcsoportot, mely hidroxílcsoport(ok) előnyösen fenolos, de alkoholos karakterű(ek) is lehet(nek). Általában a flaván-rendszer 3,5, 6,7,3' és/ vagy 4' helyzetében vannak, kapcsolódhatnak azonban a 4,8,2',5' vagy 6 helyzetekhez is. Előnyösek a 3' és 5 helyzetek. Egy vagy több hidroxilcsoport foszforsavval észterezett lehet. így pl. a heszperidin 3'- és 5-mono-foszforsav-észtere, valamint 3', 5-difoszforsav-észtere használható fel sóképző alkotórészként. A továbbiakban a „heszperidinfoszforsav” kifejezés a 3', 5-difoszforsav észterre vonatkozik, a „heszperidin-foszfát” megjelölés pedig az abból képzett sót jelenti.
A találmány szerinti eljárásnál használt flavanoid-foszforsavak a foszforsawal észterezett vagy szabad hidroxilcsoportok mellett további szubsztituenseket is tartalmazhatnak, pl. éterezett hidroxilcsoportokat, így előnyösen 1-4 szénatomos alkoxi-, főként metoxicsoportokat (szokásosan legfeljebb hármat, előnyösen azonban egyet; főként a 4' helyzetben, de lehet a 3, 3', 5,6 és/vagy 7 helyzetben is), továbbá főként glikozidezett hidroxilcsoportokat. Ezeket mono-, di-, tri- vagy tetraszacharidekkel glikozidezhetjük. A glikozid komponensek előnyösen monoszacharidok, így D-glukóz, továbbá D-galaktóz, D-glukuronsav, D-galakturonsav, D-xilóz, D-apióz, L-ramnóz és L-arabinóz, valamint diszacharidok, így ramnozil-glukózok, különösen előnyös a rutinóz és a neoheszperidóz, továbbá pl. a rungióz, robinobióz, szoforóz, gentiobióz, apiobióz, vicianóz, szambubióz, primveróz vagy latiróz. A glikozidezett hidroxilcsoportok előnyösen a 7 és/vagy 3 helyzetben vannak; rendszerint a flavonoid-foszforsav molekulákban kettő, előnyösen pedig egy glikozidezett hidroxilcsoport található. További lehetséges szubsztituensek (rendszerint legfeljebb három, előnyösen csupán egy) pl- a következők: 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, halogénatom, előnyösen fluor- vagy klóratom, 1-4 szénatomos hidroxi-alkoxi-csoport, előnyösen 2-hidróxi-etoxicsoport.
A találmány szerinti eljárásnál többek között az alább felsorolt flavanoid-foszfátok használhatók: hidroxi-flavanok savanyú foszforsavas észterei, így 6-hidroxi-4'-metoxi-flaván, 6-hidroxi-3,4'-dimetoxi-flaván, 6-hidroxi-4'-metoxi-3-metil-flaván, katechin [( + )-3,3',-4',5,7-pentahidroxi-flaván], leukocianidol (3,3',4,4',5,7-hexahidroxi-flaván), és ezek glikozid-származékai, így 2,3,3',4,4',5,7-heptahidroxi-flaván-glikozid; hidroxi-flavanonok, mint liquiritigenil (4',7-dihidroxi-flavanon), pinocembrin (dihidrokrizin, 5,7-dihidroxi-flavanon), naringenin (4',5,7-trihidroxi-flava.non), eriodiktiol (3',4',5,7tatrahidroxi-flavanon), dihidroquercetin (taxifolin, 3,3',4',5,7-pentahidroxi-flavanon), 6-hidroxi-4'metoxi-flavanon, szakuranetin (4',5-dihidroxi-7metoxi-flavanon), izoszakuranetin (5,7-dihidroxi4'-metoxi-flavanon), heszperitin (3',5,7-trihidroxi4'-metoxi-flavanon), szilibinin (2-[transz-2-/4hidroxi-3-metoxi-fenil/-3-hidroximetil-1,4-benzo- . dioxan-6-il]-3,5,7-trihidroxi-kromán-4-on), és ezek glikozid-származékai, így pinocembrin-7-nitinozid, szarotanozid (pinocembrin-7-neoheszperidozid), szalipurpozid (naringenin-5-glikozid), prunin (naringenin-7-glikozid), narirutin (naringenin-7neoheszperidozid), eriodiktin (eriodiktiol-7-ramnozid), eriocitrin (eriodiktiol-7-rutinozid), eriodiktiol-7-neoheszperidozid, didimin (izoszakuranetin-7-rutinozid), poncirin (izoszakuranetin-7neoheszperidozid), perszikozid (heszperitin-glikozid), heszperidin (heszperitin-7-rutinozid), neoheszperidin (heszperetin-7-neoheszperidozid; hidroxi-flavonok, így kriszin (5,7-dihidroxi-flavon), primetin (5,8-dihidroxi-flavon), galangín (3,5,7-trihidroxi-flavon), baikalein (5,6,7-trihidroxi-flavon),
189 138 apigenin (4',5,7-trihidroxi-flavon), datíszcetin (2',3,5,7-tetrahidroxí-flavon), kempferol (3,4',5,7tetrahidroxi-flavon, fizetin (3,3',4,7-tetrahidroxiflavon), luteolin (3',4',5,7-tetrahidroxi-flavon), szkutellarein (4',5,6,7-tetrahidroxí-flavon), morin (2',4,4',5,7-pentahidroxi-flavon), robinetin (3,3',4',5',7-pentahidroxi-flavon), quercetin (3,3',4',5,7-pentahidroxi-flavon), tektokrizin (5-hidroxi-7-metoxi-flavon), genkvanin (4',5-dihidroxi-7-metoxi-flavon), akacetin (5,7-dihidroxi-4'metoxi-flavon), dioszmetin (3',5,7-trihidroxi-4'metoxi-flavon), krizoeriol (4',5,7-trihidroxi-3'metoxi-flavon), ramnetin (3,3',4',5-tetrahidroxi-7metoxi-flavon), klörflavonín (3'-klór-2',5-dihidroxi-3,7,8-trimetoxi-flavon), eupatorin (3'5-dihidroxi-4',6,7-trimetoxi-flavon és annak glikozidjai, mint krizin-7-rutinozid, krizin-7-neoheszperídizid, apiin (apigenin-7-apiozil-glukozid), roifolin (apigenin-7-neoheszperidozid), izoroifolin (apigenin-7rutinozid), nikotiflorin (kempferol-3-rutínozíd), lespedin (kempferol-3,7-diramnozid), robinin (kempferol-3-robínozid-7-ramnozid), szkolimozid (lonicerin, luteolín-7-rutinozíd), veronikasztrozid (luteolin-7-neoheszperidozid), quercitrin (quercetrin-3-ramnozid), izoquercitrin (quercetrin-3-glukozid), hiperozid (quercetrin-3-galaktozid), rutozid (rutin, quercetrin-3-rutonozid), 6-hidroxi-metilrutozid, monoxerutin [7-(2-hidroxi-etíI)-rutozid], etoxazo-ratozid [4'-0-(2-morfolino-etil)-rutozid], troxerutin [3',4',7-trisz-(2-hidroxi-etil)-rutozid], akaciin (linarin, akacetin-7-rutinozid), fortunellin (akacetin-7-neoheszperidozid), diozmin (diozmetin-7-rutinozid), neodiozmin (diozmetin-7neoheszperidozid), narcisszin (izoramnetín-3-nitinozid; hidroxi-flavilium-sök, így cianidin és ezek glikozidjai, mint keracianin (cianidin-rutinozíd).'
Az anjino-glíkozid-antibiotikumok közül főként azok jönnek számításba, amelyek dezoxi-sztreptamin egységet tartalmaznak. Különösen előnyös az akamicin, dibekacin, gentamicin, neomicin, paromomicin, szagamicin, sziszomicin, sztreptomicin és tobramicin, továbbá előnyösek pl. az allomicin, amicetin, apramicin, bekanamicin, betamicin, butirozin, desztomicin, everninomicin, ezomicin, flambamicin, fortimicin A és B, framicetin, hikicimicin, homomicin, hibrimicin, higromiciri, kanamicin, kazugamicin, livodomicin, mínoszaminomicin, miomicin, netilmicin, parvulomicin, puromicin A, ribosztamicin, rimocidín, risztomicin, risztozamin, szeldomicin, szorbisztín, szpektinomicin, sztreptotricin, tunikamicin és verdamicin, valamint ezek epimer bázikus származékai.
Minthogy néhány fenti antibiotikum nem egységes anyag, hanem keverék (pl. a gentamicin a gentamicin Cl, gentamicin C2 és gentamicin Cla keveréke), így egyes esetekben ezeknek a találmány szerinti eljárással előállított flavanoíd-foszfátjai sem egységes anyagok, hanem keverékek. Ezen túlmenően több ismertetett antibiotikum, pl. az összes gentamicin, néhány bázikus nitrogénatomot tartalmaz, másrészt a flavonoid-foszforsavak, pl. heszperidin-foszforsav, több-bázisú savak, ebből következik, hogy egymásra hatásuk során savanyú, semleges és/vagy bázikus sók képződhetnek. Az „aminoglikozid-antibiotikumok flavanoíd-foszfátjai” megnevezés minden ilyen lehetséges sót és azok egymással alkotott keverékét magában foglalja.
Előnyösek a találmány szerinti eljárással előállított semleges sók és az ezeket tartalmazó keverékek; a gentamicin-heszperidin-foszfátok esetében pl. különösen előnyös a 2 mól gentamicinből és 5 mól heszperidin-foszforsavból álló só (keverék). A „semleges” megjelölés itt azt jelenti, hogy minden foszforsav-csoportra egy bázikus aminocsoport jut.
A találmány szerinti eljárás amino-glikozid-antibiotikumok flavanoid-foszfátjainak előállítására abban áll, hogy valamely amino-glikozid-antibiotikum vízoldható sóját valamely flavanoid-foszfáttal, vagy annak valamely vízoldható sójával reagáltatjuk.
A vegyületek előállítását önmagában ismert módon végezzük úgy, hogy az antibiotikum valamely vízoldható sójának (pl. gentamicin-szulfátnak) vizes oldatát - célszerűen keverés közben, szobahőmérsékleten - valamely flavanoid-foszfátnak vagy vízoldható sójának (pl. dinátrium-sónak) vizes oldatához adagoljuk. Az oldhatóság javítása érdekében szerves oldószert, pl. valamely alkoholt, így etilalkoholt is hozzáadhatunk. A képződő flavanoid-foszfátok vízben nehézen oldódnak, ezért szűréssel, vizes mosással és szárítással a termékhez juthatunk.
A fenti flavanoid-foszfátok - elsősorban nem vegyi úton - főként gyógyászati készítményekké alakíthatók. E gyógyászati készítmények valamely amino-glikozid-antibiotikum legalább egy flavanoid-foszfátját tartalmazzák. Ez úgy történik, hogy a hatóanyagot legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony hordozó- vagy segédanyaggal, adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva adagolásra alkalmas alakra készítjük ki.
E készítmények az ember- és állatgyógyászatban használhatók fel. Hordozóanyagként azok a szerves vagy szervetlen anyagok jönnek számításba, amelyek enterális (pl. orális), parenterális vagy helyi kezelésre alkalmasak és az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba,, ilyenek például a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, poli-(etilén-glikol)-ok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum és vazelin. Az orális alkalmazásra főként tabletták, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek, a rektális alkalmazásra a kúpok, a parenterális alkalmazásra az oldatok, szuszpenziók, emulziók vagy implantációs szerek, a helyi alkalmazásra pedig kenőcsök, krémek vagy hintőporok a legmegfelelőbbek. Rendkívül jelentősek az implantációs szerek, melyek pl. szilikonkaucsuk, trikalcium-foszfát vagy kollagén alapúak, és amelyek pl. a fertőzött csont kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek liofilizálhatók, majd a kapott liofilizátumok pl. injekciók készítésénél használhatók fel. A fenti készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így csúsztató-, konzerváló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, puffereket, színező, ízesítő és/vagy aromaanyagokat. Szükség esetén e készítmények egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, pi. azonos vagy másik antibiotikum könnyen oldódó
189 138, sóját, annak érdekében, hogy a flavanoid-foszfátok elnyújtott felszívódásához hozzájárulva szisztémikus hatást érjünk el.
A találmány tárgya továbbá eljárás legalább egy, valamely amino-glikozíd-antibiotikum flavanoidfoszfátját tartalmazó új fibrin-antibiotikum-gél előállítására.
A tobramicint, gentamicint és/vagy ezek valamely fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazó fibrin-antibiotikum-gélek a WO 81/00 516. sz. nemzetközi szabadalmi leírásokból ismertek. Fiziológiaiásan elfogadható sóként ott mindkét antibiotikum esetében csak a szulfátokat nevezik meg. E tobramicin-szulfátot és gentamicin-szulfátot tartalmazó ismert fibrin-antibiotikum-gélek a gyakorlati alkalmazásban, pl. a fertőzött csont kezelésénél azzal a hátránnyal rendelkeznek, hogy belőlük az antibiotikum túl gyorsan felszabadul. Az antibiotikumok a testben szétoszlanak és részben kiválasztódnak ; ezután a tulajdonképpeni fertőzési helyen nem tudnak többé a kívánt mértékben hatni. A találmány szerinti eljárással előállított új fibrin-antibiotikum-gél nem, vagy csak csekély mértékben mutatja az eddig ismert gélek hátrányos tulajdonságait.
A fibrin-antibiotikum-gélek előállításához a gentamicin-sókat a kapott alakban, vagy finoman eloszlatva pl. mikrokristályos formában lehet felhasználni.
A fibrin-antibiotikum-sókat az ismert módon, célszerűen valamely fibrinogén oldat, valamely trombin oldat és valamely amino-glikozid-antibiotikum új flavanoid-foszfátjának összekeverésével állíthatjuk elő. Az eljárás során a fibrin kicsapódik. A trombin oldat célszerűen tartalmaz továbbá aprotinint és/vagy kalcium ionokat, pl. kalciumkloriddal dúsított. A flavanoid-foszfátok kivételével a gél minden alkotórészét a kereskedelmi forgalomban szokásos alakjában használjuk fel. Lehetséges az is, hogy a gélt csak a szükséges helyen, pl. közvetlenül a csontüregbe készítjük el oly módon, hogy a trombinoldatot a fibrinogén oldathoz adjuk, mimellett az antibiotikum sóját ezt megelőzően vagy a trombin oldattal vagy a fibrinogén oldattal elkeverjük. Előnyösen azonban a gélt úgy állítjuk elő, hogy az alkotórészeket a testen kívül keverjük össze. A trombinkoncentráció változtatásával mindkét esetben időben szabályozható a fibrin alvadási folyamata.
A fibrinogén pl. a kb. 90 mg/ml, trombin által kicsapható proteint tartalmazó, kereskedelmi forgalomban szokásosan hidegen kicsapott alakban kapható emberi fibrinogénből vagy pl. az emberi vérből kapott liofilizátumból nyerhető. A fibrinantibiotikum-gél célszerűen 2-10, előnyösen
3-6 s% fibrint tartalmaz.
A trombin oldatot célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a trombint (pl. poralakban) vizes kalciumklorid oldatban feloldjuk. Ez az oldat milliliterenként pl. 1000-10 000 KIÉ (Kollikrein inaktivátor egység), előnyösen mintegy 3000 KIÉ mennyiségű aprotinint tartalmaz. A kalcium-klorid koncentráció előnyösen 20-60, főként 40 mmól/1. A trombin koncentráció milliliterenként előnyösen 10 és mintegy 500 NIH egység között van. A gél előállításá4 ' hoz célszerűen egyforma mennyiségű fibrinogén oldatot és trombin oldatot használunk.
Az antibiotikum sóját célszerűen a testsúlyra számított mennyiségben adagoljuk, az egy napra jutó dózist ennek függvényében állapítjuk meg. A fibrin-antibiotikum-gélben az antibiotikum koncentrációja az amino-glikozid antibiotikumra vonatkoztatva előnyösen 0,5 és mintegy 10 s%, főként 1 és 5 s% közötti.
A gél olvadási ideje a trombin koncentrációtól függ. így a keletkező alvadék plasztikus alakíthatóságát Vz és 1 perc között tarthatjuk, ha milliméterenként kb. 150 NIH egységnek megfelelő trombin koncentrációt használunk. Kisebb trombin koncentráció (10-15 NIH egység/ml) segítségével a gél folyékonyságát sokkal hosszabb ideig (kb. 3 percig) meg tudjuk őrizni. A fibrinalvadást ezáltal lassítjuk, a polimerizátum szakítószilárdságát pedig növeljük.
A találmány szerinti eljárással előállított sókon kívül a gélek más fiziológiásán elfogadható gentamicin-sókat, pl. szulfátot vagy gentamicin bázist, továbbá más antibiotikumokat, így tobramicint, neomicint, sztreptomicint, penicillineket, bacitracint, klindamicint és/vagy ezek fiziológiásán elfogadható sóit is tartalmazhatják. A gélek ezenkívül további hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A fibrin-antibiotikum-gél a primer szivacsállomány-plasztikánál nemcsak a fertőzést fékezi meg, hanem javítja a biológiai implantátum csontképző képességét is. Természetesen lehetőség van a fertőzésveszélynek kitett csont kezelésére, pl. nyílt törésnél fibrin-antibiotikum-géllel a fertőzés megakadályozása céljából. Ilyen esetekben speciális gentamicin-sókkal különösen jó helyi hatást értünk el.
A találmány szerinti eljárással előállított fibrinantibiotikum-gélekből az antibiotikum felszabadulása késleltetett a gentamicin-szulfáttal kapott gélekhez viszonyítva. E lassúbb felszabadulás az önmagában ismert módon, a szabaddá vált gentamicin mikrobiológiai meghatározásával bizonyítható. E meghatározás in vitro történhet, pl. úgy, hogy a hatóanyagot a készítményből vizes pufferoldatban vagy állati vagy emberi vérsavóban kimossuk. Mérhető továbbá úgy is, hogy csontoperációt követően, vagy az élő szervezetbe való implantálás után a vizeletből megállapítjuk a kiválasztás sebességét, vagy a fentihez hasonló módon vizsgáljuk a koncentráció változását a vérsavóban vagy a szövetekben. Az in vivő vizsgálatokat emberen vagy bármelyik kísérleti állaton, így patkányon, nyúlon vagy kutyán el lehet végezni.
A találmány szerinti eljárással előállított flavonoid-foszfátok alkalmasak betegségek, főként baktériumok okozta fertőzések leküzdésére az emberi és az állati szervezetben. A kezelés során a találmány szerinti eljárással előállított anyagokat az antibiotikum hatóanyagra vonatkoztatva adagolási egységenként 5 és 1000 mg, főként 10 és 500 mg dózisban adjuk be. A sajátos adagot és kezelési módot minden egyes betegnél külön kell megállapítani, minthogy ez a legkülönbözőbb tényezőktől függ, így a meghatározott vegyület hatásosságától, a kortól, testsúlytól, az általános egészségi állapottól, a beteg nemétől, a táplálkozástól, az adagolás
189 138 időpontjától és módjától, a kiválasztás sebességétől, az alkalmazott gyógyszerkombinációtól, valamint a betegség súlyosságától. A helyi alkalmazás előnyösnek bizonyult.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről:
I. példa
200 ml vízben oldott 7,07 g (10 mmól) gentamicin-szulfátot állandó keverés mellett 20 ’C hőmérsékleten 600 ml víz és 20,4 g (25 mmól) heszperidin5,3'-difoszforsav-észter-dinátrium-só oldatával reagáltatjuk.
Egy órán át tartó keverés után a kapott gentamicin-heszperidin-foszfátot (gentamicin 2,5 heszperidin-foszfát) leszűrjük, vízzel mossuk és káliumhidroxidon szárítjuk.
Olvadáspont; 227-229’C (bomlik); IR spektrum kálium-bromidoldatban: 3410, 2950, 1637, 1572, 1510, 1440 cm'1.
2-8. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon kapjuk a számított mennyiségű antibiotikumszulfátból és a heszperidin-5,3'-difoszforsav-észterdinátrium-sóból az alábbi vegyületeket:
2. Neomicin-heszperidin-foszfát (neomicin · 3 heszperidin-foszfát)
Olvadáspont: 228-230 ’C (bomlik)
3. Paramomicin-heszperidin-foszfát (paramomicin · 2,5 heszperidin-foszfát) Olvadáspont: 219-222 °C (bomlik)
4. Sziszomicin-heszperidin-foszfát (sziszomicin 2,5 heszperidin-foszfát)
Olvadáspont: 220-221 °C (bomlik)
5. Amikacin-heszperidin-foszfát (amikacin · 2 heszperidin-foszfát)
Olvadáspont: 226-229 ’C (bomlik)
6. T obramicin-heszperidin-foszfát (tobramicin · 2,5 heszperidin-foszfát)
Olvadáspont: 228 ’C (bomlik)
7. Dibekacin-heszperidin-foszfát (dibekacin 2,5 heszperidin-foszfát Olvadáspont: 230 ’C (bomlik)
8. Sztreptomicin-heszperidin-foszfát (sztreptomicin - heszperidin-foszfát Olvadáspont : 212-213 ’C (bomlik)
9. példa
200 ml vízből és 7,07 g gentamicin-szulfátból készült oldathoz 20’C-on, keverés közben 17,5 g (50 mmól) 6-hidroxi-4'-metoxi-flavanon-6-foszforsav-észter, 150 ml etanol és 1600 ml víz oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük és a 6-hidroxi-4'-metoxi-flavonon-6-foszforsav-észter gentamicin sóját kapjuk, melyet leszívatunk, vízzel mosunk és kálium-hidroxid fölött szárítunk.
Olvadáspont: 210-215’C (zsugorodik 190’C-on)
A következőkben azamino-glikozid-antibiotikumok heszperidin-foszfátjait tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására mutatunk be néhány példát:
A példa
Kapszulák
Kemény zselatin kapszulába önmagában ismert módon 10 kg neomicin-heszperidin-foszfátot töltünk úgy, hogy minden egyes kapszula 165 mg neomicin-bázisnak megfelelő hatóanyagot tartalmazzon.
B példa
Ampullák l kg gentamicin-heszperidm-foszfátot finom porrá őriünk, majd a mikrokristályos port 30 1 szezámolajban szuszpendáltatjuk. A szuszpenziót ampullákba töltjük és steril körülmények között lezárjuk. Minden egyes ampulla 10 (40, 80, 120) mg gentamicin-bázisnak megfelelő hatóanyagot tartalmaz.
C példa
Implantátumok
1,54 g finom porrá őrölt gentamicin-heszperidinfoszfátot (megfelel 0,2 g gentamicinnek) összekeverünk 8,5 g szilikonkaucsuk-monomerrel. (Medical Grade Silastic 382, Dow Corning), majd elkeverjük 2 csepp polimerizációs katalizátorral. A keverékből 20 mm átmérőjű, 1 mm vastag lapokat formálunk. Minden lap 6 mg gentamicin-bázist tartalmaz.
D példa
Fibrin-antibiotikum-gél ml aprotinín-kalcium-klorid oldatban (kereskedelmi készítmény; 3000 KIE/ml áprotinin 40mmól/l kalcium-kloridban). 4 NIH egységnyi trombint (kereskedelmi készítmény) feloldunk, az oldatot 37 ’C-ra melegítjük, majd 20 mg gentamicin-bázisnak megfelelő gentamicin-heszperidinfoszfátot adunk hozzá, ezt követően az oldathoz vele azonos mennyiségű, előzőleg 37 ’C-ra melegített ,Fibrinkleber”-t (kereskedelmi készítmény; emberi vérplazmából hideg kicsapatással állítják elő; -18’C-on tárolják; Imi oldat átlagosan 90 mg trombin által kicsapható proteint tartalmaz, az oldat összfehérje tartalma kb. 10 s%; a tervezett felhasználási ideje előtt 20-30 perccel felolvasztjuk) keverünk. A keveréket rozsdamentes acélhengerekben (belső átmérő 6 mm, magasság 10 mm) keményedni hagyjuk (1 ml 3 hengerre). A kialakult gél rudacskákat a formából kitoljuk.
Annak bizonyítására, hogy az amino-glikozid antibiotikumok sói valóban lassan szabadulnak fel az ismert szulfátoknál, az alábbi in vitro kísérletet végeztük. 4 NIH-egységnyi trombint feloldunk
189 138 ml aprotinin-kalciumklorid-oldatban. Az oldatban melegítés közben 10 mg gentamicin-bázisnak megfelelő mennyiségű gentamicinsót oldunk, majd hozzáadunk 0,5 ml fibrint, amelyet előzőleg melegítéssel olvasztottunk. A homogenizált elegyet 6 mm átmérőjű, 10 mm magasságú acélhengerekbe öntjük. Megszilárdulás után a hengeralakú formatesteket kivesszük a formából, és egyenként kémcsőbe helyezzük, 2 ml 7,4 pH-jú foszfát-puffer-oldattal együtt. Minden nap leöntjük a felülúszó részt, friss pufferral pótoljuk, és az eltávolított oldatban a felszabadult antibiotikum mennyiségét ismert módon, mikrobiológiai úton meghatározzuk. Az alábbi eredményeket kaptuk.
Idő Felszabadult gentamicin (pg/ml)
szulfát heszperid infoszfát
1 óra 90 23
2 óra 235 77
5 óra 175 177
24 óra 666 321
2 nap 8 245
3 nap 2,2 21
4 nap 0,5 4,4
5 nap . 0,1 3,1
6 nap 0,1 2,8
7 nap 0,1 2,5
8 nap 0,1 1,8
Szabadalmi igénypontok

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás gentamicin-heszperidin-foszfát előállítására, azzal jellemezve, hogy vízben oldódó gentamicinsót a heszperidin-5,3'-difoszforsavészter valamely vízben oldódó sójával reagáltatunk. (1981.05. 13.)
  2. 2. Eljárás fibrin-antibiotikum-gél előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előál0 lított vegyületet fibrinogén oldattal és trombinoldattal összekeverjük. (1981. 05. 13.)
  3. 3. Eljárás amino-glikozid-antibiotikumok új, nehezen oldódó flavanoid-foszfátsóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely amino-glikozidantibiotikum vízben oldható sóját valamely flavanoid-foszfáttal vagy annak vízben oldható sójával reagáltatjuk. (1982. 02. 25.)
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított vegyületet a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (1982. 02. 25.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás hordozóanyag25 ként fibringélt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy aminoglikozid-antibiotikum flavanoid-foszfátját fibrinogén-oldattal és trombinoldattal összekeverjük.
HU82499A 1981-05-13 1982-05-13 Process for preparing hardly soluble salts of amino-glycoside antibiotics HU189138B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3118856 1981-05-13
DE19823206725 DE3206725A1 (de) 1981-05-13 1982-02-25 Schwer loesliche salze von aminoglykosidantibiotika

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189138B true HU189138B (en) 1986-06-30

Family

ID=25793203

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU82499A HU189138B (en) 1981-05-13 1982-05-13 Process for preparing hardly soluble salts of amino-glycoside antibiotics

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4617293A (hu)
EP (1) EP0065123B1 (hu)
AU (1) AU554041B2 (hu)
CA (1) CA1196628A (hu)
DE (2) DE3206725A1 (hu)
ES (1) ES512126A0 (hu)
HU (1) HU189138B (hu)
IL (1) IL65749A (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3542972A1 (de) * 1985-12-05 1987-06-11 Merck Patent Gmbh Pharmakadepot
US4803075A (en) * 1986-06-25 1989-02-07 Collagen Corporation Injectable implant composition having improved intrudability
FR2623808B1 (fr) * 1987-12-01 1990-03-09 Adir Nouveaux derives flavonoides (benzyl-4 piperazinyl-1)-2 oxo-2 ethylene substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5128132A (en) * 1988-11-22 1992-07-07 Parnell Pharmaceuticals, Inc. Eriodictyon compositions and methods for treating internal mucous membranes
US5248501A (en) * 1988-11-22 1993-09-28 Parnell Pharmaceuticals Drug delivery systems containing eriodictyon fluid extract as an excipient, and methods and compositions associated therewith
US6197325B1 (en) 1990-11-27 2001-03-06 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use
US6559119B1 (en) 1990-11-27 2003-05-06 Loyola University Of Chicago Method of preparing a tissue sealant-treated biomedical material
US6117425A (en) * 1990-11-27 2000-09-12 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, method of their production and use
US6054122A (en) * 1990-11-27 2000-04-25 The American National Red Cross Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use
US7208179B1 (en) 1990-11-27 2007-04-24 The American National Red Cross Methods for treating disease and forming a supplemented fibrin matrix
US5478579A (en) * 1991-02-06 1995-12-26 Biodyn Medical Research, Inc. Method for treatment of osteoporosis
DE4314871A1 (de) * 1993-05-05 1994-11-10 Merck Patent Gmbh Lösungsmittel für ein schwerlösliches Gentamicin-Salz
PT1032361E (pt) * 1997-11-19 2002-09-30 Flavone Sunproducts As Composicao compreendendo um ou mais flavonoides metodo para a obtencao dessa composicao e sua utilizacao como agente absorvente de uv
US6762336B1 (en) 1998-01-19 2004-07-13 The American National Red Cross Hemostatic sandwich bandage
US20120046237A1 (en) * 1998-04-08 2012-02-23 Theoharides Theoharis C Compositions for protection against superficial vasodilator flush syndrome, and methods of use
US20020061281A1 (en) * 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
US6576224B1 (en) * 1999-07-06 2003-06-10 Sinuspharma, Inc. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
CN1202815C (zh) * 1999-08-31 2005-05-25 格吕伦塔尔有限公司 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型
FI113942B (fi) * 2000-08-18 2004-07-15 Control Ox Oy Kasviperäisten fenolisten yhdisteiden käyttö valmistettaessa klamydiainfektion hoidossa ja ennaltaehkäisyssä käyttökelpoista farmaseuttista valmistetta, terveyteen myönteisesti vaikuttavaa ravintoainekoostumusta tai koostumusta lisättäväksi tällaisiin elintarvikkeisiin
SG90259A1 (en) * 2000-08-17 2002-07-23 Control Ox Oy Plant-derived and synthetic phenolic compounds and plant extracts, effective in the treatment and prevention of chlamydial infections
US6648911B1 (en) 2000-11-20 2003-11-18 Avantec Vascular Corporation Method and device for the treatment of vulnerable tissue site
DE10114364A1 (de) * 2001-03-22 2002-10-02 Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung von antibiotischen Kompositen
DE10114245A1 (de) * 2001-03-22 2002-10-02 Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg Herstellung und Verwendung einer Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung
DE10114244A1 (de) * 2001-03-22 2002-10-02 Heraeus Kulzer Gmbh & Co Kg Antibiotikum-/Antibiotika-Zubereitung mit retardierender Wirkstofffreisetzung
IS6389A (is) * 2001-08-31 2003-03-03 Heraeus Kulzer Gmbh & Co. Kg Reynsla af sýklalyfjahúðun skrokka, sem í eru örholrými, og einnig af þannig húðuðum skrokkum og notkun þeirra
IS6390A (is) 2001-08-31 2003-03-03 Heraeus Kulzer Gmbh & Co. Kg Reynsla af sýklalyfjahúðun skrokka sem í eru örholrými, þannig húðuðum skrokkum og einnig af notkunþeirra
DE10227938B4 (de) * 2002-06-21 2006-07-20 Heraeus Kulzer Gmbh Pharmazeutische Zubereitung, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung
DE10262176B4 (de) * 2002-06-21 2007-10-04 Heraeus Kulzer Gmbh Verfahren zur Herstellung von antibiotisch beschichteten porösen Körpern sowie Verwendung
CN1327905C (zh) * 2002-09-10 2007-07-25 美国国家红十字会 止血敷料
DE10318991A1 (de) * 2003-04-25 2004-11-18 Heraeus Kulzer Gmbh & Co. Kg Poröser Körper mit antibiotischer Beschichtung, Verfahren zur Herstellung sowie Verwendung
NZ545953A (en) * 2003-09-30 2010-09-30 Snow Brand Milk Products Co Ltd Agent for promoting osteogenesis and/or inhibiting bone resorption
US7794713B2 (en) 2004-04-07 2010-09-14 Lpath, Inc. Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases
CA2579784C (en) 2004-09-14 2013-02-26 Ajinomoto Omnichem S.A. Topical compositions containing phosphorylated polyphenols
EP1957507B1 (en) * 2005-12-02 2018-10-24 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,5-substituted aminoglycoside analogs having multiple substituents
US7862812B2 (en) 2006-05-31 2011-01-04 Lpath, Inc. Methods for decreasing immune response and treating immune conditions
AU2007281996B2 (en) 2006-08-04 2013-06-27 Stb, Ltd Solid dressing for treating wounded tissue
CA2684957A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Achaogen Inc. Antibacterial 1,4,5-substituted aminoglycoside analogs
WO2009020612A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Stb Lifesaving Technologies, Inc. Methods and dressing for sealing internal injuries
ES2613936T3 (es) 2007-11-21 2017-05-29 Achaogen, Inc. Análogos de aminoglucósido antibacterianos
WO2010030690A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,6-substituted 6', 6" and 1 modified aminoglycoside analogs
WO2010030704A2 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010042850A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010042851A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010132759A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial derivatives of dibekacin
WO2010132765A2 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010132757A2 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
WO2010132760A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial derivatives of tobramycin
WO2010132768A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 Achaogen, Inc. Antibacterial derivatives of sisomicin
MX2012004036A (es) 2009-10-09 2012-06-27 Achaogen Inc Analogos de aminoglicosidos antibacterianos.
CN103282370A (zh) 2010-11-17 2013-09-04 尔察祯有限公司 抗菌氨基糖苷类类似物
DE102015214603B4 (de) 2015-07-31 2019-01-24 Mathys Ag Bettlach Phosphorhaltige Aminoglycosid-Salze
US11517603B2 (en) 2017-09-21 2022-12-06 Hokuriku University Bone remodeling accelerator

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2962495A (en) * 1952-06-21 1960-11-29 Leo Ab Polymer phosphoric acid anti-enzymatic substances
US3091572A (en) * 1962-07-16 1963-05-28 Schering Corp Gentamycin and method of production

Also Published As

Publication number Publication date
IL65749A (en) 1985-05-31
IL65749A0 (en) 1982-08-31
DE3260448D1 (en) 1984-08-30
EP0065123B1 (de) 1984-07-25
DE3206725A1 (de) 1982-12-02
AU554041B2 (en) 1986-08-07
EP0065123A1 (de) 1982-11-24
AU8358182A (en) 1982-11-18
ES8307097A1 (es) 1983-07-01
ES512126A0 (es) 1983-07-01
CA1196628A (en) 1985-11-12
US4617293A (en) 1986-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU189138B (en) Process for preparing hardly soluble salts of amino-glycoside antibiotics
AU659579B2 (en) Chondroprotective agents
US20030125264A1 (en) Methods For Treating Wounds
Brown et al. Mutagenicity of plant flavonols in the Salmonella/mammalian microsome test: activation of flavonol glycosides by mixed glycosidases from rat cecal bacteria and other sources
US8778882B2 (en) Agent for strengthening calcium containing tissue and use thereof
CN102105153B (zh) Sglt2抑制剂的医药用途和含该抑制剂的组合物
Ramanathan et al. Inhibitory effects of 2-hydroxy chalcone and other flavonoids on human cancer cell-proliferation
GB2174904A (en) Vasculoprotecting compositions
KR20020079358A (ko) 쿠에르세틴 유도체를 유효성분으로 함유하는 골다공증치료제
JP2003171274A (ja) 薬剤耐性菌感染症治療のための医薬組成物および消毒剤
SA02230035B1 (ar) طريقة إنتاج مركبات مضاد حيوي antibiotic composites
US5280111A (en) Sulfated tocopheryl oligosaccharides and antiviral agents including the same as active ingredients
JP2003026572A (ja) 含カルシウム組織強化剤並びにその用途
US20040229825A1 (en) Pharmaceutical composition for treatment of infection with drug resistant bacterium and disinfectant
EA008088B1 (ru) Фармацевтическая композиция в форме глазных капель на основе азитромицина, способ ее приготовления и применение азитромицина для получения глазных капель
JP2952767B2 (ja) フラボン誘導体によるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ：ＭＲＳＡ）に対するβ−ラクタム剤感受性誘導作用
JPH08217674A (ja) ヒスチジン脱炭酸酵素阻害剤
JPS5859995A (ja) アミノグリコシド抗生物質の難溶性塩
ES2218509T3 (es) Composiciones antibioticas de azalida.
CN113663085B (zh) 基于卤代环氧烷烃接枝制备皂苷-壳聚糖衍生物的方法及其应用
KR102311547B1 (ko) 지혈 및 상처치유용 창상피복재 및 이의 제조 방법
JP6551921B2 (ja) 可溶化剤
US20050003013A1 (en) Drug
Karcioglu et al. Pharmacokinetics of azithromycin in trachoma patients: serum and tear levels
KR100560002B1 (ko) 허혈 재관류 장해 예방 및 치료제

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee